DE2365755A1 - Alpha-ketosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Case F1119-E9(Sagami)/KM - Div.2

SAGAMI CHEMICAL EESEARCH CENTER Tokyo / Japan .

"a-Ketosäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung" "(Ausscheidung aus Patentanmeldung P. 23 45 775-2-42)

Die Erfindung betrifft neue a-Keto säurederivate-, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung verschiedener wertvoller chemischer Verbindungen daraus.

Gegenstand der Erfindung sind neue Enaminosulfoxyde der folgenden allgemeinen Formel (I)

HF,

,SOR*
SR²

(I)

worin

R eine Alkyl-, Dialkoxyalkyl-, Phenylalkyl-,

Phenyl-, Halogenphenyl-, Alkylphenyl- oder/und Dialkoxyphenylgruppe bedeutet, worin die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, .

die beiden Gruppen R je unabhängig von einander

eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Tolyloder/und eine Halogenphenylgruppe bedeuten.

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Die Enaminosulfoxyde der obigen Formel (I) sind sehr wertvoll, da sie leicht in verschiedene nützliche Verbindungen überführt werden können. Beispielswelse können aus den Enaminosulfoxyden verschiedene Ketosäurederivate und Acylaminosäureester synthetisiert werden, und die so synthetisierten Verbindungen können weiter in die entsprechenden Aminosäuren überführt werden. Die Synthese dieser Verbindungen aus den Enaminosulfoxyden wird später in Einzelheiten beschrieben.

In der obigen Formel I bedeutet R bevorzugt Methyl, Äthyl, i-Fropyl, Butyl, Dimethoxypropyl, Dirnethoxybutyl, Benzyl, Phenäthyl, Phenylbutyi, Phenyl, ChIorphenyl," ToIyI, Methoxyphenyl, Dimethöxyphenyl öder/und Diäthoxyphenyl.

In der obigen Formel I bedeutet R bevorzugt Methyl, Äthyl, i-Propyl, Butyl, Tolyl, Chlorphenyl oder/und Phenyl.

Typische" Enaminosulfoxyde der'Formel I sind die folgenden:

1-Methylsulfinyl-1 -methyl thio-2-aminoprop en, · 1-Methylsulf inyl-1-methyl thio-2-amino-3-methyl^1-but en, 1 -Methylsulf inyl-1 -methyl thio^2-amino-2-phenyläthylen, 1-Methylsulf inyl-1-methylthio-2-amIno-5-phenylpropen, 1 -Methylthio-1 - (p-tolylsulf inyl) ^-amino^-phenyläthylen,

1 - (p-Chlorphenyl) -sulf inyl-1 - (p-chlorphenyl) -thio-2-amino-5 j 5-dimethoxy-1 -pent en,

1 -Isopropylsulf inyl-1 -isopropylthio^-amino-i!), 5-dimethoxy-1 penten,

1 -Methylsulf inyl-1 -methyl thio-2-amino-5,5-dimethoxy-i -penten, 1-Methylsulf inyl-1-methyl thio-2-amino-2-(m-tolyl)-äthylen, 1 -Methylsulf inyl-1 - (p-tolylthio) ~2-amino-2-phenyläthylen, 1 -Methylsulf inyl-1 -methylthIo-2-amino-4-phenyl-1 -buten,

1 -Methylsulf inyl-1 -methylthlo - 2-amino - 2- (p-methoxyphenyl) äthylen,

1 -Methylsulf inyl-1 -methyl thio-2-amino-2- (p-chlorphenyl) -äthylen.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Enaminosulf oxyden der Formel I. Das erfindungs-

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gemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nitril der folgenden Formel (II)

R¹CN (II)

1
worin R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, mit einem SuIfoxyd der Formel (III)

R²SCH₉SR² (III)

worin R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines Metallisierungsmittels bzw. eines Metallisationsmittels umsetzt und die entstehende Reaktionsmischung mit einem protischen Material behandelt, wobei ein Enaminosulfoxyd der Formel I gebildet wird.

Die Nitrile der Formel II, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind Verbindungen, die üblicherweise billig zur Verfügung stehen. Die Sulfoxyde der Formel III können leicht nach dem Verfahren hergestellt werden, das früher von der Anmelderin beschrieben wurde, d.h. durch Oxydation von Formaldehyd-Mercaptalen oder durch Umsetzung eines a-Halogensulfoxyds mit einem Thiol (vergl. US-Patentschrift 3 742 066, deutsche Offenlegungsschrift 2 130 923).

Die "Metalation" ist als Verfahren bekannt, bei dem ein Metallatom an ein Kohlenstoffatom eines organischen Moleküls gebunden wird und das Metallierungsmittel ist das Reagens, das bei der "Metalation" verwendet wird. Die Verwendung des Metallierungsmittels bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bewirkt den Ersatz eines Wasserstoffatoms in der Methylengruppe, die zwischen der Sulfoxydgruppe und der Sulfidgruppe in der Verbindung der Formel III vorhanden ist, durch ein Alkalimetall. Geeignete Metallierungsmittel umfassen beispielsweise Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid und organische Alkalimetallverbindungen wie Methyllithium, Butyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamid und Lithiumcyclohexylisopropylamid. Von den oben erwähnten Metallierungs-

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mitteln ist Natriumhydrid am billigsten und steht leicht zur Verfügung und daher ist es am meisten bevorzugt. Man erhält zufriedenstellende Ergebnisse, wenn ungefähr äquivalente Menge des Metallierungsmittels, bezogen auf das als Ausgangsmaterial verwendete SuIfoxyd, verwendet werden.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der der Formel III in Anwesenheit eines Metallierungsmittels wird bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel, das verwendet wird, sollte bei der Umsetzung inert sein oder, anders ausgedrückt, aprotisch. Beispiele solcher Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Äther, Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder/und Hexamethylphosphorsäure-triamid.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, üblicherweise werden Temperaturen im Bereich von 0 bis 100⁰C ausgewählt. Bei Temperaturen unter O⁰C wird die Reaktionsgeschwindigkeit langsam und bei Temperaturen über 100⁰C können Nebenreaktionen auftreten.

Die Reaktionszeit ist variabel und hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, der Art des Metallisierungsmittels und der verwendeten Reaktionstemperatur ab. Üblicherweise liegt sie im Bereich von 1 bis 50 Stunden.

Nach Beendigung der obigen Umsetzung wird die Reaktionsmischung mit einem protischen Material behandelt, und dabei erhält man das erfindungsgemäße Enaminosulfoxyd der Formel I in freier Form. Das protische Material ist mit dem Alkalimetallion, das aus dem Metallierungs- bzw. Metallisierungsmittel stammt, verbunden, wobei ein Wasserstoffion freigesetzt wird und wobei das freie Enaminosulfoxyd gebildet wird. Beispiele solcher nützlichen protischen Materialien umfassen Wasser, Alkohole wie Methanol und Äthanol, organische Carbonsäuren wie Essigsäure, wäßrige Lösungen von anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff säure und Schwefelsäure und wäßrige Lösungen von

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Ammoniumchlorid. Von den zuvor erwähnten protischen Materialien ist Wasser am leichtesten verfügbar und für den gewünschten Zweck ausreichend. Es ist ausreichend, das protische Material in einer Menge zu verwenden, die äquivalent zu der des Metallisierungsmittels ist, aber die Verwendung eines Überschusses an protischem Material ergibt keine nachteiligen Wirkungen.

Das Enaminosülfoxyd der Formel I wird entsprechend dem Reaktionsmechanismus, der in den folgenden Gleichungen dargestellt ist, gebildet:

Metallisierungsmittel ^ C

R CN s. ^ „ _ _CH. _^

R ¹^ SR . R^(/

QiH SOR² _D+ H₉N

Beispiele der oben angegebenen Enaminosulfoxyde und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den folgenden Beispielen A-1 bis A-19 angegeben.

Im folgenden werden Verfahren beschrieben, mit denen man die Enaminosulfoxyde in die entsprechenden a-Ketosäurederivate, a- Acylamino-cc-[alkyl(oder aryl)-thio]-carbonsäure-thiolester, Acylaminosäureester, a-Thioaminosäurederivate und Aminosäurederivate überführen kann, wobei die angegebene Reihenfolge ver-

-1

wendet wird. In den folgenden Erläuterungen besitzen R und

R ,die in den chemischen Formeln auftreten, die gleiche Definition, wie sie zuvor gegeben wurde.

Herstellung von oc-KetoSäurederivaten

Werden die neuen Enaminosulfoxyde der Formel I sauer hydrolysiert, so werden die entsprechenden a-Ketosäurederivate leicht

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gebildet. Die Umsetzung kann durch die folgende Gleichung dargestellt werden:

M SOR² 1 ' 2 2 "

^>C = C< ■■« ■ * R¹

R¹ ^

(I) (IV)

a-Ke to säurederivate der Formel IV sind eine Gruppe neuer Verbindungen.

Die Säuren, die für die saure Hydrolyse verwendet werden können, umfassen Mineralsäuren, organische Säuren und Lewissäuren. Als Mineralsäuren kann man Chlorwasserstoff säure und Schwefelsäure, als organische Säuren p-Toluolsulfonsäure und Essigsäure und als Lewissäuren Kupfer(II)-Chlorid und Zinn(lV)-chlorid bevorzugt verwenden. Da die Säure als Katalysator bei der Hydrolyse wirkt, reicht die Verwendung katalytischer Mengen im Falle der Mineralsäuren und organischen Säuren aus.

Die Umsetzung wird bevorzugt in einem Lösungsmittel durchgeführt, das an der Reaktion nicht teilnimmt wie Wasser, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid u.a.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Die Umsetzung verläuft glatt bei Zimmertemperatur, und ein besonderes Erwärmen oder Abkühlen ist nicht erforderlich, und die gewünschten Produkte werden in hoher Ausbeute erhalten.

Wird die obige Umsetzung in Anwesenheit eines Alkohols (R^OH) durchgeführt, so werden die cc-Ketosäurederivate der Formel V entsprechend der folgenden Gleichung erhalten:

H₂N SOR² _R3_0H ' ι 2 2' 3

$ ^C = C< ρ £-22 > R¹ - C - C - OR^

R¹ ^ SIC

(D (V)

■ζ -τι.

Die Gruppe R^ bedeutet in der Formel R"OH eine Alkylgruppe, bevorzugt eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Man nimmt an, daß, bedingt durch die Anwesenheit eines solchen

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Alkohols, das α-Ketosäurederivat der Formel I?, das bei der sauren Hydrolyse des Enaminosulfoxyd der Formel I gebildet wird, weiter mit dem Alkohol reagiert und in eine Verbindung der obigen Formel V überführt wird.

Die oc-Ketosäurederivate der Formeln IV und V sind wertvoll als Ausgangsmaterialien für verschiedene Aminosäuren oder heterocyclische Verbindungen. Werden diese cc-Ketosäurederivate der Transaminierungsumsetzung oder einem Fermentationsverfahren unterworfen, so können optisch aktive Aminosäuren hergestellt werden. Die Aminosäure kann ebenfalls hergestellt werden, indem man zuerst das cc-Ketosäurederivat in Oximderivate überführt und anschließend diese reduziert. Werden oc-Ketosäurederivate umgesetzt, beispielsweise mit o-Phenylendiamin, so kann man heterocyclische Verbindungen erhalten.

Zur Herstellung von α-Ketosäuren wurden verschiedene Verfahren vorgeschlagen, die Verwendung eines Nitrils als Ausgangsmaterial ist jedoch überhaupt nicht bekannt. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren, um die Enaminosulfoxyde der zuvor beschriebenen Formel I, die aus den Nitrilen als Ausgangsmaterialien synthetisiert wurden, in oc-Ketosäuren zu überführen. Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen cc-Ketosäuren ist neu. Vorteile, die industriell mit dem neuen Verfahren erzielt werden,_ sind bemerkenswert, da die Nitrile leicht billig zur Verfügung stehen.

