JPS63162689A - ７―ブロモ―β―カルボリン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｕ上辺ｌ−用」遣一 本発明は、７−ブロモ−β−カルボリン誘導体およびそ
の製造方法に関するものである。

７−プロモーβ−カルボリン誘導体は、医薬、鼻薬等に
おいて有用なインドールアルカロイド類持に６−ブロモ
インドール骨格を有するアルカロイド類の重要な合成中
間体であり、またそれ自身ら医薬品としての薬効が期待
されている。

Ｌ灯ＪｉＪｉ一 本発明の１ヒ合物は、文献未記載の新規な１ヒ合物であ
る。

以下余白 光」］］しし上上ニー欠澗１ΔＦ 本発明は、下記一般式（Ｉ） 〈式中、Ｒは水素原子又は炭素数１ないし５のアルキル
基を表し、ＦＬ２は炭素数１ないし５のアルキル基又は
ベンジル基を表す） で示される７−ブロモ−β−カルボリン誘導体およびそ
の製造方法を提供する。

−ｆｆ式（Ｉ）で表される７−ブロモ−β−カルボリン
誘導体を製造しようとした場合、本発明の方法以外にも
いくつかのルートが考えられる。例えば、６−ブロモト
リプタミンとα−ケト酸エステルと縮合すれば簡単に合
成できそうだが、６−ブロモトリプタミンの製造は甚だ
困難で、単なるトリプタミンの臭素化では得ることがで
きない。

また、２位のアミン基を保護していないβ−カルボリン
誘導体の臭素化では、臭素の位１選択性が悪く６−ブロ
モ−β−カルボリン誘導体を大量に副生じてしまう９本
発明者らは、β−カルボリン誘導体の臭素化反応におい
て、７位に選択的に臭素を導入する新規な方法をみいだ
し、本発明な完成させた６ ゜占　・“す　−の 本発明の１ヒ金物は、一般式（■） （式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１ないし５のアルキ
ル基を表し、Ｒ２は炭素数１ないし５のアルキル基又は
ベンジル基を表し、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アル
コキシ基又はベンジルオキシ基を表す） で示されるβ−カルボリン誘導体を塩素系溶剤とアルカ
リの存在下臭素化剤と反応させ、一般式（（式中、Ｒ１
，Ｒ１、Ｒ３は前記定義におなし）で示される７−フロ
モーβ−カルボリン誘導体とし、ついで溶媒と鉱酸の存
在下で加水分解することによって製造することができる
。

本発明の出発物質である一般式（ロ）の化合物は、例え
ば、トリプタミンとα−ケｌ−酸エステルと含縮合して
得られる１−アルキル−１−アルコキシカルボニル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−β−力力水ボリン化合物
２位アミノ基に通常の化学的手段で保護基を導入するこ
とによって容易に得ることができる。保護基としては、
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、エトキシカ
ルボニル基ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニル基が好ましく利用される。

一般式（Ｉｆ）の化合物を具体的に列挙するならば、例
えば、１−メトキシカルボニル−１，２，３４−テＩ・
ラヒドローβ−カルボリン、１−メチル−１−メトキシ
カルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カル
ボリン、１−メチル−１−エトキシカルボニル−１，２
，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン１−エチル−
１−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−β−カルボリン等の２−ホルミル２−アセチル、２
−ベンジルオキシカルボニルおよび’；ｌ　−ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニル誘導体を挙げることができる
。

−ａ式（ＩＩ）の化合物は、塩素系溶剤とアルカリの存
在下臭素化剤を反応させて一般式（ＩＩ［）のｆヒ合物
に導かれる。

臭素化剤としては、臭素やＮ−ブロモスクシンイミド等
が好ましく、その使用量は式（■）の化合物に対して０
．８〜１．５モル当量、好ましくは０．９〜１．２モル
当量が使用される。反応の溶媒には、臭素化反応に不活
性な溶媒であれば何れでも使用可能ではあるが、特に塩
素系溶剤が好適である。これらのン容媒としては、例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンの
ようなハロゲンｆヒ脂肪族炭１ヒ水素を挙げることがで
きる。

また、２１Ｊ以上の溶剤を混合して使用することらでき
る。アルカリは、副生じてくる臭化水素を中和らしくは
捕捉する為のもので、その種類は特に限定されない。例
えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナ
トリウム等の炭酸塩、重硫酸ナトリウムなどの重硫酸塩
、蟻酸、酢酸、１０ピオン酸、安息香酸などの有機酸の
アルカリ金属塩が挙げられる。アルカリの使用量は臭素
に対して０．５〜２．０モル当量、好ましくは０．９〜
１．５モル当量が良い。アルカリの添加なしには、副生
ずる具ｆヒ水素によりアミノ保護基の脱離や臭素１ヒの
位置選択性の顕著な低下が見られる。臭素化の反応温度
は、特に限定はないが、反応が発熱である為、溶剤の沸
点以下好ましくは水もしくは氷水で冷却して行うのが好
ましい。

