FI62820B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade oxokarboxylsyror - Google Patents

Description

62820

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen oksokarboksyylihappojen valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten substituoitujen oksokarboksyylihappojen valmistamiseksi.

DE-hakemusjulkaisussa nro 2 365 755 on kuvattu oC-ke-tohappoestereitä, joita voidaan käyttää välituotteina aminohappojen tai heterosyklisten yhdisteiden valmistuksessa.

10 BE-patenttijulkaisusta nro 779 821 tunnetaan menetelmä c<-ketohappojen valmistamiseksi, jolloin ketohappojen mainitaan olevan välituotteita tai aminohappojen esiasteita.

L.F. Fieser ja H.L. Holmes /j. Amer. Chem. Soc. 58 (1936) 2319,7 ovat valmistaneet 5-(4-metoksifenyyli)-2-oksovaleriaana-15 happoa. Nyt on keksitty tiettyjen substituoitujen oksokarboksyylihappojen olevan farmaseuttisia tehoaineita, joilla on tietty vaikutus.

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen oksokarboksyylihappojen valmis-20 tamiseksi, joilla on yleinen kaava I

R1 2 ^ \-(CH2)n-CO-COOH (I) 25 ' jossa R^ on vetyatomi, halogeeniatomi, hydroksiryhmä, alempi- alkyyliryhmä, alempialkoksiryhmä tai trifluorimetyyliryhmä, 2 R on vetyatomi tai metyyliryhmä, ja n on kokonaisluku 3-8,

2 30 jolloin R ei merkitse vetyatomia tai metoksiryhmää ja R

vetyatomia, kun n on 3, ja näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi .

2

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 2 62820 12 , 3 jossa R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja R on alempialkyyliryhmä, solvolysoidaan, ja saatu happo mahdollisesti sen jälkeen muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan hapoksi, tai

5 b) diesteri, jolla on yleinen kaava III

1 3

R s.-, CO-O-R

\-(CH„)n ,-CH^f ^ (III) 10 y / 2 n 1 ^CO-CO-O-R·3

R

12 3 ;jossa R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, solvolysoidaan ja dekarboksyloidaan, ja saatu happo sen jälkeen 15 mahdollisesti muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan hapoksi.

Alempialkyyliryhminä tulevat kysymykseen suoraketjui-set tai haarautuneet, 1-4 hiiliatomia sisältävät alkyyliryhmät. Suoraketjuisia alkyyliryhmiä ovat esimerkiksi metyyli, etyyli, 20 n-propyyli ja n-butyyli, joista 1- ja 2-hiiliatomiset ovat edullisia. Haarautunutketjuisia alkyyliryhmiä ovat esimerkiksi isopropyyli, isobutyyli ja sek.-butyyli, joista 3 hiiliatomia sisältävät ovat edullisia. Alempialkoksiryhmien alkyyli-ryhminä tulevat kysymykseen sekä suoraketjuiset että haarau-25 tuneet alempialkyyliryhmät. Metoksiryhmä on edullinen alempi-alkoksiryhmä.

Halogeeniatomit ovat fluori-, kloori- ja bromiatomeja, joista fluori ja varsinkin kloori, ovat edullisia.

1 2

Substituentit R ja R ovat edullisesti ketokarboksyy-30 lihappotähteen suhteen meta- tai para-asemassa.

Suoloina tulevat kysymykseen epäorgaanisten ja orgaanisten emästen suolat. Farmakologisesti ei-hyväksyttävät suolat muutetaan sinänsä tunnetuin menetelmin farmakologisesti, so. biologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi, jotka ovat keksinnön 35 mukaisista suoloista edullisia. Suolanmuodostukseen käytetään erityisesti alkalimetallien, maa-alkalimetallien tai maametal- 3 62820 lien kationeja, mutta myös orgaanisten typpiemästen kationeja, kuten amiinien, aminoalkanolien, aminosokerien, emäksisten aminohappojen jne. kationeja voidaan käyttää.

Esimerkkeinä suoloista mainittakoon etyleenidiamiini-, 5 dimetyyliamiini-, dietyyliamiini-, morfOliini-, piperidiini-, piperatsiini-, N-alempialkyylipiperatsiini- (esim. N-metyyli-piperatsiini), metyylisykloheksyyliamiini-, bentsyyliamiini-, etanoliamiini-, dietanoliamiini-, trietanoliamiini-, tr.is(hyd-roksimetyyli)aminometaani-, 2-amino-2-metyylipropanoli-, 10 2-amino-2-metyyli-l,3-propaanidioli-, glukamiini-, N-metyyli-glukamiini-, glukosamiini-, N-metyyliglukosamiini-, lysiini-, ornitiini-, arginiini- ja kinoliinisuolat; edullisia ovat litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium- ja alumi-niumsuolat.

15 Keksinnön eräs toteutusmuoto koskee oksokarboksyyli-

happojen valmistusta, joilla on yleinen kaava I

r!x \-(CEL ) v-CO-COOH (IX) 20

R

lx jossa R on vetyatomi, klooriatomi, metyyliryhmä, metoksi- 2 ^ ryhmä tai trifluorimetyyliryhmä, R on vetyatomi tai metyyli-25 ryhmä, ja nx on kokonaisluku 3-6, jolloin Rlx ei merkitse vetyatomia tai metoksiryhmää ja R^x vetyatomia, kun nx on 3, ja niiden suolojen valmistusta.