Beispiele von α-Ketosäurederivaten der Formeln IV und V und Verfahren zu ihrer Herstellung werden in den später aufgeführten Beispielen B-1 bis B-9 gegeben.

Herstellung von ct-Aeylamino-[a-alkyl(oder aryl)-thio]-carbonsäure-thiolestern

Werden die Enaminosulfoxyde der Formel I mit einem Acylierungsmittel umgesetzt, so werden die entsprechenden a-Acylamino- £<x-alkyl(oder aryl)-thio]-carbonsäure-thiolester der Formel VI entsprechend der folgenden Gleichung gebildet:

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— ο —

H₂N SOR² _R4_C04- .. ₁ ^⁰* 0

² ^ C = C< ρ ^-£0 ^ R¹ - C - C^ ρ

R¹ ^ SR^ ' ^^

(D (VI)

A +

In der obigen Gleichung bedeutet R CO die Acylgruppe des Acylierungsmittels und R bedeutet eine Alkyl-oder Arylgruppe. Acylierungsmittel, die bei Acylierungsverfahren zweckdienlich im allgemeinen verwendet werden, sind gut bekannt. Als typische Beispiele können Säureanhydride wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid usw. und Säurechloride wie Benzoylchlorid, Acetylchlorid usw. erwähnt werden.

Die Umsetzung wird gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels als Reaktionsmedium durchgeführt. Verwendet man als Acylierungsmittel eine feste Verbindung, so wird als Reaktionsmedium bevorzugt ein Lösungsmittel, in dem sich das Acylierungsmittel löst, verwendet. Ist in dem Reaktionssystem eine basische Verbindung vorhanden, so beobachtet man, daß die Verbindung als Säureakzeptor wirkt und daß die Reaktion glatter verläuft. Die Anwesenheit einer solchen basischen Verbindung ist jedoch nicht wesentlich. Beispiele geeigneter basischer Verbindungen umfassen Pyridin und Acetate oder Hydroxyde der Alkalimetalle.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Im allgemeinen ist ein spezielles Erwärmen oder Kühlen nicht erforderlich, und die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Wenn die Umsetzung jedoch sehr stark exotherm verläuft, was von der Art des Ausgangsmaterials abhängt, ist ein Kühlen bevorzugt.

Die Thiolester der Formel VI sind neu. Sie besitzen wertvolle Verwendung als Materialien für Aminosäuren. Die entsprechenden Aminosäuren können leicht hergestellt werden, indem man die Thiolester einer Desulfurisierungsbehandlung (=Entschwefelungsbehandlung) unterwirft«

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Beispiele von Thiolestern der Formel VI und Verfahren zu ihrer Herstellung werden in den späteren Beispielen C-1 bis C-11 gegeben.

Herstellung von Acylaminosäureestern

Acylaminosäureester können hergestellt werden, indem man die Thiolester der Formel VI einer reduzierenden Besulfurisierungsumsetzung in Anwesenheit eines Alkohols und eines aktivierten Übergangsmetallkatalysators unterwirft. Der Mechanismus für die Bildung der Acylaminosäureester der Formel VII kann durch die folgende Gleichung dargestellt werdent

4 %

^R - C - C^ _ » R¹ - C - C<

«|_R2 ^ SR^ _: R⁵OH g OR⁵

(VI) ■ (VII)

In der abigen Gleichung bedeutet R^OH einen Alkohol und R^ bedeutet eine Alkylgruppe» bevorzugt eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Als aktivierten Übergangsmetallkatalysator kann man Raney-Uickel oder Kobalt und Urushibara-Nickel verwenden, was dem Fächmann geläufig ist. Beispielsweise wird Raney-Nickel (W II) bevorzugt verwendet, da seine Herstellung und Lagerung leicht sind. Die Hersteilung von Raney-Niekel (W II) wird in Org. Synth», Coll. YoI. III, 181 (1955) beschrieben.

Die obige Umsetzung kann in Anwesenheit einer stöchiometrischen Menge oder einer größeren Menge eines Alkohols bei einer Temperatur im Bereich von. Q°C bis zum Siedepunkt des Alkohols erfolgen. Die Umsetzung verläuft jedoch im allgemeinen bei Zimmertemperatur glatt, ohne daß ein besonders Erwärmen oder Kühlen erforderlich ist.. Wenn die Reduktions-Entschwefelungsreaktion in Abwesenheit des Alkohols, aber in Anwesenheit eines entaktivierten Übergangsmetalls (beispielsweise entaktiviertem Nickel) erfolgt, können die Acylaminosäureester der Formel VIII entsprechend der folgenden Gleichung erhalten werden:

eosauvmr

NHCOR⁴ ' ' NHCOR⁴

R- C - OZ ο > R- - ^c -

(VI) (YIII-)

Das entaktivierte Nickel, das für das obige Verfahren geeignet ist, kann hergestellt werden, indem man die Aktivität von Raney-Nickel oder Urushibara-Nickel vermindert. Verfahren, um die Aktivität zu vermindern, sind per se gut bekannt. Beispielsweise kann das aktivierte Nickel in Äthanol behandelt werden, indem man eine geringe Menge Chlorwasserstoffsäure oder Chloroform zugibt, oder es kann in Aceton am Rückfluß erwärmt werden. Verfahren zur Herstellung von solchem, entaktivierten Nickel sind beispielsweise in Chem.Reviews, Vol.62, 347 (1962) beschrieben.

Die Umsetzung wird bevorzugt in Anwesenheit eines geeigneten Mediums durchgeführt. Als Medium kann man organische Lösungsmittel, die bei der Umsetzung inert sind, wie Aceton, Alkohol,, Äther usvi. verwenden. Obgleich die Temperatur bei der Umsetzung kein kritischer Faktor ist* wird üblicherweise vorteilhaft Zimmertemperatur verwendet.

Die Acylaminosäure ester der Formeln VII und VIII können leicht in die entsprechenden Aminosäuren durch Hydrolyse überführt werden.

Beispiele von Acylamino säure estern und Verfahren zu ihrer Herstellung werden in &svl späteren Beispielen D-1 bis D-12 gegeben.

Herstellung von Acylaminosäuren oder deren Ester·

Setzt man den Thiolester der Formel VI,, worin R eine nichtsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe bedeutet,, mit Wasser oder einem Alkohol der Formel R OH um* worin R ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe, bevorzugt eine niedrige

Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet, in Anwesenheit einer Base um, so wird die Acylaminosäure der Formel IX oder ein Ester davon entsprechend der folgenden Gleichung gebildet:

NHCOR⁴ _n . f- NHCOR⁴ _n

_R1 . έ - <\ OS > Rl - έ - C< s

Ir^{2 sr} Ir^{2 or}

(VI) (IX)

Geeignete Basen sind in dem obigen Reaktionsschema Ammoniak, organische Amine wie Diäthylamin und Triäthylamin und anorganische Basen wie Kaliumcarbonat und Alkalihydroxyd» Verwendet man eine anorganische Base, sowird ein Salz der gewünschten Verbindung gebildet, und daher wird das •Reaktionssystem nach der Umsetzung bevorzugt neutralisiert. Da die Base als Katalysator wirkt, ist es ausreichend, diese in katalytischen Mengen zu verwenden, während die anorganischen Basen bevorzugt im Überschuß verwendet werden.

Es ist ausreichend, eine stöchiometrische Menge an Wasser oder Alkohol zu verwenden. Verwendet man jedoch einen Überschuß, so können das Wasser und der Alkohol gleichzeitig als Reaktionsteilnehmer und als Reaktionsmedium dienen. Gewünschtenfalls können organische Lösungsmittel, die gegenüber der Reaktion inert sind, wie Chloroform, Tetrahydrofuran u.a. gleichzeitig als Reaktionsmedium verwendet werden. Die Temperatur ist zur Zeit der Umsetzung nicht kritisch, und man kann Zimmertemperatur verwenden. Das System kann erwärmt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Es wird üblicherweise empfohlen, daß die Umsetzung am Rückfluß des verwendeten Reaktionsmediums durchgeführt wird.

Wenn die Acylaminosäure der Formel IX oder ein Ester davon einer reduzierenden Desulfurisierungsbehandlung in Anwesenheit eines reduzierenden Desulfurxerungsmittels unterworfen wird, werden die Aminosäurederivate der Formel X entsprechend der folgenden Gleichung gebildet:

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NHGOR⁴ _n KHCOR⁴ _η

R¹ - C■ - Ct* _β ■ > R¹ - C - CZ ζ

SR^{2 0R} H ^0R

(IX) (X)

Das reduzierende Desulfurierungsmittel, das bei der obigen Umsetzung verwendet wird, kann irgendeines von denen sein, die üblicherweise bei reduzierenden Desulfurierungsbehandlungen verwendet werden. Beispiele davon umfassen die zuvor erwähnten Übergangsmetallkatalysatoren wie Räney-Nickel und Urushibara-Nickel, Thiolatanionen wie Methylmercaptidanion und Thiophenolatanion, Ester der phosphorigen Säure und das Anion der phosphorigen Säure u.a.

Die Umsetzung wird bevorzugt in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen V/asser, Aceton, Methylenchlorid, Alkohol und Äther usw. Die Umsetzung verläuft bei Zimmertemperatur, es wird jedoch empfohlen zu erwärmen, um die.Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen.

Wenn die Thiolester der Formel VI, worin R eine nichtsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, mit ¥asser oder einem Alkohol der,zuvor erwähnten Formel R OH in Anwesenheit einer Base umgesetzt werden, so werden die Amino-säurederivate der Formel X direkt entsprechend der folgenden Gleichung gebildet: -

NHCOR⁴ _n ~ (■ NHCOR⁴ _n

R¹ - C - Cf ₂ OH_ > _R1 - b - Ct s

SR^{2 SR} H ^0R

(VI) . (X)

Bevorzugte Basen für die obige Umsetzung umfassen anorganische Basen wie Alkalihydroxyde und Alkalicarbonate und organische Basen wie Trialkylamin, Pyridin, Triäthylendiamin und Tetraalkylammoniumhydroxyd. ·

Von den oben erwähnten Basen ergeben anorganische Basen und Tetraalkylammoniumhydroxyd die gewünschten Produkte in SaIz-Ö9816/1351

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form und daher werden sie "bevorzugt in einer größeren Menge als der äquivalenten Menge verwendet« Wenn das erhaltene Produkt in Form des Salzes vorliegt, kann es mit einer Säure nach der Umsetzung neutralisiert werden, v/obei man die gewünschte freie Säure erhält. Wenn weniger als die äquivalente Menge einer organischen Base verwendet wird, im Falle von a- Aminosäurederivaten der Formel VI, worin R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, können a-Thioaminosäurederivate der Formel IX als Nebenprodukte gebildet werden. Um dies zu verhindern, werden geeigneterweise mindestens 5 Mol organischer Base/Mol des Ausgahgsthiolesters der Formel VI verwendet. Verwendet man weniger als 5 Mol an organischer Base, so werden jedoch die gewünschten Äminosäurederivate der Formel X selektiv gebildet, wenn die Umsetzung in gleichzeitiger Anwesenheit eines reduzierenden Öesulfufierungsmittels wie der zuvor erwähnten Thiolverbindungen, beispielsweise Thiophenol und Alky!mercaptan, oder einem Ester der phosphorigen Säure durchgeführt wird.

Wenn eine überschüssige Menge an Wasser oder Alkohol als Reäktionsteilnehmer verwendet wird, so wirkt diese ebenfalls als Reäktiönsmediüm. Gewünschtenfalls kann man eine Verbindung, die bei der Umsetzung inert ist, wie Chloroform, Tetrahydrofuran u.a. als Reaktionsmedium verwenden.

Die Umsetzung verläuft glatt bei Zimmertemperatur, die Reaktionsgeschwindigkeit kann jedoch durch Erwärmen erhöht werden, ίϊα allgemeinen ist es bevorzugt, die Umsetzung bei Rückflußtemperätur des Reaktionsmediums durchzuführen.

