DK174026B1 - 4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt præparater indeholdende disse forbindelser - Google Patents

Description

DK 174026 B1

Forbindelserne, der er tilvejebragt ved den foreliggende opfindelse, er klassificeret i en gruppe af calciumkanalblokerende midler (i det følgende betegnet Ca-blokerende midler) og besidder kraftig antihyper-tensiv og coronar vasodilatorisk virkning, som varer i timevis. Disse 5 forbindelser er værdifulde ved behandlingen af kardiovaskulære sygdomme såsom angina pectoris, hypertension, cerebrovaskulær dysfunktion, arrhytmi eller lignende, og har den fordel at de ikke har nogen systol -inhiberende virkning, hvilken skadelig reaktion sædvanligvis ses ved brugen af analoge kendte forbindelser.

10 Forbindelser med Ca-blokerende virkning har været almindeligt anvendt ved behandlingen af kardiovaskulære sygdomme, såsom angina pectoris, hypertension, cerebrovaskulær dysfunktion, arrhytmi eller lignende, og er velkendte på grund af deres høje effektivitet. Især er en række 1,4-dihydro-pyridinderivater i vid udstrækning undersøgt og 15 udviklet som Ca-blokerende midler. Eksempler på nyttige Ca-blokerende midler er Nifedipin (US 3.485.847 og US 3.644.627), Nisoldipin (DE 2.549.568), 2-amino-l,4-dihydropyridinderivater (GB 1369601-A),

Nicardipin (DE 2.407.115) og lignende. Eksempler på pyrazolodihydro-pyridinderlvater, fremstillingen deraf og deres Ca-blokerende virkning 20 er beskrevet i EP 114.273A, EP 107619A og GB 2.146.326B.

Fra DE 3432985 Al og EP 71819 Al kendes dihydropyridiner, som i 2,3-stillingen er tilkondenseret en heterocycl isk ring og som udviser antihypertensiv og coronar vasodilatorisk virkning uden ovennævnte systolinhiberende virkning. Forbindelserne kendt fra DE 3432985 Al er 25 strukturelt nærmere beslægtet med forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse end forbindelserne kendt fra EP 71819 Al.

De fra DE 3432985 Al nærmestliggende kendte forbindelser udviser Imidlertid en coronar vasodilatorisk aktivitet, der er signifikant lavere end aktiviteten af forbindelserne ifølge nærværende opfindelse.

30 Den foreliggende opfindelse angår 4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin- derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og midler til kardiovaskulære sygdomme. Nærmere betegnet angår den foreliggende opfindelse 4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridinderivater med formel (I) 35 2 DK 174026 B1 Q-^>.

R'OOC·^ Jk n 3 ( I ) ,ΧϊΧ

H

hvor R1 er en uforgrenet eller forgrenet Cj^alkyl, Cj^alkoxyCj^alkyl 10 eller phenylCj &alkyl, hvor phenylgruppen kan være substitueret med halogen eller lavere alkoxy, R2 er hydrogen, er hydrogen, uforgrenet eller forgrenet Cj_4alkyl, phenyl, som kan indeholde en en eller flere substituenter i form af halogen eller alkoxy, C3_7cycloalkyl, som kan være substitueret med lavere al kyl eller C3^cycloalkylCj4alkyl, som 15 kan være substitueret med lavere alkyl. Fremgangsmåden til fremstilling af 4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridinderivater med formlen (I) (Q-NO, R,00° nSl—Γ*' (1} 20

5 H

12 3 hvor R , R og R hver har den ovenfor angivne betydning, er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med formel (II) » O—· ch=cC"coch5 ^COOR1 hvor R1 har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med 30 formel (III) <») 35 hvor R° har den ovenfor angivne betydning, 0g r2' betegner hydrogen eller en Cj^alkoxycarbonylgruppe, som fjernes under indvirkning af uorganisk eller organisk syre. Midlerne iføige opfindelsen mod kardio-vaskulære sygdomme er ejendommiige ved, at de omfatter mindst ét af 4,7- 3 DK 174026 B1 dihydrothieno[2,3-b]pyridinderivaternene med formel (I) G-».

s “yVt' 12 3 hvor R , R og R har den ovenfor angivne betydning.

Forbindelserne med formel (I) ifølge den foreliggende opfindelse 10 fremstilles ved en Michael-additionsreaktion mellem af heterocykliske aminer og or,^-umættede ketoner efterfulgt af en ringslutningsreaktion.

Som nævnt anvendes mange Ca-blokerende midler i vid udstrækning ved behandling af kardiovaskulære sygdomme, men meget sikre og længevirkende midler har ikke være markedsført. Derfor har et sådant præparat været 15 ønsket i lang tid.

I det foreliggende omfatter uforgrenet og forgrenet Cj ^alkyl for eksempel methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl og t-butyl; alkoxyalkyl betegner Cj ^alkyl substitueret med lavere alkoxy-alkyloxy og omfatter f.eks. methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, 20 ethoxyethyl, propoxyethyl, i-proposyethyl, butoxyethyl, t-butoxyethyl, methoxypropyl, ethoxypropyl, propoxypropyl, t-butoxypropyl, methoxy-butyl og i-butoxybutyl.

PhenylCj ^alkyl betyder Chalky! substitueret med phenyl, som kan have en eller to substituenter, hvor substituenten betyder halogen eller 25 lavere alkoxy, og C ^ _ 5 a1ky1 er uforgrenet al kyl, f.eks. benzyl, phen-ethyl, phenyl propyl, phenyl butyl og phenyl pentyl.

C14A1koxycarbonyl betyder carbonyl substitueret med Cj ^alkoxy, f.eks. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, i-propoxy-carbonyl, butoxycarbonyl og t-butoxycarbonyl.

30 Phenyl, som kan indeholde en eller flere substituenter i form af halogen eller alkoxy, betyder phenyl, som kan være substitueret med et eller to halogenatomer eller lavere alkoxygrupper, hvor halogen omfatter fluor, chlor og brom, og lavere alkoxy omfatter methoxy, ethoxy og lignende, hvilke substituenter kan være ens eller forskellige.

35 I udtrykket C^ ^cycloalkyl, som kan være substitueret med lavere al kyl, betyder lavere al kyl methyl, ethyl, propyl, butyl og pentyl. C37cycloalkyl omfatter cyclo-butyl cyclopentyl, cyclohexyl og 2-i-propyl-4-methylcyclohexyl.

i.

