DE2310746A1 - Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-dihydrochinolinen sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-dihydrochinolinen sowie ihre verwendung als arzneimittel

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DE2310746A1 DE19732310746 DE2310746A DE2310746A1 DE 2310746 A1 DE2310746 A1 DE 2310746A1 DE 19732310746 DE19732310746 DE 19732310746 DE 2310746 A DE2310746 A DE 2310746A DE 2310746 A1 DE2310746 A1 DE 2310746A1
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Description

IV bfPha) 509 Leverkusen, Bayerwerk
KS/As
2. MPZ 1973
Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Dihydrochinolinen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Dihydrochinolinen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antihypertensiva und Coronarmittel.
Es ist bereits bekannt geworden, daß die Umsetzung von Anthranilsäure mit ß-Dicarbonylverbindungen zu 4-Hydroxychinolinen führt.
COR2
0OH CH2
+ A - 2 H2O
HHo r\ τ»·
(S. v. Niementowski, Ber. dtsch. ehem. Ges. 27, 1394 (1894) )
Weiterhin ist in der Literatur die Umsetzung von 2-Aminobenzaldehyd und ß-Dicarbony!verbindungen zu Chinolinen beschrieben»
Le A 14 878 - 1 -
409837/1015
.COR'
CH,
-2
(P. Friedländer, Ber. dtsch. ehem. Ges. 1_5i 2572 (1892) ).
Die zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinderivaten geeignete Hantzsch-Pyridin-Synthese (vgl. U. Eisner, J. Kuthan, Chem. Rev. 72, 1, (1972) ) läßt sich nicht zur Darstellung von 1,4-Dihydrochinolinen verwenden. 1 ^-Dihydrochinoline ohne grignardaktiven Substituenten können durch Umsetzung von Chinolinen mit Grignardverbindung hergestellt werden. (R.C. Fuson, H.L. Jackson, E.W. Grieshaber, J. Org. Chem. JM6, 1529 (1951) ).
Es wurde gefunden, daß man die neuen 1,4-Dihydrochinoline der Formel I
>3
(D
R1-·
in welcher
für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest steht
für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest, der durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, steht,
Le A U 878
— 2 —
/»09837/ 1015
2
R und R gemeinsam für einen carbocyclischen
Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, steht,
R^ für einen Arylrest, der gegebenenfalls
1 bis 2 gleiche oder verschiedene Subatituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Phenyl, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder Alkylmercapto enthält oder für einen Naphthyl-, Thenyl- oder Furylrest steht und
R4 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Al
koxy, steht,
erhält, wenn man 2-Aminobenzylalkohole der Formel II
(II)
in welcher
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit ß-Dicarbonylverbindungen der Formel III
C0R2 s ·
(III)
Le A 14 878 - 3 -
409837/ 1015
in welcher
1 2
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln, bei Temperaturen zwischen 20 und 2000C umsetzt.
Die neuen 1,4-Dihydrochinoline der Formel I weisen langanhaltende coronarerweiternde und antihypertensive Eigenschaften auf. Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß gemäß der erfindungsgemäßen Umsetzung die neuen 1,4-Dihydrochinoline der Formel I in so guten Ausbeuten und so hoher Reinheit entstehen, da man nach dem Stand der Technik nicht erwarten konnte, daß Aminobenzylalkohole der Formel II mit ß-Dicarbony!verbindungen der Formel III zu 1,4-Dihydrochinolinen führen. Nach dem Stand der Technik sind Alkylierungen von ß-Dicarbony!verbindungen mit Alkoholen, die als primärer Schritt der erfindungsgemäßen Reaktion anzunehmen sind (siehe Formelschema)
CHo ,
II III
nur unter Bortrifluoridkatalyse und mit schlechten Ausbeuten (H bzw. 32 i> d.Th.) möglich (vgl. Ch.R. Hauser, J.T. Adams, J.A.C.S. 64, 728 (1942); J.T. Adams, Ch.R. Hauser, J.A.C.S. 65_, 552 (1943) ).
Le A 14 878 - 4 -
409837/1 015
«r*
Das Verfahren bietet zudem den Vorteil, daß durch Oxidation von I auch Chinoline mit beliebigem aromatischem Substituenten in 4-Stellung, die mit der eingangs erwähnten Friedländer-Syntheee nicht zugänglich sind, hergestellt werden können:
Ox.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß es als einstufiger Prozeß mit geringem technischen Aufwand und hoher Wirtschaftlichkeit gute Ausbeuten und Produkte von großer Reinheit liefert.