Die Verbindungen der Formeln IX und X können leicht in die entsprechenden Aminosäuren durch Hydrolyse überführt werden.

Beispiele von Verbindungen der Formeln IX und X und Verfahren zu ihrer" Herstellung werden in den später angegebenen Beispielen E-I bis E-24 gegeben.

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Beispiel A-1

1,20 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd werden in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Dazu fügt man unter Eiskühlung 250 mg Natriumhydrid. Das System wird dann während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend werden 1,25 ml Isobutyronitril zugegeben. Dann rührt man 13 Stunden bei Zimmertemperatur, fügt 50 ml Methylenchlorid und 1 ml Wasser hinzu und rührt weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur« Nach dent Trocknen über Glaubersalz wird die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck konzentriert, wobei man ein hellgelbes, kristallines Produkt erhält. Umkristallisation (Waschen) des Produktes mit Tetrachlorkohlenstoff und Cyclohexan ergibt 682 mg 1 -Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-3-methyl-1 -buten als hellgelben Feststoff*

Die Mutterlauge wird durch eine Chromatographiesäule (Silikagel, Methylenchlorid, Äthylacetat und Methanol) geleitet, wobei man 672 mg einer Mischung aus Methylmethylthiomethylsulf oxyd und 1-Methylsulfiiiyl-1-methylthio-2-amino-3-methyl-1-buten als hellgelbes Öl erhält. Dies besteht aus einer Mischung aus 575 mg Methylmethylthiomethylsulfoxyd und 97 mg 1-Methyisulfinyl-1 -methylthio-2-amino-3-methyl-1 -buten, wie die NMR-Analyse zeigt. Die letztere Verbindung wurde in 4i,7^iger Ausbeute isoliert und die Umwandlung betrug 80,2%. Eine Probe für die Analyse wurde durch Umkristallisation des Produktes aus Chloroform-η-Hexan erhalten.

1 -Methylsulfinyl-1 -methylthio-^-amino^-methyl-i -buten: Fp. 145 bis 147°C (Zers.), farblose Kristalle IR (KBr): 3410, 3250, 3170, 3010, 1620, 1528, 1000 cm"¹ NMR (CDCl₃): ζ 1,14 D (3H, J = 7 Hz), 1,25 D (3H, J = 7 Hz)

3,67 Septett (IH, J = 7 Hz), 5,33 breit (2H) Analyse; C₇H₁

Berechnet: C 43,49?o H 7,82?S S 33,17% Gefunden : 43,26 7,54 33,38.

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Beispiel A-2

1,78 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd werden in 20 ml THF gelöst, dazu fügt man 375 mg Natriumhydrid unter Kühlen mit Eis und anschließend rührt man 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Anschließend werden 1,6 ml Isobutyronitril zugegeben und man rührt während 16 Stunden bei Zimmertemperatur und während 6 Stunden bei 50⁰C. Anschließend werden weitere 70 ml Methylenchlorid und 2 ml Wasser zugefügt und dann wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Glaubersalz getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei ein gelber Feststoff zurückbleibt. Der Feststoff wird mit Tetrachlorkohlenstoff-η-Hexan gewaschen. 1,525 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-3-methyl-1-buten werden als hellgelber Feststoff erhalten. Die Waschlösungen werden bei vermindertem Druck konzentriert und an einer Säule (Silikagel, Methylenchlorid, Äthylacetat und Methanol) chromatographiert, wobei man 117 mg Methylmethylthiomethylsulfoxyd und 480 mg 1-Methylsulf inyl-1-methyl thio-2-amino-3-methyl-1-buten erhält. Die isolierte Ausbeute beträgt 72,3% und die Umwandlung beträgt 77,5%.

Beispiel A-3

1,31 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd werden in 10 ml THF gelöst. Zu der Lösung werden unter Eiskühlen 7 ml n-Butyllithiumlösung (15%iges Hexan) zugefügt. Anschließend rührt man 30 Minuten und gibt 2,0 ml Isobutyronitril hinzu. Dann rührt- man 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur, fügt 50 ml Methylenchlorid und 3 ml Wasser hinzu und rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur und schließlich gibt man 17 ml Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid (3 x 50 ml) extrahiert, mit Glaubersalz getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird einer Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid, Äthylacetat und Methanol) unterworfen, wobei man 231 mg Methylmethylthiomethylsulfoxyd und 343 mg 1-Methylsulf inyl-1-methylthio-2-amino-3-butyl-1-buten erhält. Die Ausbeute beträgt 16,9% und die Umwandlung-beträgt 20,4%.

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Beispiel A-4

4,38 g Methylmethylthiome thylsulf oxyd-werden in 45 ml THF gelöst, zu der Lösung fügt man 900 mg Natriumhydrid unter Eiskühlen und dann wird das System 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 4 ml Benzonitril und anschließendem Rühren während 42,5 Stunden bei Zimmertemperatur verfestigt sich das ganze System. Dann fügt man 100 ml Methylenchlorid und 3 ml Wasser hinzu und anschließend rührt man 30 Minuten und trocknet mit Glaubersalz. Der hellgelbe Feststoff, den man bei nachfolgendem Konzentrieren bei vermindertem Druck erhält, wird mit 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gewaschen, man erhält 5,158 f 1-Methylsulfinyl-1 -methylthio-2-amino-2-phenyläthylen als hellgelben Feststoff. Die Waschlösungen werden bei vermindertem Druck konzentriert und der Säulenchromatographie (Silikagel, Äthylacetat und Methanol) unterworfen, wobei man 1,106 g einer hellgelben, öligen Verbindung erhält. Nach der NMR-Analyse besteht die ölige Substanz aus 972 mg Methylmethylthiome thylsulf oxyd und 134 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-phenyläthylen. Die Ausbeute an der letzteren Verbindung beträgt 66,0% und die Umwandlung beträgt 84,i

Das 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-phenyläthylen wird durch Umkristallisation aus Methylenchlor-Tetrachlorkohlenstoff gereinigt.

1 -Methylsulfinyl-1 -methylthio~2-amino-2-phenyläthylen: Fp. 162

bis 163°C (Zers.), hellgelbe Kristalle:

IR (KBr): 3360, 3260, 313Q, 1617, 1514, 995 cm"¹

NI-IR (CDCl₃): /2,38 S (3H, 2,57 S (3H), 5,42 breit (2H), 7,38 S

(5H)
Analyse: C₁₀H₁₅NOS₂ ·

Berechnet: C 52,83% H 5,76% S 28,21% Gefunden : 52,57 5,62 28,38

Beispiel A-5 ·

1,830 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd werden in 20 ml THF gelöst, zu der Lösung fügt man 415 mg Natriumhydrid unter Eis-

ms/1351 "

kühlen und anschließend rührt man 90 Minuten bei Zimmertemperatur. Anschließend werden 1,520 g Benzonitril zugegeben. Das System wird 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur und 16 Stunden bei 50°C gerührt und dann fügt man 2 ml Wasser und 70 ml Methylenchlorid hinzu und rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wird über Glaubersalz getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert und der entstehende gelbe Feststoff wird aus Äthylenchlorid-Tetrachlorkohlenstoff und einer geringen Menge Cyclohexan kristallisiert. Man erhält 2,391 g 1-MethylsulfInyl-1-methylthio-2-amino-2-phenyläthylen. Die Ausbeute beträgt 77»1%*

Beispiel A-6

1»753 g Methylmethylthlomethylsulfoxyd werden in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst und zu der Lösung fügt man 580 mg Kaliumhydrid unter Kühlen mit Eis. Das System wird 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann fügt man 1,460 g Benzonitril hinzu und rührt 15 Stunden bei Zimmertemperatur und 1 Stunde bei 50°C. Dann gibt man zu der Reaktionsmischung 70 ml Methylenchlorid und 2 ml Wasser und rührt i Stunde bei Zimmertemperatur. Die Mischung wird über Glaubersalz getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert und der entstehende gelbe Feststoff wird aus Methylenchlorid-Tetrachlorkohlenstoff -Cyclohexan kristallisiert, wobei man 2,208 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-phenyläthylen erhält. Die Ausbeute beträgt 69%.

Beispiel A-7

1,815 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd werden In 20 ml Dimethylformamid gelöst und zu der Lösung fügt man 380 mg Natriumhydrid unter Kühlen mit Eis. Dann rührt man 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur. Anschließend werden 1,515 g Benzonitril gegeben. Die Mischung wird dann 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur und 10 Stunden bei 50°C gerührt. Dann fügt man 70 ml Methylenchlorid und 2 ml Wasser hinzu und rührt während 20 Minuten bei Zimmertemperatur. Nach dem Trocknen mit Glaubersalz und FiI-

6098 1S/1351

trieren wird das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert. Das entstehende Produkt wird aus Methylenchlorid-Tetrachlorkohl enstoff-Cyclohexan kristallisiert, wobei man 2,332 g 1 -Methylsulfiny 1-1 -methylthio^-amino^-phenyläthylen erhält. Die Ausbeute beträgt 70%.

Beispiel A-8

991 mg n-Butyllithium werden zu 10 ml einer THF-Lösung, die 1,539 g Diisopropylamin enthält, zugegeben, um eine THF-Lösung aus Lithiumdiisopropylamid herzustellen. Zu dieser Lösung werden 10 ml THF-Lösung, die 1 890 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd enthält, tropfanweise zugegeben. Anschließend rührt man 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur. Nach der Zugabe von 1,570 g Benzonitril und Rühren während 1 Stunde bei Zimmertemperatur und während 18 Stunden bei 50°C fügt man zu der Mischung 70 ml Methylenchlorid und 2 ml Wasser und rührt während 1 Stunde bei Zimmertemperatur und anschließend wird mit Glaubersalz getrocknet und filtriert. Der Feststoff, den man nach dem Konzentrieren des Filtrats bei vermindertem Druck erhält, wird aus Methylenchlorid-Tetrachlorkohlenstoff-Cyelohexan kristallisiert, wobei man 2.284 g 1-Methylsulfinyl-i-methylthio-2-amino-2-phenyläthylen erhält. Die Ausbeute beträgt 66?ä.

Beispiele A9 bis 11

Methylmethylthiomethylsulfoxyd wird in 20 ml THF gelöst und zu der Lösung fügt man unter Eiskühlen Natriumhydrid und anschließend rührt man 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur. Zu dem System gibt man unterschiedliche Mengen an Nitril und rührt dann 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur und während 16 Stunden bei 50⁰C. Anschließend werden 70 ml Methylen und 2 ml Wasser zugegeben und die Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Glaubersalz getrocknet und filtriert. Das entstehende Produkt wird aus Methylenchlorid-Tetrachlorkohlenstoff-Cyclohexan kristallisiert, vrobei man 1-Methylsulf inyl-1 -methylthio-2-amino-2-aryläthylen erhält.

809 8 157 1 35 1

Die Reaktionsbedingimgen und die Ergebnisse sind in der fol genden Tabelle aufgeführt.