Keksinnön edullinen toteutusmuoto koskee substituoitu-jen oksokarboksyylihappojen valmistusta, joilla on yleinen 30 kaava Ixx R ^ \-(CH2)nXX-CO-COOH (IXX) 3 5 _x^>C=/

R

4 62820

^xx 2XX

jossa R ja R ovat ketokarboksyylihappotähteen suhteen . . τχχ meta- tai para-asemassa, ja R on vetyatomi tai klooriatomi, _2xx vv R on metyyliryhmä ja n on 3-5, 3a niiden farmakologisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten emässuolojen 5 valmistusta.

Esimerkkeinä keksinnön mukaisesti valmistetuista hapoista mainittakoon 2-okso-6-(3-trifluorimetyylifenyyli)kaproni-happo, 7-(3-kloorifenyyli)-2-oksoheptaanihappo, 7-(4-metoksi-fenyyli)-2-oksoheptaanihappo, 7-(4-bromifenyyli)-2-oksohep-10 taanihappo, 8-(4-n-butoksifenyyli)-2-okso-oktaanihappo, 8- (3-fluorifenyyli)-2-okso-oktaanihappo, 2-okso-8-(3-trifluori-metyylifenyyli)oktaanihappo, 7-(4-metyylifenyyli)-2-oksoheptaanihappo, 8-(4-hydroksifenyyli)-2-okso-oktaanihappo, 9- (4-kloorifenyyli)-2-oksononaanihappo, 9-(3-trifluorimetyyli-15 fenyyli)-2-oksononaanihappo, 10-(4-metyylifenyyli)-2-okso- dekaanihappo.

Edullisia yhdisteitä ovat 2-okso-6-fenyylikapronihappo, 6-(4-metoksifenyyli)-2-oksokapronihappo, 5-(4-kloorifenyyli)-2-oksovaleriaanahappo ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät 20 suolat.

Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan sinänsä tunnetuin menetelmin. Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen voidaan mainittujen menetelmien lisäksi käyttää myös kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien kanssa analogi-25 siä menetelmiä, joista esimerkkeinä mainittakoon: BE-patentti-julkaisussa esitetyt menetelmät, H. Poisel'in /Ber. 111 (1978) 31367, R. Fischer'in ja T. Wieland'in /Ber. 93 (1969) 13877, J. Anatol'in ja A. Med^te'n /Synthesis (1971) 5387, E.E. Eliel'in ja A.A. Hartmann'in /j. Org. Chem. 37 (1972) 5057, 30 K. Tanaka'n et ai. /Tetrahedron Letters (1978) 4809_7, K. Ogura'n et ai. /Tetrahedron Letters (1978) 3757 esittämät menetelmät.

Kaavan II mukaisten oksokarboksyylihappoesterien ja kaavan III mukaisten diesterien solvolyysi suoritetaan esimerkiksi vesi- tai alkoholipitoisessa (esimerkiksi etanoli-35 pitoisessa) alkalimetallihydroksidi- (esim. kaliumhydroksidi-) liuoksessa huoneen lämpötilassa, mahdollisesti inertin laimen- 62820 5 nusaineen, kuten dioksaanin tai tolueenin läsnäollessa. Edullisesti solvolyysi suoritetaan mineraalihapon vesiliuoksessa, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon vesiliuoksessa, mahdollisesti lisäten orgaanista liuotinta, 5 kuten dioksaania tai diglyymiä, lämpötilavälillä 0°C:sta liuottimen kiehumapisteeseen, edullisesti 20-70°C:ssa. Kaavan III mukaisen diesterin dekarboksylointi, joka tapahtuu mahdollisesti samanaikaisesti solvolyysin kanssa, suoritetaan kuumentamalla kyseeseen tulevaa liuosta.

10 Yleisen kaavan I mukaisten oksokarboksyylihappojen tai kaavojen I ja I mukaisten yhdisteiden muuttaminen suoloiksi voi tapahtua suoraan alkalisessa solvolyysissä, 3 esim. esterin II (R = alempialkyyli) hydrolyysissä. Alkali-sena reaktion osanottajana käytetään sitä epäorgaanista tai 15 orgaanista emästä, jonka suola halutaan valmistaa. Suoloja saadaan myös saattamalla kaavan I mukainen happo reagoimaan stökiometrisen määrän kanssa vastaavaa emästä, esim. natrium-hydroksidia tai natriummetanolaattia, tai helppoliukoiset suolat voidaan myös muuttaa miksi tahansa farmakologisesti 20 hyväksyttäviksi niukkaliukoisiksi suoloiksi kaksoisreaktiolla. Edullisesti valmistetaan vapaita kaavan I mukaisia oksokarboksyylihappo ja .

