FI62820B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade oxokarboxylsyror - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade oxokarboxylsyror Download PDFInfo
- Publication number
- FI62820B FI62820B FI812050A FI812050A FI62820B FI 62820 B FI62820 B FI 62820B FI 812050 A FI812050 A FI 812050A FI 812050 A FI812050 A FI 812050A FI 62820 B FI62820 B FI 62820B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- group
- salt
- converted
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 2
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 claims 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 11
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- UOQNGAWDDLUVMX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-2-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 UOQNGAWDDLUVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SOGVHCKNCUCLOY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyphenyl)-2-oxohexanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CCCCC(=O)C(O)=O)C=C1 SOGVHCKNCUCLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 aminoalkanols Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 4
- KODALSDOOPIEJT-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-6-phenylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 KODALSDOOPIEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHEQVYPLXGUQLA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-2-ethoxycarbonylpentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 PHEQVYPLXGUQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZATZZEDUXZRCMY-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[3-(4-chlorophenyl)propyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 ZATZZEDUXZRCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYJNHJVLQSETTK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]butyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CCCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 IYJNHJVLQSETTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- UIGNVQBUMWQRBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-(2,4-dimethylphenyl)-7-oxooctanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCC(=O)CC1=CC=C(C)C=C1C UIGNVQBUMWQRBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDZRPXKLASQUFT-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-(4-chlorophenyl)-9-oxononanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 JDZRPXKLASQUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- WMFHUUKYIUOHRA-UHFFFAOYSA-N (3-phenoxyphenyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WMFHUUKYIUOHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZLYAPKPZBXCGX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CCBr)=C1 AZLYAPKPZBXCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUZJWOTTXZIC-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,4-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C(C)=C1 WGLUZJWOTTXZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIRLDYOJRFPDFO-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CCCCN(C(N)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZIRLDYOJRFPDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMOIRPUDEIVBER-UHFFFAOYSA-N 10-(4-methylphenyl)-2-oxodecanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(CCCCCCCCC(=O)C(O)=O)C=C1 QMOIRPUDEIVBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTYSMJJLVLQPQV-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]heptanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCCCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JTYSMJJLVLQPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNRQPSSLQKAJEZ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-8-[3-(trifluoromethyl)phenyl]octanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCCCCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VNRQPSSLQKAJEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRHALFVCSNVTDX-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-9-[3-(trifluoromethyl)phenyl]nonanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCCCCCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MRHALFVCSNVTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHBIWFGGIKFSHZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 ZHBIWFGGIKFSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGPJZJOLEFSARU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 UGPJZJOLEFSARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- GEKATFHSQNGKLM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-2-oxopentanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CCCC(=O)C(O)=O)C=C1 GEKATFHSQNGKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPAPSEYKVPULKR-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical group N1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VPAPSEYKVPULKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBQVTCHWYHXVCQ-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chlorophenyl)-2-oxoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCCCCC1=CC=CC(Cl)=C1 VBQVTCHWYHXVCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMTRACVXDLVFAV-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methoxyphenyl)-2-oxoheptanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CCCCCC(=O)C(O)=O)C=C1 WMTRACVXDLVFAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXPRLKLGLOZXRJ-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methylphenyl)-2-oxoheptanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(CCCCCC(=O)C(O)=O)C=C1 ZXPRLKLGLOZXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKROLWOYNAMKSY-UHFFFAOYSA-N 8-(3-fluorophenyl)-2-oxooctanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCCCCCC1=CC=CC(F)=C1 XKROLWOYNAMKSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXPPKHLOIATDPL-UHFFFAOYSA-N 8-(4-butoxyphenyl)-2-oxooctanoic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CCCCCCC(=O)C(O)=O)C=C1 CXPPKHLOIATDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUVHKFNDZOYXTH-UHFFFAOYSA-N 8-(4-hydroxyphenyl)-2-oxooctanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCCCCCC1=CC=C(O)C=C1 ZUVHKFNDZOYXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBYKAPWPXLHCPQ-UHFFFAOYSA-N 9-(2,4-dimethylphenyl)-2-oxononanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(CCCCCCCC(=O)C(O)=O)C(C)=C1 CBYKAPWPXLHCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXMBOXQAMIMSQL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorophenyl)-2-oxononanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCCCCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 SXMBOXQAMIMSQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAVRTJRQLCPSMD-UHFFFAOYSA-N Cl.CCOC(=O)CCCCCCCC(O)=O Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCCCCCCC(O)=O GAVRTJRQLCPSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001442654 Percnon planissimum Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWONVNOPBYOTAK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[6-(2,4-dimethylphenyl)hexyl]-3-oxobutanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(C(=O)OCC)CCCCCCC1=CC=C(C)C=C1C WWONVNOPBYOTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZJPSRUCLIAYHL-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[7-(2,4-dimethylphenyl)heptyl]-3-oxobutanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(C(=O)OCC)CCCCCCCC1=CC=C(C)C=C1C QZJPSRUCLIAYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPUZVMZHOCTCH-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxo-3-(3-phenylpropyl)butanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(C(=O)OCC)CCCC1=CC=CC=C1 PRPUZVMZHOCTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEAROHGCQMXOAE-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxo-3-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]butyl]butanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(C(=O)OCC)CCCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SEAROHGCQMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- YFVAOLUTXVNELE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-chlorophenyl)-2-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 YFVAOLUTXVNELE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFXZGJOUTXCFTA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-chlorophenyl)-2-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 OFXZGJOUTXCFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWZAZCARBDNOG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-methoxyphenyl)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCC1=CC=C(OC)C=C1 WNWZAZCARBDNOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHDRUGIAZBPGB-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-phenylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 QCHDRUGIAZBPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKRCDHOZTUHOPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[3-(trifluoromethyl)phenyl]hexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 RKRCDHOZTUHOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHLKPOFWNHSOAN-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-(2,4-dimethylphenyl)octanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCC1=CC=C(C)C=C1C QHLKPOFWNHSOAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPXNWIWSIRXTEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-(4-chlorophenyl)nonanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXNWIWSIRXTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical class COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002886 octanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/08—Cadmium compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
62820
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen oksokarboksyylihappojen valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten substituoitujen oksokarboksyylihappojen valmistamiseksi.
DE-hakemusjulkaisussa nro 2 365 755 on kuvattu oC-ke-tohappoestereitä, joita voidaan käyttää välituotteina aminohappojen tai heterosyklisten yhdisteiden valmistuksessa.
10 BE-patenttijulkaisusta nro 779 821 tunnetaan menetelmä c<-ketohappojen valmistamiseksi, jolloin ketohappojen mainitaan olevan välituotteita tai aminohappojen esiasteita.
L.F. Fieser ja H.L. Holmes /j. Amer. Chem. Soc. 58 (1936) 2319,7 ovat valmistaneet 5-(4-metoksifenyyli)-2-oksovaleriaana-15 happoa. Nyt on keksitty tiettyjen substituoitujen oksokarboksyylihappojen olevan farmaseuttisia tehoaineita, joilla on tietty vaikutus.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen oksokarboksyylihappojen valmis-20 tamiseksi, joilla on yleinen kaava I
R1 2 ^ \-(CH2)n-CO-COOH (I) 25 ' jossa R^ on vetyatomi, halogeeniatomi, hydroksiryhmä, alempi- alkyyliryhmä, alempialkoksiryhmä tai trifluorimetyyliryhmä, 2 R on vetyatomi tai metyyliryhmä, ja n on kokonaisluku 3-8,
2 30 jolloin R ei merkitse vetyatomia tai metoksiryhmää ja R
vetyatomia, kun n on 3, ja näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi .
2
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 2 62820 12 , 3 jossa R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja R on alempialkyyliryhmä, solvolysoidaan, ja saatu happo mahdollisesti sen jälkeen muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan hapoksi, tai
5 b) diesteri, jolla on yleinen kaava III
1 3
R s.-, CO-O-R
\-(CH„)n ,-CH^f ^ (III) 10 y / 2 n 1 ^CO-CO-O-R·3
R
12 3 ;jossa R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, solvolysoidaan ja dekarboksyloidaan, ja saatu happo sen jälkeen 15 mahdollisesti muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan hapoksi.
Alempialkyyliryhminä tulevat kysymykseen suoraketjui-set tai haarautuneet, 1-4 hiiliatomia sisältävät alkyyliryhmät. Suoraketjuisia alkyyliryhmiä ovat esimerkiksi metyyli, etyyli, 20 n-propyyli ja n-butyyli, joista 1- ja 2-hiiliatomiset ovat edullisia. Haarautunutketjuisia alkyyliryhmiä ovat esimerkiksi isopropyyli, isobutyyli ja sek.-butyyli, joista 3 hiiliatomia sisältävät ovat edullisia. Alempialkoksiryhmien alkyyli-ryhminä tulevat kysymykseen sekä suoraketjuiset että haarau-25 tuneet alempialkyyliryhmät. Metoksiryhmä on edullinen alempi-alkoksiryhmä.
Halogeeniatomit ovat fluori-, kloori- ja bromiatomeja, joista fluori ja varsinkin kloori, ovat edullisia.
1 2
Substituentit R ja R ovat edullisesti ketokarboksyy-30 lihappotähteen suhteen meta- tai para-asemassa.
Suoloina tulevat kysymykseen epäorgaanisten ja orgaanisten emästen suolat. Farmakologisesti ei-hyväksyttävät suolat muutetaan sinänsä tunnetuin menetelmin farmakologisesti, so. biologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi, jotka ovat keksinnön 35 mukaisista suoloista edullisia. Suolanmuodostukseen käytetään erityisesti alkalimetallien, maa-alkalimetallien tai maametal- 3 62820 lien kationeja, mutta myös orgaanisten typpiemästen kationeja, kuten amiinien, aminoalkanolien, aminosokerien, emäksisten aminohappojen jne. kationeja voidaan käyttää.
Esimerkkeinä suoloista mainittakoon etyleenidiamiini-, 5 dimetyyliamiini-, dietyyliamiini-, morfOliini-, piperidiini-, piperatsiini-, N-alempialkyylipiperatsiini- (esim. N-metyyli-piperatsiini), metyylisykloheksyyliamiini-, bentsyyliamiini-, etanoliamiini-, dietanoliamiini-, trietanoliamiini-, tr.is(hyd-roksimetyyli)aminometaani-, 2-amino-2-metyylipropanoli-, 10 2-amino-2-metyyli-l,3-propaanidioli-, glukamiini-, N-metyyli-glukamiini-, glukosamiini-, N-metyyliglukosamiini-, lysiini-, ornitiini-, arginiini- ja kinoliinisuolat; edullisia ovat litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium- ja alumi-niumsuolat.
15 Keksinnön eräs toteutusmuoto koskee oksokarboksyyli-
happojen valmistusta, joilla on yleinen kaava I
r!x \-(CEL ) v-CO-COOH (IX) 20
R
lx jossa R on vetyatomi, klooriatomi, metyyliryhmä, metoksi- 2 ^ ryhmä tai trifluorimetyyliryhmä, R on vetyatomi tai metyyli-25 ryhmä, ja nx on kokonaisluku 3-6, jolloin Rlx ei merkitse vetyatomia tai metoksiryhmää ja R^x vetyatomia, kun nx on 3, ja niiden suolojen valmistusta.
Keksinnön edullinen toteutusmuoto koskee substituoitu-jen oksokarboksyylihappojen valmistusta, joilla on yleinen 30 kaava Ixx R ^ \-(CH2)nXX-CO-COOH (IXX) 3 5 _x^>C=/
R
4 62820
^xx 2XX
jossa R ja R ovat ketokarboksyylihappotähteen suhteen . . τχχ meta- tai para-asemassa, ja R on vetyatomi tai klooriatomi, _2xx vv R on metyyliryhmä ja n on 3-5, 3a niiden farmakologisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten emässuolojen 5 valmistusta.
Esimerkkeinä keksinnön mukaisesti valmistetuista hapoista mainittakoon 2-okso-6-(3-trifluorimetyylifenyyli)kaproni-happo, 7-(3-kloorifenyyli)-2-oksoheptaanihappo, 7-(4-metoksi-fenyyli)-2-oksoheptaanihappo, 7-(4-bromifenyyli)-2-oksohep-10 taanihappo, 8-(4-n-butoksifenyyli)-2-okso-oktaanihappo, 8- (3-fluorifenyyli)-2-okso-oktaanihappo, 2-okso-8-(3-trifluori-metyylifenyyli)oktaanihappo, 7-(4-metyylifenyyli)-2-oksoheptaanihappo, 8-(4-hydroksifenyyli)-2-okso-oktaanihappo, 9- (4-kloorifenyyli)-2-oksononaanihappo, 9-(3-trifluorimetyyli-15 fenyyli)-2-oksononaanihappo, 10-(4-metyylifenyyli)-2-okso- dekaanihappo.
Edullisia yhdisteitä ovat 2-okso-6-fenyylikapronihappo, 6-(4-metoksifenyyli)-2-oksokapronihappo, 5-(4-kloorifenyyli)-2-oksovaleriaanahappo ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät 20 suolat.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan sinänsä tunnetuin menetelmin. Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen voidaan mainittujen menetelmien lisäksi käyttää myös kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien kanssa analogi-25 siä menetelmiä, joista esimerkkeinä mainittakoon: BE-patentti-julkaisussa esitetyt menetelmät, H. Poisel'in /Ber. 111 (1978) 31367, R. Fischer'in ja T. Wieland'in /Ber. 93 (1969) 13877, J. Anatol'in ja A. Med^te'n /Synthesis (1971) 5387, E.E. Eliel'in ja A.A. Hartmann'in /j. Org. Chem. 37 (1972) 5057, 30 K. Tanaka'n et ai. /Tetrahedron Letters (1978) 4809_7, K. Ogura'n et ai. /Tetrahedron Letters (1978) 3757 esittämät menetelmät.