₉ /SOCH

ArCN +■ CH^SCH₉SCH,

= C

(B)

(C)

Bsp.
Nr. Ar

Menge Menge Menge Menge an

an Ver- an Ver- an erhaltenem

bindung bindung NaH Produkt Ausbeute

U)U* (B)(r) (mg) (C) (g) (3i)

A-9	CH3.	1	470	1	554	330	2	058	68
A-10	Cl-<	1	801	1	623	345	2	569	75
A-11	MeO-	1	860	1	735	370	2	075	80

Die Produkte, die in den Beispielen A-9 bis A-11 erhalten werden, besitzen die folgenden Eigenschaften: Beispiel A-9: 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-(m-tolyl)-.-:..—'" . .".- - ethylen —- - —

farblose Kristalle: Fp. 129 bis 130°C,

IR (KBr) : 3370, 3230, 3095, 1620, 1535, 1005 cm""¹

NMR (CDCl₃): Γ2,38 S(3H), 2,41 S (3H), 2,58 S (3H), 5,40 breit

(2H), 7,23 M (4H). Analyse: H₁₁H₁

Berechnet: C 54,73% H 6,26% S 26,57% Gefunden : 54,80 6,18 26,39

Beispiel A-10: 1 -Methylsulfinyl-1 -methylthio^-amino^- (p-chlor-

phenyl)-äthylen

schvachgelbe Kristalle: Fp. 150 bis 150,5°C (Zers.) IR (KBr): -3360, 3230, 3080, 1620, 1530, 1000 cm"¹ NMR (CDCl₃): ο 2,38 S (3H)", 2,56 S (3H), 5,54 breit (2H), 7,32 S (4H)

6098 15/135

Analyse: C^H.,

Berechnet: C 45,88% H 4,62% S 24,50% Gefunden : 45,71 4,60 24,29

Beispiel A-11: 1-Methylsulfinyl-toethylthio-2-amino-2-(p-meth

oxyphenyl)-äthylen

farblose Kristalle: Fp. 156,5 bis 157,5°C (Zers.) IR (KBr): 3385, 3230, 3030, 1625, 1605, 1500, 1260, 990,

840 cm"¹
MMR (CDCl₅): S 2,38 S (3H), 2,57 S (3H), 2,81 S (3H), 5,39

breit (2H), 6,87 D (2H, J=9 Hz), 7,28 D (2H, J=

9Hz).
Analyse: C₁₁H₁

Berechnet: C 51,33% H 5,88% S 24,92% Gefunden : 51,39 5,92 24,88

Beispiel A-12

2,90 g Methylmethyl thiomethylsulfoxyd werden in 25 ml THF gelöst und dazu fügt man unter Kühlen mit Eis 650 mg Natriumhydrid und rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur, Dann werden zu dem System 1,8 ml Acetonitril zugegeben und dann rührt man bei Zimmertemperatur 12 Stunden, bei 50°C 4,5 Stunden und anschließend werden 2 ml Wasser und 70 ml Methylenchlorid zugegeben und dann rührt man schließlich 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit Glaubersalz getrocknet, bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Florisil, Methylenchlorid, Äthylacetat und Methanol) unterworfen, wobei man 341 mg Methylmethyl thiomethylsulfoxyd und 2,889 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-aminopropen (hellgelbe Kristalle) erhält. Die Ausbeute an der letzteren Verbindung beträgt 75,6% und die Umwandlung beträgt 84,7%.

Eine analytische Probe von 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-aminopropen wurde durch Umkristallisation aus Methylenchlorid-Tetrachlorkohlenstoff erhalten.

815/1351

1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-aminopropen: Fp. 114,5 bis 115,5°C

IR (KBr): 3340, 3300 (sh), 3170, 1632, 1550, 1012, 1000 cm' NMR (CDCl₃): c£*2,28 S (6H), 2,66 S (3H), 5,60 breit (2H)

Analyse: C₅H₁₁₂

Berechnet: C 36,33?* H 6,71% S 38,80% Gefunden : 36,56 6,51 38,86

Beispiel A-15

1,84 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd werden in 20 ml THF gelöst. Dazu fügt man 800 mg Natriumhydrid (als 50%ige Lösung) unter Eiskühlen und rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Zu dem System gibt man dann 1,8 ml Benzylcyanid und anschließend rührt man 14 Stunden bei Zimmertemperatur, 6 Stunden bei 6O⁰C, fügt 2 ml Wasser hinzu und 70 ml Methylenchlorid und schließlich rührt man noch 2 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit Glaubersalz getrocknet, bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wird der Säulenchromatographie (Silikagel, Äthylacetat-Methylenchlorid [1:1-Mischung], Äthylacetat und Methanol) unterworfen, wobei man 998 mg Methylmethylthiomethylsulfoxyd und 286 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-3-pheny!propen gewinnt. Die letztere Verbindung wird durch Umkristallisation aus Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff-n-Hexan gereinigt. Die Ausbeute beträgt 8,0% und die Umwandlung beträgt 18,4%.

1 -Methylsulfinyl-1~methylthio-2-amino-3-phenylpropen: Fp.135 bis 136°C (Zers.) hellgelbe Kristalle

IR (KBr): 3380, 3240, 3160, 3100, 1620, 1536, 1010 cm"¹ NMR (CDCl₃): 2,31 S (3H), 2,60 S (3H), 4,00 breit (2H),

5,40 breit (2H-NH₂)
Analys e: C₁₁H

Berechnet: C 54,73% H 6,26% S 26,57% Gefunden : 54,53 6,11 26,39

609815/1351

Beispiel A-14

1»316 g Methylthiomethyl-p-tolylsulfoxyd werden in 10 ml THF gelöst und dazu fügt man 175 mg Natriumhydrid unter Eiskühlen und rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Dann werden 0,9 ml Benzonitril zugegeben und das System wird 20 Stunden bei Zimmertemperatur und 4 Stunden bei 60⁰C gerührt. Nach der weiteren Zugabe von 50 ml Methylenchlorid und 1 ml Wasser wird die Reaktionsmischung über Glaubersalz getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Tetrachlorkohlenstoff und η-Hexan gewaschen, wobei man 2,017 g eines hellgelben Feststoffs erhält, der in heißem Chloroform gelöst wurde, und das unlösliche Material wird abfiltriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert, wobei man 1,569 g 1-Methylthio-1-(p-tolylsulfinyl)-2-amino~2-phenyläthylen als hellgelbe Kristalle erhält.

Die analytische Probe wird durch Umkristallisation des obigen Produktes aus Methylenchlorid-Tetrachlorkohlenstoff-n-Hexan erhalten. ■

1 -Methylthio-1 - (p-tolylsulfinyl)^-amino^-phenyläthylen: Fp. 145 bis 146⁰C (Zers.) farblose Kristalle IR (KBr): 3470, 3225, 3025, 1610, 1520, 100.3 cm"¹ NMR (CDCl₃): S 2,02 S (3H), 2,38 S (3H), 5,38 breit (2H), 7,17 S (5H), 7,47 M (4H)

Beispiel A-15

3,00 g p-Chlorphenyl-p-chlorphenylthiomethylsulfoxyd werden in 40 ml wasserfreiem THF gelöst. Dazu fügt man 240 mg Natriumhydrid unter Eiskühlen. Dann wird -1 Stunde bei 0°C und eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden tropfenweise 1,29 ml 4,4-Dimethoxybutyronitril zugegeben, anschließend rührt man 18 Stunden bei Zimmertemperatur und dann weitere 24 Stunden bei 60°C. Dann fügt man 80 ml Methylenchlorid und 1 ml Wasser hinzu und schließlich rührt man 30 Minuten bei 0°C und 4 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wird über Glaubersalz getrocknet und filtriert. Nach dem Konzen-

80981 5/1351

trieren des Filtrats erhält man 3,530 g eines braunen Öls, das durch Säulenchromatographie (Florisil, Methylenchlorid, Äthylenacetat und Methanol) gereinigt wird, wobei man 595 mg 1-(p-Chlorphenyl)-sulfinyl-1-(p-chlorphenyl)~thio-2-amino-5,5-dimethoxy-1-penten erhält. Die Ausbeute beträgt 14% und die Umwandlung beträgt 25%.

1-(p-Chlorphenyl)-sulfinyl-1~(p-chlorphenyl)-thio-2-amino-5,5-dimethoxy-1-penten (umkristallisiert aus Tetrachlorkohlenstoff -Cyclohexan): Fp. 103 bis 104°C, farblose Kristalle IR(KBr): 1005, 3183, 3290, 3370 cm"¹

NMR (CDCl,):	ό ■	6	UO3S	bis 2	,7 M (2H),	3,02	T (2H),	J= 7	cP),
		,12%	(6H)	, 4,49 T (TH, J	= 5 "OP)-	, 5,61	breit
	1 »6	,19	7,08	S (4H), 7,38.A2I	32Q (4H>
Analyse: C,~	\Z S		2C12
Berechnet: C	(2H),	H 4	,74% S 1-4,		- _
Gefunden :	H21I	4	,69 14:
Beispiel A-1	51;
,37%
,41

5,0 g IsopropylisopropylthiomethylsulfOxyd werden in 70 ml wasserfreiem THF gelöst. Dazu fügt man 675 mg Natriumhydrid unter Eiskühlen und rührt 1 Stunde bei O⁰C und eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wird erneut in Eis-Wasser gestellt und dann gibt man 5,42 ml 4,4-Dimethoxybutyronitril tropfenweise hinzu und rührt anschließend 11,5 Stunden bei Zimmertemperatur und 50 Stunden bei 50?C. Dann fügt man 50 ml Methylenchlorid und 1 ml Wasser hinzu.und rührt 30 Minuten bei OC und 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wird über Glaubersalz getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid, Äthylacetat, 10% Methanol-Äthylacetat und Methanol) unterworfen. Man erhält 1,66 g 1-Isopropylsulfinyl-1-j,sopropylthio-2-amino-5,5-dimethoxy-1-penten als hellgelbe, ölige Verbindung. Die Ausbeute beträgt

6098 15/135 1

IR (rein): 3130, 3175, 3275, 3420, 1007 cm"¹ .NMR (CDCl₃): £ 0,86 D (3H, J = 7Hz), 1,20 D (3H, J= 7Hz), 1,25 D (3H, J =7 Hz), 1,38 D (3H, J = 7Hz), 1,54 Ms 2,18 M (2H), 2,36 bis 2,93 M (2H), 2,98 bis 3,72 M (2H), 3,33 S (6H), 4,35 T (1H), J = 5 Hz), " 5,50 breit (1H)

Beispiel A-17"

2,370 g Methylmethylthiomethylsulföxyd werden in 20 ml wasserfreiem THF gelöst, dazu fügt man 475 mg Natriumhydrid unter Eiskühlen und rührt anschließend 50 Minuten bei 0⁰C. Dann rührt man weitere 50 Minuten bei Zimmertemperatur. Man kühlt das System erneut mit Eis, fügt tropfenweise 3»73 ml 4,4-Dimethoxybutyronitril hinzu und rührt anschließend 18 Stunden und dann weitere 23 Stunden bei 50 bis 55°C. Die Reaktionsflüssigkeit wird erneut mit Eis gekühlt, während 30 ml Methylenchlorid und 1 ml Wasser dazu gegeben werden, Anschließend wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man trocknet über Nacht mit Glaubersalz, dann wird die Reaktionsmischung filtriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird über eine Chromatographiesäule (Florisil, Methylenchlorid, Äthylenacetat und Methanol) gegeben, wobei man 457 mg Methylmethyl tliiomethylsulfoxyd und 4,332 g kristallines Produkt erhält. Die Kristalle werden in heißem Methylenchlorid gelöst .und das unlösliche Material wird durch Filtration abgetrennt. Da's Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert, wobei man 3»70 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-5,5-dimethoxy-1-penten in hellgelber kristalliner Form erhält. Die Ausbeute beträgt 76,5?6 und die Umwandlung beträgt 94,8%.