X XX

Kaavojen I ja I mukaisten substituoitujen oksokarboksyylihappo jen valmistamiseksi käytetään oksokarboksyyli-25 happoestereitä, joilla on yleiset kaavat II ja II tai

X XX

diestereitä, joilla on yleiset kaavat III ja III

_ 1**_ ^ \— (CH2)n*-C0-C0-0-R3* ^ \-iCH2)n**-C0-C0-0-R3** R2*y\=y _ 2** 30 (II*) (II**)

Rl* CO-O-R3* \ CO-O-R3** 35 '^\-<CH2>n*-rCH\ 3, CO-CO-O-R3 r2**

R

(III*) (III**) 6 62820 lx 2X , x . ΐχχ 2χχ

joissa kaavoissa R , R ja n ja vastaavasti R , R

xx 3x ja n merkitsevät samaa kuin edellä, R on alempialkyyli- 3xx ryhmä ja R on metyyli- tai etyyliryhmä.

Yleisten kaavojen II, II ja II oksokarboksyyli-5 happoesterien valmistus tapahtuu sinänsä tunnetuin menetelmin, esim. siten kuin DE-hakemusjulkaisussa nro 2 365 755 on kuvattu. Niitä voidaan valmistaa myös otsonolysoimalla c^-mety-leenikarboksyylihappoestereitä, joilla on yleinen kaava IV

1° !

CH = C. TT

CO-O-R

12 3

15 jossa R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä. Kaavan IV

X XX

(tai vastaavasti kaavojen IV ja IV ) mukaisia o<-metyleeni-karboksyylihappoestereitä valmistetaan analogisesti menetelmien kanssa, joita ovat kuvanneet H. Stetter ja H. Kuhlmann /Synthesis (1978) 297, Ph.E. Pfeffer et ai. /j. Org. Chem. 37 20 (1972) 1256.7 ja W.S. Wadsworth, jun. ja W.D. Emmons /j. Amer.

Chem. Soc. 83 (1961) 1733J.

Kaavan III mukainen diesteri voidaan valmistaa alalla tunnetulla tavalla, esimerkiksi saattamalla kaavan V mukainen karboksyylihappoesteri reagoimaan kaavan VI mukaisen dialkyyli-25 oksalaatin kanssa R1 /-V CO-O-R3 RV \ ^ (CH,,) i ~CH0-CO-O-R3 CO-O-R3v ?V /^2^-1^-00-0-1^ 2X=J 2 η_1 2 -> CO-OO-O-R3

30 R V + VI III

12 3 joissa kaavoissa R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, vahvan emäksen, kuten natriumetanolaatin tai kalium-tert.-butylaatin läsnäollessa. Kaavan V mukaisia karboksyylihappo-35 estereitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, esim.

Huisgen'in et ai. /Liebigs Annalen 586 (1954) 52j kuvaamalla tavalla.

7 62820

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, joiden vuoksi niitä voidaan käyttää hyväksi teollisesti. Ne ovat hypoglykeemisesti vaikuttavia aineita.

5 Edullisen vaikutuksensa vuoksi keksinnön mukaisesti valmistettuja substituoituja oksokarboksyylihappoja, joilla

X XX

on yleinen kaava I, tai muotoa I ja I olevia yhdisteitä sekä näiden yhdisteiden suoloja voidaan käyttää sellaisten sairauksien käsittelyyn ja ennaltaehkäisyyn, jotka johtuvat glukoosi-10 aineenvaihdunnan häiriöistä. Voidaan käsitellä esimerkiksi sokeritaudin esiastetta sokeritaudin puhkeamisen estämiseksi, jo esiintyvää sokeritautia, esim. aikuisten sokeritautia, tai nuorten ihmisten labiilia sokeritautia.

Farmakologia 15 Keksinnön mukaiset yhdisteet alentavat insulinotrooppisen vaikutuksensa ansiosta verensokeripeiliä, jolloin ne kuitenkin eroavat kemialliselta rakenteeltaan täysin haimaan vaikuttavista, betasytotrooppisista aineista (esim. sulfonyylivirtsa-aineista). Erityisen edulliseksi on osoittautunut se seikka, 20 että niiden insulinotrooppinen vaikutus on päinvastoin kuin kaupallisilla sulfonyylivirtsa-aineilla riippumaton ympäröivän väliaineen glukoosikonsentraatiosta. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on siten edellytykset niin sanotuiksi "ajatteleviksi antidiabeeteiksi", jotka stimuloivat insuliinin eritystä vain 25 hypergykemiassa, kun ne sen sijaan euglykeemisissa olosuhteissa eivät aiheuta lisääntynyttä insuliinin eritystä. Näissä olosuhteissa ei esiinny hypoglykemian vaaraa.

Seuraavassa taulukossa kokeilluista yhdisteistä käytetään numerotunnuksia seuraavasti: 30 Nro Yhdisteen nimi 1 2 1 Tolbutamidi/N -n-butyyli-N -(4-metyylifenyylisulfo- nyyli)virtsa-aine/ 2 5-(4-metoksifenyyli)-2-oksovaleriaanahappo 3 6-(4-metoksifenyyli)-2-oksokapronihappo 35 4 5-(4-kloorifenyyli)-2-oksovaleriaanahappo

Taulukossa I on esitetty insuliinin eritys eriste- 8 62820 tystä perfundoidusta rotan haimasta 60 minuutin kuluessa yhden glukoosiannoksen jälkeen ja lisättäessä keksinnön mukaisten yhdisteiden edustajia perfusaattiin.

