HU187337B - Process for producing sbstituted oxo-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing sbstituted oxo-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU187337B
HU187337B HU801840A HU184081A HU187337B HU 187337 B HU187337 B HU 187337B HU 801840 A HU801840 A HU 801840A HU 184081 A HU184081 A HU 184081A HU 187337 B HU187337 B HU 187337B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
hydrogen
salt
formula
oxo
Prior art date
Application number
HU801840A
Other languages
English (en)
Inventor
Ekkehard Kraas
Horst Wolf
Gerhard Ludwig
Erich Rapp
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fqb
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fqb filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fqb
Publication of HU187337B publication Critical patent/HU187337B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic System
    • C07F3/08—Cadmium compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic System
    • C07F3/02—Magnesium compounds

Description

A találmány szerinti vegyületek, illetve az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények cukor-anyagcsere-betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók.
/ (CH2)n_i-CH .C0-0-R3
C0-C0-0-R3 (III)
187 337 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 3, 4, 5, 6, 7, vagy 8 - és/vagy ezek szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sóit tartalmazzák.
Előnyösek azok a gyógyszerkészítmények, amelyek olyan Γ általános képletű oxo-karbonsavat tartalmaznak, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom, klóratom, metilcsoport, metoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, és n jelentése 3, 4, 5, vagy 6, továbbá az Γ vagy P* általános képletű oxo-karbonsavakat tartalmazók, vagy az említett savak szervetlen vagy szerves bázissal alkotott sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A gyógyszerkészítményeket önmagukban ismert eljárásokkal állítjuk elő. Gyógyszerként a találmány szerinti új vegyületek önmagukban, vagy adott esetben megfelelő gyógyszerészeti vivőanyagokkal kombinálva alkalmazhatók. Amennyiben az új gyógyszerkészítmények a hatóanyagok mellett gyógyszerészeti vivőanyagokat is tartalmaznak, úgy az ilyen keverékek hatóanyagtartalma 1-95, előnyösen 15-85 súly% a teljes keverékre vonatkoztatva.
Az embergyógyászat területén a hatóanyagok tetszés szerinti formában, például szisztémiásan alkalmazhatók, feltéve, hogy a hatóanyagok kielégítő vér-, vagy szövet-szintjének kialakulása, illetve fenntartása biztosított. Ez például megfelelő dózisokban történő orális vagy parenterális beadással érhető el. A hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előnyösen olyan egység-dózisokban áll rendelkezésre, ami összhangban van a kívánt beadási móddal. Az egység-dózis lehet például egy tabletta, drazsé, kapszula, kúp vagy por, granulátum, oldat, emulzió vagy szuszpenzió mért térfogategysége.
„Egység-dózis” alatt a találmány értelmében fizikailag meghatározott, olyan egységet értünk, amely az aktív alkotó individuális mennyiségét tartalmazza gyógyszerészeti vivőanyagokkal kombinálva, és amelynek hatóanyagtartalma a gyógykezelés egyszeri dózisa tört részének vagy többszörösének felel meg. Az egyszeri dózis előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amelyet az alkalmazás során beadnak és amely rendszerint egy egész, egy fél, egy harmad vagy egy negyed napi dózisnak felel meg. Amennyiben egyetlenegy beadásnál az egység-dózisnak csak egy tört része például fele vagy egy negyede - szükséges, úgy az egység-dózis előnyösen osztható, például osztórovátkával ellátott tabletta alakú.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, amennyiben egység-dózisként állnak rendelkezésre és például embereknél való alkalmazásra szolgálnak, körülbelül 2-200 mg, előnyösen 10-100 mg és különösen 20-60 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Az embergyógyászatban általában előnyösnek bizonyult, hogy a hatóanyago(ka)t orális beadás esetén körülbelül 0,1 - körülbelül 30, előnyösen 0,3 15, különösen 0,6-3 mg/kg testsúly napi dózisban adjuk be a kívánt eredmény elérésére, adott esetben több, előnyösen 1-3 egyszeri adag alakjában. Az egyszeri adag a hatóanyago(ka)t körülbelil 0,05-10, előnyösen 0,1-5. különösen 0,3-1 mg/ kg testsúly mennyiségben tartalmazza.
Parenterális kezelés esetén, például intravénás vagy intramuszkuláris alkalmazásnál hasonló dózisok alkalmazhatók. Ennél a terápiánál körülbelül 0,3-1 mg hatóanyag/kg testsúly mennyiség alkalmazható.
A gyógyszerkészítmények beadása tartós orvosi kezelés esetén általában rögzített időpontokban, így például 1-4-szer naponta, például mindig étkezések után és/vagy este történik. Akut esetekben az orvosi kezelés változtatható időpontokban történik. Bizonyos adottságok esetében szükséges lehet az említett adagolástól való eltérés, éspedig a kezelendő egyén jellegétől, testsúlyától és korától, a betegség jellegétől és súlyosságától, a készítmény je legétől, valamint a gyógyszer alkalmazásától, tov; bbá attól az időtartamtól, illetve intervallumtól függően, amely alatt a gyógyszert beadják. így egyes esetekben elég lehet a fentiekben emíitett hatóanyagnál kevesebb is, míg más esetekben a fentiekben említett hatóanyag-mennyiséget túl kell lépn . A hatóanyag mindenkori szükséges optimális adagolását és alkalmazását a szakember szaktudást· alapján rögzíti.
A gyógyszerkészítmények rendszerint a találmány szerinti hatóanyagokból és nem toxikus, gyógyszerészeti lég elviselhető gyógyszer-vivőanyagokból állnak, amelyeket adalékként vagy hígítószerként szilárd, félig szilárd vagy folyékony alakban, vagy burkolóanyagként - például kapszula, tabletta-bevonat, tasak vagy más tok alakjában alkalmaznak a gyógyászatilag aktív komponens számára. A vivőanyag például elősegítheti a gyógyszer felvételét a szervezetben, formulázó segédaryagként, édesítőszerként, ízjavitóként, festékként vagy konzerválószerként szolgálhat.
Orális alkalmazás céljára például tabletták, drazsék, kemény és lágy kapszulák - például zselatinból -, diszpergálható porok, granulátumok, vizes és olajos szuszpenziók, emulziók vagy oldatok alkalmazhatók.
A tabletták inért hígítószereket - például kalcium-karbonátot, nátrium-foszfátot vagy xilitet -, granuláló- és eloszlató szereket - például kalciumfoszfátot vagy alginátokat-, kötőanyagokat - például keményítőt, zselatint vagy gumiarábikumot -, és csúsztatószereket - például alumínium- vagy magnézium-sztearátot, talkurnot, vagy szilikonolajat - tartalmazhatnak. A tabletták be is vonhatók. A bevonat úgy is kiképezhelő, hogy a gyógyszer feloldása és reszorpciója a gasztrointesztinálistri ktusban késleltetett és így például jobb elviselhetőség, jobb késleltetés vagy retardálás érhető el. A zselatin-kapszulák a hatóanyagot szilárd hígítószt rrel - például kalcium-karbonáttal vagy kaolinnal - vagy egy olajos hígítós2.errel - például parafinolajjal - összekeverve tartalmazhatják.