Werden 2-Aminobenzhydrol und Acetessigsäuremethylester als Ausgangsstoffe eingesetzt, so gilt folgendes Formelschema:
COOCH3
Le A U 878
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In der Formel II
C-R-
(ID
steht
vorzugsweise für einen Phenylrest, der 1 bis Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Phenyl, Alkoxy, Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, Alkylmercapto, Nitro, Cyan oder Trifluormethyl tragen kann, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 4 C-Atome, insbesondere 1 bis 2 C-Atome enthalten oder für einen Naphthyl-, Furyl- oder Thenylrest und
vorzugsweise für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Aminobenzylalkohole (II) sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. F. Ulimann, H. Bleier, Ber. dtsch. ehem. Ges. £5^ 4273 (1902)j E. Testa, L. Fontanella, M. Bovara, Faraaco Ed. Sei, V8, 815 (1963); S. Gabriel, Ber. dtsch. ehem. Ges. 29, 1304 (1896).
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Als Beispiele seien genannt:
2-Aminobenzhydrol, 2-Aminophenyl-2'->3'- oder 4f-methylphenylcarbinol, 2-Aminophenyl-2',3'- oder 4\-methoxyphenylcarbinol, 2-Aminophenylphenyl-2l-,3l- oder 4*-chlorphenylcarbinol, 2-Aminophenyl-2*-nitrophenylcarbinol, 2-Aminophenyl-4l-methylmercapto-phenylcarbinol, 2-Aminophenyl-3*-cyanphenylcarbinol, 2-Aminophenyl-2'-trifluormethylphenylcarbinol, 2-Aminophenylnaphthyl(-1'- oder 2'-)carbinol, 2-Aminophenylfuryl(-2*)carbinol, 2-Aminophenylthenyl(-2»)-carbinol, 5-ChloΓ-2-aminobenzhydΓOl, 5-Methoxy—2-aminobenzhydrol, 4,5-Dimethyl-2-aminobenzhydrol, 2-Aminophenyl-3*,-4'-dichlorphenylcarbinol, 2-Aminophenylbiphenyl(4')-carbinol.
b) in der Formel III
H2 I (III)
steht
R vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R vorzugsweise für einen geradkettigen oder
verzweigten Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- oder Alkenoxyrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder
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R und R stehen vorzugsweise gemeinsam für
einen carbocyclischen Ring von 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist.
Als Beispiele seien genannt!
S-Dicarbony!verbindungen
Acetylaceton, Heptandion-3,5, Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureäthylester, Acetessigsäureisopropylester, Acetesaigsäure-n-butylester, Acetessigsäureallylester, Acetessigsäurepropargyleeter, Propionylessigsäureäthylester, Isobutyrylessigsäuremethylester, Cyclopentandion-1,3, Cyclohexandion-1,3, Cycloheptandion-1,3, 515-Dimethylcyclohexandion-1,3, 6-Methylpyrandion-2,4, 6,6-Pentamethylenpyrandion-2,4.
Die erfindungsgemäßen ß-Dicarbony!verbindungen (III) sind bereits bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (Pohl, Schmidt, US-Patent 2 351 366 (1940) ref. in CA. 1944, 5224? H. Stetter et al. Ann. .605, 61 (1957); B. Eistert et al. Ann. 681, 123 (1965) ).
Als Verdünnungsmittel koaimen alle inerten organischen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Säuren wie Essigsäure und Propionsäure, weiterhin Alkohole wie Äthanol, Fropanol} oder Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 2000C, vorzugsweise zwischen 50 und 1500C, insbesondere
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bei Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils in molaren Mengen eingesetzt.
Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungespektrum.
Im einzelnen können im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werdenι
1. Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Gabe deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäfle. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitritähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
2. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
3. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsieitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
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4. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B. Zentralnervensystem) manifestieren.
5. Die Verbindungen haben stark muskulär_spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, des Darmtraktes, des Urogenitaltraktes·und des Respirationssystems deutlich werden.
6. Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin- bzw. Lipidspiegel des Blutes.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt, durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
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Als Hilfsatoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/ Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch-Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, PoIyoxyäthylen-Pettalkohol-Äther, Alkylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure, Natriumsulfat und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmackeaufbesserungen oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
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Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,1 bis 50 mg/kg vorzugsweise 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 10 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objektes bzw. der Art der Applikation, aber auch aufgrund dee individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist ein entsprechender Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
Die Verbindung der Herstellungsbeispiels 1 z.B. bewirkt am narkotisierten herzkatheterisierten Bastardhund ab 1 mg/kg i.v. einen deutlich erkennbaren Anstieg der SauerstoffSättigung im Coronarsinue und wirkt an Ratten mit experimentellem Hochdruck ab 10 mg/kg oral antihypertensiv (Blutdrucksenkung >15 mm Hg).
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Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
COOCH,
Durch Kochen einer Lösung von 7,9 g 2-Aminobenzhydrol und 4,6 g Aceteesigsauremethylester in 50 ml Eisessig (6 Stunden) wurde der 2-Methyl-4-phenyl-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäuremethylester vom Fp. 188°C erhalten. Ausbeutet 53 f> d. Theorie
Beispiel 2
Durch 6-etündiges Kochen einer Lösung von 7,9 g 2-Aminobenzhydrol und 4 g Cyclohexendion-1,3 in 80 ml Eisessig wurde das 9-Pheny1-1-oxo-1,2,3,4,9»10-hexahydroacridin vom Pp. 295-7° (Eisessig) erhalten.
Ausbeute: 63 $ d.Th.
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Beispiel 3
Durch 6-stündiges Kochen einer Lösung von 9,7 g 2-Amino- benzhydrol und 8,9 g 6,6-Pentamethylenpyrandion-2,4 in 60 ml Eisessig wurde das 4-Phenyl-7,7-pentamethylen-5-oxo-2,3-benzo-1,4-dihydro-7H-pyrano-^4,3-b7pyridin vom Pp. 2440C (Eisessig) erhalten. Ausbeute: 56 i» d.Th.
Beispiel 4
Durch 6-stündiges Kochen einer Lösung von 10,2 g 2-Amino- phenylthenyl(-2»)-carbinol und 5,8 g Cyclohexandion-1,3 in 100 ml Eisessig wurde das 9-Thenyl(-2')-1-oxo-1,2,3,4,9,1 0- hexahydroacridin vom Pp. 2660C (Eisessig) erhalten. Ausbeute: 67 $ d.Th.
Le A 14 878 -H-
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Beiapiel 5
Durch 6-atündiges Kochen einer Lösung von 8,6 g 2-Amino- 4*-methylbenzhydrol und 4,5 g Cyclohexandion-1,3 in 50 ml Eisessig wurde das 9-(4l-Methylphenyl)-1-oxo-1,2,3t4»9»1O- hexahydroacridin vom Pp. 243° (Äthanol) erhalten. Ausbeute» 55 Ί» d.Th.
Le A 14 878
- 15 -
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Claims (4)

  1. Patentansprüche
    . Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydrochinolinen der Formel
    (D
    in welcher
    R für einen geradkettigen oder verzweigten
    Alkylrest steht
    R für einen geradkettigen oder verzweigten
    Alkylrest oder für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest, der durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, steht, 2
    R und R gemeinsam für einen carbocyclischen Ring
    mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, steht,
    R für einen Arylrest, der gegebenenfalls
    1 bis 2 gleiche oder verschiedene ^ubstituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Phenyl, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder Alkylmercapto enthält oder für einen Naphthyl-, Thenyl- oder Furylrest steht und
    für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy
    steht,
    Le A 14 878 - 16 -
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    dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Aminobenzylalkohole der Formel II
    (II)
    in welcher
    3 4
    R und R die oben angegebene Bedeutung
    haben, mit ß-Dicarbonylverbindungen der Formel III
    COR2 X
    CH9 \
    I 2 ' (HI)
    in welcher
    1 2
    R und R die oben angegebene Bedeutung
    haben,
    in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln, bei Temperaturen zwischen 20 und 2000C umsetzt.
  2. 2. 1,^-Dihydrochinoline gemäß der Formel I in Anspruch 1,
    Le k 14 878 - 17 -
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  3. 3· Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1,4-Dihydrochinolin gemäß der Formel I in Anspruch 1.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von kreislaufbeeinflussenden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4-Dihydrochinoline gemäß der Formel I in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxi- schen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
    Le A 14 878 . - 18 -
    4098 3 7/1015
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