Taulukko I

5 Insuliinin erittyminen eristetystä perfundoidusta rotan haimasta

Lisäys perfusaattiin Insuliinin eri- Vahvistusvaikutus Yhdiste nro Glukoosi tys I (ng/60 min) I+/I~ (mmol/1) (mmol/1) 10-4 23 8,3 55 1(1) 4 240 10,4 1(1) 8,3 470 8,5 2 (0,42) 4 23 1 15 2(0,42) 8,3 260 4,7 3(0,42) 8,3 270 4,9 4(0,42) 8,3 430 7,8 20 Taulukon I selityksiä: I+ = insuliinin eritys lisättäessä koeyhdistettä ja glukoosia i” = insuliinin eritys ilman koeyhdistettä, mutta lisäten glukoosia 25 Taulukosta I voidaan nähdä, että insuliinin eritys pelkkää glukoosia lisättäessä konsentraationa 8,3 mmol/1 on kohonnut 2,3-kertaiseksi verrattuna arvoon, joka on saatu glukoosikonsentraatiolla 4 mmol/1. Samanaikainen tolbu-tamidi-lisäys kohottaa insuliinin eritystä näillä glukoo-30 sikonsentraatioilla kertoimilla 10,4 ja 8,5. Keksinnön mukaisella yhdisteellä 2 ei sen sijaan glukoosikonsentraatiolla 4 mmol/1 ole vaikutusta insuliinin eritykseen, kun taas konsentraatiolla 8,3 mmol/1 sillä saadaan selvä insuliinin erityksen kohoaminen (4,7-kertaiseksi). Lähes yhtä 35 vahva tai korkeampi insuliinin erityksen kohoaminen saadaan keksinnön mukaisilla yhdisteillä 3 ja 4.

9 62820

Farmakologisten ominaisuuksien tutkiminen suoritettiin seuraavalla menetelmällä: A. Koe-eläimet

Koe-eläiminä käytetään paastonneita urospuoLisiä 5 Spragua-Dawley -rottia (220-280 g) kantaa Mus rattus, joita pidetään standardiolosuhteissa (päivä-yörytmi 12 h/ 12 h, 23°, 55 % ilmankosteus, vettä ja standardiravintoa (&

Altromin'--' ad libitum) . 18-20 tuntia ennen koetta rotilta otetaan pois ravinto.

10 B. Perfuusiväliaine

Rotan haima perfundoidaan Lenzen'in /Amer. J.

Physiol. 236 (1979) E391-E400/ kuvaamalla menetelmällä. Perfuusiväliaineena käytetään Krebs-Henseleit -puskuria, joka sisältää 1 mg/ml häränseerumialbumiinia (Serva) ja 15 glukoosia ilmoitetun määrän. Perfuusioväliaine tasapainotetaan jatkuvasti kaasunpesupulloissa Carbogeenilla (95 % C>2/5 % CC^) 37,5°:ssa ja pH-arvossa 7,4.

C. Perfuusio ja operaatio

Rotat nukutetaan nembutaalilla (0,8 ml/kg). Haima, 20 mahalaukku, pohjukaissuolen silmukka sekä haimaan verta tuova ja poistava verisuonisto eristetään kirurgisesti. Kanyyli johdetaan retrogradisesti aortan kautta. Kaikki haarautuneet verisuonet sidotaan siten, että perfuusioliuos joutuu haimaan arteria coelican kautta, virtaa haiman lä-25 vitse, kerääntyy vena lienalis- ja vena pancreatico -laskimoon ja joutuu sitten vena portaan. Portaalilaskimoon viedään jälleen retrogradisesti kanyyli ja perfusaatti kootaan sen avulla fraktioittain. Eristetty elinvalmiste viedään termostaatilla varustettuun lasiastiaan, jonka pohjassa on 30 aukko poistokapillaaria varten. Haimaan johdetaan nestevir-ta tasaisesti 4 ml/min. Kun vähintään 3,7 ml nestettä jää siihen, niin preparaatti on valmis kokeeseen. 10 minuutin esiperfuusion jälkeen, jossa haima huuhdotaan verettömäksi, haimaan perfundoidaan 20 minuuttia ilmoitetun konsentraa-35 tion omaavaa glukoosiliuosta ilman koeyhdistettä ja sen jälkeen 60 minuuttia vakiokonsentraation ja ilmoitetun glukoo- 10 62 82 0 sikonsentraation omaavaa liuosta. Perfusaattia kerätään aluksi 10 minuutin ajan kahden minuutin väliajoin ja sitten viiden minuutin väliajoin.

D. Insuliinimääritys 5 Insuliinimääritys suoritetaan radioimmunokokeella firman Becton ja Dickinson laitteella. Tässä kokeessa käy- 125 tetään marsun vasta-aineita sian insuliinia ja I-mer-kittyä sian insuliinia vastaan. Vapaa antigeeni erotetaan tässä kokeessa adsorboimalla dekstraanipäällystetylle ak-10 tiivihiilelle ja sitten linkoamalla. Standardikäyrän valmistukseen käytetään firman Novo erittäin puhdasta rotan insuliinia.

Yksittäisten perfusaattifraktioiden insuliinikon-sentraatioista lasketaan 60 minuutin aikana erittyneen in-15 suliinin määrä. Ilman koeyhdistettä suoritetuissa kokeissa osoittautui, että insuliinin eritys pysyi vakiona 10 minuutin kuluttua. Erittynyt määrä minuuttivälillä 11-60 voidaan tällöin ekstrapoloida välillä 11-20 erittyneen määrän perusteella. Koe-eläintä rasitetaan täten lyhyemmän aikaa 20 ja samalla saadaan joka koeannokselle kontrolli samassa kokeessa.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista keksintöä. Kp. tarkoittaa kiehumispistettä ja sp. sulamispistettä. Lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.