Vizes szuszpenziók szuszpendálószert - például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, metil-cellulózt, hidroxi-propil-cellulózt, nátrium-alginálot, polivinil-pirrolidont, tragantgumit vagy gumiarábikumot -, diszpergáló- és nedvesítőszert - például poliox -etilén-sztearátot, heptadekaetilénoxi-cetanolt. pohoxi-etilén-szorbitol-monooleátot, políoxi3
337 etilén-szorbitán-monooleátot vagy Iecitint konzerválószereket - például metil- vagy propil-hidroxi-benzoátot -, ízjavító szereket, édesítő szereket például szacharint, nátrium-ciklamátot - tartalmazhatnak.
Olajos szuszpenziók például parafinolajat és sűritőszereket - így méhviaszt, kemény parafint vagy cetil-alkoholt továbbá édesítő szereket, ízjavító anyagokat és antioxidánsokat tartalmazhatnak.
A vízben diszpergálható porok és granulátumok a hatóanyagot diszpergáló-, nedvesítő és szuszpendálószerekkel - így például a fentiekben említettekkel valamint édesítő szerekkel, ízjavító anyagokkal és festékekkel összekeverve tartalmazhatják.
Az emulziók az emulgeáló szereken - így gumiarábikumon, tragant-gumin, foszfatidokon, szorbitán-monooleáton, polioxi-etilén-szorbitánmonoleáton - kívül például parafinolajat és édesítő- valamint ízjavító anyagokat tartalmazhatnak.
Parenterális alkalmazás céljára sterilezett injektálható vizes szuszpenziók, izotóniás sóoldatok vagy egyéb oldatok szolgálnak, amelyek diszpergáló- vagy nedvesítőszereket és/vagy farmakológiailag elviselhető hígítószereket - például propilénvagy butilén-glikolt - tartalmazhatnak.
A hatóanyagok adott esetben a megnevezett vivő- vagy adalékanyagok közül eggyel vagy többel mikrokapszulázott alakban is formulázhatók.
A találmány szerinti szubsztituált oxo-karbonsavakon - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti és/vagy sóikon kívül a gyógyszerkészítmények még egy vagy több, más gyógyszer-csoportba tartozó aktív alkotót, így antidiabetikumokat (szulfonamidokat, szulfonilkarbamidokat, stb), például Carbutamidot, Tolbutamidot, Chlorpropamidot, Glibenclamidot, Glibornuridot, Glisoxepidet, Gliquidont, Glymidint, vagy hipolipidémikumokat, így nikotinsavat, valamint ezek származékait és sóit is tartalmazhatják.
Az 1 általános képletű szubsztituált oxo-karbonsavakat - ahol R1, R2 és n jelentése a fenti - és ezek sóit úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely II általános képletű oxo-karbonsavésztert - ahol a képletben R1, R2 n jelentése a fenti és R3 jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport - szolvolizálunk, majd adott esetben a kapott savat sóvá, vagy a kapott sót savvá alakítjuk át, vagy
b) valamely III általános képletű diésztert - ahol a képletben R1, R2, R3 és n jelentése a fenti szolvolizálunk és dekarboxilezünk, majd adott esetben a kapott savat sóvá, vagy a kapott sót savvá alakítjuk át.
Az 1 általános képletű vegyületeket önmagukban ismert eljárásokkal állítjuk elő. Az I általános képletű vegyületek a megadott eljárásváltozatokon kívül az irodalomban leírt más eljárásokkal analóg módon is előállíthatok, példaképpen az alábbiakat nevezzük meg: a 779 821 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerek, a H. Poisel [Bér. 111 (1978) 31336], R. Fischer és T. Wieland [Bér. 93 (1960) 1387], J. Anatol és A. Medete [Synthesis 1971 538], Ε. E. Eliel és A. A. Hartmann [J.org. Chem. 37/1972/505], K. Tanaka et al. [Tetrahedron
Letters 1978 , 4809], K. Ogura et al. [Tetrahedron Letters 1978, 375] által ismertetett eljárások.
A II általános képletű oxo-karbonsav-észtereket és a III általános képletű diésztereket például vizes vagy alkoholos (például etanolos) alkálifém-hidroxid-oldattal (például kálium-hidroxid-oldattal) szolvolizáljuk szobahőmérsékleten, adott esetben valamely inért hígítószert - így dioxánt vagy toluolt - hozzáadva. A szolvolízist előnyösen ásványi savak - így sósav, hidrogén-bromid, kénsav - vizes oldatával is végezhetjük, adott esetben valamely szerves oldószert, pl. dietílén-glikol-dimetil-étert hozzáadva, 0 C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 70 °C között. A III általános képletű diésztert a mindenkori oldat melegítésével dekarboxilezzük, adott esetben a szolvolízissel egyidejűleg.
Az I, illetve 1* és I** általános képlelü oxokarbonsavakai sóikká a II általános keplelű észter (R3 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport) közvetlen alkálikus szolvolí/isévcl. például hidrolízisével alakítjuk. Lúgos reakeiópartnerkénl azt a szervetlen vagy szerves bázist alkalmazzuk, amelynek sóját elő kívánjuk állítani. A sókat azonban úgy is előállíthatjuk, hogy az I általános képletű savat a megfelelő bázis - például nátrium-hidroxid vagy ná t rí u m-e ta η o Iá t szlöeh i omet ria i lag egyénért ék ü mennyiségével reagáltatjuk, vagy könnyen oldódó sókat kettős reagáltatással nehezen oldódó sókka alakítunk, vagy tetszés szerinti sókat farmakológiailag elviselhető sókká alakítunk. Az I általános képlelü szabad oxosavak előállítása előnyösebb, mint a sóké.
Az I* és I** általános képletű szubsztituált oxokarbonsavak előállítására a II* és II** általános képletű oxo-karbonsav-észtereket, illetve a 111* és III** általános képletű diésztereket ahol a képletekben R‘, R:es n', illetve R1*’, ló” és n“ jelentése a fenti, R!* jelentése valamely 1 4 szénaiomos alkilcsoport és R’” jelentése metil- vagy etilesoporl alkalmazzuk.
A II, II* és II** általános képletű oxo-karbonsav-észtereket ismert módon állítjuk elő, például a 23 65 755 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírtak szerint. Az előállítás végezhető a IV általános képletű u-melilénkarbonsav-észterek ahol a képletben R1, R2, R3 és n jelentése a fenti ozonolízisével is. A IV általános képletű (illetve a megfelelő IV* és IV** általános képletű) ü-melilén-karbonsav-észterekel H. Stetterés H. Kuhlmann [Synthesis 1978, 29], Ph. E. Pfeffer et al. [J. Org. Chem. 27 (1972) 1256] és W.
S. Wadsworth, jun. és W. D. Emmons [J. Amer. Chem. Soc. 83 (1961) 1733] állal ismertetett módszerekkel analóg módon állíthatjuk elő.
A III általános képletű diésztereket szakember számára ismeri módon állítjuk elő, például V általános képletű karonsavészterek VI általános képletű dialkil-oxalátokkal való reakciójával, ahol R1, R2, R3 és n jelentése a fenti, valamely erős bázis, például nátrium-etanolát vagy kálium-tere-butilát jelenlétében. Az V általános képletű vegyületek ismert módszerekkel - például R. Huisgen et al. [Liebigs Annáién 586 (1954) 52] szerint - állíthatók elő.