臭素化反応によって得られた一般式（ＩＩＩ）の１ヒ金
物は、溶媒中鉱酸で処理して２位の保護基を脱離して目
的の一般式（Ｉ）の７−ブロモ−β−カルボリン誘導体
に導くことができる。

この脱保護反応は、塩化水素や臭化水素を溶解したアル
コール溶媒、酢酸や１０ピオン酸のごとき有機酸溶媒中
で好適に実施できる。鉱酸の使用量は生成物が塩を形成
する為、等モル以上を必要とし通常１．０〜３倍モルが
使用される６反応温度は室温から溶媒の沸点まで広範囲
に選択できるがあまり高いと脱炭酸を伴う分解反応が起
こるため８０℃以下の温度で行うのが好ましい。

保護基を除去した一般式（Ｉ）の７−ブロモ−β−カル
ボリン誘導体は、反応液から直接鉱酸塩として単離する
ことができる。また、アルカリで中和後溶媒から再結晶
することによって臭素化の異性体を含まない高純度の目
的物を得ることができろ。

臭素化反応が終了した時点での臭素化の位置選択性は、
７−置換体のほか６−置換体が副生じ、その生成比は１
２：１ないし４：１である。

以下、実施例により本発明を更に具体的に説明する。

実施例　１ １ｇのフラスコに２−ホルミル−１−メチル−１−メト
キシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−
カルボリン５４．４ｇとクロロホルム５６０１および炭
酸水素ナトリウム２０．２　ｇを加え、懸濁状態で攪拌
した。これを０〜５°Ｃに保ってから臭素３２．０　ｇ
を含有するクロロホルム溶液２００１を６時間かけて徐
々に滴下し、更に２時間熟成させた。その後２００ｍ１
の水を加え１５分攪拌した後、分液してクロロホルム層
を得る。クロロホルムを減圧下に除去するとブロム化さ
れた２−ホルミル−１−メチル−１−メトキシカルボニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリンの
粗生成↑勿６９．５　ｇが得られた。ガスクロマトグラ
フィーによる分析の結果、７−ブロモ体と６−ブロモ体
の比が４：１の混合物であった。

この混合物５０．０　ｇをメタノール１００１に懸濁さ
せ、塩化水素ガス７．８ｇを吹込み、５０’Ｃで７０時
間がきまぜた０反応終了後、氷水で冷却し析出する結晶
を濾取しな、白色粉末状固体として７−１０モー１−メ
チル−１−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−β−カルボリン塩酸塩３０．４ｇ（収率５９
．４％）が得られた。ガスクロマトグラフィーによる分
析の結果、このものには対応する６−ブロモ異性体の混
入は、まったく認められなかった。

塩酸塩濾取陵の濾液に５０ｍ１の水を加えてからｉｏｏ
、；炭酸ナトリウム水溶液４０＋Ｉを滴下して加え、メ
タノールを減圧下に留去して析出する固体を濾取した。

これをメタノールから再結晶してプリズム晶の７−ブロ
モ−１−メチル−１−メトキシカルボニル−１，２，３
，４−テトラヒドロ−β−カルボリン３．９４ｇ（収率
１０．７％）を得た。

前述の塩酸塩ら同様の操作で、はぼ定量的にフリ一本に
変換することができた。

各種分析の結果は以下のとうりである。

融点　　；１７９〜！７９．５℃ Ｍ　Ｓ　　ｌｌ／ｚ　；　３２４（Ｍ”、３％）、３２
２（３％）、２６６（１２％）。

２６５（９１％）、２６４（１５％）、２６３（１００
％）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｃｔ＋ｃＩ３）　　　δ　；　　１．
６７（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）、２．３’３（ｓ、ＩＩＩ。

ＮＨ）、２．７０（ｔ、２１１．Ｊ＝５．Ｃ１ｈ）、３
゜１７（ｔ、２Ｈ，＋＝５．ｃｏ２）、’３．７５（ｓ
、３１１．Ｃ０ｚＣＨ５）、７．０〜７．５（ｏ＋、３
Ｈ，ａｒｏｍ−ａｔｉｃ−Ｈ）、８．３（ｂｓ、ｌＨ，
ｉｎｄｏｌｅ−ＮＨ）ｐｐｍＩ　Ｒυ：　１７４０（Ｃ
・０）ｃｍ−’実施例　２ １−メチル−１−メトキシカルボニル−２−ホルミル−
１，２，３，４−テｌ−ラヒドローβ−カルボリン１８
６　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１４０１に溶
解して氷水冷却して攪拌しながらクロロホルム２０ｍ１
に臭素１．６　ｇ　（１０ｍｗｏｌ）を溶解した溶液を
１時間かけて滴下した。この間の反応温度は、０〜５℃
であった。さらに同温度で２時間かきまぜた後、水１０
０ｍ１を加えて分液し、クロロホルム層を水洗して減圧
下にクロロホルムを留去し、淡黄色の扮末固体として粗
生成物４．０２ｇ（４量収率１１０％）を得た。

