DK147887B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkoxy-6-alkylidenhydrazinpyridaziner - Google Patents

Description

147887

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte alkoxyalkylidenhydrazinpyridaziner med den almene formel: * 5 r1 -CH-CH2-NHR (I)

N>nhn I

R ^ 0H

K2 hvor R betegner et alkyl- eller cycloal kyl radikal, der indeholder op til 5 carbonatomer, eventuelt substitueret med phenyl, phenyl substitueret 10 med 1 til 3 methoxyradikaler eller et cycloalkylradikai indeholdende op til 6 carbonatomer, betegner hydrogen eller et alkylradikal, der indeholder fra 1 til 3 carbonatomer, og hvor Rg betegner et alkylradikal, der indeholder fra 1 til 3 carbonatomer, en carboxylsyregruppe eller phenyl, i form af optisk aktive isomerer eller blandinger af samme 15 eller de tilsvarende farmaceutisk acceptable, ikke-toxiske salte. Foretrukne R-radikaler er t-butyl, n-butyl, 2-butyl, isopropyl, cyclopropyl, benzyl, 2-phenyl-ethyl, 3-phenyl-2-propyl, 4-phenyl-2- butyl, 3,4-di-methoxy-phenyl-2-ethyl, 4-cyclohexyl-2-butyl. Tilstedeværelsen af det asymmetriske carbonatom, angivet med asterix i formlen I, viser, at 20 hver forbindelse eksisterer i to optisk aktive former og kan derfor findes separeret i samme optiske form eller som racemisk blanding.

De ved analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er vasodilatoriske, blodtryksnedsættende forbindelser. Der kendes allerede vasodilatoriske, blodtryksnedsættende midler, såsom 25 f.eks. “hydralazin", men disse midler fremkalder også en forøgelse af hjerteslagshastigheden (tachycardia).

Formålet med den foreliggende opfindelse er at fremstille vasodilatoriske, blodtryksnedsættende forbindelser, der ikke forøger hjerteslagshastigheden.

30 Dette formål opnås med de ved analogifremgangsmåden ifølge opfin delsen fremstillede forbindelser, hvilken analogifremgangsmåde er ejendommelig ved, at 3,6-dichlorpyridazin omsættes med isopropylidenglyce-rol i nærværelse af en stærk base ved en temperatur mellem 30°C og 80°C i en aprot, upolær solvent, hvorefter den fremstillede 3-chlor-6-35 (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methoxy)pyridazin (II) behandles med hydrazin og med et carbonylderivat R^COR,,, hvor R1 og R2 har de ovenfor anførte betydninger, i en protisk solvent ved en temperatur mellem 60°C og 90°C, reaktionsblandingen gøres sur og diolen 147887 2

Rl\ OCH'CftCH'OH

/ C = NM 2iH 2 (lv) E2 5 hvor R1 og R2 har de ovenfor nævnte betydninger, behandles med en alkylorthoester R'^CCOR'g)^, hvor R'^ betegner hydrogen, et alkyl-radikaf, der indeholder fra 1 til 3 carbonatomer, eller phenyl, og hvor R'2 betegner et alkylradikal, der indeholder fra 1 til 3 carbonatomer eller phenyl, i en aprot solvent ved en temperatur på mellem 60 og 10 110°G, og den fremstillede forbindelse E1 ^och2-ch-oh2 0 = HHH AhJ» 0_ ,0 (V)

/ C

R2 N0R’ 15 hvor R.j, R2, R'^ og R'2 har de ovenfor nævnte betydninger, behandles med et alkylsilylhalid AlkgSiHal, hvor Alk betegner et alkylradikal med et lavt antal carbonatomer, og Hal betegner chlor, brom eller iod, ved en temperatur mellem 20 og 50°C i en chloreret, aprot solvent, og den fremstillede forbindelse 20 \ \ OCH-CHCH-Hal (VI) ;c = NHN J Γ 2, 2 / ' 0C0R_ R2 hvor R17 R2, R'^ og Hal har de ovenfor nævnte betydninger, behandles 25 med en amin NHgR, hvor R har den ovenfor nævnte betydning, i tilstedeværelsen af et alkalimetalhydroxid i en protisk solvent til opnåelse af de ønskede forbindelser, eventuelt som famaceutisk aktive, ikke-toxiske salte.

Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen vil nu blive omtalt i 30 større detaljer. 3,6-Dichlorpyridazin omsættes med isopropylidenglycerol i nærværelse af en stærk base, såsom f.eks. natrium-t-butylat eller natriumhydrid, og reaktionen udføres i en aprotisk, ikke-polær solvent, såsom f.eks. toluen, benzen eller 1,2-dimethoxyethan.

Forbindelse II behandles derefter i en egnet solvent med hydrazin 35 og efterfølgende med et carbonylderivat R^CORg, hvor R^ og R2 har den ovenfor anførte betydning, under den forudsætning, at det i det tilfælde, hvor R2 er en carboxylgruppe, kan være tilrådeligt at be- 3 147887 skytte denne under efterfølgende reaktion og fjerne beskyttelsen, når det kræves. Solventen for reaktionen er en protisk solvent, fortrinsvis en alkohol med en lav molekylvægt, sisom ethyl- og propylalkohol. Hydrazonderivatet III separeres fortrinsvis ikke, men reaktionsblan-g dingen gøres direkte sur i varmen ved at tilsætte en stærk syre, som f.eks. saltsyre eller p-toluensulfonsyre. Reaktionens temperatur ligger fortrinsvis mellem 40 og 60°C. Diolen IV behandles derefter med en alkylorthoester R'^CCOR^g i en egnet aprotisk solvent, såsom toluen, benzen og xylen.

0 Reaktionen med silylderivatet udføres i en chloreret, aprotisk sol vent, såsom methylenchiorid eller chloroform, og det således opnåede halogenderivat VI behandles derefter med en amin NHgR, hvor R har samme betydning som anført ovenfor, i en protisk solvent, såsom en lavmolekylær alkohol. Ifølge skemaet for en foretrukken udføret sesf orm opnås følgende: lo base ^ OCH2-CH-CH2 . C1 v ♦ -—>C1 V >

ChV'CH II

20 3 3 Γ p OCH - CH -CH- "1 + 2 i i 2 H 0 y = HHK -Q»” V —-* 25 «Λ [ ^ nI ®3" "°H3 OCHiCHCH-OH R’ic (°R’2), 30 ^ > - .M* 4jr 20h 2 -ii—* Λ

IV

35 ' V Ali3S1Hal ^ C = NHN -U 0 0 -» —* / "c R2 R'l ^OR' v R1 4 147887

, \ OOH-CHCHz-Hal ΓΓΗ R

^ C = NKN -J^jT QC0H« : * i *2

VI

io Ri

V OCHtCH-CH-NHR

“* .> = NHN OZ

R2

15 I

Forbindelserne fremstillet ved analogifremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse viste sig at være interessante blodtryksnedsæt- 2Q tende, vasodilatoriske midler, der var praktisk talt fri for tachycardia ved den effektive dosis. Deres blodtryksnedsættende aktivitet skal henføres til en vasal spasmolytisk virkning, og en sådan aktivitet er på grund af tilstedeværelsen af en vis β-blokerende aktivitet ikke ledsaget af en stigning af hjerteaktionen, som det så ofte sker med næsten alle oc vasodilatoriske lægemidler. De foreliggende forbindelser er blevet vur- do deret og sammenlignet med et blodtryksnedsættende, vasodilatorisk middel ("hydralazin"), et blodtryksnedsættende, β-blokerende middel ("propranolol") og et blodtryksnedsættende, a, β-blokerende middel ("labetalol") navnlig hvad angår følgende aktiviteter: 30 aktivitet på arterietrykket og på hjerteslagshastigheden er blevet studeret ved peroral indgivelse i genetisk hyperfølsomme rotter ifølge den fremgangsmåde, der er beskrevet i Pharm.Research Comm.8, 295, 1976. Tabellen angiver EDgg grafisk vurderet på tidspunktet for den maksimale effektdosis, hvilket repræsenterer den mængde af forbindelsen, der er i stand til at fremkalde et fald i blodtrykket (BP) på 25% og en forøgelse af hjerteslagshastigheden (HR) på 25%.