4 DK 174026 B1 C3 7CycloalkylCj ^alkyl betyder Cj ^alkyl, som er substitueret med C37 cycloalkyl, hvor cycloalkyl omfatter cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo-hexyl og cycloheptyl, og ^alkyl omfatter methyl, ethyl, propyl og butyl.

5 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles forbindelserne (I) ved omsætning af et a./I-umættet ketonreagens (II) med en 5-aminothiophen (III) som vist i nedenstående skema

10 1—P*3 1 JL

I^cocr, + M'PP'-'R2'- CH=(XW h (.//Λ1 <«> <n) ’V, V a / 12 2' 3 15 hvori R , R , R og R hver har den ovenfor angivne betydning.

Denne omsætning, som svarer til metode A og metode B i eksemplerne, kan udføres i nærvær eller fravær af ethvert opløs-ningsmiddel. Følgende er eksempler på opløsningsmidler, der er anvendt ved omsætningen: alkoholer såsom methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, ethylenglycol 20 og lignende; carbonhydrider såsom benzen, toluen, xylen og lignende; ethere såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, glyme, diglyme og lignende; halogenerede carbonhydrider såsom dichlormethan, chloroform, dichlorethan, tetrachloridcarbon og lignende; estere såsom ethylacetat og lignende, eddikesyre, dimethyl formamid, pyridin og liqnende opløs-25 ningsmidler. En syre eller organisk base kan anvendes om nødvendigt.

Syren omfatter f.eks. uorganiske syrer såsom svovlsyre, saltsyre og phosphorsyre, organiske syrer såsom paratoluensulfonsyre, eddikesyre og myresyre, og Lewis syrer såsom bortrifluorid, zinkchlorid, aluminium-chlorid, magnesiumchlorid, og tinchlorid. Den organiske base omfatter 30 f.eks. triethylamin, pyridin, pyrrolidin, piperidin og lignende. Omsætningen udføres i et tidsrum på flere timer op til flere dage ved ca. stuetemperatur (1-30'C) eller under opvarmning (30-100*C).

Et af de ved omsætningen anvendte udgangsmaterialer et a,j9-umættet ketonreagens (II) er kendt og kan fremstilles på den i EP 107.619A 35 beskrevne måde. 5-aminothiophener (III) kan fremstilles ifølge den nedenfor viste reaktionssekvens.

5 DK 174026 B1 n Tv, ri ri tf1 oc ac 5 tt — tt:; r ·, -z SS Ή O « - £

O » 33 S

** n « φ o φ U-i

C

Φ yfv > 'A o / c

/ <D

/ ^

/ C

/ 10 / Æ I »*

X- / DS CP

o / o ^ « ~ tt; / s= o ^ - / V Y i / ^ / c / (0 /o o o / /V /V g / Di U £ϋ O 5 / 1 - 1 ni C1 / W " ~ / DS Q)

/ J>- -^K f—I

c / \ / 0) C / \ / £ Ϊ / \ / ω Q. / - \ / t n .2 / os \ / æ μ -c / o \ / o ra .

n / fc O \ / 5C O

g ' U U \ / O O .C >-,

E ” Vy/ ^ Cl rH

ω Ct3 " OJ <fl i O 05

00 O O - M

<i_ rc O <D

Π3 CO « Pi

_ 33 05 rH

01 CJ CJ -H *3· .2 - n k ~ ~ w o os « > tn

ti Λ O

E

111 u U- DK 174026 B1 6

Hvert trin i omsætningssekvensen kan udføres under de i følgende skrifter beskrevne betingelser: K. Gewald et al., Chemische Berichte 98, 3571 (1965); ibid, 99 94 (1966); ibid, 99 2712 (1966); K. Gewald et al., Journal fiir Praktische Chemie, 315, 539 (1973); 0. Yonemitsu et al., 5 Journal of Organic Chemistry, 43, 2087 (1978); Masaki Ohta, Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 70, 709 (1950) og K. Kariyone et al., ibid 79, 711 (1959).

Typiske forbindelser ifølge opfindelsen, som fremstilles ud fra udgangsmaterialerne a,^-umættede ketonreagenser (II) og 5-aminothio-10 phener (III) på den ovenfor anførte måde er vist nedenfor.

Methyl-4,7-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-phenylhieno[2,3-b]-pyr i d i n-5-c arbo xy1at, phenethyl-4,7-di hydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-phenyl thieno-[2,3-b]pyridin-5-carboxylat, 15 methyl-4,7-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-(4-chlorphenyl)- thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat, phenethyl-4,7-di hydro-6-methyl - 4-(3-nitrophenyl)-3-(4-chlorphenyl)--thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat, methyl-4,7-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-(3,4-dimethoxy-20 phenyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat, methyl-4,7-di hydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-methylthieno-[2,3-b]pyridin-5-carboxylat, methyl-4,7-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-n-butylthieno-[2,3-blpyridin-5-carboxylat.

25 isopropyl-4,7-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-n-butylthieno- [2,3-b]pyridin-5-carboxylat, methoxyethyl-4,7-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-n-butyl-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxyl at, methyl-4,7-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-i sobutylthieno-30 [2,3-b]pyr1din-5-carboxylat, isopropyl-4,7-dihydro-6-methyl -4-(3-nitrophenyl)-3-isobutylthieno- [2,3-b]pyridin-5-carboxylat, methoxyethyl-4,7-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-isobutyl-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat, 35 phenethyl-4,7-dihydro-6-methyl -4-(3-ni trophenyl)-3-i sobutylthieno- [2,3-b]pyridin-5-carboxylat, methyl-4,7-di hydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-(cyclopentyl-methyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat, 7 DK 174026 B1 methyl-4,7-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-(cyclohexyl-methyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat, methyl-4,7-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-cyclohexylthi eno-[2,3-b]pyridin-5-carboxylat, og 5 methyl-4,7-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-isopropyl thi eno- [2,3-b]pyridin-5-carboxyl at.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er karakteristiske ved, at de har udmærkede antihypertensive og coronare vasodilato-riske virkninger afhængende af deres Ca-blokerende virkning uden nogen 10 systol i nhi berende virkning, som er en af de skadelige reaktioner, der betragtes som en mangel ved de konventionelle Ca-blokerende midler. De biologiske tests for de efterfølgende forbindelser udførtes på den nedenfor forklarede måde. De numre, hvormed forbindelserne identificeres, svarer til numrene på eksemplerne.

15 (Testede forbindelser)

Referenceforbindelse (R): Nifedipin

Forbindelser ifølge opfindelsen: 1. Methyl-4,7-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-phenylthieno- 20 [2,3-b]pyridin-5-carboxylat 7. Methyl-4,7-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-n-butylthieno-[2,3-b]pyridin-5-carboxylat 10. Methyl-4,7-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-isobutyl-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat 25 12. Methoxyethyl-4,7-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-isobutyl- thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat 16. Methyl-4,7-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-cyclohexyl -thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat.