この粗生成物をガスクロマトグラフィーによって分析し
た結果、７−ブロム体ど６−ブロム体の生成比は２．９
：１であった。

実施例　３〜６ 実施例２と同様の反応を溶媒およびアルカリを変えほぼ
同様に実験した。

反応条件の変更点と分析結果を次表に示す。

実施例　７ ２−ベンジルオキシカルボニル−１−メチル−１−メト
キシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−
カルボ９７１０．０ｇ　（２６■■ｏｆ）をクロロホル
ム１００ｇ＋ｌに溶解した。酢酸すトリウム２．２ｇ（
２６ｇａｏｌ）を加えて撹拌し、温度を０〜５℃に閑ち
ながら臭素４．２ｇ（２６■■ｏｆ）を溶解したクロロ
ホルム溶液５０１を６時間を要して滴下した。その後同
じ温度に保ちながら２時′間攪拌を続けた。反応液を炭
酸ナトリウム水溶液、水の順序で洗浄し中性とし、減圧
下でクロロホルムを除去した。黄褐色粘稠油状物として
ブロム１ヒされた徂２−ベンジルオキシカルボニル−１
−メチル−１−メトキシカルボニル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−β−カルボリン１２１ｇを得た。

この油状物を酢酸１００１に溶解し、４７％臭化水素酸
水溶ａ５０１を加えて、３０〜３４”Ｃで１８時間攪拌
した。反応液に２００１の冷水とトルエン５０ｍ１を加
え１時間撹拌し、トルエン層分収ｔ＆、水層をアンモニ
ア水でアルカリ性としてクロロホルム１００１を用いて
抽出した。抽出イ容剤を減圧下で留去して淡黄色の固体
を得た。これをメタノールより再結晶したところ、６−
ブロモ異性体を含まないプリズム晶の７−ブロモ−１−
メチル−１−メトキシカルボニル−１，２，３，４−子
トラヒドローβ−カルボリンフ、５０ｇ（収率８８％）
を得た。

実施例　８ ７−ブロモ−１−メチル−１−エトキシ力ルボニル−１
２３４−）−−ヒ′ロー　−ルハ１ン１−メチルー１−
エトキシカルボニル−２−ホルミル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−β−カルボリン５７．３　ｇ　（０，２
ｍｏｌｅ）をクロロホルム５７０ｉ＋ｌに溶解して、炭
酸水素ナトリウム２０．２ｇ（０，２４ｍｏｌｅ）を添
加しかきまぜながら氷水で冷却し、０〜５　’Ｃで臭素
１６．０　ｇ　（０，２ｍｏｌｅ）を含むクロロホルム
層８ｉ１に５０ｍ１を６時間かけて滴下した。同温度で
さらに２時間熟成した後、水２００１を加えてクロロホ
ルム層を分液し、２００１の水で水洗した。クロロホル
ムを減圧下に留去して淡褐色の固体を得た。

この固体に７．４％の塩化水素を溶解したエタノール溶
液を加え、５０℃で４０時間撹拌後、氷水冷却して析出
する結晶性固体を濾取し乾燥して白色の粉末状固体４０
．８　ｇを得た。濾液は約２７３のエタノールを減圧下
に留去して水冷し、さらに１６．８ｇの固体を得た０両
者の結晶性固体を合わせ、収率７０％の７−ブロモー１
−メチル−１−エトキシカルボニル−１，２，３，４−
テトラビトロ−β−カルボリン塩酸塩を得ることができ
た。

融　点；　　２Ｉ８．５℃（分解） １１へ１１ 本発明により７−ブロモ−β−カルボリン誘導体を高収
率、高選択的に得ることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子又は炭素数１ないし５のアル
   キル基を表し、Ｒ＾２は炭素数１ないし５のアルキル基
   又はベンジル基を表す） で示される７−ブロモ−β−カルボリン誘導体およびそ
   の塩。 ２、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は水素原子又は炭素数１ないし５のアル
   キル基を表し、Ｒ＾２は炭素数１ないし５のアルキル基
   又はベンジル基を表し、Ｒ＾３は水素原子、アルキル基
   、アルコキシ基又はベンジルオキシ基を表す） で示されるβ−カルボリン誘導体を塩素系溶剤とアルカ
   リの存在下臭素化剤と反応させ、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は前記定義におなじ）
   で示される７−ブロモ−β−カルボリン誘導体とし、つ
   いで溶媒と鉱酸の存在下で加水分解することを特徴とす
   る一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は前記定義におなじ）で示され
   る７−ブロモ−β−カルボリン誘導体の製造方法。