spasmolytisk aktivitet bestemmes ved at vurdere den direkte af-- spændende virkning på den vasale glatte muskulatur in vitro på strimler 5 147807 af kanin-aorta, i hvilke spasmer induceredes af kaliumchlorid ifølge den fremgangsmåde, der er beskrevet i Journ. of Pharm. and Exper.Therapeutics 205,2,441 (1978). Produkterne tilsattes i sekventielle, kumulative molære doser, og deres aktivitet blev angivet som effektiv kon-5 centration (EC^). EC^ betegner den koncentration af produktet, der er i stand til at afspænde 50% af kanin-aorta-strimlerne, hvor spasme er fremkaldt med 30 mM kaliumchlorid.

β-blokerende aktivitet bestemtes in vitro på isolerede atrier fra 10 marsvin stimuleret med isoprenalinhydrochlorid anvendt som agonist ved sekventielle kumulative molære doser. Forbindelserne under afprøvning er blevet tilsat med en enkelt dosis på 10 ^M, og deres β-blokerende aktivitet bestemtes ved at vurdere dosisforholdet (DR^), som betegner forholdet mellem de effektive koncentrationer (EC^) af agonist vurderet 15 i nærværelse og fraværelse af produktet under afprøvning ved koncentrationen på 10"V ECgQ betegner den mængde agonist, der er i stand til at bestemme en 50% aktivering af organet i sammenligning med en maksimalt mulig aktivering. De opnåede resultater gives i tabellen.

Akut toxicitet udtrykt som Letal Dosis50 (LD5Q) er blevet omtrent-20 ligt vurderet i mus ifølge Irwin's metode (Gordon Res.Conf.Med.Chem.,

New London, N.H., 3/7-8,133 (1959)). Opfindelsen illustreres af de efterfølgende eksempler.

6 147887 cc

LU Q

Z v > cc

Will 00 Γ". CM r- Ot-OO

q; — r>- h» [n. oo oo o cn <£ “> iS <3 s< < •“2 O' gi °l <2

it rt· T3- i CM CM

2 ^ 1 1 . Oil — i o o »- o o ^ Ο f— τ— X r- t—

5 f .Φ X X 00 X X

U| * r- r- x: 111 I CM r- I I I CO Λ Λ a w ? «

\ XJ

01 o ' in v· ο o «· ο o ro CM C~ o O O O OCOOO +± njQiQni r- i- in CO »a- r-t- D) “xm g ·Λ ·Λ ·Λ ·Λ ·Λ ·Λ ·Λ «.

I— ν-/ ΙΟ ® Ο Ό

0i± C

QC CM t τ 3 IQ.QO o o in 05 r^oooo — W CQ iu rr ld in cm co c- o o ro ” « X * .1 \ (Λ σ ε · g ^ ε ^ c

• (U

O “ Ό

So" 1 § § § § §§§§ 3 5- —J ,χ in in co oo cm»- oo > ® g ε ic· Ά w · λ i g Ti i£ ® P X , i=, . <0 > N £

«σ >o >o Ei g-2 O

o>. x l. x s- raΊ3 E2 +j > r- o XJ O Ό ΊΓ ri L. w x£ a> a> > ro

O Ό o i- Or <- C r Q. -C

α C i-.- t = £ ro £ c « o ~ axi axi ϊ X3 J, ~ di s. n >, c >> c -—sir V N ro S"O X ’n »* 'n >*;£« 2 «i x t E-SE-iSCn·-73 £ o > xj .— xj 5 «s- ε >· l.

L- o. >,l- £ o. ro -£ ro >·- fa T a >w£-rro ^ £ N CMC WC XT S- άί XI ιμ.

Λ 2 {,Ν έ,Ν Εέ!