30 Testmetode (1) Antihypertensiv virkning

Spontant hypertensive rotter af hunkøn (herefter betegnet SHR) med 150 mmHg systolisk tryk anvendtes uden anæstetisering. Efter at SHR var opvarmet til 50°C i 2-3 minutter, måltes det systoliske tryk uden ind- 35 greb ved hale-manchet-metoden" (Japan J. Pharmacol., 28, 617 (1978) ved at benytte en fysiograf og et elektrosphygmomanometer (DMP-4B, PE-300,

Narco Biosystems, Inc., Houston). Alle forbindelser administreredes intraperitonealt til SHR i en dosis på 3 mg pr. kg.

8 DK 174026 B1 (2) Coronar vasodilatorisk og systol i nhi berende virkning

Marsvin med en legemsvægt på 400-800 g blev slået hårdt på hovedet, og den cartoide arterie på hvert marsvin blev åbnet for at tømme dem for blod. Hjertet i soleredes og perfuseredes ved et konstant tryk (50 cm 5 H^O) efter Langendorffmethoden (Basic Pharmacology & Therapeutics, 9(4), 181 (1981). En Krebs-Ringer bicarbonatopløsning (27°C) indeholdende 0,5% defibrineret blod anvendtes som perfusat, hvori en blanding af 95% oxygen med 5% carbondioxid indførtes kontinuerligt. Det strømmende perfusat ledtes ind i en dråbetæller, og forandringerne i strømmen, dvs. tiltagen 10 og aftagen betragtedes som respektive indikationer for coronar vasodilation og vasokonstriktion. Den isomere kontraktion af apeks og antal dråber af coronært perfusat registreredes på en recticorder (RJG 3006,

Nihon Koden) ved hjælp af en F-D pick-up (SB-1T, Nihon Koden). Hver testforbindelse administreredes i en dosis af 0,1 /zg gennem et kort 15 gummirør, der var forbundet med aorta og kanylen.

Resultater

Antihypertensiv virkning er angivet som det maksimale fald i blodtrykket, dvs. den maksimale forskel mellem de systoliske tryk før og 20 efter administrering af testforbindelsen.

Coronar vasodilatorisk virkning er angivet som forandringer 1 mængden af perfusat, og varigheden af virkningen er angivet som det tidsrum, hvorunder forøgelsen (over 20%) i mængden af perfusat observeredes.

25 Tabel 1

Antihypertensiv virkning og coronar vasodilatorisk virkning og varighed af virkningen

Forbindelser Maksimalt fald af Forandring i perfusat 30 blodtryk (mmHg) % Varighed (min.) 1 14 42,6 10 7 54 45,2 >60 10 34 53,1 >60 35 12 39 49,8 >60 16 57 49,4 >30 R 45 38,0 5 9 DK 174026 B1

Eftersom forbindelserne ifølge opfindelsen, således som det tydeligt ses af ovenfor anførte resultater, viser høj antihypertensive og coronare vasodilatorisk virkninger, kan de anvendes på mennesker og dyr 5 som cardiovaskulære midler med færre skadelige reaktioner.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres oralt eller parenteralt til mennesker eller dyr, og præparaterne udformes på forskellig måde i overensstemmelse med anvendelsesmåde. Præparaterne kan f.eks. være udformet som tabletter, kapsler, piller, granulater, fine 10 granulater, vandige opløsninger, emulsioner eller lignende. Til præparatfremstillingen anvendes konventionelle bærere eller fortyndings-midler, såsom lactose, saccharose; stivelse, cellulose, talkum, magnesiumstearat, magnesiumoxid, calciumsulfat, gummi arabicum i pulverform, gelatine, natriumalginat, natriumbenzoat, stearinsyre og lignende.

15 Injektioner kan anvendes i form af en opløsning i destilleret vand, saltvand, Ringers opløsning eller lignende eller en suspension 1 sesamolie.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres oralt til en voksen i en dosis på ca. 1-50 mg pr. dag eller intravenøst i en dosis 20 på ca. 0,5-20 mg pr. dag.

DK 174026 B1 10

Eksempel 1

Fremstilling af methyl-4,7-dihydro-6-meth,yl-4-(3-nitrophenyl)-3-phenylthieno[2,3-blpyridin-5-carboxylat (1) 5 (Metode A) (2) <3) H (l) 15 I 10 ml t-butanol opløses 1,42 g (5,71 mmol) methyl-3-nitroben-zylidenacetoacetat (2) og 1,0 g (5,71 mmol) 5-am1no-3-phenylthiophen 20 (3), og opløsningen omrøres ved 80°C i 4 timer. Reaktionsblandingen inddampes så til opnåelse af en remanens, som chromatograferes på en si licagelkolonne med benzen/ethylacetat (9/1) som elueringsmiddel, hvilket giver 0,254 g (udbytte 10,9%) titel forbindelse (1 ). Denne

Amti'i/ot ni 1 -i cqvoc mothaurtl fil nnnSfll co af nu Ια ni aAav Cmrv VIIMM J V WW I I I WVI %·«« I I M 11«^· VIIM1IV · V· « VJ^iiww i — i g« · v jj I 5'J*; I J 4 25 213-215°C.

Grundstofanalyse: for C22H18N2°4 S:

Beregnet: C: 65,01%, H: 4,46%, N: 6,89%.

Fundet: C: 64,83%, H: 4,34%, N: 6,93%.

IR (Nujol) max: 3300, 1632, 1350 cm-1.

30 NMR(CDC13) s ppm: 2,45, 3,58 (s, 3Hx2), 5,35 (s,IH), 6,48 (s, IH), 6,48 (NH), 6,85-8,00 (m, 9H).

11 DK 174026 B1 (Metode B) 5 σΝ0’ + JTlK-^ tBuOH .

1° HiN-^VSjOOtBa Δ ^COOCH3 (3)· (2) α,,/ν^οΛ, io, (1)- (1)' 20 CF3C00H Kf? -* a^Yvj<3 25 ch3-Aj^ (1) 30 I ovenstående reaktionsskema har tBu betydningen tertiær butyl.