187 337
Az alábbi példák kapcsán részletesebben is megvilágítjuk a találmányunk szerinti megoldást; a példák semmiképpen nem korlátozzák az oltalmi kört.
A példákban a hőmérsékleti adatok Celsiusfokban értendők. 5
Példák 1. példa
2-Oxo~6-fenil-kapransav
a) A b) pontban ismertetettek szerint előállított 10 diészter 10,0 g mennyiségét 100 ml 6n sósavoldattal és 100 ml dioxánnal 4 órán át körülbelül 100°-ra melegítjük. Lehűlés után 1,2 liter vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal többször extraháljuk. A szerves 15 fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot nagyvákuumdesztillálással [forráspont 130-135 ° 0,1 tormái (13,3 Pa)] és oszlopkromatográfiásan (futtatószer: kloroform) tisztítjuk. 2,9 g 20
2-oxo-6-fenil-kapronsavat kapunk, nem kristályosodó olajként. Kitermelés: 43%.
b) 6,4 nátrium és 100 ml etanol keverékéből elpárologtatjuk az etanol-felesleget, majd hozzáadjuk 100 ml toluolt; az így kapott nátrium-etilát-szusz- 25 penzióhoz 47,9 g 5-fenil-valeriánsav-etil-észtert adunk. A reakciókeverékhez keverés közben 44,1 g dietil-oxalátot csepegtetünk és 2 1/2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldatot lehűlés után összekeverjük 500 ml jeges vízzel és 2n 30 kénsavoldattal 2-es pH-értékre savanyítjuk. Metilén-kloriddal többször extraháljuk, szárítjuk, majd rövid kovasavgél-oszlopon szűrjük és bepároljuk.
62,1 g 3-etoxi-karbonil-2-oxo-6-fenil-hexánsavetil-észtert kapunk, amelyet további tisztítás nélkül 35 az a) pontban foglaltak szerint reagáltatunk.
2. példa
6-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-kapronsav
a) A b) pontban foglaltak szerint kapott diésztert 6n sósavoldattal hidrolizáljuk és dekarboxilezzük, az 1 a) példában leírtakkal analóg módon. Az összegyűjtött metilén-kloridos extraktumokat bepároljuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk és In nátrium-hidrodoxid-oldattal többször extraháljuk.
A vizes fázisokat 6n sósavoldattal 5,5-ös pH-értékre savanyítjuk és dietil-éterrel háromszor mossuk. Ezután a vizes fázis pH-értékét 1-2-re állítjuk be és metilén-kloriddal extraháljuk. Szárítás és bepárlás után viszkózus olajat kapunk, ami petroléterből (50-70 °) hidegen kristályosodik. Kitermelés: 6,2 g (51%,). Olvadáspont: 22-25 “.
b) az lb) példában ismertetettekkel analóg módón 17,2 g 3-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2oxo-kapronsav-etil-észtert állítunk elő 14,7 g 5-(4metoxi-fenil)-valeriánsav-etil-észterből és 11,8 gdietil-oxalátból, nátrium-etilátlal, mint bázissal.
3. példa
5-( 4-k lör-fenil) -2-o.xo-raleriánsa r
a) 5-(4-klór-fenil)-2-oxo-valeriánsav-etil-észtert
b) pont szerint előállítva 100 ml 6n sósavoldattal és
100 ml dioxánnal felveszünk és a reakciókeveréket 3 érán keresztül 100 °C-ra melegítjük. Lehűlés után liter vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal többször extraháljuk. A szerves Fázist vízzel többször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot' golyóscsőben nagyvákuumban desztilláljuk, majd petroléterből átkristályositjuk. 5% g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 82-84°.
b) 14 g 5-(4-klór-fenil)-2-metilén-vaIeríánsavetilésztert (c) pont szerint előállítva) 350 ml etanolban oldunk és ekvivalens mennyiségű ózonnal kezeljük. A készüléket nitrogén gázzal öblítjük, majd kb. 1 b palládiumozott szenet (10% palládium) adunk hozzá és a keletkezett ozonidot keringtetéses eljárásban hidrogénnel redukáljuk. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. 5-(4-klór-fenil)-2-oxo-valeriánsav-etilésztert kapunk.
c) A. H. Stetter és H. Kuhlmann által ismertetett módszerrel [Synthesis 1979. 29] analóg módon kapunk 71 g 3-(4-klór-fenil)-propil-malonsav-monoét) I-észterbőI, (d) pont szerint előállítva) 10,42 g paraformaldehidből, 47 ml piridinből és 3,1 ml piperidinből 53,3 g 5-(4-klór-fenil)-2-metilén-valeriansav-etil-észtert, amely 120-123 °-on forr, 0,05 torr-nál (6,65 Pa).
d) 16,8 g kálium-hidroxid 400 ml etanollal készite t oldatát szobahőmérsékleten 92 g 3-(4-klórfe iil)-propil-malonsav-dietil-észter (e) pont szerint előállítva) 200 ml etanollal készített oldatához csepcgtetjük. A reakciókeveréket 24 órán át keverjük, v: kuumban erősen bepároljuk, a maradékot 500 ml vízzel felvesszük és 100-100 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist jéghűtés közben tcmény sósavval megsavanyítjuk és 200-200 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk; a szerves fázist nátrium-szulfát felett végzett szárítás után bepároljuk. 71,8 g 3-(4-klór-fenil)-propíI-malonsav-etilésztert kapunk viszkózus olaj alakjában.
e) 108,5 g malonsav-díetil-észtert 15,6 g nátriumból és 750 g etanolból frissen készített nátriuméi ilát-oldathoz csepegtetünk. A reakciókeveréket
1/2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 220 g p-toluolszulfonsav-[3-(4-klór-fenil)pOpil]-észterl (f) pont szerint előállítva) csepegtetünk hozzá. A hozzáadás befejezése után 6 órán át 5') -on keverjük, majd 800 ml vízzel elegyítjük, és h iromszor extraháljuk, összesen 1 liter mennyiségű d etil-éterrel. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett végzett szárítás és az oldószer elp.írologtatása után desztilláljuk. 105,6 g 3-(4-klórfünil)-propil-malonsav-dietil észtert kapunk, amelynek forráspontja 145-155 ° 0,01 torr-nál ( ,33 Pa).
f) 135 ml piridint 0 °-on 150 g 3-(4-klór-fenil)propanol-1 és 206,6 g p-toluolszulfonsav-klorid 300 ml kloroformmal készített elegyéhez csepegtetünk. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten és az oldatot 400 ml vízből és 120 ml tömény sósavból készített elegybe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban sárgás színű viszkózus
187 337 olajjá bepároljuk; kitermelés 2X5 g p-lokiols/.ulfonsav-[3-(4-klór-fenil)-propil]-észter.
sav-dietil-észtert kapunk, amit a d) pontban leírt reakcióban alkalmazunk.