=L .ε 2 ϊ > υ fa DI

££ ε "ο |Ό ε*Ε 72 ·§ te ro >> « ji* clo ~ c5 — uj ε ai sL-c O-c ?o5. > o73 0) w «XJ n£ 4°r £.^ = - 5= ->>*= ο-g t; -g -a~ «To c o _ w O II a= If. SJ-I 1¾¾ S ? I s - it» Ιί» ϊί» ais ϊ«| : 5 5 g CO I g-Έ ΤΕέ TEi i τι XI ' -D 9- S ·- g C.2° 2g-° 2g-° 2¾ 2,0^ > I ro „

O i i .c I S £ i S .c i X cl -J

LL 00 CO O 00 U 00 .2 O 00 CM H CO Ο.Ό = - = = *A

147887 7

Af tabellen fremgår, at de ved analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er blodtryksnedsættende, vasodila-toriske midler, der er praktisk talt fri for tachycardia ved den effektive dosis. Det ses således, at 3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5 6-isopropylidenhydrazinpyridazin, 3-[3-(2-butyl)amino-2-hydroxyprop- oxy]6-isopropylidenhydrazinpyridazin og 3-{3-[2-(3,4-dimethoxyphe-nyl)ethyl] amino-2-hydroxypropoxy}6-isopropylidenhydrazinpyridazin ved den koncentration, der er i stand til at fremkalde et fald i blodtrykket (BP) på 25% ikke fremkalder en forøgelse af hjerteslagshastigheden 10 (HR). Selvom der anvendes den dobbelte dosis fremkaldes ingen stig ning i hjerteslagshastigheden. Det vasodilatoriske middel "hydralazin" fremkalder derimod en kraftig forøgelse af hjerteslagshastigheden. Den koncentration af "hydralazin", der skal til for at forøge hjerteslagshastigheden med 25% er endog lavere end den koncentration, der er i 15 stand til at fremkalde et fald i blodtrykket på 25%.

EKSEMPEL 1 3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-6-isopropylidenhydrazinpyri- dazindihydrochlorid.

20 En opløsning dannet af 31,1 ml 2,2-dimethyl-4-hydroxymethyf- 1,3-dioxolan og 80 ml dimethoxyethan tilsattes til en suspension dannet af 13,3 g 50% natriumhydrid i 120 ml dimethoxyethan under omrøring og i løbet af en times tid. Den fremkomne blanding henstod under omrøring i tre timer ved omgivelsestemperatur, derefter tilsattes 37,2 g 3,6-.

25 dichlorpyridazin opløst i 100 ml dimethoxyethan i en times tid. Reak tionsblandingen opvarmedes i to timer ved 60°C, henstod under omrøring natten over ved omgivelsestemperatur, derefter fjernedes solventen under afdampning under vacuum, og resten biev taget op med 400 ml vand og ekstraheredes med 100 ml ethylether. Det blev gjort 30 vandfrit over natriumsulfat, derefter tørret under vacuum, og den opnåede rest udkrystalliseredes fra hexan. Der opnåedes 55 g 3-chlor- 6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methoxy)pyridazin, der smeltede ved 68°C (udbytte 90%).

40 g 3-ch|or-6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methoxy)pyridazin, 200 35 ml ethylal kohol og 300 ml hydrazinhydrat opvarmedes under tilbagesvaling i 5 timer. Opløsningen tørredes under vacuum, og resten blev taget op med 50 ml methylal kohol og 500 ml acetone og henstod under omrøring natten over ved omgivelsestemperatur. Den rest, der opnåedes ved afdampning under vacuum, blev taget op med 100 ml vand, og 147887 δ pH-værdien blev Indstillet til 1 med 20% saltsyre. Det opnåede produkt opvarmedes ved 60°C i en time, afkøledes derefter til omgivelsestemperatur og neutraliseredes ved tilsætning af natriumbikarbonat. Blandingen ekstraheredes derefter seks gange med 50 ml diethylether, og 5 det vandige lag gjordes surt igen med saltsyre til pH 1 og tørredes; den opnåede rest krystalliseredes fra 500 ml af en blanding af ethyl-alkohol: acetone (90:10) og gav 16 g 3-(2,3-dihydroxypropoxy)-6-iso-propylidenhydrazinpyridazinhydrochlorid, der smeltede ved 187-189°C (udbytte 36%). En blanding dannet af 16,5 g 3-(2,3-dihydroxypropoxy)-10 6-isopropyiidenhydrazinpyridazinhydrochJorid, 100 ml toluen, 9 ml triethylamin og 11,3 ml methylorthoacetat opvarmedes i tre timer ved 100°C. Efter afkøling til omgivelsestemperatur fortyndedes reaktionsblandingen med 100 ml diethylether og vaskedes med 30 ml vand, derefter gjordes det organiske lag vandfrit over natriumsulfat og inddam-15 pedes til tørhed. Resten, udkrystalliseret fra benzen-hexan, gav 11 g 3-(2-methyl-2-methoxy-dioxolan-4-methoxy)-6-isopropylidenhydrazin-pyridazin, der smeltede ved 119-121°C (udbytte 61,90%).