Kaavan II mukaisten oksokarboksyylihappoesterien ja kaavan III mukaisten diesterien solvolyysi suoritetaan esimerkiksi vesi- tai alkoholipitoisessa (esimerkiksi etanoli-35 pitoisessa) alkalimetallihydroksidi- (esim. kaliumhydroksidi-) liuoksessa huoneen lämpötilassa, mahdollisesti inertin laimen- 62820 5 nusaineen, kuten dioksaanin tai tolueenin läsnäollessa. Edullisesti solvolyysi suoritetaan mineraalihapon vesiliuoksessa, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon vesiliuoksessa, mahdollisesti lisäten orgaanista liuotinta, 5 kuten dioksaania tai diglyymiä, lämpötilavälillä 0°C:sta liuottimen kiehumapisteeseen, edullisesti 20-70°C:ssa. Kaavan III mukaisen diesterin dekarboksylointi, joka tapahtuu mahdollisesti samanaikaisesti solvolyysin kanssa, suoritetaan kuumentamalla kyseeseen tulevaa liuosta.
10 Yleisen kaavan I mukaisten oksokarboksyylihappojen tai kaavojen I ja I mukaisten yhdisteiden muuttaminen suoloiksi voi tapahtua suoraan alkalisessa solvolyysissä, 3 esim. esterin II (R = alempialkyyli) hydrolyysissä. Alkali-sena reaktion osanottajana käytetään sitä epäorgaanista tai 15 orgaanista emästä, jonka suola halutaan valmistaa. Suoloja saadaan myös saattamalla kaavan I mukainen happo reagoimaan stökiometrisen määrän kanssa vastaavaa emästä, esim. natrium-hydroksidia tai natriummetanolaattia, tai helppoliukoiset suolat voidaan myös muuttaa miksi tahansa farmakologisesti 20 hyväksyttäviksi niukkaliukoisiksi suoloiksi kaksoisreaktiolla. Edullisesti valmistetaan vapaita kaavan I mukaisia oksokarboksyylihappo ja .
X XX
Kaavojen I ja I mukaisten substituoitujen oksokarboksyylihappo jen valmistamiseksi käytetään oksokarboksyyli-25 happoestereitä, joilla on yleiset kaavat II ja II tai
X XX
diestereitä, joilla on yleiset kaavat III ja III
_ 1**_ ^ \— (CH2)n*-C0-C0-0-R3* ^ \-iCH2)n**-C0-C0-0-R3** R2*y\=y _ 2** 30 (II*) (II**)
Rl* CO-O-R3* \ CO-O-R3** 35 '^\-<CH2>n*-rCH\ 3, CO-CO-O-R3 r2**
R
(III*) (III**) 6 62820 lx 2X , x . ΐχχ 2χχ
joissa kaavoissa R , R ja n ja vastaavasti R , R
xx 3x ja n merkitsevät samaa kuin edellä, R on alempialkyyli- 3xx ryhmä ja R on metyyli- tai etyyliryhmä.
Yleisten kaavojen II, II ja II oksokarboksyyli-5 happoesterien valmistus tapahtuu sinänsä tunnetuin menetelmin, esim. siten kuin DE-hakemusjulkaisussa nro 2 365 755 on kuvattu. Niitä voidaan valmistaa myös otsonolysoimalla c^-mety-leenikarboksyylihappoestereitä, joilla on yleinen kaava IV
1° !
CH = C. TT
CO-O-R
12 3
15 jossa R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä. Kaavan IV
X XX
(tai vastaavasti kaavojen IV ja IV ) mukaisia o<-metyleeni-karboksyylihappoestereitä valmistetaan analogisesti menetelmien kanssa, joita ovat kuvanneet H. Stetter ja H. Kuhlmann /Synthesis (1978) 297, Ph.E. Pfeffer et ai. /j. Org. Chem. 37 20 (1972) 1256.7 ja W.S. Wadsworth, jun. ja W.D. Emmons /j. Amer.
Chem. Soc. 83 (1961) 1733J.
Kaavan III mukainen diesteri voidaan valmistaa alalla tunnetulla tavalla, esimerkiksi saattamalla kaavan V mukainen karboksyylihappoesteri reagoimaan kaavan VI mukaisen dialkyyli-25 oksalaatin kanssa R1 /-V CO-O-R3 RV \ ^ (CH,,) i ~CH0-CO-O-R3 CO-O-R3v ?V /^2^-1^-00-0-1^ 2X=J 2 η_1 2 -> CO-OO-O-R3
30 R V + VI III
12 3 joissa kaavoissa R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, vahvan emäksen, kuten natriumetanolaatin tai kalium-tert.-butylaatin läsnäollessa. Kaavan V mukaisia karboksyylihappo-35 estereitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, esim.
Huisgen'in et ai. /Liebigs Annalen 586 (1954) 52j kuvaamalla tavalla.
7 62820
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, joiden vuoksi niitä voidaan käyttää hyväksi teollisesti. Ne ovat hypoglykeemisesti vaikuttavia aineita.
5 Edullisen vaikutuksensa vuoksi keksinnön mukaisesti valmistettuja substituoituja oksokarboksyylihappoja, joilla
X XX
on yleinen kaava I, tai muotoa I ja I olevia yhdisteitä sekä näiden yhdisteiden suoloja voidaan käyttää sellaisten sairauksien käsittelyyn ja ennaltaehkäisyyn, jotka johtuvat glukoosi-10 aineenvaihdunnan häiriöistä. Voidaan käsitellä esimerkiksi sokeritaudin esiastetta sokeritaudin puhkeamisen estämiseksi, jo esiintyvää sokeritautia, esim. aikuisten sokeritautia, tai nuorten ihmisten labiilia sokeritautia.
Farmakologia 15 Keksinnön mukaiset yhdisteet alentavat insulinotrooppisen vaikutuksensa ansiosta verensokeripeiliä, jolloin ne kuitenkin eroavat kemialliselta rakenteeltaan täysin haimaan vaikuttavista, betasytotrooppisista aineista (esim. sulfonyylivirtsa-aineista). Erityisen edulliseksi on osoittautunut se seikka, 20 että niiden insulinotrooppinen vaikutus on päinvastoin kuin kaupallisilla sulfonyylivirtsa-aineilla riippumaton ympäröivän väliaineen glukoosikonsentraatiosta. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on siten edellytykset niin sanotuiksi "ajatteleviksi antidiabeeteiksi", jotka stimuloivat insuliinin eritystä vain 25 hypergykemiassa, kun ne sen sijaan euglykeemisissa olosuhteissa eivät aiheuta lisääntynyttä insuliinin eritystä. Näissä olosuhteissa ei esiinny hypoglykemian vaaraa.
Seuraavassa taulukossa kokeilluista yhdisteistä käytetään numerotunnuksia seuraavasti: 30 Nro Yhdisteen nimi 1 2 1 Tolbutamidi/N -n-butyyli-N -(4-metyylifenyylisulfo- nyyli)virtsa-aine/ 2 5-(4-metoksifenyyli)-2-oksovaleriaanahappo 3 6-(4-metoksifenyyli)-2-oksokapronihappo 35 4 5-(4-kloorifenyyli)-2-oksovaleriaanahappo
Taulukossa I on esitetty insuliinin eritys eriste- 8 62820 tystä perfundoidusta rotan haimasta 60 minuutin kuluessa yhden glukoosiannoksen jälkeen ja lisättäessä keksinnön mukaisten yhdisteiden edustajia perfusaattiin.