4. példa
()xo-7-(3-trifluormetd-fenil)-heptánsav
a) A b) pontban ismertetettek szerint kapott diészlert 6n sósavoldallal hidrolizáljuk és dekarboxilezziik, dioxánban, 100°-on, az la) példában leírtakkal analóg módon. Extrakcióval való feldolgozás és golyós csőben való disztillálással végzett tisztítás után a címben szereplő vegyület 5,6 g mennyiségéi kapjuk viszkózus, színtelen olaj alakjában, amelv nem kristályosodik. IR: 1710 cm 1 NMR (CDC1.,): ö 1,5 1,9 (m, 4H), 2,5-3,0 (m, 6H),
6,9 7,2 (m, 4H)
b) Az lb) példában leírtakkal analóg módon kapunk 3-etoxi-karbonil-2-oxo-7-(3-trifluormetilfenil)-lieptánsav-etil-észtert 10,9 g 6-(3-trifluorme-i til-fenil)-kapronsav-etil-észlerből és 6 g dietiloxalátból, nátrium-etiláttal, mint bázissal. Kitermelés 11,7 g (80„).
c) 11,4 g 6-(3-trifluormetil-fenil)-kapronsavat 200 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 2 ml tömény kénsavat és 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószer főtömegének ledesztillálása után vízzel elegyítjük és metilénkloriddal extraháljuk. Nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal végzett kezelés, szárítás és bepárlás után a megfelelő etil-észter 12,6 mennyiségét kapjuk olaj alakjában, amely további tisztítás nélkül alkalmazható a b) alatti reakcióhoz.
d) 24,9 g 4-(3-trifluormetil-fenil)-butil-malonsavdietil-észtert 4,5 g kálium-hidroxiddal 200 ml toluol : metanol-elegyben (2 : 1) 36 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd savasan extraháljuk. A szárítás és bepárlás után visszamaradó terméket vákuumban 2 órán keresztül körülbelül 170 °-ra melegítjük; ennek során szén-dioxid válik szabaddá és a megfelelő kapronsav képződik, amelyet a c) pontban leírtakhoz használunk.
e) 28,5 g 2-(3-trifluormetil-fenil)-etil-bromidból és 2,9 g magnéziumból 200 ml dietil-éterrei előállított Grignard-oldatba 5,5 g oxirán 200 ml dietiléterrel készített oldatát csepegtetjük körülbelül 0 ”-on. 1 órás keverés és 100 ml 10%-os kénsavoldattal való elegyítés után dietil-éterrei extrahálunk és a maradékot desztilláljuk. Körülbelül
18,5 g 4-(3-trifluormetil-fenil)-butan-l-olt kapunk, amelyet 70 ml toluolban oldunk, 16 g p-toluolszulfonsav-kloriddal és 25 ml piridinnel elegyítjük, majd keverünk. 2 nap múlva a csapadékot leszűrjük és extrakcióval feldolgozzuk. A szerves fázis bepárlása után a szubsztituált butanol tozilátjának
25,7 g mennyisége marad vissza, amit 250 ml etanollal felvesszünk és 11,5 g dietil-malonát és 1,6 g nátrium 220 ml abszolút etanollaí készített oldatához csepegtetünk. A keveréket 24 órán át visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk, bepároljuk, majd víz és metilén-klorid között megoszlatjuk. Többszörös extrahálás után az összegyűjtött szer\es fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 500 g kovasavgél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 24,9 g 4-(3-trifluormetil-fenil)-butil-malon6
5. példa
9-(2,4-Dimetil-fenil) -2-oxo-nonánsav
a) A b) pontban leírtak szerint kapott diészter
8,6 g mennyiségét az la) példában ismertetettek szerint 6n sósavoldattal és dioxánnal hidrolizáljuk és dekarboxilezzük. Metilén-kloriddal végzett extrahálás, ezt követő mosás, szárítás és bepárlás után a kapott terméket nagyvákuumdesztillálással tisztítva, 4,9 g címben szereplő vegyületet kapunk, viszkózus olaj alakjában. IR 1710 cm’1 NMR (CDC13):5 1,5-1,9 lm, 4H), 2,5-3,1 (m, 10H),
6,8-7,2 (m, 3H)
b) A c) pontban leírtak szerint előállított oktánsavészter 7,5 g mennyiségét az lb) példában ismertetettekkel analóg módon nátrium-etiláttal és dietil-oxaláttal reagáltatjuk. Megsavanyítás, metilénkloriddal végzett extrahálás, szárítás és kovasavgélen való szűrés, majd az oldószer eltávolítása után
8,6 g 9-(2,4-dimetil-fenil)-3-etoxi-karbonil-2-oxononánsav-etil-észter marad vissza.
c) 12,8 g (a d) pontban leírtak szerint kapott)
8-(2,4-dimetil-fenil)-7-oxo-oktánsav-etil-észtert
Huisgen módszere szerint hidrazin-hidráttal dietilén-glikolban redukálunk [R. Huisgen et al., Liebigs Ann. 586 (1954) 52]. Az elkülönített reakcióterméket 200 ml etanol és 5 ml tömény kénsav elegyében éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Szokásos feldolgozás után 7,5 g 8-(2,4-dimetilfenil)-oktánsav-etil-észtert kapunk színtelen olaj alakjában.
d) 14,5 g 2,4-dimetil-benzil-bromidból Huisgen módszere szerint magnéziummal és kadmiumkloriddal előállítjuk a megfelelő kadmium-dialkilszármazékot, amit benzolos oldatban 11,2 g pimelinsav-etil-észter-kloriddal reagáltatunk forráshőmérsékleten. Kénsavval való elegyítés után a szerves fázist mossuk és a benzolt elpárologtatjuk. A maradékot nagyvákuumban desztillálva 12,8 g
8-(2,4-dimetil-fenil)-7-oxo-oktánsav-etil-észtert kapunk.
6. példa
10- (4-klór-fenil) -2-oxo^lekánsav
a) A b) pontban leírtak szerint kapott diészter
5,7 g mennyiségét az la) példában ismertetettek szerint 6n sósavoldattal dioxánban hidrolizáljuk és dekarboxilezzük. Feldolgozás és oszlopkromatográfiás tisztítás után a címben szereplő vegyület 3,8 g mennyiségét kapjuk, színtelen olaj alakjában. IR: 1719 cm NMR (CDCI3):8 1,5-1,9 (m, 4H),
2,4-3,1 (m, 12H) 7,5 (q, 4H)
b) A c) pontban ismertetettek szerint előállított vegyület 5,3 mennyiséget az lb) példában leírtak szerint díetil-oxaláttal és nátrium-etiláttal reagáltatjuk. Feldolgozás, kovasavgélen végzett szűrés és az oldószer elpárologtatása után 5,7 g IO-(2,4-dimelil-fenil)-3-eloxi-karbonil-2-oxo-dekánsav-etilésztert kapunk.
187 337
c) 8,3 g (a d) pontban leírtak szerint kapott)
9-(4-klór-fenil)-9-oxo-nonánsav-etil-észtert az 5c) példában ismertetettekkel analóg módon hidrazinhidráttal redukálunk és a kapott terméket feldolgozzuk. 5,3 g 9-(4-klór-fenil)-nonánsav-etil-észtert kapunk olaj alakjában,
d) Papa et al. által leírt módszer szerint [J. Amer. Chem. Soc. 69 (1947) 3018] 20 ml klór-benzolban 12,3 g azelainsav-etil-észter-kloridhoz 9,5 g aluminium-trikloridot adunk melegítés nélkül, majd éjszakán át 150°-ra melegítjük. A komplexet híg sósavoldattal elegyítjük, a szerves fázist mossuk és bepároljuk, majd a maradékot dietil-éterrel extraháljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás és az oldat bepárlása után 8,3 g 9-(4-klór-fenil)-9-oxo-nonánsav-etil-észtert kapunk viszkózus olaj alakjában.