25 Esimerkki 1 2-okso-6-fenyylikapronihappo a) 10,0 g kohdassa b) saatua diesteriä, 100 ml 6-n kloorivetyhappoa ja 100 ml dioksaania kuumennetaan noin 100°C:ssa neljä tuntia. Seoksen jäähdyttyä siihen lisätään 1,2 1 vettä 30 ja se uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan suurvakuumitislauksella ^1cp. 130-135°C/0,1 Torr (13,3 Pa)_7 ja pylväskromatografiällä (liikkuva faasi: kloroformi). Saadaan 35 2,9 g 2-okso-6-fenyylikapronihappoa kiteytymättömänä öljynä, saanto 43 % teoreettisesta.

11 62820 Lähtöaineen valmistus: b) Natriumetylaattisuspensioon, joka on valmistettu 6,4 g:sta natriumia ja 100 mlrsta etanolia ja josta on haihdutettu sitten ylimääräinen etanoli ja johon on lisätty 100 ml 5 tolueenia, lisätään 47,9 g 5-fenyylivaleriaanahappoetyyli-esteriä. Seokseen tiputetaan sekoittaen 44,1 g dietyylioksa-laattia ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia. Liuoksen jäähdyttyä siihen sekoitetaan 500 ml jäävettä ja pH säädetään 2:ksi 2-n rikkihapolla. Seos uutetaan useita kertoja 10 metyleenikloridilla, uute kuivataan, suodatetaan lyhyen silika-geelipylvään lävitse ja haihdutetaan, jolloin saadaan 62,1 g 3-etoksikarbonyyli-2-okso-6-fenyyliheksaanihappoetyyliesteriä, jota käytetään kohdan a) reaktioon ilman enempää puhdistamista.

Esimerkki 2 15 6-(4-metoksifenyyli)-2-oksokapronihappo a) Analogisesti esimerkin la) kanssa hydrolysoidaan ja dekarboksyloidaan kohdassa b) saatu diesteri 6-n kloori-vetyhapolla. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet haihdutetaan, jäännös liuotetaan dietyylieetteriin ja liuos uutetaan useita 20 kertoja 1-n natriumhydroksidiliuoksella. Vesifaasit tehdään happamiksi 6-n kloorivetyhapolla pH-arvoon 5,5 ja pestään kolme kertaa dietyylieetterillä. Vesifaasin pH säädetään sitten arvoon 1-2, ja vesifaasi uutetaan metyleenikloridilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan jäännöksenä sitkeää 25 öljyä, joka kiteytyy kylmästä petrolieetteristä (50-70°).

Saanto 6,2 g (51 % teoreettisesta), sp. 22-25°.

Lähtöaineen valmistus: b) Analogisesti Ib) kanssa valmistetaan 14,7 g:sta 5-(4-metoksifenyyli)valeriaanahappoetyyliesteriä ja 11,8 g:sta 30 dietyylioksalaattia käyttäen emäksenä natriumetylaattia 17,2 g 3-etoksikarbonyyli-6-(4-metoksifenyyli)-2-oksokaproni-happoetyyliesteriä.

Esimerkki 3 5-(4-kloorifenyyli)-2-oksovaleriaanahappo 35 a) 5-(4-kloorifenyyli)-2-oksovaleriaanahappoetyyli- esteri (kohdassa b) saatu jäännös) liuotetaan 6-n kloorivety- 12 62820 happoon (100 ml) ja dioksaanin (100 ml) seokseen ja liuosta kuumennetaan kolme tuntia 100°C:ssa. Seoksen jäähdyttyä se laimennetaan yhdellä litralla vettä ja uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään useita kertoja 5 vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan.

Jäännös suurvakuumitislataan kuulaputkiuunissa ja kiteytetään uudelleen petrolieetteristä. Saadaan 5,7 g otsikon yhdistettä, sp. 82-84°.

Lähtöaineen valmistus: 10 b) 14 g 5-(4-kloorifenyyli)-2-metyylivaleriaanahappo- etyyliesteriä liuotetaan 350 mitään etanolia, ja liuosta käsitellään ekvivalenttisella määrällä otsonia. Laitteisto huuhdotaan typellä, reaktioseokseen lisätään noin 1 g Pd/C-kataly-saattoria (10 % Pd) ja otsonidi pelkistetään kierrättämällä 15 vetyä. Seoksesta suodatetaan katalysaattori pois, ja suodos haihdutetaan vakuumissa.

c) Analogisesti H. Stetter'in ja H. Kuhlmann'in ^Synthesis (1979) 29j esittämän menetelmän kanssa saadaan 71 g:sta 3-(4-kloorifenyyli)propyylimalonihappomonoetyyli- 20 esteriä, 10,42 g:sta paraformaldehydiä, 47 ml:sta pyridiiniä ja 3,1 mlrsta piperidiiniä 53,3 g 5-(3-kloorifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappoetyyliesteriä, kp. 120-123°/0,05 Torr (6,65 Pa).