En blanding af 8,9 g 3-(2-methyl-2-methoxydioxolan-4-methoxy)- 6-isopropylidenhydrazinpyridazin, 50 ml methylenchlorid og 5,9 ml tri-20 methylsilylchlorid opvarmedes i to timer ved 40°C. Den afkøledes derefter og vaskedes med en mættet opløsning af natriumbikarbonat, blev gjort vandfri over natriumsulfat og tørredes. Den olieagtige rest opren-sedes på silicagelsøjle, og det gav 2,2 g 3-(2-acetoxy-3-chlor)-propoxy- 6-isopropylidenhydrazinpyridazin, der efter krystallisering fra hexan 25 smeltede ved 94-96°C (udbytte 25%).

En opløsning af 0,4 g natriumhydroxid i 20 ml methylalkohol tilsattes til en blanding af 2,4 g 3-(2-acetoxy-3-chlor)-propoxy-6-isopropy-lidenhydrazinpyridazin, 30 ml methylalkohol og 20 ml t-butylamin. Blandingen omrørtes ved omgivelsestemperatur i 24 timer, tørredes, og 30 resten blev taget op med 50 ml chloroform, vaskedes tre gange med 50 ml vand, og det organiske lag gjordes vandfrit over natriumsulfat og inddampedes under vacuum. Den opnåede rest blev taget op med 20 ml ethylether og filtreret; det faste stof opløstes i 10 ml methylalkohol med saltsyre, og pH-værdien indstilledes til 1. Blandingen tørredes, og 35 resten, udkrystalliseret fra isopropylalkohol, gav 1,76 g 3-(3-t-butyf-amino-2-hydroxypropoxy)-6-isopropylidenhydrazinpyridazindihydro-chlorid, der smeltede ved 238-241°C (under sønderdeling). Udbytte 60%.

147887 9 EKSEMPEL 2 3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzylidenhydrazinpyridazin- dihydrochlorid.

5 En opløsning dannet af 40 g 3-chlor-6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan- 4-methoxy)pyridazin, der opnåedes som tidligere beskrevet, 200 ml ethylalkohol, 300 ml hydrazinhydrat tilbagesvaledes i fem timer, tørredes derefter; resten blev taget op med 100 ml methy lal kohol, behandledes med 13 g kaliumkarbonat, omrørtes I 20 minutter og tørredes.

1Q Resten blev taget op med 50 ml vand og ekstraheredes tre gange med 200 ml chloroform. Det organiske lag vaskedes to gange med 20 ml vand, og efter afdampning opløstes den opnåede rest i 500 ml methyl-alkohol, idet der tilsattes 16 ml benzaldehyd, og opvarmedes i 30 minutter ved 50°C. Blandingen tørredes, 100 ml vand tilsattes til resten, pH-værdien indstilledes til 1 med 20% saltsyre og opvarmedes i en time ved '60°C. Solventen fjernedes derefter ved afdampning, resten neutraliseredes med en mættet opløsning af natriumbikarbonat, og det faste stof separeredes ved filtrering. Efter krystallisering fra ethylalkohol opnåedes 16 g 3-(2,3-dihydroxypropoxy)-6-benzylidenhydrazinpyridazin, 20 der smeltede ved 213-214°C (udbytte 34,7%).