7. példa
6-( 4-Metoxi~fenil)-2-oxo-kapronsav-nátriumsó
4,5 g 6-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-kapronsavat 19,0 ml In nátrium-hidroxid-oldatban 15 percig keverünk szobahőmérsékleten. A keveréket szűrjük, dietil-éterrel egyszer mossuk és szárazra pároljuk. A 30 '-on vákuumban szárított maradék tiszta nátriumsóból áll.
8. példa
5-(4-klór-fend)-2-oxo-valeriánsav-kalciumsó
5,3 g 5-(4-klór-fenil)-2-oxo-valeriánsavat 25 ml In nátrium-hidroxid-oldatban oldunk és a oldat pH-értékét kevés 1 : 1 arányú sósavval 8,5-re állítjuk be. 2,0 g kalcium-klorid-dihidrát 6 ml vízzel készített oldatának hozzáadására keverés közben kiválik a kalciumsó, amit szűrés után vákuumban 40 °-on szárítunk.
9. példa
000, egyenként 25 mg hatöanyagtartalmú kapszulát a következőképpen állítunk elő:
250 g 5-(4-klór-feníl)-2-oxo-valeriánsavat 3000 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldatot 750 g míkronizált kovasavval jól összekeverjük. A keveréket szárazra pároljuk és 4-es nagyságú keményzselatin-kapszulákban töltjük.
10. példa
000. egyenként 30 mg hatóanyagtartalmú tablettát a következőképpen állítunk elő:
300 g 5-(4-klór-fenil)-2-oxo-valeriánsavat, 800 g xilitet, 500 g kalcium-foszfátot, 30 mg amorf kovasavat és 40 g nátrium-lauril-szulfálot összekeverünk és lesziláljuk. Ezt a keveréket 50 g polivinilpirrolidon (átlagos molekulasúly 25 000) 320 ml etanollal készített oldatával megnedvesítjük és
1,25 mm lyukbőségű szilán granuláljuk. A granulátumot 40°-on szárítjuk, majd összekeverjük 160 g peklinnel, 100 g lalkununal és 20 g magnéziumsz earáttal. A keveréket egyenként 200 mg súly ú. 8 nm átmérőjű tablettákká sajtoljuk.
11. példa
000, egyenként 25 mg halóanyagtartalmú k: pszulát a következőképpen állítunk elő:
250 g 5-(4-metoxi-fenil.i-2-oxo-valenánsa\ai. 495 g mikrokristályos cellulózt és 255 g amorf kov; savat jól összekeverünk és 4-es nagyságú keményzselalin-kapszulákba töltjük.
12. példa
2-O.\t>-8 fenil ok /O/iví/i
a) A b) pont szerint előállított 3-eloxi-karbonn2-oxo-8-fenil-oktánsav-etil-észter 36,6 g-ját 35t) ml 6n sósavoldattal és 300 ml dioxánnal a visszafolyatás hőmérsékletére melegítünk, ezt köv etően 700 ml vízzel elegyítjük és metilén-kloriddal exlrahaljuk. Az extraktumot mossuk, kovasavgélen tisztítjuk és a szerves fázist bepároljuk. 13,8 g 2-o\o-8-feniloktánsavat kapunk, olajszerü termek alakjában.
számított: C: 71,77; H: 7.74,,:
talált: C: 71.65; H: 8,00,,.
NMR: δ (ppm) 1,2-1.8 (m. KH) 2.5 2 0|m.4(li.
2 (s, 5H), 10,1 (s, IH).
b) az Ib) példával analóg módon eljárva. 61.2 g 7 fenil-heptánsav-etil-észterből és 49.6 g dietiloxalátból - feldolgozás után 70.2 g 3-eto\i-karbonil-2-oxo-8-fenil-oklánsav-etil-észtert kapunk, amely nagyvákuum-des/tillá.eióval nem tisztítható bomlás nélkül és ezért a kapott termékei további t sztítás nélkül az a) pont szerint tovább im..gall.ltjuk.
e) 80 g 5-fenil-pentil-broinidot 62.0 g dieiil-maiorátlal reagáltatunk etanölban. 60 80 v-«.m. ekvirtoláris mennyiségű nátrium-etilát jelenléteben. feldolgozás után a kapott olajat nagyvákuumban cesztilláljuk. 126-129 °C-on C Pa) 100.2 g 5-fenüpentil-malonsav-dietil-észter desztillál at.
A kapott frakciót etanölban oldjuk és szobahőmérsékleten lassan reagáltatjuk etanölban oldott, ekvimoláris mennyiségű nátrium-hidroxiddal. A következő napon bepároljuk, vízzel elegyítjük es dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist óvatosan megsavanyítjuk, majd metilén-kloriddal extraháíjuk. ?\ szárítás és bepárlás után visszamaradó termeket : órán át 180’C-ra melegítjük, ennek során széndioxid hasad le. A reakeióterméket dietil-éterben felvesszük, nátrium-karbonát oldattal mossuk, bepároljuk és vizlégsz.ivatlyúval létesített vákuumban bepároljuk. A 166 169 °C-os frakció 61.2 g menynyiségü 7-fenil-heptánsav-etil-észter. amit a b) pont szerint reagáltatunk.
13-pél.fi
a) 2-0.\o-6-f3-lrifluormelil-lenil:-hexaiisav
A b) pont szerint előállított diészter 23.9 240 ml dioxán és 240 ml 6n sósavoldat elegyeb.
) órán át visszafolyatás alkalmazásával melegítjük
187 337
Azonos térfogatú vízzel való hígítás, valamint metilén-kloriddal végzett extrahálás, és bepárlás után
19,9 g nyersterméket kapunk, amit dietil-éterben felveszünk és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extrahálunk. A vizes fázis pH-értékét sósavoldattal
5,8-ra állítjuk be és dietil-éterrel mossuk. Ez követően a vizes fázist pH = 1 -re megsavanyítjuk, dietiléterrel extraháljuk és a szerves fázist bepároljuk. A cím szerinti vegyület 14,3 g mennyiségét kapjuk olaj alakjában.
számított: C: 56,94; H: 4,78%;
talált: C: 57,19; H: 5,00%.
NMR: δ (ppm) 1,75 (m, 4H), 2,6-3,1 (m, 4H), 7,6 (s, 4H), 9,95 (s, IH).
b) Az 1 b) példával analóg módon eljárva, 30,2 g
5-(3-trifluor-metil-fenil)-valeriánsav-etil-észterből és 17,7 g dietil-oxalátból - feldolgozás és oszlopkromatográfiás tisztítás után - 24,3 g 3-etoxikarbonil-2-oxo-6-(3-trifluormetil-fenil)-hexánsavetil-észtert kapunk, olaj alakjában.
számított: C: 57,75; H: 5,65%;
talált: C. 57,99; H: 5,82%.
c) A 12. példa c) pontjában megadottakkal analóg módon eljárva, 128,2 g dietil-malonátot 203,6 g
3-(3-trifluormetil-fenil)-propil-bromiddal reagáltatunk. A kapott termék parciális elszappanosításával és dekarboxilezésével nagyvákuumdesztillálás után (88-90 °C 1,5 PA) 134,8 g 5-(3-trifluormetilfenil)-valeriánsav-etil-észtert kapunk.
számított: C: 61.31; H: 6,25%;
talált: C: 61,59; H: 6,52%.