d) 92 g:aan 3-(4-kloorifenyyli)propyylimalonihappo- 25 dietyyliesteriä 200 ml:ssa etanolia tiputetaan huoneen lämpötilassa kaliumhydroksidin (16,8 g) liuos etanolissa (400 ml). Seosta sekoitetaan 24 tuntia, se haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan 500 ml:aan vettä, ja liuos uutetaan dietyylieette-rillä (2 x 100 ml). Vesifaasi jäähdytetään jäillä, tehdään 30 happameksi kloorivetyhapolla ja uutetaan dietyylieetterillä (3 x 200 ml); orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöksenä saadaan 71,8 g 3-(4-kloorifenyyli)-propyylimalonihappoetyyliesteriä viskoosisena öljynä.

e) Natriumista (15,6 g) ja etanolista (750 ml) vasta-35 valmistettuun natriumetylaattiliuokseen tiputetaan 50°C:ssa 108,5 g malonihappodietyyliesteriä. Seos saa seistä samassa 13 62820 lämpötilassa 2,5 tuntia, sitten siihen tiputetaan 220 g p-tolueenisulfonihappo-^3-(4-kloorifenyyli)propyyli7csteriä. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan 50°:ssa kuusi tuntia, sitten siihen lisätään 800 ml vettä ja se uutetaan kolme 5 kertaa yhteensä litralla dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, liuotin haihdutetaan ja jäännös tislataan. Saadaan 105,6 g 3-(4-kloorifenyyli)-propyylimalonihappodietyyliesteriä, kp. 145-155°/0,01 Torr (1,33 Pa).

10 f) 3-(4-kloorifenyyli)propan-l-olin (150 ml), p-tolu- eenisulfonihappokloridin (206,6 g) ja kloroformin (300 ml) seokseen tiputetaan 0°C:ssa 135 ml pyridiiniä. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan kolme tuntia huoneen lämpötilassa, sitten seos kaadetaan veteen (400 ml) ja väkevän kloorivety- 15 hapon (120 ml) seokseen. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa kellertäväksi viskoosiseksi öljyksi. Saanto: 285 g p-tolueenisulfonihappo-/3-(4-kloorifenyyli)propyyli_7~ esteriä.

20 Esimerkki 4 2-okso-7-(3-trifluorimetyylifenyyli)heptaanihappo a) Analogisesti esimerkin la) kanssa hydrolysoidaan ja dekarboksyloidaan kohdassa b) saatu diesteri 6-n kloori-vetyhapolla dioksaanissa 100°C:ssa. Uutto- ja puhdistustoimen- 25 pitein (kuulaputkitislaus) saadaan 5,6 g otsikon yhdistettä sitkeänä, värittömänä öljynä, joka ei kiteydy.

Lähtöaineen valmistus: b) Analogisesti esimerkin Ib) kanssa saadaan 3-etoksi-karbonyyli-2-okso-7-(3-trifluorimetyylifenyyli)heptaanihappo- 30 etyyliesteri 6-(3-trifluorimetyylifenyyli)kapronihappoetyyli-esteristä (10,9 g) ja dietyylioksalaatista (6 g) käyttäen emäksenä natriumetylaattia. Saanto: 11,7 g (80 % teoreettisesta).

c) 11,4 g 6-(3-trifluorimetyylifenyyli)kapronihappoa liuotetaan 200 ml:aan etanolia, liuokseen lisätään 2 ml väke- 35 vää kloorivetyhappoa, ja liuosta keitetään palautusjäähdyttäen kuusi tuntia. Liuottimen pääosa tislataan pois, jäännökseen 14 62820 lisätään vettä ja seos uutetaan metyleenikloridilla. Käsittelemällä uutetta natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivaamalla ja haihduttamalla saadaan 12,6 g vastaavaa etyyliesteriä öljynä, jota voidaan ilman enempää puhdistamista käyttää vai-5 heessa b).

d) 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)butyylimalonihappodi- etyyliesteriä (24,9 g), kaliumhydroksidia (4,5 g) ja tolueeni/ metanoliseosta (2:1) (200 ml) keitetään palautusjäähdyttäen 36 tuntia, sitten seos tehdään happameksi ja uutetaan. Uute 10 kuivataan ja haihdutetaan, jäännöstä kuumennetaan vakuumissa noin 170°C:ssa kaksi tuntia, jolloin siitä poistuu hiilidioksidi ja saadaan vastaava kapronihappo, jota käytetään vaiheessa c) .

e) 2-(3-trifluorimetyylifenyyli)etyylibromidista 15 (28,5 g) ja magnesiumista (2,9 g) dietyylieetterissä (200 ml) valmistettuun Grignard-liuokseen tiputetaan noin 0°C:ssa 5,5 g oksiraania 20 ml:ssa dietyylieetteriä. Tunnin sekoittamisen jälkeen lisätään 100 ml 10-%:ista rikkihappoa, seos uutetaan dietyylieetterillä ja jäännös tislataan. Saadaan noin 18,5 g 20 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)butan-l-olia, joka liuotetaan 70 ml:aan tolueenia, ja liuokseen lisätään 16 g p-tolueeni-sulfonihappokloridia ja 25 ml pyridiiniä. Seosta sekoitetaan kaksi vuorokautta, sitten sakka suodatetaan ja uutetaan. Orgaaninen faasi haihdutetaan, jolloin saadaan jäännöksenä 25,7 g 25 substituoidun metanolin tosylaattia. Se liuotetaan 250 mitään etanolia, ja liuos tiputetaan dietyylimalonaatista (11,5 g) , natriumista (1,6 g) ja absoluuttisesta etanolista (220 ml) valmistettuun liuokseen. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 24 tuntia, sitten seos haihdutetaan ja jäännös jaetaan veden 30 ja metyleenikloridin kesken. Useampikertaisella uutolla saadut yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelipylväässä (500 g silikageeliä), jolloin saadaan 24,9 g 4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)butyylimalonihappodietyyliesteriä, jota käytetään 35 vaiheessa d).

62820 15

Esimerkki 5 9-(2,4-dimetyylifenyyli)-2-oksononaanihappo a) 8,6 g vaiheessa b) saatua diesteriä hydrolysoidaan ja dekarboksyloidaan esimerkissä la) kuvatulla menetelmällä 5 6-n kloorivetyhapolla ja dioksaanilla. Uuttamalla metyleeni- kloridilla, pesemällä, kuivaamalla ja puhdistamalla suur-vakuumitislaamalla saadaan 4,9 g otsikon yhdistettä sitkeänä öljynä.

Lähtöaineen valmistus: 10 b) 7,5 g vaiheessa c) saatua oktaanihappoesteriä saatetaan reagoimaan natriumetylaatin ja dietyylioksalaatin kanssa analogisesti esimerkin Ib) kanssa. Reaktioseos tehdään happameksi, uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan ja suodatetaan silikageelillä, jolloin haihduttamalla liuotin suodok-15 sesta saadaan 8,6 g 9-(2,4-dimetyylifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-2-oksononaanihappoetyyliesteriä.

c) 12,8 g 8-(2,4-dimetyylifenyyli)-7-okso-oktaanihappo-etyyliesteriä (valmistettu vaiheessa d) pelkistetään Huisgen'in /R. Huisgen et ai. Liebigs Ann. 586 (1954) 527 esittämällä 20 menetelmällä hydratsiinihydraatilla dietyleeniglykolissa.

Eristettyä reaktiotuotetta kuumennetaan yön yli palautusjäähdyttäen 200 ml:ssa etanolia, joka sisältää 5 ml väkevää rikkihappoa, jonka jälkeen reaktioseoksesta saadaan tavanomaisella jatkokäsittelyllä 7,5 g 8-(2,4-dimetyylifenyyli)oktaanihappo-25 etyyliesteriä värittömänä öljynä.

d) 14,5 g:sta 2,4-dimetyylibentsyylibrornidia saadaan Huisgen'in esittämällä menetelmällä reaktiossa magnesiumin ja kadmiumkloridin kanssa vastaava kadmiumdialkyyli. Se saatetaan reagoimaan kiehuvassa bentseeniliuoksessa pimeliini-30 happoetyyliesterikloridin (11,2 g) kanssa. Seokseen lisätään rikkihappoa, orgaaninen faasi pestään ja bentseeni haihdutetaan. Jäännös tislataan suurvakuumissa, jolloin saadaan 12,8 g 8-(2,4-dimetyylifenyyli)-7-okso-oktaanihappoetyyliesteriä.

Esimerkki 6 35 10-(4-kloorifenyyli)-2-oksodekaanihappo a) 5,7 g vaiheessa b) saatua diesteriä hydrolysoidaan 16 62820 ja dekarfaoksyloidaan 6-n kloorivetyhapolla dioksaanissa samoin kuin esimerkissä la). Reaktioseoksen jatkokäsittelyn ja puhdistuksen jälkeen pylväskromatografiällä saadaan 3,8 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

5 Lähtöaineen valmistus; b) 5,3 g vaiheessa c) saatua yhdistettä saatetaan reagoimaan esimerkin Ib) esittämällä tavalla dietyylioksa-laatin ja natriumetylaatin kanssa. Jatkokäsittelyn ja siliga-geelisuodatuksen jälkeen saatu liuos haihdutetaan, jolloin 10 saadaan 5,7 g 10-(2,4-dimetyylifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-2-oksodekaanihappoetyyliesteriä.

c) 8,3 g 9-(4-kloorifenyyli)-9-oksononaanihappoetyyli-esteriä (saatu vaiheessa d) pelkistetään hydratsiinihydraa-tilla analogisesti esimerkin 5c) kanssa, jolloin reaktio- 15 seoksen jatkokäsittelyllä saadaan 5,3 g 9-(4-kloorifenyyli)-nonaanihappoetyyliesteriä öljynä.

d) Papa'n et ai. [z. Amer. Chem. Soc. 69 (1947) 30187 esittämällä menetelmällä sekoitetaan 12,3 g atselaiinihappo-etyyliesterikloridia 20 ml:ssa klooribentseeniä ja 9,5 g 20 aluminiumtrikloridia kylmässä, jonka jälkeen seosta kuumennetaan yön yli 150°C:ssa. Kompleksi hajotetaan laimealla kloorivetyhapolla, orgaaninen faasi pestään ja haihdutetaan, jäännös uutetaan dietyylieetterillä. Uute pylväskromatogra-foidaan ja eluaatti haihdutetaan, jolloin saadaan 8,3 g 25 9-(4-kloorifenyyli)-9-oksononaanihappoetyyliesteriä sitkeänä öljynä.