12 DK 174026 B1

En opløsning af 0,18 g (0,73 mmol) methyl-3-nitrobenzylidenaceto-acetat (2) og 0,20 g (0,73 mmol) t-butyl-5-amino-3-phenylthiophen-2-carboxylat (3)' opløst i 2 ml t-butanol afgasses og omrøres ved 90°C i 95 timer under nitrogenatmosfære og inddampes derpå til opnåelse af en 5 remanens. Remanensen chromatograferedes på en silicagelkolonne, hvilket giver 33 mg (udbytte 11,1%) af Schiff-basen (1)" som en ethylenchlorid-fraktion og dernæst 0,258 g (udbytte 73,4%, gult amorft) 2-t-butoxy-carbonylderi vat (1)' af den ønskede forbindelse (1) som en methylen-chlorid/acetonitril (9/1) fraktion.

10 NMR(CDC13) S ppm: 1,8 (s, IH), 2,38, 3,53 (s, 3Hx2), 5,00 (s, IH), 5,82-7,95 (m, 9H), 8,07 (NH).

En opløsning af 0,288 g (0,53 mmol) derivat (1)' opløst i 2 ml tri fluoreddikesyre omrøres ved 20°C i ca. 1 time og inddampes i vakuum, hvilket giver en remanens, hvortil der sættes is og vand. Blandingen 15 alkaliseres med vandigt natriumhydrogencarbonat og ekstraheres med methylenchlorid. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til dannelse af en remanens, som chromatograferes på en silicagelkolonne (med methylenchlorid som elueringsmiddel), hvilket giver 0,174 g (udbytte 80,2%) titel forbi ndel se (1).

20

Eksempel 2-17 Metode A

25 ./55¾¾. -¾ —NO2 CC^00R (i r η3ΛΜη2 m H (I) 30 v 12 3 I dette reaktionsskema har R , R og R hver den ovenfor angivne betydning.

I et opløsningsmiddel opløses forbindelserne (II) og (III)", og 35 opløsningen omsættes om nødvendigt under nitrogenatmosfære, ved stuetemperatur eller under opvarmning. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, hvilket giver en remanens, som enten omkrystalliseres fra methanol eller tetrahydrofuran (THF)/methanol eller chromatograferes på 13 DK 174026 B1 en sil icagelkolonne til opnåelse af den ønskede forbindelse (1). Denne kan yderligere renses ved rekrystallisation.

Metode B 5 1 F*3 ( 0 ) + H 2 N^^S^^COOtBu * (I)' 10 ^ I 4-no, cf3cooh

Rl00C yl—FRs -'(1} 15 H ( I )' 12 3 I dette reaktionsskema har R , R og R hver den ovenfor angivne betydning.

I et opløsningsmiddel opløses forbindelserne (II) og (III)', under 20 nitrogenatmosfære ved stuetemperatur eller under opvarmning. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, hvilket giver en remanens, som chromato-graferes på en sil icagelkolonne til opnåelse af den ønskede forbindelse (I)'. Forbindelsen (1)' omsættes med tri fluoreddikesyre under afkøling eller ved stuetemperatur, og reaktionsblandingen inddampes i vakuum til 25 dannelse af en remanens, hvortil der sættes is og vand. Blandingen alkaliseres med en base og ekstraheres så med et opløsningsmiddel. Det organiske lag tørres og inddampes i vakuum, hvilket giver en remanens, som chromatograferes på si 1 i cagel til opnåelse af den ønskede forbindelse (I). Denne kan yderligere renses ved rekrystallisation.

30 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ifølge metode A eller B.

De ifølge den foreliggende opfindelse i eksempel 1-17 fremstillede forbindelser med nærmere oplysninger om reaktionsbetingelser er anført henholdsvis i tabel 2 og 3. Ydermere viser tabel 4 rekrystalli sations-35 opløsningsmidler for produkterne eller syreadditionssaltene, og udseende (krystal form, farve), molekylformi er og grundstofanalysedata for forbindelserne, og tabel 5 viser IR- og NMR-data for hver data.

Tabel 2 0^°2 14 DK 174026 B1

HaC^V'V'^R2

H

Stilling RI R2 R3

Eks.nr. -no2 1 -CH, H -C.H, 3 2 /V-'CeHs H -C,H5 ’ tt 3 -CH, Η " 4 /"V-'-'CeHs H tf 5 -CH, H -Q-0g3 tt 6 -CH, H -CH, tt _:___.___.____ 7 -CH, H -n-C*H, .// 8 -isoC,H7 H -n-C,H, tt 9 H -n-C,H, tt i λ I /wt tf · yi ti iu -^n4 n -iso-^<nt ir 11 -isoC,Hr H -iso-C,H, tt 12 /\^ΧΆ* H -iso-C«H, tt 13 /V^-CeHs H j -iso-C,H,tt 14 -CH, H // 15 -CH, Η " 16 -CH, H “O* " 17 -CH, H -iso-C,H; 3 15 DK 174026 B1 -1-r—---I--------——~T----- - φ -—- 'Ococof^-Or^n -S^^ocrjQCNNfoooiu'iinr^oioicNvO'-? g —i σΙ tfi vo >3- vo minin-4-inOuim o ^ -ajcQCQcQcQcQCcqoQcQcOcQcQCQca X _ ______.

U to

qj rø g i—ί »—i »—« r—i ♦—< (NJ *—« fH *—< r—4 *—« <—< *—I

W Ή r-Λ Η ** <L> .. ._ ^______________ σ»

-5 ε'ο ° O O O O OOOOQOO O

4J o. CN CN CN CN CN cmCNCNCNCNCNCNcN

0) f-( —- m______________„___ o mm O <N -4 CO CO CN CNCNCNCN-<t<NCO<t - ε b ~ <υ m ___ ____ ____ _____

jg 8 8 8 S S 2 « S 8 δ <8 8 R

^ Φ o O *—* O O w C) *—* o o o o

'del cg oT oT S’ δΤ n ζ" 5 Λ „ 'P

c -η ' es ίί m in m m in 4 m 4 m tn 4 >ic\ o o d d d o dddddod gi________________ M 0)

ω ^s^fLOtnocomcooorv-CNiLnstrQQ

w η -h ca vo r*>* o> srrs'Cr^O'OsocA

Η H -U. r-l ω ^ U»------------ l?8 S S S S n 8 S 8 S 8 S Π pg I ^________________

Si ocNini^uo^o^u^^Lr^^^.^.^ C a ~0

U> t3 »ri C

©. Ό 2 §6 J -¾ i 5 5 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ - L· 1 H h 00 4 η ΰ Φ N ^ CQ Γ> fN- — ait-ir^K'd-vor^vocN —- -— *4 ao co tn co -,,¾¾. . . . . · * in o · - i—· ^ Cd^O^HHOOiH dHidttrdCl!.

s i; 8 n a i a s 8 s s s 8 s s a S' friH-Ιοοοοό—ΐρόοόόόόόό

M

« ------------------- o? co" vT ^h" o’cor^ —'-^cQt'^J’LQCi

t-> Φ ΓΝ IN -4 \0 C'- ίθ CN— O *4 ao CO Ό CO

ό Ό h . · · · · · m · ♦ · ·—1 C, CMinO·—^i ·—11 i-* O Ot »-» 0Ί *-< ;r" ^ ^ ~ > ’-s 8 Sifl S $3$ < o .—< o O O O O CN CO O O CD o o o o 3 __fe----------------

CO

* .-J CN Γ0 ~4 in Ό rvCOOO—tfNCO

r~* UJ * *—4 *—I *—i «—4 £ «Η « W e i— _____I__— __—~J-J----- 16 DK 174026 B1 « - o α CO o

Ti ^ ^ ^ CO M cn g j? ^ 3 ^ ___

QJ

ώο cO CQ C : Λ

s -u _I

i- o j l TJ 6 H r-ι V—· " .S 3 α _____ c> 1 c o,—.

- 6 o ° ° ! O

4- 0)^ CM CN. I CN

a M — cq _____i_ rc

Q _ CO

O 1-f lO CN O

«* G

b “ I

i i CP Ή c- φ -—- w ό r> in *-<

ε c - co -< t-H

Ή H · * ·

4-3 -Q O CO *-< O

Ό M i —· —' -τ'

go ε CO «-< UD

S <WM ^ O Ό i o

§ a> o; tr> i—< O O

< Ό w

ϋ « J Q OO CO CO

qi Ό *H O t-η < Λ -·Η -U r-4 «Μ M £-c ^ <u -—------—---

τ| § P S S> S S

—»-------

In !o in O h tj, —< — «-* — -Soί ''Τ’ G Ό ^

tn Ό E

·©. M ^ 1 t B - - - -

«. I

- M-----

O H

w cn in cn r>.

0 o y ^ ® ^ °i 1 s^-l £· w ΰ. ΰ.

-η n co in o cn o. 5h ^ ^ s ^ ω OM ^ o - o Ό----- O' 0) _. __„ 1 S ij CN m CN h«. g ^ co co m O' •— “S w ci ΰ. ti " I S S § gj £ · c 1 C S ' o — o ; <f _______ CO i H*

i G

r— «tt m Ό r<

Φ · »—< »—I *—< . J

.n tn <0 Λί i— CH______ 17 DK 174026 B1

rncoQO'LnOOoostQQQ

O' ® ro "-· oo ·-1 (N Is» tn οί O

ir^rnr^r^rocQoO'iQO ^ÆrOO^unOLOr^CO—<1-00—'

11 si si si si si si lO o Ό ιΛ K O

Ό

§ OOOCNstvnsl-(N-<—<rsCS0O

£ CO(NO''3-uifNO\rssiOvOsi m t_J............

s+OOvLO·—iO—<C0>—'•—•St'—' 'ΟΓ^.ΐΟΌ'ΟίΠ'ΟνΟΌΌ'ΟΌ <u-------------- W Oisf-mcoQOOtnvO—I I/] Q Oj

>1 CO vO CO CM O —<<NrsiOfNOLO

5 ^'OLO'diovocoKvd'dr^'d'd

G

nj Ή

Sm vorsOxr^LoqjstcNOisf^'rs " -<FcooocorsvOrscoor^o\co

=> M

,¾ <£ —stL00'O'O\OtT|3?OCQ<N

om o-nOvtOfs-cN—irsco—<ouo ^Lnooitri—lOvoico—i <s ><f h

vOf'-in\0'0U"*vO'O'0'0'OO

o •4 u CL.

« W OT ^

g tOOTOOtOOTOTtOOTCOtOOT

,2 oosazoooooooo

τ* zssoozjscaszKKicK

,¾ rcrcrcrcrcscæscærcccas S ΜΜηΜΜμ44«4«4·*ΜΗ s oooooouuoooo n cn 05 D3-------------- S Jo . R S Π ^ 8 ^ g'P^'r.r.^V'TVT.v \ /~\ τ233 g — rorsoxovouoio'o^tovpco

/ y=( w —«stcMOCNOUi—icooooocN

CS*—*CN<—'OJCN——I

o _.—-—.--.— --.-------——-----

O SC

« -1

tn M H M U

—[G <u ai <u ω Q> ·Η χ; χ; χί Λ S ^ aj +j +> +j 3 « ^ *o Ά Λ Ά Ά «Η S § α α α α S'd —< <d j3r-lr-HOOr—<pp c «! O t—IJ3t—IJJOOWV-iOtil-i

GOAJOQ)cGcx,o-ca.a4 n>C<UG6<e<eoOrtOO

5 fr J3e)\<d\flmw(nmgg 2 H *J J3 ^ JG U* *J +j nH -H 45 *H·Η -¾ OI+jSaJS Q> 0) -H -H gj-ΗΉ <g* i= g t—i ω μ ε £ ό Ό ε ό ό

• rn rrl »—< r~4 r—t r-H r-*4 r"H

S_ «G CUCuOL.CGCL.CL.il-ZD-Z^.^i

M

G

r— —«cNrOstLOOrscocno—»cn φ · ·~4 r—4 ja m « Ji ►— _m 1 I I I I I I 1 I I I 1__ 18 DK 174026 B1 ι/l h N M m o\ co r-~ cn

23 in no Ό* o K

° ^ Q Q co <D pc oo O O oo si φ c in in <> in in in d > k in co t· Ό

•—I r-Ί CO Γ" O O

% S S S 2 lo U-l------

o CO O' C'- O CN

+j co r>* in h' m in 25 · * · · · rg tn vo Ό Ό n- c

3 U

Cl <D N lO <t IQ *-<

U C Oi ffl H CO >J

^x ι/i d o’ in in s S fc s s S \S 3 s s Φ «“4 *nj

H C

a>

p V

® c ° tn co tn tn to o ^ *·*-#-* # --1 o o o o o >1 « «4 M «4 «4 >; a z z z z 2 fl) ·· ·* « ·» o >* . i — ·* 1 ·* *7 z rn æ x æ U *, *1 «« 4M m S «4 «« M #4 — J_1 O U CJ U O v ------ε in t- CQ iQ (N m π

D< —~ tN 'O Ό <30 O' M

ίι— >—li—ls=^ J_i,

m . I l I I I

- a S S g s « «—· 4 *-J *—< <—< Ή •______d

CD

H C

O) -ri Oj Ό Vi Cl VI >1 Ό <D a> a>

•η in λ -C

ε -h o WHO) <D vi

OHM r~l |H <D

C H <0 >> £> Ό ^ g* n * cwUOO!-iO „ W >i Q. C C O« C « Ό. Vi O CJ «1 O <8 ,—i v w m »g </) -C <u a, m -η ι-l IV -Η n h o s s g g 3 ^ 5 i-------- —4 φ 0) CM W Ό r—< r—* *-4 *rj C ^ CU 53 Q-* 0-4 C------ ^ I · CO 4 l/l O ^ —- o) i x M t! -O | WC g> n3 J ______ 1—

Tabel 5 (nr. 1) DK 174026 B1 19

Eks. IR(Nujol)v

ni, NH CO NOj NMR(CDC1,) S

IIX.« 1 3300 1632 1350 2.45,3.58(s,3H*2) ,5.35(s,lR) ,6.48(s,IH),6.48 (NH),6.85-8.00(m,9H) 2 3305 1628 1345 2.36(s,3H),2.82(t,2H),4.22(m,2H),5.29(s, IH), 6.47(s,lH) ,6.63(NH) ,6.90-7.90(m,14H) 3 3290 1627 1350 2.43,3.60(s,6H),S.31(s,IH),6.50(s,IH),6.57 (NH),6.93-8.00(m,8H) 4 3285 1623 1340 2.37(s,3H) ,2.85{t,2H) ,4.27(m,2H),5.22(s,IH), 6.48(s,lH),6.67(NH),6.88-7.95(m,13H) 5 3350 1648 1353 2.45,3.62,3.72,3.91(s,3H*4),5.37(s,IH) ,6.50 (s,IH),6.73(NH),6.50-8.00(o,7H) 6 3290 1640 1350 1.88,2.40,3.62(s,3H*3) ,5.22(s,lH) ,6.22(s,lH), 6.45(NH) ,7.17-8.13(4m,4H) 7 3305 1630 1345 0.67-2.33(m,9H) ,2.40,3.65(s,3H*2) ,5.27(s, IH), 6.23(s,lH),6.55(NH) ,7.27-8.13(m,4H) 8 3300 1627 1341 0.63-2.33(m,9H), 1.20(d,6H) ,2.40(s,3H) ,5.00(m, IH) ,5.27(s,lH),6.23(s,IH),6.47(NH),7.27-8.17 (m,4H) 9 3280 1627 1339 0.67-2.33{m,9H) ,2.38,3.35(s,3H*2) ,3.55{t,2H), 4.18(t,2H),5.27{s,lH),6.22(s,lH),6.53(NH),7.23 -8.13(m,4H) 10 3300 1636 1340 0.78(d,6H),1.60(m,lH),2.07(d,2H),2.37,3.63(s, 3H*2),5.25(s, IH) ,6.22(s, IH) ,6.53(NH) ,7.23-8.10 (m,4H) 11 3260 1620 1350 0.79(d,6H), 1.20(d,6H), 1.60(m, IH) ,2.08(d,2H), 2.38(s,3H),4.98(m,IH),5.26(s,IH),6.20(s,lH), 6.86(NH) ,7.25-8.17(m,4H) 12 3315 1635 1350 0.78(d,6H), 1.58(m, IH) ,2.08(d,2H) ,2.39,3.38(s, 3H*2),3.60(m,2H) ,4.22(m,2H) ,5.30(s, IH) ,6.22(s, IH),6.94(NH) ,7.28-8.17(m,4H) 13 3325 1640 1341 0.79(s,6H), 1.57(m, IH) ,2.03(d,2H) ,2.32(s,3H), 2.93(t,2H),4.30(m,2H),5.15(s,IH),6.20(s,IH), _i _ 6.52(NH) ,7.00-8.03(m,9H)

Tabel 5 (nr. 2) DK 174026 B1 20 IR(Nujol)y‘“i1

^ ‘ NH CO NOj NMR(CDClj) S

14 3315 1633 1348 0.73-2.32(ra, UH) ,2.38,3.66(s,3H*2) .5.27(s, IH), 6.24(s,lH) ,6.62(NH) ,7.25-8.13(m,4H) 15 3315 1630 1340 0.43-1.7S(m, 11H) ,2.09(d,2H) ,2.38,3.67(s,3H*2), 5.27(s,lH) ,6.20( s, IH) ,6.77(NH) ,7.28-8.13(m,4H) 16 3310 1630 1340 0.73-2.57{m, 11H) ,2.40,3.67(s,3H><2) ,5.31(s,lH), 6.22 (s,IH),6.70{NH),7.17-8.13(m,4H) 17 3285 1639 1338 0.96(d,6H) ,2.38,3.67(s,3H*2),2.61(m,lH),5.33 (s, IH),6.29(s,IH),6!63(HH),7.28-8.13(ra,4H) 21 DK 174026 B1

Referencefremstillinq 1

Fremstilling af t-butylphenol-5-aminothiophen-2-carboxylat (3V

/^V-COCHjCOOtBu Cj '—Z — >00H_> N^/CHjCOOtBu II (5)

CHCN

io s JTTTw > Kifi'^Sr^cOOthu.

Et2NH

(3)· 15 hvor tBu har den ovenfor angivne betydning, og Et betegner ethyl.

En blanding af 3,28 g (14,9 mmol) t-butylbenzoyl acetat (4), 1,3 g (15,3 mmol) cyanoeddikesyre og 0,3 g ammoniumacetat med 0,1 ml plperidin og 15 ml t-butanol tilbagesvales under opvarmning i 110 timer. Reaktionsblandingen Inddampes, hvilket giver en remanens, som opløses i 20 ethylether, vaskes med en fortyndet vandig opløsning af natriumhydrogen-carbonat, og tørres over magnesiumsulfat. Ethyletheren fjernes, hvilket giver en remanens, som destilleres i vakuum, hvilket giver 1,52 g (udbytte 42,0% som en blanding af Z- og E-former) 3-phenyl-4-cyano-3-butenoat (5),kogepunkt: 126°C (0,1 mmHg).

25 Til en suspension af 1 ,48 g (6,1 mmol) af forbindelse (5) og 0,2 g (6,1 mmol) svovl i 5 ml ethanol sættes dråbevis 1 ml diethylamin under omrøring ved stuetemperatur, og reaktionsblandingen omrøres yderligere natten over. Blandingen inddampes til opnåelse af en remanens, som chro-matograferes på en sllicagelkolonne med methylenchlorid som eluerlngs-30 middel, hvilket giver 1,03 g (udbytte 61,3%) titelforbindelse (3)', smp.

110-116°C- IR (CHC13) ymax: 3475, 3390, 1665 cm'1.

NMR(CDC13) S ppm: 1,34 (s, 9H), 4,22 (NH2), 6,03 (s, IH), 7,37 (m, 5H).

35 5 DK 174026 B1 22

Referencefremstilling 2-9 (Generel fremgangsmåde) R3COCHICOOtBu Ch “‘V^COOtB.

(BT) * || CHCN (V} 10 ---* H,N-^C0

Et2NH

2 (I)* t 15 En opløsning af forbindelse (IV) og cyanoeddikesyre opløst i et opløsningsmiddel omsættes ved stuetemperatur eller under opvarmning til dannelse af forbindelse (V). En suspension eller opløsning af forbindelse (V) og svovl i et opløsningsmiddel tilsættes diethylamin, og blandingen omrøres. Blandingen inddampes til opnåelse af en remanens, som 20 enten chromatograferes på en sil icagelkolonne eller krystalliseres fra et opløsningsmiddel, hvilket giver den ønskede forbindelse (III)'.

Denne forbindelse kan anvendes i næste reaktionstrin uden oprensning.

Ifølge den ovenfor angivne generelle fremgangsmåde opnås følgende udgangsmaterialer (referencefremstillinger 2-9) (tabel 6).

25 *v 23 DK 174026 B1 o>

E

Ό

Ul *M 4J

i 0) £-< Ch O Ό *—1 to <n f"'- vO O Q O 1-1 c η un ·-<

Od) t—I r-< T—< •rH O' P q > M -H <U tr*

nj 4J · tn C

<υα>£<0 *0 ·Η -s -- « -Q Λ Ή ^ ^ -V "· ^ M -H > E-ι tn O — ^ Λ CN S' I CN Γ0 » UD lH lT| ·“· 1-4 co ^ ’ ' O ·—* 00 ·-< " ' tnr-i . O'--'— -— G <U~- O ZL r-t

-j ·η Oh C O

cQ Γ' CttE td C C v.

S > m w-r—- +j ^ c o3 v. <1* v

K— -se 3 S S ^ ^ S

V* pz '-t *P 3 3 P i 3 t 2 r> Ρΰ

9 CO

*—i o «-4 d 6 Η *—· O O o o I 3? - ! as gu>o cn co cn m q q i—I O H C? s

Cn —- Ό ___ ·—· — , £ „ O o — —·. — Η?, + «δ —< ^ ο ο ο η- ^ ^ εδ8 S' π ^ εΐ £. εί, ™ d <3 £ ^ d ο ^ ^ ^ -ϊ <Ν Η _ c un ^ in cn gfc > · _ p « f: ™ q — — — ™ «

P5 ·—1 -4 d o CQ m -1 rL

fe d d *ε ^ ^ 9 d <r‘ co ro — in p '4

d « M P

y U qq O \ \

r cn 1 I ·* O · O

c S (() U M

e 1-5 O -H C .H

uo <y ,η

O rH

α CM

XI 0) 4J

K o g CN CO -q- m O Γ— CO o u-i 0)

CD M

' « <ul _ ____ 24 DK 174026 B1 OO O CQ i CO ^

I ® S ’—1 CS OS ·—I r-H

II) «1 Ό -H C Η Ή P

o ai b -s O' P c λ; h id p

4) <1' A ._^ O O in o o fs O O

& a gCT es es co es S es 0-4 ^ Φ · i-*'-' ?7 d ϋ e « i) es *—I ^ ! w »-Η

Cn ^ O

(3 c ^ λ 2 S ^

*£j ._j m i—i 0 c3 O

^ j; p tf *k ^^4Jc3 ^ ^ « y0 n 73 — ti J J, _/ Θ S· H <U lp

As'-" ’-SE ii O

y3 O.

‘“K O

113 ^rn LH O O O Ό ^ ^ ε2^ es' O -h es ^ ° °

ΐ HP

gi o* i &\ - ~ 1 ό vo es o es c in —t o' co" in' es n ^ tn w ri γ ld — ro γ s*·

e w la o ό es co γ Y

+ p o d d ^ ό ^ ° Ό <3 5 b t c _ ?r CP ^ a« s a ^

J es f—i ό co Is» ^ Y

os ^ 6 O'^r^cs'-1 ^ a I % . i »: S ? 9 en I Ό ή c ·η . c s- i p

= (I) H

^ UH

to C H

<U P

r— s en O tu S f\i ro <t LTI Ό CO O'

£ 4-Γ <U

ιϋ <UP

Di >P

25 DK 174026 B1 S' "S "S S S — rn o] ae "Ί § S E CN E - -i - - w —. — —· - — <n - --(/) — Γν — CN Q —3S CO —- — 33 — Q css CO CD X -< CO n: O' rr*

o -CO · · O - · O CN - O

• vi - CO ^(/)r-4. - (/) · \o -s - - oj — .in ό '—in ^ S'rC ae »o s— n. lR — , « ό o co o ae m - o - oo · * — g «η h» tn to - - io ia cn -ta S* crf ίΥ8 irf CNS „ CN m -^¾- S3 ίο ϋ . cn oo r>. co eng j£ g in —· ae —<

Θ -i co 'O <n S ^ - χτ- SS -tn -S

-— - - - -o e co ^^ -S-rC ~- 2 S S' SS" S S' S -—- O · 33 ae CN CN Q 33

2 CW (λΗ Ό « OCN CO 1^ CN CN

tn to «i tn tn tn S Éa_ ·-* — SS cn nt)

8S SS Ώ8 52 ^5 8R ég SR

S CN S S SS •H'i O —' O CN 0 '— O CN

Q) (-y i-4J l·- >."· -ί co m oo cn r-· o o I* si ssRRs s 3 <#> __

O

U

3 C ' .—< j—i r—* i—4 1—4 3 a ....

a £ ° ° 2, 2- 2.

r £ 8 8 8 8

S

> ar £ o o o CN r-·

k1 S cn o oo S

^ CO CO lo vt CN

Π

O

pi K π », a - Y «δ rn SB _, ^v.

“ π n - ^ ^ 9 P

« W J I I se to O tn / / σ> υ τ-t C -H \ \

H

H · r-H U •H C r-.

cn _ »— a <N CO ^ LO Ό Γ"«. CO o I 2 l·— tu _________________ 26 DK 174026 B1

Referencefremstilling 10

NaH ^Bu\ yCHjCOOtBu nBuCOCHjCOOtBu + (EtO)2POCH2CN-» \y 5 (ΚΓ-6) !Jhcn (V-6)

En suspension af 0,4 g (10,6 mmol) 60% natriumhydrid i 6 ml dimethoxyethan (DME) tilsættes dråbevi's en opløsning af 1,77 g (10 mmol) 10 di ethylcyanomethylphosphonat i DME (4 ml) under omrøring og isafkøling.