14. példa
2-Oxo-8-fenil~oktánsav-nátriumsó g 2-oxo-8-fenil-oktánsavat 100 ml metanolban oldunk és az oldatot keverés közben 7,5 g 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. Csapadék képződik, amit 5 °C-ra hűtünk le, szűrünk, kevés metanollal utánmosunk és vákuumban szárítunk. Kitermelés 2,2 g, op.: 280 °C; IR 1700 cm 1630 cm1, 690 cm'1.
15. példa
2~Oxo-8-fenil-oktánsav-kalciumsó g 2-oxo-8-fenil-oktánsavat 100 ml vízben szuszpendálunk és 10%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával feloldunk. Az oldat pH-értékét ecetsavval 5-re állítjuk be, majd aktív szénnel összekeverjük és szűrjük. A tisztított oldathoz 1,65 g kalciumklorid-dihidrát 100 ml vízzel készített oldatát adjuk, ekkor csapadék válik ki. Szűrés után a csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk. Kitermelés 4,0 g, op.: 180 C; IR: 1700 cm'1, 1630 cm'1, 690 cm1.
16. példa
2-Oxo-8-fenil-oktánsav g kalcium-(2-oxo-8-fenil-oktanoát)-ot 20 ml 6n sósavoldatban a visszafolyatás hőmérsékletére melegítünk. Az oldatot 20 ml vízzel elegyítjük és meti8 <· lén-kloriddal többször extraháljuk. Mosás, kovasavgélen végzett tisztítás, majd a szerves fázis bepárlása után 1,2 g 2-oxo-8-fenil-oktánsavat kapunk olaj alakjában. A kapott termék NMR-adatai megegyeznek a 12. példa szerint előállított termékével.
17. példa
2-Oxo-6-(3-trifiuormetil-fenil) -kapronsav-kalciumsó
A 15. példában megadottakkal analóg módon eljárva, 2,9 g 2-oxo-6-(3-trifluormetil-fenil)kapronsavat kalciumsójává alakítunk át. Szárítás után a cím szerinti vegyület 2,2 g mennyiségét kapjuk fehér por alakjában; op.: 205 °C; IR: 1700 cm'1, 1320 cm'1, 1630 cm1, 790 cm'1, 695 cm'1.
Farmakológiai vizsgálati eredmények
A találmány szerinti vegyületek inzulinotrop hatásuk következtében csökkentik a vér glükóz-szintjét. A találmány szerinti vegyületek vegyi szerkezete alapvetően eltér a pankreász-hatékony, betacitotrop anyagokétól (például a szulfonil-karbamidokétól). Különösen előnyös, hogy a találmány szerinti vegyületek im:ulinotrop hatása - a szokványos szulfonil-karbamidokéval ellentétben - függ a környező közeg glükóz-koncentrációjától. így a találmány szerinti vegyületek az úgynevezett „gondolkodó antidiabetikum” jegyeivel rendelkeznek, amely az inzulin leadását csak hiperglikémia esetén stimulálja, míg euglikémiás körülmények között idézi elő a járulékos inzulin-leadást. Ilyen körülmények között a hipoglikémia veszélye ki van zárva.
A következő táblázatban a vizsgált vegyületeket folyamatos számmal jelöljük, amelyek a következő vegyületekre vonatkoznak:
Számozás A vegyület neve
Tolbutamid [N1-n-butil-N2-(4-metil-fenilszulfonil-karbamid]
5-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-valeriánsav
6-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-kapronsav
5-(4-klór-fenil)-2-oxo-valeriánsav
Az I. Táblázat szemlélteti az inzulin-szekréció vizsgálati eredményeit az izolált perfundált patkány-pankreászból 60 percen belül, glükóz egyedüli hozzáadásánál és a találmány szerinti vegyületek képviselőinek a perfuzátumhoz való hozzáadása esetén.
I. Táblázat
Inzulinkiválasztás az izolált perfundált patkánypankreászbó!
Adalék a perfuzátumhoz A vegyület lnzulin-leadás 1 [ng/60 min] Erősítő hatás T/l
száma [mmól/liter- ben] Glükóz [mmól/Iiter]
_ - 4 23
- 8,3 55 -
187 337
I. Táblázat folytatása
Adalék a perfuzátumhoz tnzulin-leadás I [ng/60 min] Erősítő hatás 1' 1
A vegyület · száma [mmól/liter- ben] Glükóz [mmól liter]
1 (1) 4 240 10,4
1 (1) 8,3 470 8,5
2 (0,42) 4 23 1
2 (0,42) 8,3 260 4,7
3 (0,42) 8,3 270 4,9
4 (0,42) 8,3 430 7,8
Megjegyzés az I. Táblázathoz:
I' = Inzulin-leadás a tesztvegyületek és glükóz hozzáadása esetén
Γ = Inzulin-leadás a ]eszt vegyületek hozzáadása nélkül, de glükóz hozzáadása esetén
Az I. Táblázatból látható, hogy az inzulin leadása - egyedül a glükózt adva a perfuzátumhoz - 8,3 mmól/liter koncentrációnál a 4 mmól/literéhez képest - 2,3-szorosára nő. Tolbutamid-adalék egyidejű hozzáadása az inzulin-kiválasztást az említett glükóz-koncentrációknál 10,4-szeresére, illetve 8,5szörösére növeli. Ezzel szemben a 2-es számozású találmányunk szerinti vegyület 4 mmól/liter glükóz-koncentrációnál nem befolyásolja az inzulinszekréciót, de 8,3 mmól/liter glükóz koncentrációnál jelentősen növeli az inzulin kiválasztását (4.7szeresére). Az inzulin leadásának egy csaknem ugyanilyen, illetve nagyobb mértékű növekedését érjük el a 3-as, illetve 5-ös számozású, találmány szerinti vegyületek alkalmazása esetén.
, í farmakológiai tulajdonságokat a következő módszerrel határoztuk meg:
A. Kísérleti állatok
Kísérleti állatokként éheztetett, hím SpragueDawley patkányok (220-280 g) szolgáltak a mus raltus törzsből, amelyeket standard körülmények között [nappal-éjszaka-ritmus 12h/12h, 23 °C, 55% légnedvesség és standard diéta Altromin®, ad libitum; az Altromin összetételét az ArzneimittelForsch. 11 (1961), 12. füzet, 1071-86 ismerteti] tartottunk. A kísérlet kezdete előtt 18-20 órával megvontuk a táplálékot az állatoktól.