Esimerkki 7 6-(4-metoksifenyyli)-2-oksokapronihapon natriumsuola 4,5 g 6-(4-metoksifenyyli)-2-oksokapronihappoa sekoi- 30 tetaan huoneen lämpötilassa 1-n natriumhydroksidiliuoksessa (19,0 ml) 15 minuuttia. Seos suodatetaan, pestään kerran dietyylieetterillä ja haihdutetaan kuiviin. 30°:ssa vakuumi-kuivattu jäännös on puhdasta natriumsuolaa.

Esimerkki 8 35 5-(4-kloorifenyyli)-2-oksovaleriaanahapon kalsiumsuola 5,3 g 5-(4-kloorifenyyli)-2-oksovaleriaanahappoa 17 62820 liuotetaan 25 ml:aan 1-n natriumhydroksidiliuosta, ja liuoksen pH säädetään puolikonsentroidulla kloorivetyhapolla arvoon 8,5. Lisättäessä sekoittaen 2,0 g kalsiumkloridi-hydraattia 6 ml:ssa vettä, saostuu kalsiumsuola, joka suodat-5 tamisen jälkeen kuivataan vakuumissa 40°C:ssa.

Claims (5)

18 62820 Patenttivaatimukset

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substi-tuoitujen oksokarboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla 5 on yleinen kaava I 7-(CH~) -CO-COOH (I) 10 2^==/ K jossa R^ on vetyatomi, halogeeniatomi, hydroksiryhmä, alempi- alkyyliryhmä, alempialkoksiryhmä tai trifluorimetyyliryhmä, 2 R on vetyatomi tai metyyliryhmä 3a n on kokonaisluku 3-8, 1 2 15 jolloin R ei merkitse vetyatomia tai metoksiryhmää ja R vetyatomia, kun n on 3, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) oksokarboksyylihappoesteri, jolla on yleinen kaava II 20 „1 ,-v 3 J-(CH2)n-C0-C0-0-R (II) 12 3 jossa R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja R on 25 alempialkyyliryhmä, solvolysoidaan, ja saatu happo mahdollisesti sen jälkeen muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan hapoksi, tai b) diesteri, jolla on yleinen kaava III 30 \ ^CO-O-R3 C / (CH~) ,-CH^ - (III) 2yX=/ 2 η_1 ^CO-CO-O-R3 R 12 3 jossa R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, solvoly-35 soidaan ja dekarboksyloidaan, ja saatu happo sen jälkeen mahdollisesti muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan hapoksi. 62820

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä substituoi-tujen oksokarboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on XX yleinen kaava I 5 rINT“'V (r^ y-(CH2)n**-C0-C00H (I**) 7* * R^ Xxx 2xx 10 jossa R ja R ovat ketokarboksyylihapporyhmään nähden lxx meta- tai para-asemassa ja R on vetyatomi tai klooriatomi, • 2jCX yy ja R on metyyliryhmä ja n on 3-5, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) oksokarboksyylihappoesteri, jolla on yleinen kaa- 15 va IIXX 1 ** _ R '/Λ_ 3« V, )-(CH2)n,,-CO-CO-0-R (II**) 7**

20 R lxx 2xx xx jossa R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja 3 xx R on metyyli- tai etyyliryhmä, solvolysoidaan, ja saatu happo mahdollisesti sen jälkeen muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan hapoksi tai XX 25 b) diesteri, jolla on yleinen kaava III 1** -}** R X/; . CO-O-R X)-(CH ) -CH^ 3** (III**) ^co-co-o-r 2** RZ lxx 2xx xx jossa R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja 3χχ R on metyyli- tai etyyliryhmä, solvolysoidaan ja dekarbok-syloidaan, ja saatu happo sen jälkeen mahdollisesti muutetaan 35 suolaksi tai saatu suola muutetaan hapoksi. 62820

1. Förfarande för framstälining av terapeutiskt använd-bara substituerade oxokarboxylsyror med den allmänna formeln I 5 R1 _ \-— (CH2)n-CO-COOH (1) ir 10 väri R1 är en väteatom, en halogenatom, en hydroxigrupp, en lägrealkylgrupp, en lägrealkoxigrupp eller en trifluormety1-2 grupp, R är en väteatom eller en metylgrupp och n är ett heltal fran 3 till 8, varvid R^ ej kan betyda en väteatom 15 eller en metoxigrupp och R en väteatom dä n har betydelsen 3, och deras salter, kännetecknat därav, att man a) solvolyserar en oxokarboxylsyraester med den allmänna formeln II 20 3c_/-(CH2)n“C0“C0-0_R3 <I3:) R2 12 7, väri R , R och n har den angivna betydelsen och RJ betyder 25 en lägrealkylrest, och eventuellt anslutningsvis överför er- hällna syror i salterna eller erhällna sait i syrorna, eller b) solvolyserar och dekarboxilerar en diester med den allmänna formeln III (CVn ^H^0'0"3 3 V_/ ^CO-CO-O-R3 ΈΓ 12 3 väri R , R , R och n har den anvigna betydelsen, och eventuellt 35 anslutningsvis överför erhallna syror i salterna eller erhällna salter i syrorna.