En blanding af 14,5 g 3-(2,3-dihydroxypropoxy)-6-benzyliden-hydrazinpyridazin, 100 ml toluen, 10 ml methylorthoacetat og 1 g p-toluensulfonsyre tilbagesvaledes i fire timer. Efter afkøling fortyndedes opløsningen med 100 ml methylenchlorid og vaskedes med en mættet natriumbikarbonatopløsning. Det organiske lag gjordes vandfrit do over natriumsulfat og tørredes under vacuum. Den opnåede rest blev taget op med diethylether og separeredes ved filtrering. Der opnåedes 14 g 3-(2-methyl-2-methoxydioxolan-4-methoxy)-6-benzylidenhydrazin-pyridazin, der smeltede ved 165-167°C. Udbytte 81%.

2Q En blanding af 12 g 3-(2-methyl-2-methoxydioxolan-4-methoxy)-6- benzylidenhydrazinpyridazin, 100 ml methylenchlorid, 12 ml trimethyl-silylchlorid opvarmedes i to timer ved 40°C. Den afkøledes derefter, vaskedes med mættet natriumbikarbonatopløsning, gjordes vandfri over natriumsulfat og tørredes. Resten, der blevet taget op med 50 ml di-25 ethylether og filtreret, gav 5,6 g 3-(2-acetoxy-3-chlor)propoxy-6-benzylidenhydrazinpyridazin, der smeltede ved 140-144°C (udbytte 40%).

En opløsning af 0,4 g natriumhydroxid i 20 ml methylalkohol tilsattes til en blanding af 2,8 g 3-(2-acetoxy-3-chlor)propoxy-6-benzylidenhydra-zinpyridazin, 30 ml methylalkohol og 20 ml t-butylamin. Blandingen 147887 10 omrørtes ved omgivelsestemperatur i 24 timer, tørredes derefter, og den opnåede rest blevet taget op med 20 ml chloroform og vaskedes tre gange med 10 ml vand. Det organiske lag gjordes vandfrit over natriumsulfat, inddampedes til tørhed, og den rest, der blev taget op med 10 5 ml ethylether og filtreret, gav 1,1 g 3-(3-t-butylamino-2-hydroxy- propoxy)6-benzy[idenhydrazinpyridazindihydrochlorid, der smeltede ved 192-196°C (under sønderdeling). Udbytte 40%.

EKSEMPEL 3 .jq 3-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-6-isopropylidenhydrazin- pyridazindihydrochlorid.

Ved et gi frem på lignende mide som beskrevet ovenfor omsattes 3-(2-acetoxy-3-chlor)propoxy-6-isopropylidenhydrazinpyridazin med iso- 15 propylamin til opnåelse af 3-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-6- isopropylidenhydrazinpyridazindihydrochlorid, der efter udkrystallisering fra ethylal kohol .-acetone, smeltede ved 218-220°C (under sønderdeling). Udbytte 40%.

EKSEMPEL 4 2Q 3-(3-cyclopropylammo-2-hydroxypropoxy)6-isopropylidenhydrazin- pyridazindihydrochlorid.

Ved et gå frem på samme måde som ovenfor beskrevet omsattes 3-(2-acetoxy-3-chlor)propoxy-6-isopropylidenhydrazinpyridazin med cyc- 25 lopropylamin til opnåelse af 3-(3-cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)-6-isopropylidenhydrazinpyridazindihydrochlorid, der efter krystallisering fra ethylal kohol: acetone smeltede ved 211-212°C (under sønderdeling).

Udbytte 35%.

30 EKSEMPLER 5-11

Ved at gå frem på lignende måde som ovenfor beskrevet omsættes 3-(2-acetoxy-3-chlorpropoxy)6-isopropylidenhydrazinpyridazin med den passende amin til opnåelse af: 3-(3-benzylamino-2-hydroxypropoxy)-6-isopropylidenhydrazin •»O ø pyridazindihydrochlorid, der smeltede ved 216 C (under sønderdeling).

147887 11 3-[3-(2-phenylethyl)amino-2-hydroxypropoxy]6-isopropylidenhydra-zinpyridazindihydrochlorid, der smeltede ved 217-222°C (under sønderdeling).

5-3- [3-(3-phenyl-2-propyl)amino-2-hydroxypropoxy]6-isopropyliden-hydrazinpyridazindihydrochlorid, der smeltede ved 204-207°C (under sønderdeling).

. - 3-[3-(4-phenyl-2-butyl)amino-2-hydroxypropoxy]6-isopropyliden-10 hydrazinpyridazindthydrochlorld, der smeltede ved 170-175°C (under sønderdeling).

3-{3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino-2-hydroxypropoxy}6-isopropylidenhydrazinpyridazindihydrochlorid, der smeltede ved 210-15 215°C (under sønderdeling).

3-[3-(2-butyl)amino-2-hydroxypropoxy]6-isopropylidenhydrazin-pyridazindihydrochlorid, der smeltede ved 205-209°C (under sønderdeling).

20 " 3-[3-(4-cyclohexyl-2-butylamino-2-hydroxypropoxy]6-isopropyliden- hydrazinpyridazindihydrochlorid, der smeltede ved 210-214°C (under sønderdeling).

25 EKSEMPEL 12 3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)6-(1-carboxyethylidenhydrazin)- pyridazindihydrochlorid.

En blanding af 0,6 g 3-(t-butylamino-2-hydroxypropoxy)6-isopropy-30 lidenhydrazinpyridazindihydrochlorid, 0,1 pyrudruesyre, 5 ml vand og 1 ml iseddikesyre opvarmedes under omrøring ved 50°C i 24 timer. Blandingen inddampedes under vacuum til tørhed, og resten blev taget op med isopropylalkohol og filtreret. Der opnåedes 0,15 g 3-(3-t-butylamino- 2-hydroxypropoxy )6-(1-carboxyethylidenhydrazin)pyridazindihydrochlorid, 35 der smeltede ved 187-192°C (under sønderdeling).

Claims (3)

147887 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-alkoxy-6-alkylidenhydra-zinpyridaziner med den almene formel: 5 * R1 -CH-CH2-NHR (i) N:=nhn I P ' W OH R2 hvor R betegner et alkyl- eller cycfoal kyl radikal, der indeholder op til 10 5 carbonatomer, eventuelt substitueret med phenyl, phenyl substitueret med 1 til 3 methoxyradikaler eller et cycloalkylradikal indeholdende op til 6 carbonatomer, betegner hydrogen eller et alkylradikal, der indeholder fra 1 til 3 carbonatomer, og hvor Rg betegner et alkylradikal, der indeholder fra 1 til 3 carbonatomer, en carboxylsyregruppe 15 eller phenyl, i form af optisk aktive iso merer eller blandinger af samme, eller de tilsvarende farmaceutisk acceptable, ikke-toxiske salte, kendetegnet ved, at 3,6-dichlorpyridazin omsættes med isopropylidenglycerol i nærværelse af en stærk base ved en temperatur mellem 30°C og 80°C i en aprot, upolær solvent, hvorefter den frem-20 stillede 3-chlor-6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methoxy)pyridazin (II) behandles med hydrazin og med et carbonylderivat R^CORg, hvor R^ og R£ har de ovenfor anførte betydninger, i en protisk solvent ved en temperatur mellem 60°C og 90°C, reaktionsblandingen gøres sur og diolen

25 R, OCH'CHCH-OH /C - 20h 2 ov) h hvor R1 og Rg har de ovenfor nævnte betydninger, behandles med en 30 alkyiorthoester R^CiOR^)^, hvor R^ betegner hydrogen, et alkylradikal, der indeholder fra 1 til 3 carbonatomer, eller phenyl, og hvor R'g betegner et alkylradikal, der indeholder fra 1 til 3 carbonatomer eller phenyl, i en aprot solvent ved en temperatur på mellem 60 og 110°C, og den fremstillede forbindelse

35 R1 0CH-GH-CH \ r r 2 , , 2 (v) c = mm -v o ,0 / vc R2 R’^ X0R£