1 -Methylsulf inyl-1 -methyl thio-2-amino-5,5-dimethoxy-1 -penten (umkristallisiert aus Tetrachlorkohlenstoff): Fp.86 bis 87°C. IR (ICBr): 1008, 1627, 3150, 3273, 3400 cm"¹'

MMR (CDCl^): Zwischen E und Z sind zwei Arten von geometrischen Isomeren vorhanden

£2,29 S(3H)_S 2,65 S(3H), 3,37 S(6H), 1,65-3,15 M (4H), 4,40 T(1H, J=5,3 Hz), 5,53 breit (2H)

609815/1351

2,19 S (3H), 2,74 S(3H), 3,37 S (6H), 1,65-3,15 M (4H), 4,45 T (iH,J=5,3Hz), 5,90 breit (2H) Analyse; CgH₁QO₃S₂W

Berechnet: C 42,66?o H 7,56% S 25,31% Gefunden : 42,54 7,61 25,15

Beispiel A-18

1,20 g Methyl-p-tolylthiomethylsulfoxyd werden in 15 ml THF gelöst und dazu fügt man 165 mg Natriumhydrid unter Eiskühlen und rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Dann werden zu der Lösung 1 ml Benzonitril zugegeben und dann rührt man 16,5 Stunden bei Zimmertemperatur und 5 Stunden bei 6O⁰C. Anschließend werden Methylenchlorid und 2 ml Wasser zugegeben. Nach dem Trocknen über Glaubersalz und dem Filtrieren wird das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Cyclohexan gewaschen, wobei man 1,212 g 1-Methylsulfinyl-1-(ptolylthio)-2-amino-2-phenyläthylen erhält; farblose Kristalle, Fp. 171 bis 172°C (Zers.)

IR (KBr): 3400, 3240, 3105, 1620, 1517, 1493, 1008 cm"¹ NMR (CDCl₃): 0*2,30 S(3H), 2,44 S(3H), 5,40 breit(2H), 7,17

A₂B_2Q (4H, J=S Hz), 7,43 S(5H)

Beispiel A-19

995 mg MethyImethylthiomethylsulfoxyd werden in 10 ml THF gelöst und zu der Lösung fügt man 235 mg Natriumhydrid unter Eiskühlen und anschließend rührt man 10 Minuten. Nach 30 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur werden zu dem System 1,4 ml Hydrocinnamonitril zugefügt und man rührt 37,5 Stunden bei Zimmertemperatur und 9 Stunden bei 55⁰C · Nach der Zugabe von 50 ml Methylenchlorid und 2 ml Wasser wird das System 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, anschließend trocknet man über Glaubersalz und filtriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid, Äthylacetat und Methanol) unterworfen, wobei man 1,515 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-4-phenyl-1-buten abtrennt. Die Ausbeute be-

609815/1351

trägt 74%; farblose Kristalle, Fp. 119 bis 121⁰C (aus

₄₆₁₂

IR (KBr): 3300, 3125, 1638, 1544, 997 cm"¹ . NMR (CDCl₃): ^2,20 S(3H), 2,27 S(3H), 2,87 M (4H), 5,57 breit

(2H), 7,17 S (5H)

(Signal des Isomeren von Methyl erschein^ bei

S 2,07 und 2,77)
Analyse: C₁₂H₁

Berechnet: C 56,43% H 6,71% S 25,11% Gefunden: 56,46 6,63 25,08

Beispiel B-1

Zu 361 mg 1 -Methylsulfin.yl-1-methylthio-2-amino-2-phenylath.ylen. fügt man 1 ml konz. Chlorwasserstoff säure und dann wird das System 3,5 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Dann werden 5 ml Äthanol und 20 ml Äther zugegeben und der Niederschlag wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert und durch eine Chromatographiesäule (Silikagel und η-Hexan) gegeben. Man erhält 258 mg Methanthiolester der Phenylglyoxylsäure als gelbe, ölige Verbindung. Das Produkt wird durch Destillation bei vermindertem Druck gereinigt.

Phenylglyoxylsäure-methanthiol-ester, Fp. 40 bis 41°C, gelbe •Kristalle

IR (rein): 1673 cm"¹

HMR (CCl₄): £ 2,39 S(3H), 7,2 bis 7,65 M(3H), 8,0 bis 8,25 H (2H)

Beispiel B-2

367 mg 1 -Methylsulfinyl-1 -methylthio-2-amino-2-ph.enylath.ylen. werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst und dazu fügt man 1 ml 10%ige verdünnte Schwefelsäure und rührt anschließend 3,5 Stunden bei Zimmertemperatur. Anschließend v/erden 30 ml Methylenchlorid zugegeben und die Reaktionsmischung wird mit Glaubersalz getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und

6098 1 B / 1-35 1

eine .1:1-Mischung aus η-Hexan und Benzol) gereinigt, wobei man 168 mg Phenylglyöxylsäure-methanthiolester erhält;. Die Ausbeute beträgt 48,9%.

Beispiel B-3

144 mg 1 -Methylsulf iny 1-1-methylthio-S-amino-^-phenyläthylen werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu fügt man 96 mg Kupfer(II)-chlorid und rührt 3 Tage bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wird durch eine Säule (Silikagel und Benzol) chromatographiert. Man erhält 106 mg Phenylglyoxylsäure-methanthiolester in Form gelber Kristalle. Die Ausbeute beträgt 92,8%.

Beispiel B-4

10,0 g 1 -Methylsulfinyl-1 -methylthio-2-aminopropen werden in 30 ml Methylenchlorid suspendiert, dazu gibt man 10,32 g Kupfer(II)-chlorid-dihydrat unter Kühlen mit Eis und anschließend rührt man 20Stunden bei Zimmertemperatur. Man erhält einen pulverförmigen Niederschlag, der "durch Filtration entfernt wird. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck (82 bis 89°C/70 bis 80 mm Hg) destilliert, wobei man 7,35 g einer gelben Flüssigkeit gewinnt. Diese wird durch Destillation vreiter gereinigt, wobei man 4,59 g Benztraubensäure-inethanthiolester, Kp. 80 bis 83°C/66 mm Hg als gelbe Flüssigkeit erhält. Die Ausbeute beträgt 64,2%.

IR (rein): 1728, 1672.cm"¹

NMR (CDCl₃): ^T 2,36 S-, 2,43 S (relative Intensität 1:1) Analyse: C^HgO^S

Berechnet: C 40,66% H 5,12%
Gefunden: . 40,80 5,15

Boispiel 3-5

5 j 709 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-3-methyl-1-buten werden in 50 inl Methylenchlorid gelöst, dazu fügt man 5,30 g

S0 9 8 1 5 / T 3 S1

Kupfer(II)-chlorid-dihydrat und rührt weitere 22 Stunden bei Zimmertemperatur. Das unlösliche Material wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wird bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 3,495 g 2-0xo-3-methylbuttersäuremethanthiolester, Kp. 72 bis 73°C/19 mm Hg, als gelbes Öl erhält. Die Ausbeute beträgt 81%.
IR (rein): 1720, 1670 cm"¹

"NMR (CDCl₃): £"1,13 D(6H, J=7H), 2,33 S(3H), 3,36 Septett (1H, J=7 Hz).

Beispiel Β-.β

11,002 g 1 -Methylsulfinyl-1 -methylthio-2-amino-5,5-dimethoxy-1-p\enten werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu fügt man 7,43 g Kupfer(II)-chlörid-dihydrat und rührt 24,5 Stunden bei Zimmertemperatur. Der unlösliche, farblose Niederschlag wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 2-Keto-5,5-dimethoxyvaleriansäure-methanthiolester, Kp. 100 bis 105°C/4 mm Hg, in Form eines gelben Öls erhält.
IR (KBr): 1676, 1726 cm"¹

NMR (CDCl₃):ίΐ,75 bis 2,20 M(2H), 2,36 S(3H), 2,88 T(2H, J= 7Hz), 3,33 S(6H), 4,39 T(IH, J=5,5 Hz).

Beispiel B-7

236 mg 1 -Methylsulfinyl-1 -methylthio-2-amino-2-phenyläthylen werden in 10 ml Äthanol gelöst. Dazu fügt man 114 mg Kupfer(II)-i Chlorid (Anhydrid) und läßt die Reaktionsmischung 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Das System wird bei vermindertem Druck konzentriert, dann werden zu dem Konzentrat 30 ml Methylenchlorid zugegeben -und das unlösliche Material wird durch Filtration abgetrennt» Das Filtrat wird erneut bei vermindertem Druck konzentriert und durch Säulenchromatographie (Florisil und Benzol) aufgetrennt. Man erhält 135 mg Phenylglyoxylsäure-lthylester als farblose Flüssigkeit. Die Ausbeute beträgt 72,9%. Das Produkt wurde mit einer Standard-

8098 15/ 1351

— cry —

probe durch IR- -und MMR-Analysen identifiziert.

Beispiel B-8

452 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-aminopropen v/erden in 5 ml Methanol gelöst. Dazu fügt man 369 mg Kupfer(II)-chlorid (Anhydrid) und rührt während 2 Tagen bei Zimmertemperatur. Bei der quantitativen Analyse mit Gaschromatographie wird bestätigt, daß 243 mg Methylpyruvat gebildet sind. Die Ausbeute beträgt 82,0%. Das Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel B-7 beschrieben isoliert und durch die IR- und M¹IR-Analysen identifiziert und mit einer Standardprobe verglichen.

Beispiel B-9

375 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-3-methyl-1-buten werden in 5 ml Methanol gelöst. Dazu fügt man 261 mg Kupfer(II)■ Chlorid (Anhydrid) und rührt 2 Tage bei Zimmertemperatur. Die Nachbehandlung erfolgt auf ähnliche Vieise- wie in Beispiel B-7 beschrieben. Dabei erhält man 205 mg Isopropylglyoxylsäuremethylester als farblose Flüssigkeit. Die Ausbeute beträgt 73,5%.

Beispiel B-10

339 mg 1-Isopropylsulfinyl-1 -isopropylthio^-amino^-phenylpropen werden in 7 ml Äthanol gelöst. Dazu fügt man 154 mg Kupfer(II)-chlorid und rührt 2 Tage bei Zimmertemperatur. Anschließend wird das System auf ähnliche Weise wie in Beispiel B-7 beschrieben behandelt. Man erhält 147 mg Phenylbrenztraubensäure-äthylester. Die Ausbeute beträgt 67,2%.

Beispiel B-11 .

317 mg 1-Methylsulfinyl-i-methylthio-2-amino-2-(3',4'-diäthoxyphenyEthylen werden in 5 ml Äthanol gelöst. Dazu fügt man 135 mg Kupfer(II)-chlorid.und rührt 3 Tage bei Zimmertemperatur. Das System wird anschließend auf ähnliche Weise wie

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in Beispiel B-7 behandelt, wobei man 210 mg (3,4-Diäthoxyphenyl)-glyoxylsäure-athylester erhält. Die Ausbeute beträgt 78,6Si.

Beispiel C-1

Zu 1,72 g 1 -Methylsulfinyl-1-methylthio^-amino^-methyl-ibuten fügt man 5 ml Essigsaureanhydrid und 5 ml Pyridin und rührt das System 5 Stunden bei Zimmertemperatur. Überschüssiges Essigsaureanhydrid und Pj^ridin werden bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält 1,246 g 2-Acetylamino-2-methylthio-isovaleriansäure-methanthiolester als hellgelbe Kristalle. Die Ausbeute beträgt 59»4

Die analytische Probe des obigen Produktes wurde durch Umkristallisation aus Äthanol und Wasser erhalten.

2-Acetylamino-2-methylthio-isovaleriansäure-methanthiolesteri Fp. 103 bis 104⁰C, farblose Kristalle.

IR (KBr): 3330, 1630 (sh), I663, 1506 cm"¹ ₃): cTi,01 D(3H, J=6,5 Hz), 1,12 D(3H, J=6,5 Hz),

1,99 S(3H), 2,09 S(3H)_f 2,35 S(3H), 2,88 Septett (1H), 6,63 breit (1H)
Analyse: C₉H₁

Berechnet: C 45,92% H 7,28% S 27,25% Gefunden : 46,00 7,01 27,27

Beispiel C-2

Zu 383 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-phenyläthylen fügt man 2 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Pyridin und dann wird das System 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach dem Entfernen des überschüssigen Essigsäureanhydrids und Pyridin durch Konzentration des Systems bei vermindertem Druck wird das Konzentrat aus einem Benzol-n-I-Iexan-System kristallisiert. Man erhält 263 mg α-Acetylamino- α-methylthiophe^lessigsäure-methanthiolester als hellgelbe Kristalle.

609815/1351

Die analytische Probe wurde durch Umkrlstallisation des
obigen Produktes aus Tetrachlorkohlenstoff-n-Hexan und
Methanol erhalten.

α-Acetyl amino- a-methylthiophenyles sigsäure-methanthiolester: Fp. 174 Ms 174,5°C, farblose Kristalle

IR (KBr): 3230, 1690 (sh) , 1680 (sh), 1655, 1520 cm"¹

MIR (CDC!,): C2,05 S(3H), 2,08 S(3H), 2,25 S(3H>, 7,2 bis
7,7 M(6H)

Massenspektrum (1OO°C, 70 ev): m/e 222 (M-SCH₃, 14%),

194 (27%), 180 (24%), 174 (2396),. 152 (41%), 146 (23%), 105 (88%), 77 (30%), 76 (11%), 51 (13%), 48 (27%), 47 (37%), 45 (19%), 43 (100%).

Analyse: C^H-i

Berechnet: C 53,50% H 5,61% S 23,81%
Gefunden : 53,44 5,44 23,88

Beispiel C-3

Zu 800 mg 1-Methylsulfinyl-i-methylthio-2-amino-2-phenyläthylen fügt man 2 ml Pyridin und 0,33 nil Essigsäureanhydrid in der angegebenen Reihenfolge. Man läßt die Reaktionsmischung 8 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und dann wird die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck konzentriert und der
Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff kristallisiert. Man erhält so 603 mg a-Acetylamino-ix-methylthiophenylessigsäuremethanthiolester. Die Ausbeute beträgt 63,6%.

Beispiel C-4

5O8 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-phenyläthylen v/erden in 2,5 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung suspendiert. Zu der Suspension werden weitere 0,285 ml Benzoylchlorid zugegeben und dann schüttelt man gut während 15 Minuten bei Zimmertemperatur und anschließend werden 50 ml
Methylenchlorid zugefügt. Man trocknet die Reaktionsmischung mit Glaubersalz und dann wird bei vermindertem Druck kon- ■ zentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromato-

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graphie [Silikagel, Benzol-n-Hexan-Mischung (1:1), Benzol und Methylenchlorid] gereinigt. Man erhält so 174 mg a-Benzoylamino-a-methylthiophenylessigsäure-methanthiOlester . in Form hellgelber Kristalle. Die analytische Probe wird durch Umkristallisation des obigen Produktes aus Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff erhalten. Die Ausbeute beträgt

a-Benzoylamiiio-a-methylthiophenylessigsäure-methanthiolester:

Fp. 157,5 bis 159,5°C, farblose Kristalle

IR (KBr): 3330, 1657, 1510, 1480 cm"¹ NMR (CDCl₃): /2,08 S(3H), 2,29 S(3H), 7,2 bis 8,2 M(HH),

Massenspektrum (70 ev 100°C): m/e 284 (10%), 256 (13%), 236 (12%), 105 (Grundpeak), 104 (12%), 77 (38%), 51 (10%), 48 (9%), 47 (11%)

Analyse: C^H^^NO₂S₂

Berechnet: C 61,60% H 5,17% S 19,35% Gefunden : 61,51 5,09 19,32

Beispiel C-5

Zu 600 ing 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-aminopropen fügt man 2 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Pyridin und dann wird das System 18 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Man konzentriert bei vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus einem System von Benzol und Cyclohexan. Man erhält so 477 mg 2-Acetylamino-2-methylthiopropionsäure-methanthiolester als farblose Kristalle. Die Ausbeute beträgt 63,3%. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation des obigen Produktes aus Tetrachlorkohlenstoff-Cyclohexan erhalten.

2-Acetylamino-2-methylthiopropionsäure-methanthiolester: Fp.

122 bis 123^GC, farblose Kristalle.

IR (KBr): 3250, 1685 (sh), 1658, 1530 cm"¹

NMR (CDCl₃): £1,99 S(3H), 2,02 S(3H), 2,05 5(3H), 2,36 S(3H),' 6,60 breit (1H)

Massenspektrumanalyse (100°C 70 ev): m/e 207 (M⁺, Spur), 16O (57%),. 132 (64%), 118- (.41%), 112 (11%), 90 (92%) 48 (11%)-,47 (18%)₉ 45(13%), 43(Grundpeak),42(96%). 9815/1351

Analyse; C₇H₁₅₂

Berechnet: C 40,55% H 6,32% S 30,94% Gefunden : 40,28 6,13 31,01

Beispiel C-6

Zu 522 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-(p-tolyl)-äthylen fügt man 2 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Pyridin und dann wird das System 20 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Dann konzentriert man bei vermindertem Druck und dann wird das Konzentrat aus Tetrachlorkohlenstoff und η-Hexan umkristallisiert. Man erhält so 259 mg a-Acetylamino-a-(ptolylthio)-phenylessigsäure~methanthiolester in Form farbloser Kristalle, Fp. 156 bis 157°C
IR (IiBr): 3220, 1690 (sh), 1680 (sh), 1665 cm"¹ NMR (CDCl₃): £i,95 S(3H), 2,23 S(3H), 2,37 S(3H), 6,85 breit (1H), 7,0 bis 7,8 M (9H).

Beispiel C-7

1,383 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino~3-methyl-1~ buten werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst, dazu gibt man 1,5 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Pyridin. Anschließend rührt man 22 Stunden bei Zimmertemperatur. Man konzentriert bei vermindertem Druck. Der Rückstand■wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält 1,459 g 2-Äcetylamino~2-methylthioisovaleriansäure-methanthiolester als hellgelbe Kristalle. Die Ausbeute beträgt 87%.

Beispiel C-8

627 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-aminopropen werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu fügt man 0,5 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 ml Pyridin. Nach 12stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält so 684 mg 2-Acetylamino-2-methylthiopropionsäure-methanthiolester als farblose Kristalle. Die Ausbeute beträgt 87%.

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Beispiel C-9

1,306 g 1-Methylsulf inyl-1-methylthio^-amino^-phenyläthyl en werden in 10 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und 5 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält 1,365 g a-Acetylamino-α-methylthiophenylessigsäure-methanthiolester. Die Ausbeute beträgt 88%.

Beispiel C-10

2,439 g 1 -Methylsulfinyl-1 -methylthio-2-amino-2-phenyläthylen v/erden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu fügt man 1,5 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Pyridin, anschließend rührt man 4 Stunden bei Zimmertemperatur. Das überschüssige Methylenchlorid wird bei vermindertem Druck entfernt und zu dem Rückstand fügt man 10 ml Wasser und dann v/erden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Man erhält 2,593 g a-Acetylamino-ccmethylthiophenylessigsäure-methanthiolester. Die Ausbeute beträgt 88%.

Beispiel C-11

Zu 300 mg 1 -Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-5»5-dimethoxy-1-penten fügt man 1 ml Essigsäureanhydrid. Man bewahrt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Zimmertemperatur auf, das Essigsäureanhydrid und die Essigsäure werden aus dem System bei vermindertem Druck entfernt, wobei ein kristallines Produkt zurückbleibt. Umkristallisation des Produktes aus Tetrachlorkohlenstoff und Benzol ergibt 229 mg 2-Acetylamino-2-methylthio-5,5-dimethoxyvaleriansäure-methanthiolester. Die Mutterlauge wird der Säulenchromatographie (Florisil, Methylenchlorid, Äthylacetat und Methanol) unterworfen. Man erhält 2,5 mg 2-Acetylamino-2-methylthio-5,5-dimethoxyvaleriansäuremethanthiolester. Die Ausbeute beträgt 72,7%. 2-Acetylamino-2-methylthio-5,5-dimethoxyvaleriansäure-methanthiolester: Fp. 101 bis 102⁰C, farblose Kristalle

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IR (KBr): 1668- 1692, 3272 cm"¹

NMR (CDCl₃): ^ 1,96 S(3H), 2,07 S(3H), 2,38 3(3H), 1,2 - 2,3 M

(4H), 3,22 S(6H), 4,37 T(HI, J=5,6 Hz), 6,72 breit

(1H)
Analyse: C₁₁H₂₁O

Berechnet: C 44,72fr H 7,17fr S 21,
Gefunden : 44,46 6,88 21,64

Beispiel D-1

Zu 243 mg Methanthiolester von 2~Acetylamino-2-methylthiopropionsäure fügt man 2,3 ecm Raney-Nickel (¥11) zusammen mit 7 ml Äthanol und rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Das unlösliche Material wird durch Filtration abgetrennt und das FiI-trat wird bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel, Äthylacetat und Methylenchlorid) gereinigt, wobei man 66 mg des Äthylesters von N-Acetylalanin erhält. Die Ausbeute beträgt 35,45b. Das Produkt wurde mit einer Standardprobe durch IR- und M-IR-Analysen identifiziert.

Beispiel D-2

285 mg 2-Acetylamino-2-methylthio-isovaleriansäure-methanthiolester werden in 5 ml Äthanol gelöst und zu der Lösung fügt man 2,2 ecm Raney-Nickel (WH) zusammen mit 8 ml Äthanol. Nachdem man 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt hat, wird das System filtriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wird durch Säulenchromatοgrapnie (Silikagel und Äthylacetat) gereinigt. Man erhält 137 mg Äthylester von N-Acetylvalin. Die Ausbeute beträgt 60,4fr. Das Produkt wird durch IR- und NMR-Analysen und Vergleich mit einer Standardprobe identifiziert.

Beispiel D-3

308 mg α-Acetylamino-α-methylthiophenylessigsäure-methanthioZ-ester werden in 5 ml Äthanol gelöst und zu der Lösung fügt man 2,1 ecm Raney-Nickel (WII) zusammen mit 15 ml Äthanol. Man rührt

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1 Stunde bei Zimmertemperatur und das System wird filtriert, um unlösliches Material zu entfernen. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert und durch Säulenchromatographie (Silikagel und Äthylacetat) gereinigt. Man erhält 96 mg eines farblosen Öls, das, wie durch quantitative NMR-Analyse bestätigt wurde, eine 3:4-Mischung aus N-Acetylphenylglycin-äthylester und N-Benzylacetamid war. Die Ausbeute an N-Acetylphenylglycin-äthylester betrug 12%.

Beispiel D-4

Zu einer Äthanollösung, die 1,5 ecm Raney-Nickel enthielt, fügte man 200 mg 2-Acetylamino-2-methylthio-5,5-dimethoxyvaleriansäure-methanthiolester und rührte bei 0⁰C während

2 Stunden. Das unlösliche Material wurde durch Filtration abgetrennt und das Piltrat wurde bei-vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde- durch Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid, 50% Äthylacetat-Methylenchlorid, Methanol) gereinigt, wobei man 94,5 mg Äthyl-2-acetylamino-5,5-dimethoxyvalerat als farbloses Öl erhielt. Die Ausbeute beträgt 56,4%. .

Eigenschaften des farblosen Öls:

IR: 1651, 1738, 3270 cm""¹

NMR(CDCl₃) £1.28 (3H, J=7,5 Hz), 1,5-2,0 M(4H), 2,03 S(3H),

3,84 S(6H), 4,11 Q(2H, J=7 Hz), 4,35 T(1H, J=5 Hz), 4,4-4,8 N (IH), 5,9-6,4 breit (1H).

Beispiel D-5

Zu einer Suspension, die aus 1,5 ecm Raney-Nickel (WIl), suspendiert in 15 ml Äthanol, hergestellt war, fügt man 360 mg ß-(5-Benzyloxyindolyl-3)-a-acetylamino-a-methylthioproplonsäure-methanthiolester und rührte 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und der abgetrennte Feststoff wurde mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagelp 10% Äthylacetat-Methylenchlorid

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lind Äthylacetat) gereinigt. Man erhielt 105 mg Äthyl-α-(5-benzylox3rindolyl-3)-a~acetylaminopropionat als farbloses Öl. Die Ausbeute betrug 32%.
Eigenschaften des farblosen Öls:
IR(rein) 3400 - 3270, 1735, 1655 cm"¹ NMR (CDCl₇) f 1,21 T(3H, J=7,2Hz), 1,92 S(3H), 3,28 D(2H, J=

5,5 Hz), 4,15 Q (2H, J=7,2 Hz), 5,00 M(IH), 5,10 S (2H), 6,08 breit D(IH, NH), 6,8-7,3 M(9H) 8,23 breit S (1H, NH)

Beispiel D-6

Zu 10 ml Aceton fügte man 2,6 ecm Raney-Nickel (WII). Das System wurde 8 Minuten am Rückfluß erwärmt. Dann wurden 314 mg 2-Acetylamino-2-methylthiopropionsäure-raethanthiolester bei Zimmertemperatur zugegeben und anschließend rührte man 5 Stunden. Das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie (Silikagel und Allylacetat) unterworfen, wobei man 182 mg N-Acetylalaninmethanthio!ester erhielt. Die Ausbeute betrug 74,5/». N-Äcetylalanin-methanthiolestert Fp. 53 bis 5"4,5⁰C, farblose Kristalle .

IR (IiBr): 3290, 1690 (sh), 1680 (sh), 1650, 1550 cm"¹ NMR (CDCl₃): ί 1,37 D(3H, J=8 Hz), 2,03 S(3H), 2,26 S(3H), 4,60

Quintett (1H, J=8 Hz), 7,06 breit (1H) Analyse? CgH^NO^S

Berechnet: C 44,70% H 6,88% S 19,89% Gefunden : 44,89 7,05 19,85

Beispiel D-7

Zu 10 ml Aceton fügte man 1,8 ecm Raney-Nickel (WII) und erwärmte am Rückfluß während 5 Minuten. Das System wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und 250 mg Rethanthiolester von a-Acetylamino-a-methylthiophenylessigsäure wurden zugegeben. Anschließend wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt und das

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Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert und durch Säulenchromatographie (Silikagel und Äthylacetat) gereinigt.

Man erhielt 157 mg Methanthiolester von N-Acetylphenylglyein als farblose Kristalle.

N-Acetylphenylglycin-methanthiolester, Fp. 82 bis 84°C IR (KBr): 3225, 1680, 1640, 1515 cm"¹ MR (CDCl₃) f 1,98 S(3H), 2,27 S(3H), 5,72 D (1H, J=7 Hz),

7,37 S(5H), 7,30 breit (1H) Analyse: C₁₁H₁₇NO₂S

Berechnet: C 59,17% H 5,87?a S 14,36% Gefunden : 59,23 5,64 13,95

Beispiel D-8

Eine Suspension wurde aus 2,6 ecm Raney-Nickel (WIl) in 10 ml Aceton gebildet und am Rückfluß während 8 Minuten erwärmt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt. Dann wurden 274 mg Methanthiolester von 2-Acetylamino-2-methylthioisovaleriansäure zugegeben und das System wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das unlösliche Material wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid und Äthylacetat) gereinigt. Man erhielt 180 mg Methanthiolester von N-Acetylvalin in Form farbloser Kristalle. Die Ausbeute betrug 81,7%. N-Acetylvalin-methanthiolester (umkristallisiert aus Benzoln-Hexan): Fp. 77,5 bis 78,5⁰C

IR (KBr): 3275, i690(sh), i680(sh), 1650, 1530 cm"¹ NMR (CDCl₃): S 0,86 D(3H, J=7 Hz), 0,97 (3H, J=7 Hz), 2,10 S (3H), 2,29 S(3H), 2,0-2,3 M(IH)₁. 4,47 D von D (1H, J=5,3, 9,5 Hz), 6,75 breit(LH)

Analyse:	C8H	■15N02S	,76%	H	,7	,99%	S.	1	6	,94%
Berechnet	: C	50	,84		8	,25		1	6	,93
Gefunden	•	50

609815/ 1 351"

Beispiel D-9

Beispiel D-6 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Raney-Nickel durch 2,5 ecm Urushibara-Nickel ersetzt wurde. Man erhielt 163 mg N-Acetylalanin-methanthiolester. Die Ausbeute betrug 67%·

Beispiel D-10

Zu einer Mischung aus 1,7 ecm Raney Nickel (¥11) und 0,5 ml Äthanol wird 0,1 ml konz.ChIorwasserstoffsäure zugegeben. Dann rührt man 5 Minuten bei Zimmertemperatur. Dann v/erden 183 mg α-Acetylamino-α-methylthiophenylessigsäure-methanthiolester zugegeben und man rührt weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Nach Entfernung des unlöslichen Materials durch Filtration wird das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und Äthylacetat) gereinigt, wobei man 85. mg des Methanthiolestersvon N-Acetylphenylglycin erhält. Die Ausbeute beträgt 55,7%·

Beispiel D-11

Entaktivierter Raney-Nickel wurde gebildet, indem man 3,10 ecm Raney-Nickel in 15 ml Aceton suspendierte und die Suspension 5 Minuten am Rückfluß erwärmte. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und dann wurden 220 mg 2-Acetylamino-2-methylthio-5,5-dimethoxyvaleriansäure-methanthiolester zugegeben. Anschließend rührte man 4,5 Stunden bei Zimmertemperatur. Das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid und Äthylacetat) gereinigt, wobei man 127 mg 2-Acetylamino-5,5-dimethoxyvaleriansäure-methanthiolester als farbloses Öl erhielt. Die Ausbeute betrug 68,3%.

Eigenschaften des farblosen Öls:
IR: 1660, 1688, 3273 cm"¹

S098T5/ 1 351

NMR(CDCl₃):S 0,5 S(3H), 2,80 S(3H), 1,5-2,1 M(4H), 3,35

4,36 T(1H, J=5 Hz), 4,4-4,9 M(1H), 6,4-6,9 M(1H)

Beispiel D-12

Entaktivierter Raney-Nickel wurde hergestellt, indem man 1,2 ecm Raney-Nickel (¥11) in 10 ml Aceton suspendierte und die Suspension 10 Minuten am Rückfluß erwärmte. Das System wurde auf Zimmertemperatur gekühlt. 254 mg Methanthiolester von ß-(5-Benzyloxyindolyl-3)-cc-acetylamino-a-methylthiopropionsäure wurden zugegeben, anschließend rührte man 4 Stunden. Das unlösliche Material wurde durch Filtration abgetrennt und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer 1;1-Lösungsmittelmischung aus Äther und η-Hexan gewaschen. Die restlichen 110 mg farbloser Feststoff wurden als Methanthiolester von ß-(5-Benzyloxyindolyl-3)-a-acetylamino-a-methylthiopropionsäure durch IR-Analyse identifiziert. Die Waschlösungen wurden ebenfalls bei vermindertem Druck konzentriert und durch Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid und Äthylacetat) gereinigt, wobei man 77 mg hellgelbe, glasartige Verbindung erhielt. Aus den im folgenden gegebenen physikalischen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Substanz der ß-(5-Benzyloxyindolyl-3)-ccacetylaminopropionsäure-methanthiolester war. Die Ausbeute betrug 34^ und die Umwandlung betrug 60%.

IR(KBr): .1660, 1690, 3250-3380 cm"¹ NMR(CDCl₃): ζ Λ,93 S(3H), 2,23 S(3H), 3,28 D(2H, J=6 Hz),

4,8-5,3 M(1H), 5,21 S(2H), 5,8-6,2 breites D (1H),

6,7-7,7 M(9H), 8,1-8,4 breit(1H).

Beispiel E-1

Zu 205 mg Methyl-ß-(5~benzyloxyindolyl-3)-a-acetylamino-amethylthiopropionat fügte man 2,0 ecm entaktivierten Raney-Nickel, den man hergestellt hatte, indem man Raney-Nickel (WII) zusammen mit 10 ml Aceton während 10 Minuten am Rückfluß

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erwärmt hatte, und dann 15 ml Aceton zufügte. Man rührte 4,5 Stunden bei Zimmertemperatur. Das unlösliche Material wurde durch Filtration abgetrennt und mit 50 ml Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, bei vermindertem Druck konzentriert und durch Säulenchromatographie (Silikagel und eine 1:19-Mischung aus Äthylacetat und Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt so 102 mg Methyl-ß-(5-benzyloxyindolyl-3)-a-acetylaminopropionat. Die Ausbeute betrug 56%.

Beispiel E-2

4 ecm Raney-Nickel wurden in 15 ml Aceton suspendiert und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, um den Raney-Nickel zu entaktivieren. Zu dem System fügte man dann 417 mg 2-Acetylamino-2-methylthio-5,5-dimethoxyvaleriansäure-methanthiolester und rührte 18 Stunden bei Zimmertemperatur. Nachdem das unlösliche Material durch Filtration entfernt war, wurde das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel und Äthylacetat) gereinigt, wobei man 310 mg Methyl-2-acetylamino-5,5-dimethoxyvalerat als farbloses Öl erhielt. Die Ausbeute betrug 89^· NIiR (CDCl₃): S 1,4-2,0 M(4H) , 2,02 S(3H), 3,32 S(6H), 3,75 S

(3H), 4,15-4,85 M(2H), 6,30 breit(1H) IR (rein): 1745, 1655 cm"¹

Beispiel E-3

Zu 192 mg Methyl-a-acetylamino-a-methylthiophenylacetat fügte man 2 ecm Raney-Nickel, den man entaktiviert hatte, indem man 7 Minuten mit 15 Ml Aceton am Rückfluß erwärmt hatte. Die Reaktionsmischung wurde 5,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das unlösliche Material wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt, wobei man 156 mg Methyl-cc-acetylaminophenylacetat als farblose Kristalle erhielt.

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Beispiel E-4

Zu 293 mg Methylester von N-Acetyl-α-methylthiovalin fügte man 2,6 ecm Raney-Nickel (¥11) zusammen mit 15 ml Äthanol und rührte 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Das unlösliche Material wurde durch Filtration abgetrennt und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die ¥aschlösungen wurden vereinigt und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt, wobei man 215 mg Methylester von N-Acetylvalin als farbloses Öl erhielt. Die Ausbeute betrug 93%-.

Beispiel E-5

Zu 275 mg Äthylester von N-Acetyl-α-methylthioalanin fügte man 2,1 ecm Urushibara-Nickel zusammen mit 15 ml Äthanol und rührte 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Das unlösliche Material wurde durch Filtration abgetrennt und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) unterworfen, wobei man 206 mg Äthylester von N-Acetylalanin erhielt. Die Ausbeute betrug 9O?o.

Beispiel E-6

2 ecm Raney-Nickel (¥11) wurden in 15 ml Aceton suspendiert und 7 Minuten am Rückfluß erwärmt. Die Suspension wurde auf Zimmertemperatur gekühlt, 315 mg oc-Acetylamino-a-tolylthiophenylessigsäure wurden zugegeben, anschließend rührte man 5,5 Stunden bei Zimmertemperatur. Das unlösliche Material wurde durch Filtration abgetrennt und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äther und η-Hexan kristallisiert, wobei man 141 mg a-Acetylaminophenylessigsäure erhielt. Die Ausbeute betrug T5%.

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Beispiel E-7

500 mg ß-(5-Benzyloxyindolyl-3)-a-acetylamino-a-methylthiopropionsäure wurden in 30 ml Methanol suspendiert. Durch diese Reaktionsmischung v/urde unter Rühren bei Zimmertemperatur Ammoniak bis zum Sättigungspunkt eingeleitet. Anschließend rührte man 19 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung v/urde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel und Äthylacetat) gereinigt, wobei man 113 mg Methyl-ß-(5-benzyloxyindolyl-3)-a-acetylamino-a-methylthiopropionat erhielt. Die Ausbeute betrug 23,5%.

Beispiel E-8

449 mg ß-(5-Benzyloxyindolyl~3)-a-acetylamino-a-methylthiopropionsäure-methanthiolester wurden zu 10 ml Methanol gegeben. Nach der weiteren Zugabe, von 1 ml Triäthylamin wurde das System 17 Stunden am Rückfluß - erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel und Äthylacetat) gereinigt. Man erhielt 353 mg Methyl-ß-(5-benzyloxyindolyl-3)-a-acetylamino-a-methylthiopropionat als farblose, glasartige Verbindung. Die Ausbeute betrug 81,5%. Urnkristallisation des Materials aus Methanol und Wasser ergab 287 mg farbloser Kristalle, Der Schmelzpunkt betrug 178 bis 179,5°C.

NMR(DMSO-d₆): 6" 1,85 S(3H), 2,03 S(3H), 3,32-D(IH, J=15 Hz), 3,71 D(IH, J=15 Hz), 5,09 S(2H), 6,7-7,6M(9H), 8,29 S(1H, InTH), 10,82 breit (1H,]

IR(KBr): 3360, 3200, 1736, 1600 cm"¹ Analyse:

Berechnet: C 64,05% H 5
Gefunden : 64,11 6,05

Beispiel E-9 '

2,2426 g 2-Acetylamino-2-methylthio-5,5-dimethoxyvalerian- ■ säure-methanthiolester wurden in 20 ml.Methanol gelöst, dazu

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fügte man 2 ml Triäthylamln und erwärmte 16,5 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Florisil und Methylenehlorid) gereinigt. Man erhielt so 2,234 g Methyl~2-acetylamino-2-methylthio-5,5-dimethoxyvalerat. Die Ausbeute betrug 97%.

NMR (CDCl₃): '51,2-3,1 M(4H), 2,04 S(3H), 2,06 S(3H), 3,32 S (6H), 3,86 S(3H), 4,37 T(IH, J=5,5 Hz), 6,60 breit

IR(KBr): 3250, 1736, 1655 cm"¹
Analyse: C₁₁H₂₁O₅NS

Berechnet: C 47,29% H 7,58% S 11,48% Gefunden : 47,12 7,40 11,50

Beispiel E-10

194 mg a-Acetylamino-a-methylthiophenylessigsäure-methanthiolester werden in 5 ml Methanol gelöst, dazu gibt man 2 Tropfen Triäthylamin und erwärmt 10,5 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt so 158 mg Methyl-ccacetylamino-a-methylthiophenylacetat als farblose Kristalle, Fp. 166 bis 167°C. Die Ausbeute betrug 86%. IR (KBr): 3200, 1737, I65O, 1530 cm"¹ NMR (CDCl₃): £ 2,06(6H), 3,75 S(3H), 7,07 breit(iH), 7,17 bis

7,74 M (5H).
Analyse: C₁₂H₁₅O₃SN

Berechnet: C 56,89% H 5,97% S 12,66% Gefunden : 56,89 5,88 12,77

Beispiel E-11

308 mg Methanthiolester von N-Acetyl-α-methylthiovalin werden in 10 ml Methanol gelöst. Dazu gibt man 3 Tropfen Triäthylamin und erwärmt 15 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand

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■ V ■ -.. .."-■.■■■ ■:■'.;-. 45 -

wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel und eine 1M--.. Mischung ausMethylenchlorid und Äthylacetat) gereinigt. Man erhält so 287 mg Methylester von N-Acetyl-α-methylthiovalin. NMR (CDCl₃): ^" 1,QO D(3H, J=7,5 Hz), 1,13 D(3H, J=T»5 Hz), 2,03 S(3H), 2,10 S(3H), 2,5-3,3-M(IH), 3,87 S ; (3H), 6,68 breit .(1H). ■■..-." IR (KBr): 1737, 1660, 3230 cm"¹
Analyse: CoH₁₇NO₅S ■ . .' ■■._." '

Berechnet: C 49,29% H 7*8196
Gefunden : 49,11 7,57 .

Beispiel E-12 . . . .

1311 mg Methanthiolester von N-Acetyl-α-methylthioalanin werden in 10 ml Methanol gelöst. Dazu fügt man 3 Tropfen Triäthylamin und erwärmt 15 Stunden am Rückfluß. Die Reaictionsmischung wird "bei vermindertem.Druck konzentriert, der Rückstand wird durch Säülenchromatοgraphie (Silikagel und eine 1:1-Mischung aus Methylenchlorid und Äthylacetat) gereinigt. Man erhält so 262 mg Methylester von N-Acetyl-α-methylthioalanin. Die Ausbeute beträgt 91%.
NMR (CDCl₃).: ^1,93 S(3H), 2,07 S(3H>, 2,12 S(3H), 3,85 S(3H),

6,52 breit (1H)

IR (KBr): 3220, 1735, 1630cm"¹
Analyse: C₇H₁₃NO₃S .

Berechnet: C 43,97% H 6,85%
Gefunden : 43,94 6,88

Beispiel Ξ-13

300 mg Methanthiolester von N-Acetyl-a-methylthioalanin werden in 10 ml Äthanol gelöst, dazu fügt man 3 Tropfen Triäthylamin und erviärmt 20,5 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionsmischung v/ird bei vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält so 263 mg Äthylester von N-

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Acetyl-α-methylthioalanin mit einem Schmelzpunkt von 70,5 bis 7"1f5°C. Die Ausbeute beträgt

NMR (CDCl₃): 6 1,29T(3H, J=7 Hz),' 1,88 S(3H), 2,02 S(3H),

2,09 S(3H), 4,23 Q(2H,J=7 Hz), 6,60 breit(1H) IR(IiBr): 1730, 1628, 1520 cm"¹

Beispiel E-14 ;

Beispiel E-12 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß die 3 Tropfen Triäthylamin durch 5 Tropfen Pyridin ersetzt werden. Man erhält so 235 mg Methylester von M-Acetyl-α-methylthioalanin. Die Ausbeute beträgt 82%. " - -

Beispiel E-15 '

428 mg ß-(5-Benzyloxyindolyl-3)~a-acetylaniinopropionsäuremethanthiolester und 276 mg Kaliumcarbonat werden zu 10 ml ei-, ner Metlianol-Wasser-Mischung (1:9) gegeben und 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck auf ungefähr 1 ml konzentriert. Das Konzentrat wird mit 20 ml Wasser, welches mit 6n Chlorwasserstoff säure angesäuert war, verdünnt. Das System wird mit Methylenchlorid und Äthylacetat extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt und mit Glaubersalz getrocknet. Der Rückstand wird aus einem Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff-System kristallisiert, wobei man 240 mg ß-(5-Benzyloxyindolyl-3)-ä-acetylaminopropionsäure mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 168,5°C erhält. Die Ausbeute beträgt 63%.

Beispiel E-16 :

113 mg Methyl-a-acetylamino-α-methyl thiophenylac et at und 41 mg Thiophenol werden in 5 ml Methanol gelöst und zu der Lösung fügt man 0,5 ml Triäthylamin und erwärmt 1 Stunde am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält so 92 mg Methyl-a-acetylaminophenylacetat. Die Ausbeute beträgt 99%.

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Beispiel E-17

145 mg Methyl-a-acetylamino-a-methylthiophenylacetat werden in 10 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung fügt man 0,15 ml Triäthylphosphit und erwärmt die Reaktionsmischung 4,5 Stunden am Rückfluß. Man konzentriert bei vermindertem Druck und dann wird der Rückstand durch Säulenchromatographie (Florisil und Methylenchlorid) gereinigt, wobei man 78 mg Methyl-α-acetylaminophenylacetat erhält. Die Ausbeute beträgt 65»5%.

Beispiel E-18

340 mg N-Acetylamino-a-methylthiophenylessigsäure, 240 mg Isopropy!mercaptan und 351 mg Kaliumcarbonat werden zu 10 ml Methanol-Wasser-Mischung (9:1) zugegeben und dann wird die Reaktionsmischung 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck auf ungefähr 1 ml konzentriert, 20 ml Wasser werden zu dem Konzentrat zugegeben, das dann mit Äthylacetat extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Glaubersalz getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Äther und η-Hexan kristallisiert, wobei man 247 mg α-Acetylaminophenylessigsäure erhält. Die Ausbeute beträgt 90%.

Beispiel E-19

173 mg Methanthiolester von α-Acetylamino-α-methylthiophenylessigsäure und 50 mg Thiophenol werden in 10 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung fügt man 1 ml Triäthylamin und dann wird die Reaktionsmischung 1,5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält so 127 mg Methyl-α-acetylaminophenylacetat.

Beispiel E-20

368 mg a-Acetylamino-a-methylthiophenylessigsäure-methanthiolester und 355 mg Kaliumcarbonat werden zu 10 ml einer Methanol-

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Wasser-Mischung (9:1) gegeben und 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck auf ungefähr 1 ml konzentriert. Das Konzentrat wird mit 20 ml ¥asser verdünnt und extrahiert (Methylenchlorid 3 x 30 ml und Äthylacetat 3 χ 30 ml). Die organischen Phasen werden gesammelt, mit Glaubersalz getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Äther und η-Hexan kristallisiert, wobei man 241 mg cc-Acetylaminophenylessigsäure erhält. Die Ausbeute beträgt 91%.

Beispiel E-21

297 mg a-Acetylamino-a-äthylthiophenylessigsäure-äthanthiolester und 0,2 ml Triäthylphosphit werden in 10 ml Äthanol gelöst und dann wird die Reaktionsmischung 5 Stunden nach Zugabe von 0,5 ml Triäthylamin am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Florisil und Methylenchlorid-Äthylacetat-Mischung) gereinigt. Man erhält so 165 mg Äthyl-a-acetylaminophenylacetat. Die Ausbeute beträgt 75%.

Beispiel E-22

353 mg a-Acetylamino-a-butylthiophenylessigsäure-butanthiolester v/erden in 10 ml Propanol gelöst und 15 Stunden nach der Zugabe von 0,3 ml Pyridin am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und eine Methylenchlorid-Äthylacetat-Mischung) gereinigt. Man erhält so 188 mg Propyl-oc-acetylaminophenylacetat. Die Ausbeute beträgt 80%.

Beispiel E-23

Beispiel E-20 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß 355 mg Kaliumcarbonat durch 113 mg Natriumhydrid ersetzt werden. Man erhält so 223 mg cc-Acetylaminophenylessigsäure. Die Ausbeute beträgt 84%.

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Beispiel E-24

387 mg α-Acetylamino-α-rnethylthiophenyles sigsäure-methanthio1-ester werden in 5 ßl Methanol gelöst. Zu der Lösung fügt man 0,5 ml Triäthylamin und dann wird die Reaktionsmischung 80 Minuten am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält so 151 mg Methyl-α-acetylaminophenylacetat, Die Ausbeute beträgt

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Claims (2)

Patentansprüche

1. ) α-Ketosäurederivate der Formel

0 0

^i ti ti ρ

R¹ _ o - c - sir

oder · ν

0 0

Λ Il II TL

R' _ C - C - 0Ή?

worin R eine Alkyl-, Dialkoxyalkyl-, Phenyl alkyl-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Alkylphenyl-, Alkoxyphenyl- oder/und Dialkoxyphenyl gruppe bedeutet, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen

ο jeweils 1 bis 4- Kohlenstoff atome enthalten, E eine Alkylgruppe mit 1 bis A Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Tolyloder/und Halogenphenyl gruppe bedeutet,und R-⁵ den Rest eines Alkohols nach Entfernung der Hydroxylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der oc-Ket ο säurederivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Enaminosulfoxyde der Formel

C = C

worin R eine Alkyl-, Dialkoxyalkyl-, Phenylalkyl-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Alkylphenyl-, Alkoxyphenyl- oder/und Dialkoxyphenylgruppe bedeutet, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils 1 bis 4- Kohlenstoff atome enthalten, und die beiden

ο
Gruppen R unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Tolyl- oder/und Halogenphenylgruppe bedeuten, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkohols R^OH einer sauren Hydrolyse unterwirft.

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