B. Perfúziós közeg
A patkány-pankreász perfúzióját a Lenzen által leirt módszerrel [Amer. J. Physiol. 236 (1979) E.791 E-400] analóg módon végeztük. Perfúziós közegként Krebs-Henseleit-féle puffért alkalmaztunk, amely l mg/ml marhaszérum-albumint (Serva) és glükózt - mint azt megadtuk - tartalmazott. A perfúziós közeget gázmosópalackban Carbogennel (95/,/ O2/5% CO2) 37,5 °C-on és pH = 7,4-nél állandóan egyensúlyban tartottuk.
C. Perfúzió és operáció
A patkányokat Nembutal-lal [5-etil-5-(l-melilbutil)-barbitursav] (0,8 ml/kg) érzéstelenítettük. A pankreászt a gyomorral, a rajta elhelyezkedő duodenális ívvel, valamint az ellátó és elvezető véredényrendszerrel sebészetileg elkülönítettük.
A kunülálásl retrográd végeztük az aortán keresztül. Valamennyi elágazó véredényt úgy kötöttük le, hogy a perfúziós oldat az artéria eoelica-n keresztül elérte a pankreászt, ezen utáramlolt, a véna lienalisban és a véna pancreatico-duodenalisban összegyűlt, majd a véna porla-ba torkollott. A portaiénál ismét retrográd kanüliáltuk, és itt frakcionáltan fogtuk fel a perfuzátumot.
Az izolált szervkészítményt egy termosztált üvegedénybe vittük át, amelynek, az alján nyílás volt az t Ifolyókapilláris részére. A pankreászt 4 ml/min konstans áramlással infundáltuk. A készítményt kísérletre akkor alkalmaztuk, ha legalább 3,7 ml-t újból felfogtunk. 10 perces elófúzió után, amely í lati a pankreászt vérmentesre öblítettük, 20 perces időtartamra a megadott glükóz-koncentrációval, vizsgálandó anyag nélkül és 60 percig konstans teszlanyag-koncentrációval és a megadott glükóz1 oncenlrácíóval perfundáltunk. A perfuzátumot először 10 perces időtartamra 2 perces időközönként, majd ezt követően 5 perces időközönként gyűjtöttük.
I). Az inzulin meghatározása
Az inzulint a Becton és Dickinson cég Radioimnunoassay készülékével határoztuk meg. Ez a vizsgálatot sertés-inzulin elleni tengerimalac-antitest íkkel és 1 25I-jelzésü sertés-inzulinnal végzi. Ebben a tesztben a szabad antigént dextánnal bevont akt vszénen végzett adszorpcióval és ezt követő centr fugálással különítettük el A kalibrációs görbe s/tandardjaként a Novo cég nagy tisztaságú patkányinzulinját használtuk.
Az egyes perfuzátum-frakciók inzulin-koncentr ícióiból kiszámítottuk a 60 perc alatt kivált inzulin mennyiségét. Anyag nélkül végzett perfúziónál azelokísérletek azt mutatták, hogy az inzulin-szekreció 10 perc után konstans marad. A 11 és 60 perc közötti effluxot azután a I 1 és 20 perc közötti eTluxból extrapoláltuk. Ezáltal a szerv-készítményt rövidebb ideig terheltük, egyidejűleg minden vizsgHathoz ugyanabban a kísérletben kontrollt is kapunk.

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű szubsztituált o? o-karbonsavak - ahol
    R‘ jelentése hidrogénatom, halogénatom, valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamely 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metilcsjport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és n értéke 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8, emellett, amennyiben n értéke 3, R* nem jelenthet hidrogénatomot, 4-helyzetű íluoratomot vagy metoxiesoportot, amennyiben R2 jelentése hidrogénatom, és R1 vagy R2 nem jelenthet 4-helyzetű metilcsoportot, ha a másik jelentése hidrogénalom - és ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely II általános képletű oxo-karbonsavésztert - ahol a képletben R', R2 és n jelentése a fenti és R3 jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport - szolvolizálunk, majd adott esetben a kapett savat sóvá vagy a kapott sót savvá alakítjuk át. vagy
    -8137 337
    b) valamely III általános képletű diésztert - ahol a képletben R1, R2, R3 és n jelentése a fenti szolvolizálunk és dekarboxilezünk, majd adott esetben a kapott savat sóvá vagy a kapott sót savvá alakítjuk át.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan II általános képletű oxo-karbonsavésztert vagy III általános képletű diésztert alkalmazunk kiindulási anyagként, amelyek képletében n értéke 3, 4, 5, vagy 6, emellett, amennyiben n értéke 3, R1 nem jelenthet hidrogénatomot, 4-helyzetü fluoratomot vagy metoxicsoportot, amennyiben R2 jelentése hidrogénatom, és R1 vagy R2 nem jelenthet 4-helyzetü metilcsoportot, ha a másik jelentése hidrogénatom.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az ['általános képletű szubsztituált oxokarbonsavak - ahol a képletben
    R'* jelentése hidrogénatom, klóratom, metilcsoport, metoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport, R2' jelentése hidrogénatom, n* értéke 3, 4, 5, vagy 6, emellett, amennyiben n’ értéke 3, R1* nem jelenthet hidrogénatomot, 4—helyzetű metilcsoportot vagy metoxicsoportot, és ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely 11’ általános képletű oxo-karbonsavésztert - ahol a képletben R1’, R2’ és n’ jelentése a fenti és R3 jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport - szolvolizálunk, majd adott esetben a kapott savat sóvá vagy a kapott sót savvá alakítjuk át vagy
    b) valamely III* általános képletű diésztert - ahol a képletben R1’, R2’ és n* jelentése a fenti és R3’ jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport szolvolizálunk és dekarboxilezünk, majd adott esetben a kapott savat sóvá vagy a kapott sót savvá alakítjuk át.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1 általános képletű szubsztituált oxo-karbonsavak - ahol a képletben R1 és R2*’ a ketonkarbonsav-részhez képest méta- vagy para-helyzetű és
    R1’’jelentése hidrogénatom vagy klóratom, R2 jelentése metilcsoport és n” értéke 3, 4 vagy 5, emellett, amennyiben n” értéke 3 és R2’’ para-helyzetű, R1 jelentése klórtartalom és ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely If’általános képletű oxo-karbonsavésztert - ahol a képletben R1, R2“ és n jelentése a fenti és R3 jelentése metil- vagy etilcsoport szolvolizálunk és adott esetben a kapott savat sóvá vagy a kapott sót savvá alakítjuk át, vagy
    b) valamely III” általános képletű diésztert ahol a képletben R’”, R2’’ és n” jelentése a fenti és R3” jelentése metil- vagy etilcsoport - szolvolizálunk és dekarboxilezünk, majd adott esetben a kapott savat sóvá vagy a kapott sót savvá alakítjuk át.
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több I' általános képletű szubsztituált oxo-karbonsavat - ahol a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamely 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy Γ4 szénatomos alkilcsoport és n értéke 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8 - és/vagy ezek szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett, farmakológiailag elfogadható sóját gyógyszerészeti vivőanyaggal és kívánt esetben egy vagy több egyéb adalékanyaggal gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy olyan Γ általános képletű szubsztituált oxo-karbonsavat - ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom, klóratom, metilcsoport, metoxicsoport, vagy trifluor-metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom és n értéke 3, 4, 5 vagy 6 - és/vagy ezek farmakológiailag elviselhető sóit dolgozzuk fel gyógyszerkészítménnyé.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás azzaljellemezve, hogy f általános képletű vegyületeket dolgozunk fel gyógyszerkészítménnyé, ahol a képletben R1’, R2’ és n* jelentése a 3. igénypontban megadott.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy I” általános képletű vegyületeket dolgozunk fel gyógyszerkészítménynyé, ahol a képletben R'”, R2” és n jelentése a 4. igénypontban megadott.
    rajz
HU801840A 1979-10-31 1980-10-31 Process for producing sbstituted oxo-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them HU187337B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH978579 1979-10-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187337B true HU187337B (en) 1985-12-28

Family

ID=4355617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU801840A HU187337B (en) 1979-10-31 1980-10-31 Process for producing sbstituted oxo-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4334089A (hu)
EP (2) EP0051077A1 (hu)
JP (1) JPH0231705B2 (hu)
AU (1) AU542902B2 (hu)
CA (1) CA1176273A (hu)
DE (2) DE3041097A1 (hu)
DK (1) DK158460C (hu)
ES (1) ES8202780A1 (hu)
FI (1) FI62820C (hu)
GR (1) GR70727B (hu)
HU (1) HU187337B (hu)
IE (1) IE50471B1 (hu)
IL (1) IL61371A (hu)
NZ (1) NZ195415A (hu)
PT (1) PT71998B (hu)
WO (1) WO1981001285A1 (hu)
ZA (1) ZA806681B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2481118A1 (fr) * 1980-04-24 1981-10-30 Roussel Uclaf Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique
WO1984002699A1 (en) * 1983-01-13 1984-07-19 Ethyl Corp PROCESS FOR PREPARING alpha-KETO-CARBOXYLIC ACIDS
FR2549469B1 (fr) * 1983-07-18 1985-11-08 Hoechst France Procede de preparation du phenylpyruvate de sodium monohydrate cristallise
JP2533651B2 (ja) * 1988-09-13 1996-09-11 財団法人相模中央化学研究所 ２―オキソ―３―芳香族カルボン酸誘導体の製造方法
US4912255A (en) * 1989-04-13 1990-03-27 Chan Albert S Process for preparing sodium phenylpyruvate from calcium phenylpyruvate
JPH0454806U (hu) * 1990-09-18 1992-05-11
JPH05337913A (ja) * 1992-12-22 1993-12-21 Chichibu Cement Co Ltd 舗装用ブロック材の成形法及びその加熱装置
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
US5556863A (en) * 1993-06-11 1996-09-17 Astra Aktiebolag Compound for gastric acid secretion inhibition
JP2006519229A (ja) * 2003-02-13 2006-08-24 アルバート・アインシュタイン・カレッジ・オヴ・メディシン・オヴ・イェシヴァ・ユニヴァーシティ 視床下部内の長鎖脂肪アシルＣｏＡレベルの変調による摂食量およびグルコース産生量の調節
WO2006041922A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for administration to the central nervous system
US20070026079A1 (en) * 2005-02-14 2007-02-01 Louis Herlands Intranasal administration of modulators of hypothalamic ATP-sensitive potassium channels
CN104603852A (zh) * 2012-05-22 2015-05-06 关卡系统股份有限公司 固体外壳标签

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3182061A (en) * 1961-03-20 1965-05-04 Warner Lambert Pharmaceutical 5-[4-(p-hydroxyphenoxy)phenyl]-5-oxo-3-methylvaleric acid
US3592846A (en) * 1967-11-28 1971-07-13 Sun Oil Co Hydroxy-phenyl-alpha-ketobutyric acids
FR2127265A5 (hu) * 1971-03-02 1972-10-13 Ugine Kuhlmann
JPS5227147B1 (hu) * 1971-06-16 1977-07-19
US4029699A (en) * 1971-09-13 1977-06-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. 3,(2,4,5-Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and the salts thereof
DE2365755A1 (de) * 1972-09-12 1976-04-08 Sagami Chem Res Alpha-ketosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5116634A (en) * 1974-07-29 1976-02-10 Nisshin Flour Milling Co Pirubinsanno seizoho

Also Published As

Publication number Publication date
EP0051077A1 (de) 1982-05-12
EP0038343A1 (de) 1981-10-28
ES496382A0 (es) 1982-03-01
IL61371A (en) 1985-02-28
US4334089A (en) 1982-06-08
NZ195415A (en) 1982-09-14
PT71998A (en) 1980-11-01
JPS56501523A (hu) 1981-10-22
JPH0231705B2 (hu) 1990-07-16
DE3069883D1 (en) 1985-02-07
IE50471B1 (en) 1986-04-30
AU6398680A (en) 1981-05-22
EP0038343B1 (de) 1984-12-27
PT71998B (en) 1982-03-31
FI62820C (fi) 1983-03-10
DK287881A (da) 1981-06-29
CA1176273A (en) 1984-10-16
ES8202780A1 (es) 1982-03-01
IL61371A0 (en) 1980-12-31
AU542902B2 (en) 1985-03-21
GR70727B (hu) 1983-01-24
DE3041097A1 (de) 1981-05-14
WO1981001285A1 (en) 1981-05-14
ZA806681B (en) 1981-10-28
IE802250L (en) 1981-04-30
DK158460B (da) 1990-05-21
FI812050L (fi) 1981-06-30
FI62820B (fi) 1982-11-30
DK158460C (da) 1990-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6354321A (ja) 血糖降下剤
HU187337B (en) Process for producing sbstituted oxo-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
JPS5822119B2 (ja) ジチオ−ル誘導体
FR2536398A1 (fr) Nouveaux composes heterocycliques
EP0463944B1 (fr) Acyl benzoxazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU179029B (en) Process for preparing new oxadiazolo-pyrimidine derivatives
JPH0536436B2 (hu)
FR2528431A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2492378A1 (fr) Derives de type 6h-dibenzo(b,d) pyranne 6-substitues utiles notamment comme medicaments antiulcereux, immunomodulateurs et antiviraux et procedes de leur preparation
EP0050072B1 (fr) Nouvelles cyclopropylméthyl pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0402232A1 (fr) Dérivés de pyridobenzoindole, leur préparation et les compositions qui les contiennent
JP2753146B2 (ja) ビス−アザー二環式抗不安薬の製法および中間体
JPH0686436B2 (ja) 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物
CA1110249A (en) Indolopyrones having antiallergic activity
US4038413A (en) Treating iron deficiency anaemia
JPS60260577A (ja) １，８−ナフチリジン誘導体
FR2531709A1 (fr) Diazabicyclooctanes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
US3903096A (en) New derivatives of sulfonyl-, sulfinyl- and sulfenyl-1H-pyrazolo {8 3,4-b{9 -pyridines
US4103029A (en) Amino substituted arylthio-alkanoic acids having hypolipidemic activity
US4192884A (en) Substituted 4-(((thienyl)methyl)-amino)benzoic acids and a method for treating hypolipidemia
JP3068175B2 (ja) イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体
JP2790335B2 (ja) 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤
US3772378A (en) 7-oxo-benzocycloheptene acetic acids
US4378369A (en) Esters of 2,5-anhydro-D-mannitol
JPS60188373A (ja) 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee