JPH0556358B2

JPH0556358B2 -

Info

Publication number: JPH0556358B2
Application number: JP60147054A
Authority: JP
Inventors: Ikuo Adachi; Yoshiharu Hiramatsu; Motohiko Ueda; Masaru Kawakami
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1985-07-03
Filing date: 1985-07-03
Publication date: 1993-08-19
Also published as: KR930005175B1; US4703051A; GB2177400B; GB8616238D0; EP0207345B1; GB2177400A; DK315486A; DE3683549D1; JPS6210087A; EP0207345A3; KR870001214A; DK315486D0; EP0207345A2; DK174026B1

Description

【発明の詳細な説明】

イ発明の目的［産業上の利用分野］本発明は４，７−ジヒドロチエノ［２，３−
ｂ］ピリジン誘導体、その製造法および循環器系
疾患治療剤に関し、更に詳しくは、一般式：［式中、R¹はC₁〜C₄の直鎖状もしくは分枝状
アルキル、アルコキシアルキル、またはアリール
アルキルを表わし、R²は水素、C₁〜C₄の直鎖状
もしくは分枝状アルキル、またはアルコキシカル
ボニルを表わし、R³は水素、C₁〜C₄の直鎖状も
しくは分枝状アルキル、１以上のハロゲンもしく
はアルコキシで置換さていても良いフエニル、置
換基を有していても良いシクロアルキル、置換基
を有していても良いシクロアルキルアルキル、ま
たはR²と一緒になつてアルキレンを表わす］で表わされる４，７−ジヒドロチエノ［２，３−
ｂ］ピリジン誘導体、およびその製造法即ち、一般式：［式中、R¹は前記と同意義である］で表わされる化合物と、一般式：［式中、R²およびはそれぞれ前記と同意義で
ある］で表わされる化合物とを反応させることを特徴と
する一般式：［式中、R¹、R²、およびR³はそれぞれ前記と
同意義である］で表わされる４，７−ジヒドロチエノ［２，３−
ｂ］ピリジン誘導体の製造法に関し、更には下記
一般式：［式中、R¹、R²、およびR³はそれぞれ前記と
同意義である］で表わされる４，７−ジヒドロチエノ［２，３−
ｂ］ピリジン誘導体から選ばれる化合物の少なく
とも１種を含むことを特徴とする循環器系疾患治
療剤をも提供する。本発明が提供する化合物は、カルシウム遮断剤
に分類されるもので、すぐれた降圧作用および冠
血管拡張作用を有し、かつその作用は長時間持続
する。狭心症、高血圧、脳血流障害、不整脈など
の循環器系疾患の治療に用いられうる有用な化合
物であり、この系列の化合物において通常副作用
となる心収縮抑制作用を示さないという特徴を有
する。本発明目的化合物（）は、複素環アミンと
α，β−不飽和ケトンとのミカエル（Michael）
付加一環化反応により製造される。［従来の技術］従来よりカルシウム遮断作用を有する化合物が
狭心症、高血圧、脳血流障害、不整脈などの循環
器系の疾患の治療に用いられており、その有用性
の高さからカルシウム遮断剤が注目を受けてい
る。なかでも１，４−ジヒドロピリジン誘導体と
称される一連の化合物が、カルシウム遮断剤とし
て盛んに研究されてきた。有用なカルシウム遮断
剤としては例えばニフエジピン（Nifedipine）
（米国特許第3485847号、第3644627号明細書）、ニ
ソルジピン（Nisoldipine）（特公昭56−47185）、
２−アミノ−１，４−ジヒドロピリジン誘導体
（特公昭57−20306）、ニカルジピン
（Nicardipine）（特開昭49−109384）、２−ピリ
ジル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体（特開昭
54−48796）、２−メチルジヒドロピリジン誘導体
（特開昭55−62065）などが挙げられる他、ピラゾ
ロジヒドロピリジン誘導体とその製造法およびそ
のカルシウム遮断作用に関しては、特開昭59−
118786や、本発明者等による特開昭59−65089、
特願昭58−166258および同第59−53118にその記
載がある。［発明が解決しようとする問題点］前述の如く、カルシウム遮断剤は循環器系疾患
治療剤として広く用いられているが、安全性が高
くかつ作用時間の長い化合物は、まだ実用化され
ておらず、その様な化合物の実用化が持たれてい
る。ロ発明の構成［問題点を解決するための手段］本発明において、C₁〜C₄の直鎖状または分枝
状アルキルとは例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチ
ル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルであり、アルコ
キシアルキルとは低級アルキルオキシで置換され
たC₁〜C₄アルキルを意味し、例えば、メトキシ
メチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エト
キシエチル、プロポキシエチル、ｉ−プロポキシ
エチル、ブトキシエチル、ｔ−ブトキシエチル、
メトキシプロピル、エトキシプロピル、プロポキ
シプロピル、ｔ−ブトキシプロピル、メトキシブ
チル、ｉ−ブトキシブチルなどが例示される。アリールアルキルとは、置換基を有してもよい
フエニルで置換されたC₁〜C₅アルキルを意味し、
置換基とはハロゲンおよび低級アルコキシなどで
あり、これらが１〜２ケ所で置換されていても良
い。さらにC₁〜C₅アルキルとは直鎖状アルキル
を意味し、アリールアルキルの具体例としては例
えば、ベンジル、フエネチル、フエニルプロピ
ル、フエニルブチル、フエニルペンチルなどが例
示される。アルコキシカルボニルとは、低級アルコキシで
置換されたカルボニルを意味し、例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが例
示される。１以上のハロゲンもしくはアルコキシで置換さ
れていても良いフエニルとは、１または２のハロ
ゲンまたは低級アルコキシで置換されていても良
いフエニルを意味し、ハロゲンとしてはフルオ
ロ、クロロ、ブロモが、低級アルコキシとしては
メトキシ、エトキシなどが例示され、これらは互
いに同一でも異なつていても良い。置換基を有していても良いシクロアルキルとは
置換または非置換のC₃〜C₇シクロアルキルを意
味し、置換基としては、例えばメチル、エチル、
プロピル、ブチル、ベンチルなどの低級アルキル
が挙げられ、具体的にはシクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、２−ｉ−プロピル−４
−メチルシクロヘキシルなどが例示される。置換基を有していても良いシクロアルキルアル
キルとはC₃〜C₇シクロアルキルで置換されたC₁
〜C₄アルキルを意味し、C₃〜C₇シクロアルキル
としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが
C₁〜C₄アルキルとしてはメチル、エチル、プロ
ピル、ブチルなどが挙げられる。アルキレンとは、R²とR³が一緒になつて形成
する式： −（CH₂）_o− （ただし、ｎは３〜６の整数を表わす）で表わされるアルキレンを意味し、好ましくはｎ
＝４のブチレンである。本発明化合物（）は下記反応式に示すごと
く、α，β−不飽和ケトン試薬（）と５−アミ
ノチオフエン化合物（）との反応により容易に
製造されうる。［式中、R¹、R²、およびR³は前記と同意義で
ある］本反応は無溶媒または溶媒の存在下に行なわれ
る。反応に用いられる溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、iso−プロパノール、tert−ブ
タノール、エチレングリコールなどのアルコール
系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭
化水素系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、グライム、ジグライムなどのエーテ
ル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジク
ロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水
素、酢酸エチルなどのエステル系溶媒の他、酢
酸、ジメチルホルムアミド、ピリジンなどが挙げ
られる。必要があれば触媒として酸、有機塩基な
どが用いられ、酸触媒としては、例えば硫酸、塩
酸、リン酸などの無機酸、パラトルエンスルホン
酸、酢酸、ギ酸などの有機酸、ならびに三フツ化
ホウ素、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化マグ
ネシウム、塩化スズなどのルイス酸が挙げられ、
有機塩基触媒としては、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジン、ピロリジン、ピペリジンなどが挙
げられる。反応は室温（１〜30℃）または加熱下
（30〜100℃）で行なえば数時間から数日で完了す
る。反応に用いられる原料物質α，β−不飽和ケト
ン試薬（）は公知物質であり、本発明者らによ
る特開昭59−65089の方法に従つて製造しうる。
また、原料物質５−アミノチオフエン化合物
（）は以下の方法に従つて製造しうる。［５−アミノチオフエン化合物（）の製造］［式中、R²¹は水素、アルコキシカルボニル、
またはアルキルを、R³は前記と同意義を表わし、
R²¹とR³は一緒になつてアルキレンを表わしても
良い、さらに、R⁴¹はアルキルを表わす］各反応工程は、下記文献記載の反応条件に従つ
て行なえば良い。ケー・ゲワルド（K.Gewald）
等著、ヒエミーシエ・ベリヒテ98巻3571頁
（1965、同99巻94頁（1966）、同99巻2712頁
（1966）［Chemishe Berichte，98，3571（1965）；
ibid，99，94（1966）；ibid，99，2712（1966）］
や、K.Gewald等によるジヤーナル・フエア・プ
ラクテイシエ・ヒエミー315巻539頁（1973）［K.
Gewald et al.，Journal fur Praktishe
Chemie.315，539（1973）］、オー・ヨネミツ等に
よるジヤーナル・オブ・オルガニツク・ケミスト
リー43巻、2087頁（1978）［O.Yonemitsu et
al.，43，2087（1978）］、大田著の薬学雑誌第70
巻、709頁（1950）および刈米等著の同第79巻、
711（1959）。前述に従つて得られる原料物質α，β−不飽和
ケトン試薬（）および５−アミノチオフエン化
合物（）より製造される本発明化合物の代表例
を以下に例示する。メチル＝４，７−シヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３−フエニルチエノ
［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、フエネチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−
４−（３−ニトロフエニル）−３−フエニルチエノ
［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３−（４−クロルフエニ
ル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボ
キシレート、フエネチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−
４−（３−ニトロフエニル）−３−（４−クロルフ
エニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カ
ルボキシレート、メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３−（３，４−ジメトキ
シフエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５
−カルボキシレート、メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３−メチルチエノ［２，
３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３−ｎ−ブチルチエノ
［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、イソプロピル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル
−４−（３−ニトロフエニル）−３−ｎ−ブチルチ
エノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート、メトキシエチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−３−ｎ−フチル
チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシ
レート、メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３−イソブチルチエノ
［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、イソプロピル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル
−４−（３−ニトロフエニル）−３−イソブチルチ
エノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート、メトキシエチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−３−イソブチル
チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシ
レート、フエネチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−
４−（３−ニトロフエニル）−３−イソブチルチエ
ノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレー
ト、メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３−（シクロペンチルメ
チル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カル
ボキシレート、メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３−（シクロヘキシルメ
チル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カル
ボキシレート、メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３−シクロヘキシルチエ
ノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレー
ト、メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３−フエニル−２−メチ
ルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキ
シレート、メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフエニル）−２−メチルチエノ［２，
３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフエニル）−２，３−ジメチルチエノ
［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３−シクロペンチルメチ
ル−２−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−
５−カルボキシレート、メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフエニル）−２−イソプロピルチエノ
［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３−ｎ−ブチル−２−ｎ
−プロピルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−
カルボキシレート、メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフエニル）−２−エトキシカルボニル
−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５
−カルボキシレート、メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフエニル）−２，３−テトラメチレン
チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシ
レート、メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−
（２−ニトロフエニル）−２−イソプロチルチエノ
［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−
（２−ニトロフエニル）−３−ｎ−ブチル−２−ｎ
−プロピルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−
カルボキシレート、およびメチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３−イソプロピルチエノ
［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート。ハ発明の効果本発明化合物は、カルシウム遮断作用に基づく
すぐれた降圧作用ならびに冠血管拡張作用を示
し、さらに従来のカルシウム遮断剤の欠陥であつ
た副作用の一つ、即ち心縮抑制作用を示さないと
いう特徴を有する。その生物試験は以下の被験化
合物を用いて下記のように行なわれた。尚、化合
物に付された番号は実施例番号と符号する。（被験化合物）対照薬：R.ニフエジピン（Nifedipine）本発明化合物：１メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４
−（３−ニトロフエニル）−３−フエニルチエノ
［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレー
ト、７メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４
−（３−ニトロフエニル）−３−ｎ−ブチルチエ
ノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート、 10 メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４
−（３−ニトロフエニル）−３−イソブチルチエ
ノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート、 12 メトキシエチル＝４，７−ジヒドロ−６−メ
チル−４−（３−ニトロフエニル）−３−イソブ
チルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カル
ボキシレート、 16 メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４
−（３−ニトロフエニル）−３−シクロヘキシル
チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキ
シレート、 19 メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４
−（３−ニトロフエニル）−２，３−ジメチルチ
エノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシ
レート、 23 メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４
−（３−ニトロフエニル）−２−エトキシカルボ
ニル−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−５−カルボキシレート。（実験方法） (1) 降圧作用収縮期血圧約160mmHgの雌性高血圧自然発症ラ
ツト（Spontaneously Hypertensive Rat、以下
SHRと記す）を無麻酔で用いた。収縮期血圧の
測定は、まずSHRを50℃で２〜３分間保温後テ
イルカツフ（tail−cuff）法［Japan J.
Pharmacol.，28，617（1978）］により非観血的に
フイジオグラフ（Physiograph）とエレクトロス
フイグモマノメーター
（Electrosphygmomanometer）（DMP−4B，PE
−300，Nerco Biosystems，Inc.，Houston）を
用いて行なつた。被験化合物は体重１Kg当り３mgの割合でSHR
の腹腔内に投与した。 (2) 冠血管拡張作用及び心収縮力抑制作用体重400−800ｇの雌雄モルモツトの頭部を強打
後頚動脈を切断して放血し、その心臓を摘出して
ランゲルドルフ（Langendorff）法［薬理と治
療、９(4)、181（1981）］によつて定圧潅流した
（50cmH₂O）。潅流液には27℃の0.5％脱フイブリ
ン血含有クレブス・リンゲル二炭酸塩液を用い、
95％酸素と５％二酸化炭素の混合ガスを絶えず通
気した。流出する潅流液は滴数計に導いてその増
減を冠血管の拡張または収縮の指標とし、心尖部
における等尺性収縮力はＦ−Ｄピツクアツプ
（SB−1T、日本光電）を経て冠血管潅流滴下数
と共にレクチコーダー（RJG3006、日本光電）
上に記録した。被験化合物は大動脈カニユーレ直
前のゴム管内に0.1μｇを投与した。（結果）降圧作用を最大血圧下降、即ち被験薬剤投与前
および投与後の収縮期血圧の差の最大値で示す。また、冠血管拡張作用を潅流量変化で示し、そ
の作用持続時間を潅流量増加（20％以上）の持続
時間で表わす。また、心収縮力抑制作用は、摘出心臓の心尖部
における被験化合物投与前後の等尺性収縮力の変
化で示す。

【表】

【表】本発明の化合物は上記結果から明らかなよう
に、すぐれた降圧作用および冠血管拡張作用を有
し、ヒトまたは温血動物に副作用の少ない循環器
系薬として用いることができる。また、本発明化合物の毒性について調べた。被
験化合物１、10、および16について、マウス
（DDYマウス、５〜６週令、雄）経口投与後の致
死率からLD₅₀値を算出したところ、いずれも
1000mg／Kg以上であつた。この値は、後述の本発明化合物の投与量に比し
て格段に大きいものであり、所望の薬理作用を発
揮するのに、本発明化合物が安全に投与され得る
ことが分かる。本発明の化合物はヒトまたは動物に経口的にま
たは非経口的に投与でき、その投与方法に応じて
種々の剤型に製剤することができる。例えば、錠
剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、水剤、
乳剤などになしうる。製剤化の際には通常用いら
れる担体または賦形剤、例えば、乳糖、シヨ糖、
澱粉、セルロース、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、ア
ラビアゴム末、ゼラチン、アルギン酸ナトリウ
ム、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸などが使
用される。注射薬は、蒸留水、生理食塩水、リン
ゲル液などとの溶液またはごま油との懸濁液とし
て用いる。本発明化合物は経口投与では成人１日約１〜50
mg、静脈注射による場合では約0.5〜20mgが投与
される。実施例１メチル＝４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３−フエニルチエノ
［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレー
ト(1)の製造。［Ａ法］メチル＝３−ニトロベンジリデンアセトアセテ
ート(2)1.42ｇ（5.71ミリモル）および５−アミノ
−３−フエニルチオフエン(3)1.0ｇ（5.71ミリモ
ル）をｔ−ブタノール10mlに溶解し、80℃にて４
時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
−カラムクロマトグラフイー（ベンゼン−酢酸エ
チル９：１）に付して標題化合物(1)0.254ｇ（収
率10.9％）を得る。一部をメタノールから再結晶
して黄色板状晶を得る。mp.213〜215℃ 元素分析（C₂₂H₁₈N₂O₄Sとして）計算値（％）：Ｃ，65.01；Ｈ，4.46；Ｎ，6.89，実測値（％）：Ｃ，64.83；Ｈ，4.34；Ｎ，6.93. IR（ヌジヨール）：νmax3300，1632，1350cm^-1. NMR（CDCl₃）：δppm2.45，3.58（ｓ，3H×
２），5.35（ｓ，1H），6.48（ｓ，1H），6.48
（NH），6.85〜8.00（ｍ，9H）．［Ｂ法］［式中、Buはブチルを表わす］メチル＝３−ニトロベンジリデンアセトアセテ
ート(2)0.18ｇ（0.73ミリモル）およびｔ−ブチル
＝５−アミノ−３−フエニルチオフエン−２−カ
ルボキシレート(3)′0.20ｇ（0.73ミリモル）をｔ
−ブタノール２mlに溶解した溶液を脱気後窒素気
流下、90℃にて95時間撹拌する。溶媒を留去し残
渣をシリカゲルクロマトに付し、塩化エチレン流
出部よりシツフ塩基（Schiff′s Base）(1)″33mg
（収率11.1％）を得、次いで塩化メチレン−アセ
トニトリル（９：１）流出部より目的化合物(1)の
２−ｔ−ブトキシカルボニル体(1)′0.268ｇ（収率
73.4％；黄色無晶形晶）を得た。 NMR（CDCl₃）：δppm1.81（ｓ，9H），2.38，
3.53（ｓ，3H×２），5.00（ｓ，1H），6.82〜
7.95（ｍ，9H），8.07（NH）．化合物(1)′0.268ｇ（0.53ミリモル）をトリフル
オロ酢酸２mlに溶解し、該溶液を20℃にて約１時
間撹拌、減圧濃縮して残渣を得る。残渣に氷水を
加えて、炭酸水素ナトリウム水でアルカリ性とし
た後、塩化メチレンで抽出する。抽出液を硫酸マ
グネシウム上乾燥、濾別して、溶媒を留去して残
渣をシリカゲルクロマトグラフイー（塩化メチレ
ン）に付して標題化合物(1)0.174ｇ（収率80.2％）
を得る。実施例２〜27 ［Ａ法］［式中、R₁，R₂、およびR₃は前記と同意義で
ある。］化合物（）と化合物（）とを溶媒に溶解
し、要すれば窒素気流下、室温ないし加熱下で反
応させる。減圧濃縮後、残渣をメタノールもしく
はTHF（テトラヒドロフラン）−メタノールから
結晶化するか、またはシリカゲルクロマトグラフ
イーに付して、目的化合物（）を得る。本品は
必要に応じて再結晶化して精製する。［Ｂ法］［式中、R₁，R₂、およびR₃は前記と同意義で
ある。］化合物（）と化合物（）′とを溶媒に溶解
し、窒素気流下、室温ないし加熱下で反応させ
る。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フイーに付して化合物（）′を得る。化合物
（）′をトリフルオロ酢酸に溶解し、冷却下ない
し室温下にて反応させる。残渣に氷水を加え、次
いでアルカリ性とした後、得媒で抽出する。抽出
液を乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイーに付して目的化合物（）を得
る。本品は必要に応じて再結晶化として精製す
る。上記の方法、即ちＡ法またはＢ法に従い本発明
目的化合物を製造し得る。実施例１〜27で製造した本発明化合物を表２
に、反応条件の詳細については表３に記載する。
さらに、各生成物もしくはその酸付加塩の再結晶
溶媒、外観（結晶形、色）、分子式および元素分
析値を表４に、IRおよびNMRの各データを表５
にそれぞれ記載する。

【表】

【表】参考例１ｔ−ブチル＝３−フエニル−５−アミノチオフ
エン−２−カルボキシレート(3)′の製造［式中、Buは前記と同意義を、Etはエチルを
表わす］ｔ−ブチル＝ベンゾイルアセテート(4)3.28ｇ
（14.9ミリモル）、シアノ酢酸1.3ｇ（15.3ミリモ
ル）、酢酸アンモニウム0.3ｇ、ピペリジン0.1ml
およびｔ−ブタノール15mlの混液を110時間加熱
還流する。溶媒を留去し、残渣をエーテルに溶
解、炭酸水素ナトリウム希水溶液で洗浄、硫酸マ
グネシウム上乾燥の後、エーテルを留去する。残
渣を減圧蒸留に付して３−フエニル−４−シアノ
−３−ブテノエート(5)1.52ｇ（収率42.0％；Ｚ−
体およびＥ−体の混合物）、bp126℃〔0.1mmHg）。化合物(5)1.48ｇ（6.1ミリモル）およびイオウ
0.2ｇ（6.1ミリモル）のエタノール（５ml）懸濁
液に、室温にて撹拌下、ジエチルアミン１mlを滴
下して、一夜さらに撹拌する。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフイー（塩化メチレ
ン）に付して標題化合物(3)′を1.03ｇ（収率61.3
％）得る。mp110〜116℃。 IR（CHCl₃）：νmax3475，3390，1665cm^-1. NMR（CDCl₃）：δppm1.34（ｓ，9H），4.22
（NH₂），6.03（ｓ，1H），7.37（ｍ，5H）．参考例２〜９［一般的製造法］化合物（）とシアノ酢酸とを溶媒に溶解し、
室温ないし加熱下で反応させて、化合物（）を
得る。化合物（）とイオウとを溶媒に溶解また
は懸濁させ、ジエチルアミンを加えて撹拌する。
減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフイ
ーに付すか、または溶媒から結晶化させて、目的
化合物（）′を得る。本目的化合物は精製する
ことなく次反応に用いることができる。上記の一般的製法に従い、下記出発原料（参考
例２〜９）を得る（表６）。

【表】

【表】参考例 10 ２−アミノ−５−イソプロピルチオフエン（３
−27）の製造エチル＝シアノアセテート17.0ｇ（0.15モル）、
イオウ4.8ｇ（0.15モル）のDMF（ジメチルホルム
アミド）17ml懸濁液に、室温にて撹拌下、トリエ
チルアミン12mlを滴下、次いでイソバレロアルデ
ヒド12.9ｇ（0.15モル）を30〜40℃にて徐々に滴
下する。反応液を室温にて２時間撹拌、氷水を加
えてエーテル抽出。抽出液を水洗、硫酸マグネシ
ウム上乾燥、エーテルを留去して残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフイーに付して油状物26.0ｇ（収
率81.4％）を得る。該油状物に水酸化カリウム14
ｇ（0.244モル）の50％メタノール−水（140ml）
溶液を加えて２時間加熱還流の後、メタノールを
留去する。残りの水溶液を活性炭処理の後、冷時
酢酸酸性にして析出結晶を濾取する。結晶をメタ
ノール180mlに溶解した溶液に、60℃にて撹拌下、
濃塩酸4.5mlを滴下して加え、10分間加熱還流す
る。冷後、水を加えてメタノールを減圧留去し
て、残分をエーテル洗浄後、窒素気流下、冷時20
％水酸化ナトリウム水溶液15mlにて中和し、エー
テル抽出する。抽出液を水洗、硫酸マグネシウム
上乾燥、エーテル留去し、残渣を減圧蒸留に付し
て、淡黄色油状の表題化合物(3)″を6.3ｇ（収率
36.6％）得る。bp83℃（0.9mmHg）。 IR（film）：νmax3310，3190cm^-1. NMR（CDCl₃）：δppm1.25（ｄ，6H），2.99（ｍ，
1H），3.43（NH₂），6.00（ｄ，1H），6.34（ｍ，
1H）．参考例 11 ２−アミノ−４−ｎ−ブチル−５−ｎ−プロピ
ルチオフエン［式中、EtおよびBuは前記と同意義を、Prは
プロピルを表わす］ジ−ｎ−ブチルケトン14.1ｇ（0.099モル）、エ
チル＝シアノアセテート11.2ｇ（0.099モル）、酢
酸アンモニウム1.54ｇ、酢酸4.8ｇおよびベンゼ
ン30mlの混液を64時間加熱還流し、冷却。冷時、
炭酸水素ナトリウム希水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上乾燥後、溶媒を留去する。残渣を減圧
蒸留に付し、黄色油状物20.3ｇを得る。bp130℃
（1.5mmHg）。該油状物とイオウ2.74ｇ（0.085モ
ル）とをエタノール20mlに懸濁させた懸濁液に、
室温下、ジエチルアミン５mlを滴下した後、60℃
にて17時間撹拌する。溶媒を留去して、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフイー（塩化メチレン）に
付して黄色油状の中間体を22.5ｇ（収率84.5％）
得る。 NMR（CDCl₃）：δppm0.77〜1.82（ｍ，15H），
2.61（ｍ，4H），4.29（ｑ，2H），5.97（NH₂）．該中間体0.683ｇ（2.54ミリモル）に水酸化カ
リウム0.33ｇの80％エタノール（2.5ml）溶液を
加え、５時間加熱還流する。エタノールを留去し
残渣を氷水に溶かしエーテル洗浄後、酢酸で中和
して析出する結晶を濾取。これをｎ−プロパノー
ル５mlに溶解した溶液に、65℃にて濃塩酸0.5ml
を滴下し、次いで60℃にて３分間撹拌する。溶媒
を留去し、残渣に氷水を加えて、エーテル洗浄し
た後、20％水酸化ナトリウム水溶液で反応液をア
ルカリ性としてエーテル抽出する。抽出液を水
洗、硫酸マグネシウム上乾燥させ、エーテルを留
去して黄色油状の標題粗化合物（３−22）を
0.289ｇ（収率57.4％）を得る。 IR（film）：νmax3175，3300cm^-1 NMR（CDCl₃）：δppm0.70〜2.72（ｍ，16H），
3.50（NH₂），5.90（ｓ，1H）．参考例 12 ２−アミノ−４−シクロペンチルメチル−５−
メチルチオフエン（３−20）の製造１−シクロペンチル−２−ブタノン1.93ｇ
（0.0137モル）、ｔ−ブチル＝シアノアセテート
1.94ｇ（0.0137モル）、ベンゼン５ml、酢酸アン
モニウム0.2ｇ、酢酸0.6ｇの混液を脱水処理下、
20時間加熱還流する。冷後、反応液を炭酸水素ナ
トリウム希水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上乾
燥の後、ベンゼンを留去する。残渣を減圧蒸留に
付して無色油状物2.17ｇを得るbp50℃（0.1mm
Hg）。該油状物にｔ−ブタノール２mlおよびイオウ
0.26ｇを加え、室温撹拌下、ジエチルアミン0.5
mlを滴下する。該反応液を60℃にて18時間撹忰の
後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマト
グラフイー（ベンゼン）に付して黄色油状の中間
体ＡおよびＢ（混合物）2.21ｇ（収率55.2％）を
得る。該中間体（ＡおよびＢの混合物）1.11ｇ（3.76
ミリモル）のトリフルオロ酢酸（５ml）溶液を、
室温にて30分間、次いで60℃にて1.5時間撹拌し
た後、溶媒を留去する。残渣をエーテルに溶解
し、炭酸水素ナトリウム希水溶液にて洗浄後、
1N塩酸で抽出する。水層を炭酸水素ナトリウム
水で中和後エーテルにて抽出する。抽出液を硫酸
マグネシウム上乾燥後、エーテルを留去して、残
渣をシリカゲルクロマトグラフイー（塩化メチレ
ン）に付して、黄色油状の標題化合物（３−20）
を415mg（収率56.5％）得る。NMR（CDCl₃）：
δppm1.00〜2.58（ｍ，9H），2.17（ｓ，3H），2.34
（ｄ，2H），3.72（NH₂），5.92（ｓ，1H）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：［式中、R₁はC₁〜C₄の直鎖状もしくは分枝状
アルキル、アルコキシアルキル、またはアリール
アルキルを表わし、R²は水素、C₁〜C₄の直鎖状
もしくは分枝状アルキル、またはアルコキシカル
ボニルを表わし、R³は水素、C₁〜C₄の直鎖状も
しくは分枝状アルキル、１以上のハロゲンもしく
はアルコキシで置換されていても良いフエニル、
置換基を有していても良いシクロアルキル、置換
基を有していても良いシクロアルキルアルキル、
またはR³と一緒になつてアルキレンを表わす］で表わされる４，７−ジヒドロチエノ［２，３−
ｂ］ピリジン誘導体。２一般式：［式中、R¹はC₁〜C₄の直鎖状もしくは分枝状
アルキル、アルコキシアルキル、またはアリール
アルキルを表わす］で表わされる化合物と、一般式：［式中、R³は水素、C₁〜C₄の直鎖状もしくは
分枝状アルキル、またはアルコキシカルボニルを
表わし、R³は水素、C₁〜C₄の直鎖状もしくは分
枝状アルキル、１以上のハロゲンもしくはアルコ
キシで置換されていても良いフエニル、置換基を
有していても良いシクロアルキル、置換基を有し
ていても良いシクロアルキルアルキル、または
R²と一緒になつてアルキレンを表わす］で表わされる化合物とを反応させることを特徴と
する一般式：［式中、R¹、R²、およびR³はそれぞれ前記と
同意義である］で表わされる４，７−ジヒドロチエノ［２，３−
ｂ］ピリジン誘導体の製造法。３一般式：［式中、R¹はC₁〜C₄の直鎖状もしくは分枝状
アルキル、アルコキシアルキル、またはアリール
アルキルを表わし、R²は水素、C₁〜C₄の直鎖状
もしくは分枝状アルキル、またはアルコキシカル
ボニルを表わし、R³は水素、C₁〜C₄の直鎖状も
しくは分枝状アルキル、１以上のハロゲンもしく
はアルコキシで置換されていても良いフエニル、
置換基を有していても良いシクロアルキル、置換
基を有していても良いシクロアルキルアルキル、
またはR²と一緒になつてアルキレンを表わす］で表わされる４，７−ジヒドロチエノ［２，３−
ｂ］ピリジン誘導体から選ばれる化合物の少なく
とも１種を含むことを特徴とするカルシウム遮断
剤。