Taulukko I
5 Insuliinin erittyminen eristetystä perfundoidusta rotan haimasta
Lisäys perfusaattiin Insuliinin eri- Vahvistusvaikutus Yhdiste nro Glukoosi tys I (ng/60 min) I+/I~ (mmol/1) (mmol/1) 10-4 23 8,3 55 1(1) 4 240 10,4 1(1) 8,3 470 8,5 2 (0,42) 4 23 1 15 2(0,42) 8,3 260 4,7 3(0,42) 8,3 270 4,9 4(0,42) 8,3 430 7,8 20 Taulukon I selityksiä: I+ = insuliinin eritys lisättäessä koeyhdistettä ja glukoosia i” = insuliinin eritys ilman koeyhdistettä, mutta lisäten glukoosia 25 Taulukosta I voidaan nähdä, että insuliinin eritys pelkkää glukoosia lisättäessä konsentraationa 8,3 mmol/1 on kohonnut 2,3-kertaiseksi verrattuna arvoon, joka on saatu glukoosikonsentraatiolla 4 mmol/1. Samanaikainen tolbu-tamidi-lisäys kohottaa insuliinin eritystä näillä glukoo-30 sikonsentraatioilla kertoimilla 10,4 ja 8,5. Keksinnön mukaisella yhdisteellä 2 ei sen sijaan glukoosikonsentraatiolla 4 mmol/1 ole vaikutusta insuliinin eritykseen, kun taas konsentraatiolla 8,3 mmol/1 sillä saadaan selvä insuliinin erityksen kohoaminen (4,7-kertaiseksi). Lähes yhtä 35 vahva tai korkeampi insuliinin erityksen kohoaminen saadaan keksinnön mukaisilla yhdisteillä 3 ja 4.
9 62820
Farmakologisten ominaisuuksien tutkiminen suoritettiin seuraavalla menetelmällä: A. Koe-eläimet
Koe-eläiminä käytetään paastonneita urospuoLisiä 5 Spragua-Dawley -rottia (220-280 g) kantaa Mus rattus, joita pidetään standardiolosuhteissa (päivä-yörytmi 12 h/ 12 h, 23°, 55 % ilmankosteus, vettä ja standardiravintoa (&
Altromin'--' ad libitum) . 18-20 tuntia ennen koetta rotilta otetaan pois ravinto.
10 B. Perfuusiväliaine
Rotan haima perfundoidaan Lenzen'in /Amer. J.
Physiol. 236 (1979) E391-E400/ kuvaamalla menetelmällä. Perfuusiväliaineena käytetään Krebs-Henseleit -puskuria, joka sisältää 1 mg/ml häränseerumialbumiinia (Serva) ja 15 glukoosia ilmoitetun määrän. Perfuusioväliaine tasapainotetaan jatkuvasti kaasunpesupulloissa Carbogeenilla (95 % C>2/5 % CC^) 37,5°:ssa ja pH-arvossa 7,4.
C. Perfuusio ja operaatio
Rotat nukutetaan nembutaalilla (0,8 ml/kg). Haima, 20 mahalaukku, pohjukaissuolen silmukka sekä haimaan verta tuova ja poistava verisuonisto eristetään kirurgisesti. Kanyyli johdetaan retrogradisesti aortan kautta. Kaikki haarautuneet verisuonet sidotaan siten, että perfuusioliuos joutuu haimaan arteria coelican kautta, virtaa haiman lä-25 vitse, kerääntyy vena lienalis- ja vena pancreatico -laskimoon ja joutuu sitten vena portaan. Portaalilaskimoon viedään jälleen retrogradisesti kanyyli ja perfusaatti kootaan sen avulla fraktioittain. Eristetty elinvalmiste viedään termostaatilla varustettuun lasiastiaan, jonka pohjassa on 30 aukko poistokapillaaria varten. Haimaan johdetaan nestevir-ta tasaisesti 4 ml/min. Kun vähintään 3,7 ml nestettä jää siihen, niin preparaatti on valmis kokeeseen. 10 minuutin esiperfuusion jälkeen, jossa haima huuhdotaan verettömäksi, haimaan perfundoidaan 20 minuuttia ilmoitetun konsentraa-35 tion omaavaa glukoosiliuosta ilman koeyhdistettä ja sen jälkeen 60 minuuttia vakiokonsentraation ja ilmoitetun glukoo- 10 62 82 0 sikonsentraation omaavaa liuosta. Perfusaattia kerätään aluksi 10 minuutin ajan kahden minuutin väliajoin ja sitten viiden minuutin väliajoin.
D. Insuliinimääritys 5 Insuliinimääritys suoritetaan radioimmunokokeella firman Becton ja Dickinson laitteella. Tässä kokeessa käy- 125 tetään marsun vasta-aineita sian insuliinia ja I-mer-kittyä sian insuliinia vastaan. Vapaa antigeeni erotetaan tässä kokeessa adsorboimalla dekstraanipäällystetylle ak-10 tiivihiilelle ja sitten linkoamalla. Standardikäyrän valmistukseen käytetään firman Novo erittäin puhdasta rotan insuliinia.
Yksittäisten perfusaattifraktioiden insuliinikon-sentraatioista lasketaan 60 minuutin aikana erittyneen in-15 suliinin määrä. Ilman koeyhdistettä suoritetuissa kokeissa osoittautui, että insuliinin eritys pysyi vakiona 10 minuutin kuluttua. Erittynyt määrä minuuttivälillä 11-60 voidaan tällöin ekstrapoloida välillä 11-20 erittyneen määrän perusteella. Koe-eläintä rasitetaan täten lyhyemmän aikaa 20 ja samalla saadaan joka koeannokselle kontrolli samassa kokeessa.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista keksintöä. Kp. tarkoittaa kiehumispistettä ja sp. sulamispistettä. Lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
25 Esimerkki 1 2-okso-6-fenyylikapronihappo a) 10,0 g kohdassa b) saatua diesteriä, 100 ml 6-n kloorivetyhappoa ja 100 ml dioksaania kuumennetaan noin 100°C:ssa neljä tuntia. Seoksen jäähdyttyä siihen lisätään 1,2 1 vettä 30 ja se uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan suurvakuumitislauksella ^1cp. 130-135°C/0,1 Torr (13,3 Pa)_7 ja pylväskromatografiällä (liikkuva faasi: kloroformi). Saadaan 35 2,9 g 2-okso-6-fenyylikapronihappoa kiteytymättömänä öljynä, saanto 43 % teoreettisesta.
11 62820 Lähtöaineen valmistus: b) Natriumetylaattisuspensioon, joka on valmistettu 6,4 g:sta natriumia ja 100 mlrsta etanolia ja josta on haihdutettu sitten ylimääräinen etanoli ja johon on lisätty 100 ml 5 tolueenia, lisätään 47,9 g 5-fenyylivaleriaanahappoetyyli-esteriä. Seokseen tiputetaan sekoittaen 44,1 g dietyylioksa-laattia ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia. Liuoksen jäähdyttyä siihen sekoitetaan 500 ml jäävettä ja pH säädetään 2:ksi 2-n rikkihapolla. Seos uutetaan useita kertoja 10 metyleenikloridilla, uute kuivataan, suodatetaan lyhyen silika-geelipylvään lävitse ja haihdutetaan, jolloin saadaan 62,1 g 3-etoksikarbonyyli-2-okso-6-fenyyliheksaanihappoetyyliesteriä, jota käytetään kohdan a) reaktioon ilman enempää puhdistamista.
Esimerkki 2 15 6-(4-metoksifenyyli)-2-oksokapronihappo a) Analogisesti esimerkin la) kanssa hydrolysoidaan ja dekarboksyloidaan kohdassa b) saatu diesteri 6-n kloori-vetyhapolla. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet haihdutetaan, jäännös liuotetaan dietyylieetteriin ja liuos uutetaan useita 20 kertoja 1-n natriumhydroksidiliuoksella. Vesifaasit tehdään happamiksi 6-n kloorivetyhapolla pH-arvoon 5,5 ja pestään kolme kertaa dietyylieetterillä. Vesifaasin pH säädetään sitten arvoon 1-2, ja vesifaasi uutetaan metyleenikloridilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan jäännöksenä sitkeää 25 öljyä, joka kiteytyy kylmästä petrolieetteristä (50-70°).
Saanto 6,2 g (51 % teoreettisesta), sp. 22-25°.
Lähtöaineen valmistus: b) Analogisesti Ib) kanssa valmistetaan 14,7 g:sta 5-(4-metoksifenyyli)valeriaanahappoetyyliesteriä ja 11,8 g:sta 30 dietyylioksalaattia käyttäen emäksenä natriumetylaattia 17,2 g 3-etoksikarbonyyli-6-(4-metoksifenyyli)-2-oksokaproni-happoetyyliesteriä.
Esimerkki 3 5-(4-kloorifenyyli)-2-oksovaleriaanahappo 35 a) 5-(4-kloorifenyyli)-2-oksovaleriaanahappoetyyli- esteri (kohdassa b) saatu jäännös) liuotetaan 6-n kloorivety- 12 62820 happoon (100 ml) ja dioksaanin (100 ml) seokseen ja liuosta kuumennetaan kolme tuntia 100°C:ssa. Seoksen jäähdyttyä se laimennetaan yhdellä litralla vettä ja uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään useita kertoja 5 vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan.
Jäännös suurvakuumitislataan kuulaputkiuunissa ja kiteytetään uudelleen petrolieetteristä. Saadaan 5,7 g otsikon yhdistettä, sp. 82-84°.
Lähtöaineen valmistus: 10 b) 14 g 5-(4-kloorifenyyli)-2-metyylivaleriaanahappo- etyyliesteriä liuotetaan 350 mitään etanolia, ja liuosta käsitellään ekvivalenttisella määrällä otsonia. Laitteisto huuhdotaan typellä, reaktioseokseen lisätään noin 1 g Pd/C-kataly-saattoria (10 % Pd) ja otsonidi pelkistetään kierrättämällä 15 vetyä. Seoksesta suodatetaan katalysaattori pois, ja suodos haihdutetaan vakuumissa.
c) Analogisesti H. Stetter'in ja H. Kuhlmann'in ^Synthesis (1979) 29j esittämän menetelmän kanssa saadaan 71 g:sta 3-(4-kloorifenyyli)propyylimalonihappomonoetyyli- 20 esteriä, 10,42 g:sta paraformaldehydiä, 47 ml:sta pyridiiniä ja 3,1 mlrsta piperidiiniä 53,3 g 5-(3-kloorifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappoetyyliesteriä, kp. 120-123°/0,05 Torr (6,65 Pa).
d) 92 g:aan 3-(4-kloorifenyyli)propyylimalonihappo- 25 dietyyliesteriä 200 ml:ssa etanolia tiputetaan huoneen lämpötilassa kaliumhydroksidin (16,8 g) liuos etanolissa (400 ml). Seosta sekoitetaan 24 tuntia, se haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan 500 ml:aan vettä, ja liuos uutetaan dietyylieette-rillä (2 x 100 ml). Vesifaasi jäähdytetään jäillä, tehdään 30 happameksi kloorivetyhapolla ja uutetaan dietyylieetterillä (3 x 200 ml); orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöksenä saadaan 71,8 g 3-(4-kloorifenyyli)-propyylimalonihappoetyyliesteriä viskoosisena öljynä.
e) Natriumista (15,6 g) ja etanolista (750 ml) vasta-35 valmistettuun natriumetylaattiliuokseen tiputetaan 50°C:ssa 108,5 g malonihappodietyyliesteriä. Seos saa seistä samassa 13 62820 lämpötilassa 2,5 tuntia, sitten siihen tiputetaan 220 g p-tolueenisulfonihappo-^3-(4-kloorifenyyli)propyyli7csteriä. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan 50°:ssa kuusi tuntia, sitten siihen lisätään 800 ml vettä ja se uutetaan kolme 5 kertaa yhteensä litralla dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, liuotin haihdutetaan ja jäännös tislataan. Saadaan 105,6 g 3-(4-kloorifenyyli)-propyylimalonihappodietyyliesteriä, kp. 145-155°/0,01 Torr (1,33 Pa).
10 f) 3-(4-kloorifenyyli)propan-l-olin (150 ml), p-tolu- eenisulfonihappokloridin (206,6 g) ja kloroformin (300 ml) seokseen tiputetaan 0°C:ssa 135 ml pyridiiniä. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan kolme tuntia huoneen lämpötilassa, sitten seos kaadetaan veteen (400 ml) ja väkevän kloorivety- 15 hapon (120 ml) seokseen. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa kellertäväksi viskoosiseksi öljyksi. Saanto: 285 g p-tolueenisulfonihappo-/3-(4-kloorifenyyli)propyyli_7~ esteriä.
20 Esimerkki 4 2-okso-7-(3-trifluorimetyylifenyyli)heptaanihappo a) Analogisesti esimerkin la) kanssa hydrolysoidaan ja dekarboksyloidaan kohdassa b) saatu diesteri 6-n kloori-vetyhapolla dioksaanissa 100°C:ssa. Uutto- ja puhdistustoimen- 25 pitein (kuulaputkitislaus) saadaan 5,6 g otsikon yhdistettä sitkeänä, värittömänä öljynä, joka ei kiteydy.
Lähtöaineen valmistus: b) Analogisesti esimerkin Ib) kanssa saadaan 3-etoksi-karbonyyli-2-okso-7-(3-trifluorimetyylifenyyli)heptaanihappo- 30 etyyliesteri 6-(3-trifluorimetyylifenyyli)kapronihappoetyyli-esteristä (10,9 g) ja dietyylioksalaatista (6 g) käyttäen emäksenä natriumetylaattia. Saanto: 11,7 g (80 % teoreettisesta).
c) 11,4 g 6-(3-trifluorimetyylifenyyli)kapronihappoa liuotetaan 200 ml:aan etanolia, liuokseen lisätään 2 ml väke- 35 vää kloorivetyhappoa, ja liuosta keitetään palautusjäähdyttäen kuusi tuntia. Liuottimen pääosa tislataan pois, jäännökseen 14 62820 lisätään vettä ja seos uutetaan metyleenikloridilla. Käsittelemällä uutetta natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivaamalla ja haihduttamalla saadaan 12,6 g vastaavaa etyyliesteriä öljynä, jota voidaan ilman enempää puhdistamista käyttää vai-5 heessa b).
d) 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)butyylimalonihappodi- etyyliesteriä (24,9 g), kaliumhydroksidia (4,5 g) ja tolueeni/ metanoliseosta (2:1) (200 ml) keitetään palautusjäähdyttäen 36 tuntia, sitten seos tehdään happameksi ja uutetaan. Uute 10 kuivataan ja haihdutetaan, jäännöstä kuumennetaan vakuumissa noin 170°C:ssa kaksi tuntia, jolloin siitä poistuu hiilidioksidi ja saadaan vastaava kapronihappo, jota käytetään vaiheessa c) .
e) 2-(3-trifluorimetyylifenyyli)etyylibromidista 15 (28,5 g) ja magnesiumista (2,9 g) dietyylieetterissä (200 ml) valmistettuun Grignard-liuokseen tiputetaan noin 0°C:ssa 5,5 g oksiraania 20 ml:ssa dietyylieetteriä. Tunnin sekoittamisen jälkeen lisätään 100 ml 10-%:ista rikkihappoa, seos uutetaan dietyylieetterillä ja jäännös tislataan. Saadaan noin 18,5 g 20 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)butan-l-olia, joka liuotetaan 70 ml:aan tolueenia, ja liuokseen lisätään 16 g p-tolueeni-sulfonihappokloridia ja 25 ml pyridiiniä. Seosta sekoitetaan kaksi vuorokautta, sitten sakka suodatetaan ja uutetaan. Orgaaninen faasi haihdutetaan, jolloin saadaan jäännöksenä 25,7 g 25 substituoidun metanolin tosylaattia. Se liuotetaan 250 mitään etanolia, ja liuos tiputetaan dietyylimalonaatista (11,5 g) , natriumista (1,6 g) ja absoluuttisesta etanolista (220 ml) valmistettuun liuokseen. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 24 tuntia, sitten seos haihdutetaan ja jäännös jaetaan veden 30 ja metyleenikloridin kesken. Useampikertaisella uutolla saadut yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelipylväässä (500 g silikageeliä), jolloin saadaan 24,9 g 4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)butyylimalonihappodietyyliesteriä, jota käytetään 35 vaiheessa d).
62820 15
Esimerkki 5 9-(2,4-dimetyylifenyyli)-2-oksononaanihappo a) 8,6 g vaiheessa b) saatua diesteriä hydrolysoidaan ja dekarboksyloidaan esimerkissä la) kuvatulla menetelmällä 5 6-n kloorivetyhapolla ja dioksaanilla. Uuttamalla metyleeni- kloridilla, pesemällä, kuivaamalla ja puhdistamalla suur-vakuumitislaamalla saadaan 4,9 g otsikon yhdistettä sitkeänä öljynä.
Lähtöaineen valmistus: 10 b) 7,5 g vaiheessa c) saatua oktaanihappoesteriä saatetaan reagoimaan natriumetylaatin ja dietyylioksalaatin kanssa analogisesti esimerkin Ib) kanssa. Reaktioseos tehdään happameksi, uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan ja suodatetaan silikageelillä, jolloin haihduttamalla liuotin suodok-15 sesta saadaan 8,6 g 9-(2,4-dimetyylifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-2-oksononaanihappoetyyliesteriä.
c) 12,8 g 8-(2,4-dimetyylifenyyli)-7-okso-oktaanihappo-etyyliesteriä (valmistettu vaiheessa d) pelkistetään Huisgen'in /R. Huisgen et ai. Liebigs Ann. 586 (1954) 527 esittämällä 20 menetelmällä hydratsiinihydraatilla dietyleeniglykolissa.
Eristettyä reaktiotuotetta kuumennetaan yön yli palautusjäähdyttäen 200 ml:ssa etanolia, joka sisältää 5 ml väkevää rikkihappoa, jonka jälkeen reaktioseoksesta saadaan tavanomaisella jatkokäsittelyllä 7,5 g 8-(2,4-dimetyylifenyyli)oktaanihappo-25 etyyliesteriä värittömänä öljynä.
d) 14,5 g:sta 2,4-dimetyylibentsyylibrornidia saadaan Huisgen'in esittämällä menetelmällä reaktiossa magnesiumin ja kadmiumkloridin kanssa vastaava kadmiumdialkyyli. Se saatetaan reagoimaan kiehuvassa bentseeniliuoksessa pimeliini-30 happoetyyliesterikloridin (11,2 g) kanssa. Seokseen lisätään rikkihappoa, orgaaninen faasi pestään ja bentseeni haihdutetaan. Jäännös tislataan suurvakuumissa, jolloin saadaan 12,8 g 8-(2,4-dimetyylifenyyli)-7-okso-oktaanihappoetyyliesteriä.
Esimerkki 6 35 10-(4-kloorifenyyli)-2-oksodekaanihappo a) 5,7 g vaiheessa b) saatua diesteriä hydrolysoidaan 16 62820 ja dekarfaoksyloidaan 6-n kloorivetyhapolla dioksaanissa samoin kuin esimerkissä la). Reaktioseoksen jatkokäsittelyn ja puhdistuksen jälkeen pylväskromatografiällä saadaan 3,8 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
5 Lähtöaineen valmistus; b) 5,3 g vaiheessa c) saatua yhdistettä saatetaan reagoimaan esimerkin Ib) esittämällä tavalla dietyylioksa-laatin ja natriumetylaatin kanssa. Jatkokäsittelyn ja siliga-geelisuodatuksen jälkeen saatu liuos haihdutetaan, jolloin 10 saadaan 5,7 g 10-(2,4-dimetyylifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-2-oksodekaanihappoetyyliesteriä.
c) 8,3 g 9-(4-kloorifenyyli)-9-oksononaanihappoetyyli-esteriä (saatu vaiheessa d) pelkistetään hydratsiinihydraa-tilla analogisesti esimerkin 5c) kanssa, jolloin reaktio- 15 seoksen jatkokäsittelyllä saadaan 5,3 g 9-(4-kloorifenyyli)-nonaanihappoetyyliesteriä öljynä.
d) Papa'n et ai. [z. Amer. Chem. Soc. 69 (1947) 30187 esittämällä menetelmällä sekoitetaan 12,3 g atselaiinihappo-etyyliesterikloridia 20 ml:ssa klooribentseeniä ja 9,5 g 20 aluminiumtrikloridia kylmässä, jonka jälkeen seosta kuumennetaan yön yli 150°C:ssa. Kompleksi hajotetaan laimealla kloorivetyhapolla, orgaaninen faasi pestään ja haihdutetaan, jäännös uutetaan dietyylieetterillä. Uute pylväskromatogra-foidaan ja eluaatti haihdutetaan, jolloin saadaan 8,3 g 25 9-(4-kloorifenyyli)-9-oksononaanihappoetyyliesteriä sitkeänä öljynä.
Esimerkki 7 6-(4-metoksifenyyli)-2-oksokapronihapon natriumsuola 4,5 g 6-(4-metoksifenyyli)-2-oksokapronihappoa sekoi- 30 tetaan huoneen lämpötilassa 1-n natriumhydroksidiliuoksessa (19,0 ml) 15 minuuttia. Seos suodatetaan, pestään kerran dietyylieetterillä ja haihdutetaan kuiviin. 30°:ssa vakuumi-kuivattu jäännös on puhdasta natriumsuolaa.
Esimerkki 8 35 5-(4-kloorifenyyli)-2-oksovaleriaanahapon kalsiumsuola 5,3 g 5-(4-kloorifenyyli)-2-oksovaleriaanahappoa 17 62820 liuotetaan 25 ml:aan 1-n natriumhydroksidiliuosta, ja liuoksen pH säädetään puolikonsentroidulla kloorivetyhapolla arvoon 8,5. Lisättäessä sekoittaen 2,0 g kalsiumkloridi-hydraattia 6 ml:ssa vettä, saostuu kalsiumsuola, joka suodat-5 tamisen jälkeen kuivataan vakuumissa 40°C:ssa.
Claims (5)
18 62820 Patenttivaatimukset
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substi-tuoitujen oksokarboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla 5 on yleinen kaava I 7-(CH~) -CO-COOH (I) 10 2^==/ K jossa R^ on vetyatomi, halogeeniatomi, hydroksiryhmä, alempi- alkyyliryhmä, alempialkoksiryhmä tai trifluorimetyyliryhmä, 2 R on vetyatomi tai metyyliryhmä 3a n on kokonaisluku 3-8, 1 2 15 jolloin R ei merkitse vetyatomia tai metoksiryhmää ja R vetyatomia, kun n on 3, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) oksokarboksyylihappoesteri, jolla on yleinen kaava II 20 „1 ,-v 3 J-(CH2)n-C0-C0-0-R (II) 12 3 jossa R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja R on 25 alempialkyyliryhmä, solvolysoidaan, ja saatu happo mahdollisesti sen jälkeen muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan hapoksi, tai b) diesteri, jolla on yleinen kaava III 30 \ ^CO-O-R3 C / (CH~) ,-CH^ - (III) 2yX=/ 2 η_1 ^CO-CO-O-R3 R 12 3 jossa R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, solvoly-35 soidaan ja dekarboksyloidaan, ja saatu happo sen jälkeen mahdollisesti muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan hapoksi. 62820
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä substituoi-tujen oksokarboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on XX yleinen kaava I 5 rINT“'V (r^ y-(CH2)n**-C0-C00H (I**) 7* * R^ Xxx 2xx 10 jossa R ja R ovat ketokarboksyylihapporyhmään nähden lxx meta- tai para-asemassa ja R on vetyatomi tai klooriatomi, • 2jCX yy ja R on metyyliryhmä ja n on 3-5, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) oksokarboksyylihappoesteri, jolla on yleinen kaa- 15 va IIXX 1 ** _ R '/Λ_ 3« V, )-(CH2)n,,-CO-CO-0-R (II**) 7**
20 R lxx 2xx xx jossa R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja 3 xx R on metyyli- tai etyyliryhmä, solvolysoidaan, ja saatu happo mahdollisesti sen jälkeen muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan hapoksi tai XX 25 b) diesteri, jolla on yleinen kaava III 1** -}** R X/; . CO-O-R X)-(CH ) -CH^ 3** (III**) ^co-co-o-r 2** RZ lxx 2xx xx jossa R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja 3χχ R on metyyli- tai etyyliryhmä, solvolysoidaan ja dekarbok-syloidaan, ja saatu happo sen jälkeen mahdollisesti muutetaan 35 suolaksi tai saatu suola muutetaan hapoksi. 62820
1. Förfarande för framstälining av terapeutiskt använd-bara substituerade oxokarboxylsyror med den allmänna formeln I 5 R1 _ \-— (CH2)n-CO-COOH (1) ir 10 väri R1 är en väteatom, en halogenatom, en hydroxigrupp, en lägrealkylgrupp, en lägrealkoxigrupp eller en trifluormety1-2 grupp, R är en väteatom eller en metylgrupp och n är ett heltal fran 3 till 8, varvid R^ ej kan betyda en väteatom 15 eller en metoxigrupp och R en väteatom dä n har betydelsen 3, och deras salter, kännetecknat därav, att man a) solvolyserar en oxokarboxylsyraester med den allmänna formeln II 20 3c_/-(CH2)n“C0“C0-0_R3 <I3:) R2 12 7, väri R , R och n har den angivna betydelsen och RJ betyder 25 en lägrealkylrest, och eventuellt anslutningsvis överför er- hällna syror i salterna eller erhällna sait i syrorna, eller b) solvolyserar och dekarboxilerar en diester med den allmänna formeln III (CVn ^H^0'0"3 3 V_/ ^CO-CO-O-R3 ΈΓ 12 3 väri R , R , R och n har den anvigna betydelsen, och eventuellt 35 anslutningsvis överför erhallna syror i salterna eller erhällna salter i syrorna.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH978579 | 1979-10-31 | ||
CH978579 | 1979-10-31 | ||
EP8000123 | 1980-10-31 | ||
PCT/EP1980/000123 WO1981001285A1 (en) | 1979-10-31 | 1980-10-31 | Substituted carboxylic ceto-acids,process for the preparation thereof,use thereof and medicinal compositions containing them |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI812050L FI812050L (fi) | 1981-06-30 |
FI62820B true FI62820B (fi) | 1982-11-30 |
FI62820C FI62820C (fi) | 1983-03-10 |
Family
ID=4355617
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI812050A FI62820C (fi) | 1979-10-31 | 1981-06-30 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade oxokarboxylsyror |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4334089A (fi) |
EP (2) | EP0051077A1 (fi) |
JP (1) | JPH0231705B2 (fi) |
AU (1) | AU542902B2 (fi) |
CA (1) | CA1176273A (fi) |
DE (2) | DE3041097A1 (fi) |
DK (1) | DK158460C (fi) |
ES (1) | ES8202780A1 (fi) |
FI (1) | FI62820C (fi) |
GR (1) | GR70727B (fi) |
HU (1) | HU187337B (fi) |
IE (1) | IE50471B1 (fi) |
IL (1) | IL61371A (fi) |
NZ (1) | NZ195415A (fi) |
PT (1) | PT71998B (fi) |
WO (1) | WO1981001285A1 (fi) |
ZA (1) | ZA806681B (fi) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2481118A1 (fr) * | 1980-04-24 | 1981-10-30 | Roussel Uclaf | Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique |
EP0134216A4 (en) * | 1983-01-13 | 1985-07-01 | Ethyl Corp | METHOD FOR PRODUCING ALPHA KETO CARBONIC ACIDS. |
FR2549469B1 (fr) * | 1983-07-18 | 1985-11-08 | Hoechst France | Procede de preparation du phenylpyruvate de sodium monohydrate cristallise |
JP2533651B2 (ja) * | 1988-09-13 | 1996-09-11 | 財団法人相模中央化学研究所 | 2―オキソ―3―芳香族カルボン酸誘導体の製造方法 |
US4912255A (en) * | 1989-04-13 | 1990-03-27 | Chan Albert S | Process for preparing sodium phenylpyruvate from calcium phenylpyruvate |
JPH0454806U (fi) * | 1990-09-18 | 1992-05-11 | ||
JPH05337913A (ja) * | 1992-12-22 | 1993-12-21 | Chichibu Cement Co Ltd | 舗装用ブロック材の成形法及びその加熱装置 |
US5556863A (en) * | 1993-06-11 | 1996-09-17 | Astra Aktiebolag | Compound for gastric acid secretion inhibition |