Efter tilsætningen omrøres reaktionsblandingen yderligere ved 20°C i 10 minutter. En opløsning af 2,0 g (10 mmol) udgangsmateriale (IV-6) i 2 ml DME tilsættes, og blandingen tilbagevsales under opvarmning i 4 timer og afkøles derefter. Reaktionsblandingen kombineres med isvand og ekstra-15 heres med ethyl ether. Etherlaget vaskes med en fortyndet vandig opløsning af natriumhydroxid, derefter vand, tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Moderluden inddampes i vakum, hvilket giver 1,972 g (udbytte 88,3%) af den ønskede forbindelse (V-6) som en farveløs olie, kogepunkt 80-90°C (0,1 mmHg). Dette er en blanding af Z- og E-former af den 20 ønskede forbindelse.

NMR (CDC13) & ppm: 0,8-1,6 (m, 7H), 1,44 (s, 9H), 2,28 (t), 2,49 (t) (2H), 3,08 (d), 3,34 (s) (2H), 5,27 (d, IH).

Referenceeksempel 11 25

NaH isoBuv /CH,COOtBu i soBuCOCH 2 COO tBu + (EtO)2POCH2CN-> Ny (W-7) CHCN (V-7> 30 På den ovenfor viste måde udføres reaktionen under anvendelse af en suspension af 8,06 g (0,168 mol) 50% natriumhydrid i 160 ml DME, en opløsning af 28,0 g (0,158 mol) di ethylcyanomethylphosphonat i 127 ml 35 DME og en opløsning af 31,7 g (0,158 mol) udgangsmateriale (IV-7) i 63 ml DME, hvilket giver 23,4 g (udbytte 66,2%) af den ønskede forbindelse (V-7) som en farveløs olie, kogepunkt 85°C (0,25 mmHg).

Dette er en blanding af Z- og E-formerne af den ønskede forbin- 27 DK 174026 B1 del se.

NMR (CDCD13) S ppm: 0,89 (d), 0,96 (d) (6H), 1,46 (s, 9H), 1,95 (m, IH), 2,15 (d), 2,37 (d) (2H), 3,07 (s), 3,33 (s) (2H), 5,26 (s), 5,35 (s) (IH).

5

Claims (10)

1. 5 DK 174026 B1 1. 4,7~dihydrothieno[2,3-b]pyridinderivater med formlen (I) Id-NOj RIOOC'-^ JL (I) Tn^ H 10 hvor R1 er uforgrenet eller forgrenet Cj^alkyl, Cj^alkoxyCj^alkyl eller phenyl C. ralkyl, hvor phenyl gruppen kan være substitueret med 1-3 ? 3 15 halogen eller lavere alkoxy, R er hydrogen, R er hydrogen, uforgrenet eller forgrenet Cj^alkyl, phenyl, som kan indeholde én eller flere substi-tuenter i form af halogen eller Cj^alkoxy, C3 7cycloalkyl, som kan være substitueret med lavere al kyl eller C^cycloalkylCj ^alkyl, som kan være substitueret med lavere al kyl.
2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er methyl- 4.7- dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-phenylthieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat.
3. 3. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er methyl- 4 7-Hi hurVn-fi-mo+hvl -4 - (“i-ni + rnnhianvl i -n-hn+ vi thϊ pnnΓ? . 3-hlnvri Hi n-5- ' 7 ’ « . . . J ~ . W w ...w W..J1 . Y ~ ^ -'w/ ~ Λ r ^ 25 carboxyl at.
4. 4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er methoxy-methyl-4,7-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-n-butylthieno[2,3-b]-pyridin-5-carboxylat.
5. 5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er methyl- 30 4,7-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-isobutylthieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat.
6. 6. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er methoxy-methyl-4,7-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-isobutylthieno[2,3-b]-pyridin-5-carboxylat.
7. 7. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er methyl - 4.7- di hydro-6-methyl-4-(3-ni trophenyl)-3-cyclopentylmethyl thi eno[2,3-b]-pyridin-5-carboxylat. DK 174026 B1
8. 8. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er methyl- 4,7-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-cyclohexylthieno[2,3-b]pyridin- 5-carboxyl at.
9. 9. Fremgangsmåde til fremstilling af 4,7-dihydrothieno[2,3-b]-5 pyridinderivater med formlen (I) O—ho= 1° R‘OOC-^C^s= (ϊ) 15 hvor R* er uforgrenet eller forgrenet Cj_^alkyl, Cj ^alkoxyCj_^alkyl eller phenylC, Kalkyl, hvor phenylgruppen kan være substitueret med 13 2 3 halogen eller lavere alkoxy, R er hydrogen, R er hydrogen, uforgrenet eller forgrenet Cj 4alkyl, phenyl, som kan indeholde en eller flere substi-tuenter i form af halogen eller Cj^alkoxy, C^cycloalkyl, som 20 kan være substitueret med lavere alkyl, eller Cg^cycloalkylCj^alkyl, som kan være substitueret med lavere al kyl, KENDETEGNET ved, at man omsætter en forbindelse med formlen 25 rH-C^OCH» ^'^COOR1 30 hvor R* har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med formi en 3 2' hvor R har den ovenfor angivne betydning, og R betegner hydrogen eller en C^alkoxycarbonylgruppe, som fjernes under indvirkning af 35 DK 174026 B1 uorganisk eller organisk syre.
10. 10. Middel mod cardiovaskulære sygdomme, KENDETEGNET ved, at det omfatter mindst et af 4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridinderivaterne med formel (I) 5 Q—1»« di R,oocxXJz*1 10 „c/V'VS? H hvor R* er uforgrenet eller forgrenet Chalky!, Cj ^alkoxyCj ^alkyl 15 eller phenylC, ,-alkyl, hvor phenylgruppen kan være substitueret med * 2 3 halogen eller lavere alkoxy, R er hydrogen, R er hydrogen, uforgrenet eller forgrenet Cj_4alkyl, phenyl, som kan indeholde en eller flere substi-tuenter i form af halogen eller Cj^alkoxy, ^cycloalkyl, som kan være substitueret med lavere alkyl, eller C^cycloalkylCj^alkyl, 20 som kan være substitueret med lavere al kyl.