IS4164A (is) * | 1993-06-11 | 1994-12-12 | Ab Astra | Efnasambönd sem hindra flæði magasýru |
CN1964630A (zh) * | 2003-02-13 | 2007-05-16 | 耶希瓦大学艾伯塔·爱恩斯坦医学院 | 通过控制下丘脑的长链脂肪酰基-辅酶A(LC-CoA)的水平来调控食物摄取和葡萄糖产生 |
WO2006041922A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Dara Biosciences, Inc. | Agents and methods for administration to the central nervous system |
US20070026079A1 (en) * | 2005-02-14 | 2007-02-01 | Louis Herlands | Intranasal administration of modulators of hypothalamic ATP-sensitive potassium channels |
US9324015B2 (en) * | 2012-05-22 | 2016-04-26 | Checkpoint Systems, Inc. | Solid housing tag |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3182061A (en) * | 1961-03-20 | 1965-05-04 | Warner Lambert Pharmaceutical | 5-[4-(p-hydroxyphenoxy)phenyl]-5-oxo-3-methylvaleric acid |
US3592846A (en) * | 1967-11-28 | 1971-07-13 | Sun Oil Co | Hydroxy-phenyl-alpha-ketobutyric acids |
FR2127265A5 (fi) * | 1971-03-02 | 1972-10-13 | Ugine Kuhlmann | |
JPS5227147B1 (fi) * | 1971-06-16 | 1977-07-19 | ||
US4029699A (en) * | 1971-09-13 | 1977-06-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 3,(2,4,5-Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and the salts thereof |
CA1004689A (en) * | 1972-09-12 | 1977-02-01 | Genichi Tsuchihashi | Enaminosulfoxides and a process for their preparation |
JPS5116634A (en) * | 1974-07-29 | 1976-02-10 | Nisshin Flour Milling Co | Pirubinsanno seizoho |
-
1980
- 1980-10-29 ES ES496382A patent/ES8202780A1/es not_active Expired
- 1980-10-30 GR GR63239A patent/GR70727B/el unknown
- 1980-10-30 NZ NZ195415A patent/NZ195415A/xx unknown
- 1980-10-30 IL IL61371A patent/IL61371A/xx unknown
- 1980-10-30 PT PT71998A patent/PT71998B/pt unknown
- 1980-10-30 ZA ZA00806681A patent/ZA806681B/xx unknown
- 1980-10-30 CA CA000363592A patent/CA1176273A/en not_active Expired
- 1980-10-30 IE IE2250/80A patent/IE50471B1/en unknown
- 1980-10-31 EP EP80106676A patent/EP0051077A1/de active Pending
- 1980-10-31 HU HU801840A patent/HU187337B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-10-31 WO PCT/EP1980/000123 patent/WO1981001285A1/de active IP Right Grant
- 1980-10-31 DE DE19803041097 patent/DE3041097A1/de not_active Withdrawn
- 1980-10-31 US US06/279,961 patent/US4334089A/en not_active Expired - Fee Related
- 1980-10-31 DE DE8080902059T patent/DE3069883D1/de not_active Expired
- 1980-10-31 AU AU63986/80A patent/AU542902B2/en not_active Ceased
- 1980-10-31 JP JP55502477A patent/JPH0231705B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-05-19 EP EP80902059A patent/EP0038343B1/de not_active Expired
- 1981-06-29 DK DK287881A patent/DK158460C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-30 FI FI812050A patent/FI62820C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE802250L (en) | 1981-04-30 |
DE3069883D1 (en) | 1985-02-07 |
IL61371A (en) | 1985-02-28 |
ZA806681B (en) | 1981-10-28 |
ES496382A0 (es) | 1982-03-01 |
FI62820C (fi) | 1983-03-10 |
JPS56501523A (fi) | 1981-10-22 |
AU542902B2 (en) | 1985-03-21 |
DK158460C (da) | 1990-10-08 |
EP0038343B1 (de) | 1984-12-27 |
DK287881A (da) | 1981-06-29 |
GR70727B (fi) | 1983-01-24 |
WO1981001285A1 (en) | 1981-05-14 |
EP0051077A1 (de) | 1982-05-12 |
FI812050L (fi) | 1981-06-30 |
JPH0231705B2 (fi) | 1990-07-16 |
AU6398680A (en) | 1981-05-22 |
ES8202780A1 (es) | 1982-03-01 |
DK158460B (da) | 1990-05-21 |
HU187337B (en) | 1985-12-28 |
PT71998B (en) | 1982-03-31 |
IL61371A0 (en) | 1980-12-31 |
US4334089A (en) | 1982-06-08 |
NZ195415A (en) | 1982-09-14 |
CA1176273A (en) | 1984-10-16 |
EP0038343A1 (de) | 1981-10-28 |
PT71998A (en) | 1980-11-01 |
IE50471B1 (en) | 1986-04-30 |
DE3041097A1 (de) | 1981-05-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI62820B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade oxokarboxylsyror | |
US4886807A (en) | Novel pyrimidopyrimidine derivative, process for producing it and pharmaceutical composition | |
FR2823209A1 (fr) | Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique | |
US20030120072A1 (en) | Decahydro-isoquinolines | |
WO2007032466A1 (ja) | 複素環化合物、その製造方法並びに用途 | |
SK135699A3 (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinedione compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use | |
CH644377A5 (fr) | Octahydro-pyrazolo(3,4-g)quinoleines. | |
EP0302788A1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
US5202324A (en) | Imidazopyridazines | |
US5250547A (en) | Benzopyran derivatives | |
FR2561647A1 (fr) | Derives de 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)-oxazino- ou -thiazino(4,3,a)isoquinoleine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
EP0223744B1 (en) | Flavone derivatives | |
US5155108A (en) | Imidazopyridazines and use as antiasthmatic agents | |
RU2081872C1 (ru) | Производные дигидропиридина, смесь их изомеров, индивидуальные изомеры или их физиологически переносимые соли, способы их получения, промежуточные соединения и способ их получения | |
EP0351255A2 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
JPS6210087A (ja) | 4,7−ジヒドロチエノ〔2,3−b〕ピリジン誘導体,その製造法および循環器系疾患治療剤 | |
EP0021857A1 (fr) | Dérivés de l'indole, leur préparation et medicaments les contenant | |
JPS5982385A (ja) | N−置換−2−(1−イミダゾリル)インド−ル、その製法および該化合物を含有する医薬製剤 | |
EP0153230B1 (fr) | Nouveaux dérivés du pyrimido /2,1-b/ benzothiazole et leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant | |
JPH0536436B2 (fi) | ||
EP0018857A1 (fr) | Pyrimido et imidazo-pyrido-indole-diones, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
US4631283A (en) | Ortho substituted dihydroxy-2(1H)quinazolinone-1-alkanoic acids | |
SU1255052A3 (ru) | Способ получени замещенных имидазопиримидинов,-пиразинов или -триазинов или их фармацевтически приемлемых солей | |
JP2753146B2 (ja) | ビス−アザー二環式抗不安薬の製法および中間体 | |
EP0302787B1 (fr) | Dérivés de (pipéridinyl-4)méthyl-2 benzofuro[2,3-c]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK |