JPH059170A - 置換フエニルスルホニル誘導体，その製造法および用途 - Google Patents
置換フエニルスルホニル誘導体，その製造法および用途Info
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- JPH059170A JPH059170A JP3070208A JP7020891A JPH059170A JP H059170 A JPH059170 A JP H059170A JP 3070208 A JP3070208 A JP 3070208A JP 7020891 A JP7020891 A JP 7020891A JP H059170 A JPH059170 A JP H059170A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】抗腫瘍作用を有する新規置換フェニルスルホニ
ル誘導体の提供。 【構成】一般式 【化１】 ［Ｘ1、Ｘ2は-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-(ｎは０、１又は２)、-Ｎ
(Ｒ3)-(Ｒ3は炭化水素基)又は-ＣＨ2-を、Ｙは式-ＮＨ-
Ｃ(=Ｚ)-ＮＨ-(ＺはＯ又はＳ)又は式-Ｎ=Ｃ(Ｚ’)-ＮＨ
-(Ｚ’はハロゲン又は-Ｚ''-Ｒ4(Ｚ''はＯ又はＳ、Ｒ4
は炭化水素基))を、Ａｒはフェニル基を、Ｒ1、Ｒ2は一
方がＨ又は炭化水素基を、他方が炭化水素基を、又はＲ
1とＲ2は隣接Ｃと環状基を形成する］で表される化合
物、又はその製造法及び剤。 【効果】優れた新規抗腫瘍剤を提供する。
ル誘導体の提供。 【構成】一般式 【化１】 ［Ｘ1、Ｘ2は-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-(ｎは０、１又は２)、-Ｎ
(Ｒ3)-(Ｒ3は炭化水素基)又は-ＣＨ2-を、Ｙは式-ＮＨ-
Ｃ(=Ｚ)-ＮＨ-(ＺはＯ又はＳ)又は式-Ｎ=Ｃ(Ｚ’)-ＮＨ
-(Ｚ’はハロゲン又は-Ｚ''-Ｒ4(Ｚ''はＯ又はＳ、Ｒ4
は炭化水素基))を、Ａｒはフェニル基を、Ｒ1、Ｒ2は一
方がＨ又は炭化水素基を、他方が炭化水素基を、又はＲ
1とＲ2は隣接Ｃと環状基を形成する］で表される化合
物、又はその製造法及び剤。 【効果】優れた新規抗腫瘍剤を提供する。
Description
【０００１】
【産業上の利用】本発明は抗腫瘍剤として有用な置換フ
ェニルスルホニル誘導体、その製造法および用途に関す
る。
ェニルスルホニル誘導体、その製造法および用途に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】最近の生化学的基礎研究の進展に伴い、
癌細胞と正常細胞との差異が徐々に明らかになりつつあ
る。癌細胞における細胞の多様性、増殖調節の異常性お
よび細胞接触による増殖抑制の欠如などの研究は、固体
発生や組織形成における細胞分化、細胞増殖における増
殖因子の役割、細胞分裂における各細胞周期の役割など
と密接に関連付けられて著しい進歩を遂げつつある。特
に、分裂周期の遅い固形癌については、癌細胞と正常細
胞との差異、すなわち癌細胞に対する高選択毒性を見い
出すべく多くの研究が行われて来ている。従来、芳香環
を有するスルホニル尿素誘導体は、主として、農薬とし
て開発されて来ており抗腫瘍効果については何等具体的
な報告がなされていなかったが、最近、特定の構造要因
を有するスルホニル尿素誘導体（Ａ）が固形癌を中心に
薬効を示すことが開示されている［特開昭６２−９６４
５９および特開昭６３−２９７３６４］。
癌細胞と正常細胞との差異が徐々に明らかになりつつあ
る。癌細胞における細胞の多様性、増殖調節の異常性お
よび細胞接触による増殖抑制の欠如などの研究は、固体
発生や組織形成における細胞分化、細胞増殖における増
殖因子の役割、細胞分裂における各細胞周期の役割など
と密接に関連付けられて著しい進歩を遂げつつある。特
に、分裂周期の遅い固形癌については、癌細胞と正常細
胞との差異、すなわち癌細胞に対する高選択毒性を見い
出すべく多くの研究が行われて来ている。従来、芳香環
を有するスルホニル尿素誘導体は、主として、農薬とし
て開発されて来ており抗腫瘍効果については何等具体的
な報告がなされていなかったが、最近、特定の構造要因
を有するスルホニル尿素誘導体（Ａ）が固形癌を中心に
薬効を示すことが開示されている［特開昭６２−９６４
５９および特開昭６３−２９７３６４］。
【化３】
しかしながら、開示されている化合物は尿素本来の物性
が支配的で極めて難溶性であり、かつ治療効果を得るた
めに高投与量を必要とし、それに伴う毒性発現および臨
床上の使用制約要因などいまだ解決すべき問題点が多々
存在する。
が支配的で極めて難溶性であり、かつ治療効果を得るた
めに高投与量を必要とし、それに伴う毒性発現および臨
床上の使用制約要因などいまだ解決すべき問題点が多々
存在する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】現在、癌の薬物療法に
おいて種々の制癌剤が臨床上使用されているが、固形癌
に対する治療効果は未だ充分満足すべきレベルに達して
いない。癌の部位別死亡統計を見ると、近年、腎癌、肝
癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌およびすい癌などの増加傾
向が著しく、これらの手術ならびに薬物療法が困難な固
形癌さらには転移性癌・再発性癌に対する有効な治療法
の開拓は社会的急務である。特に、増殖速度の遅い癌細
胞に対して高選択毒性を示しかつ優れた治療効果を有す
る新しい作用機序に基づく化学療法剤の創製は癌の治療
分野において熱望されている。
おいて種々の制癌剤が臨床上使用されているが、固形癌
に対する治療効果は未だ充分満足すべきレベルに達して
いない。癌の部位別死亡統計を見ると、近年、腎癌、肝
癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌およびすい癌などの増加傾
向が著しく、これらの手術ならびに薬物療法が困難な固
形癌さらには転移性癌・再発性癌に対する有効な治療法
の開拓は社会的急務である。特に、増殖速度の遅い癌細
胞に対して高選択毒性を示しかつ優れた治療効果を有す
る新しい作用機序に基づく化学療法剤の創製は癌の治療
分野において熱望されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を積み重ねた結果、新規な置換フェニル
スルホニル誘導体が、細胞周期の停止期および細胞分
裂初期を含む全周期に作用して細胞増殖を阻害するこ
と、その結果として各種固形癌に対する高選択毒性を
示すこと、宿主に対する毒性が低減されたこと、優
れた治療効果を有すること、さらに、溶解性などの物
性が改善され臨床上の使用制約要因が緩和されたことな
どを見い出し本発明を完成した。
に鑑み鋭意研究を積み重ねた結果、新規な置換フェニル
スルホニル誘導体が、細胞周期の停止期および細胞分
裂初期を含む全周期に作用して細胞増殖を阻害するこ
と、その結果として各種固形癌に対する高選択毒性を
示すこと、宿主に対する毒性が低減されたこと、優
れた治療効果を有すること、さらに、溶解性などの物
性が改善され臨床上の使用制約要因が緩和されたことな
どを見い出し本発明を完成した。
【０００５】すなわち本発明は、
（１）一般式
【化４】
［式中、Ｘ1およびＸ2は同一または異なって−Ｏ−、−
Ｓ（Ｏ）ｎ−(ｎは０、１または２の整数)、−Ｎ
（Ｒ3）−(Ｒ3は置換基を有していてもよい低級炭化水
素基)または置換基を有していてもよいメチレン基を、
Ｙは式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＨ−(Ｚは酸素原子また
は硫黄原子)または式−Ｎ＝Ｃ（Ｚ’）−ＮＨ−(Ｚ ’
はハロゲンまたは−Ｚ''−Ｒ4(Ｚ''は酸素原子または硫
黄原子、Ｒ4は置換基 を有していてもよい低級炭化水素
基))を、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基
を、Ｒ1およびＲ2は一方が水素原子で他方が置換基を有
していてもよい低級炭化水素基を、あるいは同一または
異なっていずれもが置換基を有していてもよい低級炭化
水素基を示し、Ｒ1とＲ2とは隣接炭素と共に３ないし８
員の環状基を形成していてもよい。］で表される化合物
またはその塩、（２）一般式
Ｓ（Ｏ）ｎ−(ｎは０、１または２の整数)、−Ｎ
（Ｒ3）−(Ｒ3は置換基を有していてもよい低級炭化水
素基)または置換基を有していてもよいメチレン基を、
Ｙは式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＨ−(Ｚは酸素原子また
は硫黄原子)または式−Ｎ＝Ｃ（Ｚ’）−ＮＨ−(Ｚ ’
はハロゲンまたは−Ｚ''−Ｒ4(Ｚ''は酸素原子または硫
黄原子、Ｒ4は置換基 を有していてもよい低級炭化水素
基))を、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基
を、Ｒ1およびＲ2は一方が水素原子で他方が置換基を有
していてもよい低級炭化水素基を、あるいは同一または
異なっていずれもが置換基を有していてもよい低級炭化
水素基を示し、Ｒ1とＲ2とは隣接炭素と共に３ないし８
員の環状基を形成していてもよい。］で表される化合物
またはその塩、（２）一般式
【化５】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義を有
し、Ｙ’は−Ｎ＝Ｃ＝Ｚ、−ＮＨ2あるいは−ＮＨ−Ｃ
(＝Ｚ)−ＯＲ5基(Ｚは前記と同意義、Ｒ5は低級アルキ
ル、フェニルまたは置換フェニル基)を示す。］で表わ
される化合物またはその塩と一般式 Ｙ''−Ａr (III) ［式中、Ａｒは前記と同意義を有し、Ｙ''はＨ2Ｎ−、
Ｚ＝Ｃ＝Ｎ−基あるいはＲ5Ｏ−(Ｚ＝)Ｃ−ＨＮ−基(Ｚ
およびＲ5は前記と同意義)を示す。］で表わされる化合
物またはその塩とを反応させることを特徴とする化合物
(I)またはその塩の製造法、および、（３）請求項
（１）記載の化合物またはその塩を含有してなる抗腫瘍
剤。
し、Ｙ’は−Ｎ＝Ｃ＝Ｚ、−ＮＨ2あるいは−ＮＨ−Ｃ
(＝Ｚ)−ＯＲ5基(Ｚは前記と同意義、Ｒ5は低級アルキ
ル、フェニルまたは置換フェニル基)を示す。］で表わ
される化合物またはその塩と一般式 Ｙ''−Ａr (III) ［式中、Ａｒは前記と同意義を有し、Ｙ''はＨ2Ｎ−、
Ｚ＝Ｃ＝Ｎ−基あるいはＲ5Ｏ−(Ｚ＝)Ｃ−ＨＮ−基(Ｚ
およびＲ5は前記と同意義)を示す。］で表わされる化合
物またはその塩とを反応させることを特徴とする化合物
(I)またはその塩の製造法、および、（３）請求項
（１）記載の化合物またはその塩を含有してなる抗腫瘍
剤。
【０００６】上記式中、Ｒ1とＲ2とが異なる場合または
Ｒ1とＲ2とがそれぞれ異なる置換基を有する場合、不斉
中心が存在するが、かかる場合、本発明化合物（Ｉ）は
光学活性体（Ｒ体またはＳ体）、ラセミ体（ＲＳ体）あ
るいは複数のジアステレオアイソマーズのいずれであっ
てもよい。この場合、Ｒ体、Ｓ体、ＲＳ体およびジアス
テレオアイソマーズは、必要とあれば、通常の分離精製
手段により容易に分離精製することが出来る。この様に
して分離精製出来る上記総ての光学活性体、ラセミ体お
よびジアステレオアイソマーズは本発明の範囲内に属す
る。
Ｒ1とＲ2とがそれぞれ異なる置換基を有する場合、不斉
中心が存在するが、かかる場合、本発明化合物（Ｉ）は
光学活性体（Ｒ体またはＳ体）、ラセミ体（ＲＳ体）あ
るいは複数のジアステレオアイソマーズのいずれであっ
てもよい。この場合、Ｒ体、Ｓ体、ＲＳ体およびジアス
テレオアイソマーズは、必要とあれば、通常の分離精製
手段により容易に分離精製することが出来る。この様に
して分離精製出来る上記総ての光学活性体、ラセミ体お
よびジアステレオアイソマーズは本発明の範囲内に属す
る。
【０００７】上記式中、Ｒ1およびＲ2で表される置換基
を有していてもよい低級炭化水素基としては、たとえ
ば、Ｃ1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、i
so-プロピル、ブチル、tert-ブチル）、Ｃ2-6アルケニ
ル（例、ビニル、1-メチルビニル、1-プロペニル、アリ
ール、アレニル）、Ｃ2-6アルキニル基（エチニル、1-
プロピニル、プロパルギル基）、Ｃ3-6のシクロアルキ
ル（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル）、フェニルなどが挙げられる。Ｒ1とＲ2とは隣接炭
素と共に３ないし８員の環状基を形成していてもよく、
かかる２価の環状基としては、たとえば、Ｃ3-8シクロ
アルキレン基（例、シクロプロピレン、シクロブチレ
ン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプ
チレン、シクロオクチレン基）、Ｃ5-8のシクロアルケ
ニレン基（例、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレ
ン、シクロヘプテニレン、シクロオクテニレン、シクロ
ペンタジエニレン、シクロヘキサジエニレン、シクロヘ
プタジエニレン、シクロオクタジエニレン基）、５ない
し６員の複素環基としてはピロリニレン、ピロリジニレ
ン、ピラゾリジニレン、ジオキソラニレン、ピペリジニ
レン、モルホリニレン、Ｎ−メチルピペラジニレン、Ｎ
−エチルピペラジニレン、ジオキサニレン基などが挙げ
られる。これらのＲ1およびＲ2で表される低級炭化水素
基あるいはＲ1とＲ2とが隣接炭素と共に形成する３ない
し８員の環状基は置換可能な位置に１ないし３個の置換
基を有していてもよい。該置換基の例としては、たとえ
ば、Ｃ1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、i
so-プロピル、ブチル、tert-ブチル)、C2-5アルケニル
（例、ビニル、1-メチルビニル、1-プロペニル、アリー
ル、アレニル）、Ｃ2-6アルキニル（例、エチニル、1-
プロピニル、プロパルギル）、ハロゲン（例、塩素、臭
素、フッ素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、
カルボキシ、カルボキサミド、Ｎ−モノＣ1-6置換カル
ボキサミド（例、Ｎ−メ チルカルボキサミド、Ｎ−エ
チルカルボキサミド、Ｎ−プロピルカルボキサミド）、
Ｎ，Ｎ−ジＣ1-6置換カルボキサミド（例、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルボキサミ ド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサ
ミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミド）、Ｃ1-6ア
ルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブチ
ロキシ）、フェ ノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モ
ノＣ1-6置換アミノ（例、メチルアミノ、 エチルアミ
ノ、プロピルアミノ）、ジＣ1-6置換アミノ（例、ジメ
チルアミノ、 ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルア
ミノ）、トリフルオロメチル、Ｃ1-5ア ルカノイル
（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル）、メトキシ
メチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エ
トキシエチル、Ｃ1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、
エチルチオ）、スルホンアミド、Ｎ−モノＣ1-6置換ス
ルホンア ミド（例、Ｎ−メチルスルホンアミド、Ｎ−
エチルスルホンアミド、Ｎ−プロピルスルホンアミ
ド）、Ｎ，Ｎ−ジＣ1-6置換スルホンアミド（例、Ｎ，
Ｎ−ジメ チルスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルスル
ホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルホンアミド）、Ｃ
1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、
エチ ルスルフィニル）、Ｃ1-6アルキルスルホニル
（例、メチルスルホニル、エチル スルホニル）などが
挙げられ、これらの置換基はさらに置換可能な位置に上
述の置換基を１ないし２個有していてもよい。
を有していてもよい低級炭化水素基としては、たとえ
ば、Ｃ1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、i
so-プロピル、ブチル、tert-ブチル）、Ｃ2-6アルケニ
ル（例、ビニル、1-メチルビニル、1-プロペニル、アリ
ール、アレニル）、Ｃ2-6アルキニル基（エチニル、1-
プロピニル、プロパルギル基）、Ｃ3-6のシクロアルキ
ル（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル）、フェニルなどが挙げられる。Ｒ1とＲ2とは隣接炭
素と共に３ないし８員の環状基を形成していてもよく、
かかる２価の環状基としては、たとえば、Ｃ3-8シクロ
アルキレン基（例、シクロプロピレン、シクロブチレ
ン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプ
チレン、シクロオクチレン基）、Ｃ5-8のシクロアルケ
ニレン基（例、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレ
ン、シクロヘプテニレン、シクロオクテニレン、シクロ
ペンタジエニレン、シクロヘキサジエニレン、シクロヘ
プタジエニレン、シクロオクタジエニレン基）、５ない
し６員の複素環基としてはピロリニレン、ピロリジニレ
ン、ピラゾリジニレン、ジオキソラニレン、ピペリジニ
レン、モルホリニレン、Ｎ−メチルピペラジニレン、Ｎ
−エチルピペラジニレン、ジオキサニレン基などが挙げ
られる。これらのＲ1およびＲ2で表される低級炭化水素
基あるいはＲ1とＲ2とが隣接炭素と共に形成する３ない
し８員の環状基は置換可能な位置に１ないし３個の置換
基を有していてもよい。該置換基の例としては、たとえ
ば、Ｃ1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、i
so-プロピル、ブチル、tert-ブチル)、C2-5アルケニル
（例、ビニル、1-メチルビニル、1-プロペニル、アリー
ル、アレニル）、Ｃ2-6アルキニル（例、エチニル、1-
プロピニル、プロパルギル）、ハロゲン（例、塩素、臭
素、フッ素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、
カルボキシ、カルボキサミド、Ｎ−モノＣ1-6置換カル
ボキサミド（例、Ｎ−メ チルカルボキサミド、Ｎ−エ
チルカルボキサミド、Ｎ−プロピルカルボキサミド）、
Ｎ，Ｎ−ジＣ1-6置換カルボキサミド（例、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルボキサミ ド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサ
ミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミド）、Ｃ1-6ア
ルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブチ
ロキシ）、フェ ノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モ
ノＣ1-6置換アミノ（例、メチルアミノ、 エチルアミ
ノ、プロピルアミノ）、ジＣ1-6置換アミノ（例、ジメ
チルアミノ、 ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルア
ミノ）、トリフルオロメチル、Ｃ1-5ア ルカノイル
（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル）、メトキシ
メチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エ
トキシエチル、Ｃ1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、
エチルチオ）、スルホンアミド、Ｎ−モノＣ1-6置換ス
ルホンア ミド（例、Ｎ−メチルスルホンアミド、Ｎ−
エチルスルホンアミド、Ｎ−プロピルスルホンアミ
ド）、Ｎ，Ｎ−ジＣ1-6置換スルホンアミド（例、Ｎ，
Ｎ−ジメ チルスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルスル
ホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルホンアミド）、Ｃ
1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、
エチ ルスルフィニル）、Ｃ1-6アルキルスルホニル
（例、メチルスルホニル、エチル スルホニル）などが
挙げられ、これらの置換基はさらに置換可能な位置に上
述の置換基を１ないし２個有していてもよい。
【０００８】上記式中、Ｒ3およびＲ4で表される置換基
を有していてもよい低級炭化水素基としては、たとえ
ば、Ｒ1およびＲ2で詳述されている置換基を有していて
もよい低級炭化水素基が挙げられる。上記式中、Ｒ5で
表される低級アルキル基としては、たとえば、Ｃ1-5ア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、イソペンチル基）が挙げられる。Ｒ5で表さ
れる置換フェニル基における置換基としては、たとえ
ば、Ｃ1-4アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル基）、Ｃ1-4アルカノイ
ル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、n-ブチ
リル、iso-ブチリル基）、ハロゲン原子 (例、フッ
素、塩素、臭素、沃素）、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1-4
アルキルスルホニル基（例、メチルスルホ ニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル
基）から選択された１ないし５個が用いられる。
を有していてもよい低級炭化水素基としては、たとえ
ば、Ｒ1およびＲ2で詳述されている置換基を有していて
もよい低級炭化水素基が挙げられる。上記式中、Ｒ5で
表される低級アルキル基としては、たとえば、Ｃ1-5ア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、イソペンチル基）が挙げられる。Ｒ5で表さ
れる置換フェニル基における置換基としては、たとえ
ば、Ｃ1-4アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル基）、Ｃ1-4アルカノイ
ル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、n-ブチ
リル、iso-ブチリル基）、ハロゲン原子 (例、フッ
素、塩素、臭素、沃素）、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1-4
アルキルスルホニル基（例、メチルスルホ ニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル
基）から選択された１ないし５個が用いられる。
【０００９】上記式中、Ａｒで示される置換基を有して
いてもよいフェニル基は置換可能な位置に１ないし３個
の置換基を有していてもよい。かかる置換基の例として
は、たとえば、Ｒ1およびＲ2の項で詳述されている低級
炭化水素基または環状基における置換基等が用いられる
ほか、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−(ｎは前記と同意義)ある
いは−Ｎ（Ｒ3）− (Ｒ3は前記と同意義)を介していて
もよい５ないし６員の複素環基（例、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、
チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピ
リジル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、あるいはそれらの部分還元型もしくは完全還元
型化合物、ジオキソラニル、ピペリジノ、モルホリノ、
Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、ジ
オキサニル）なども同様に用いられる。これらの置換基
は置換可能な位置に１ないし２個有しているのが好まし
い。上記式中、Ｚ’で表されるハロゲンとしては、たと
えば、塩素、臭素、フッ素あるいはヨウ素が挙げられ、
Ｚ及びＺ''−Ｒ4(Ｒ4は前記と同意義)で表されるＺ''と
しては、酸素原子あるいは硫黄原子が用いられる。
いてもよいフェニル基は置換可能な位置に１ないし３個
の置換基を有していてもよい。かかる置換基の例として
は、たとえば、Ｒ1およびＲ2の項で詳述されている低級
炭化水素基または環状基における置換基等が用いられる
ほか、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−(ｎは前記と同意義)ある
いは−Ｎ（Ｒ3）− (Ｒ3は前記と同意義)を介していて
もよい５ないし６員の複素環基（例、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、
チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピ
リジル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、あるいはそれらの部分還元型もしくは完全還元
型化合物、ジオキソラニル、ピペリジノ、モルホリノ、
Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、ジ
オキサニル）なども同様に用いられる。これらの置換基
は置換可能な位置に１ないし２個有しているのが好まし
い。上記式中、Ｚ’で表されるハロゲンとしては、たと
えば、塩素、臭素、フッ素あるいはヨウ素が挙げられ、
Ｚ及びＺ''−Ｒ4(Ｒ4は前記と同意義)で表されるＺ''と
しては、酸素原子あるいは硫黄原子が用いられる。
【００１０】次に、本発明化合物(I)の製造法について
説明する。化合物（I）は、たとえば次に示す反応工程
により製造し得る。
説明する。化合物（I）は、たとえば次に示す反応工程
により製造し得る。
【化６】
上記式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＡｒは前記と
同意義を有する。
同意義を有する。
【００１１】第１工程
Ｙ’とＹ''との間に結合様式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＨ
−(Ｚは前記と同意義)を形成せしめる方法である。Ｙ’
とＹ''との間に上記結合様式を形成させる合成法として
は、たとえば、Ａ法：Ｙ’が−Ｎ＝Ｃ＝Ｚ基(Ｚは前記
と同意義)でＹ''が Ｈ2Ｎ−基、または、その逆の組み
合わせでＹ’が−ＮＨ2基でＹ''がＺ＝Ｃ＝Ｎ−基(Ｚは
前記と同意義)である化合物（II）および（III）を反応
させる方法、あるいは、Ｂ法：Ｙ’が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｚ)
−ＯＲ5基(Ｒ5およびＺは前記と同意義)でＹ''がＨ2Ｎ
−基、または、その逆の組み合わせでＹ’が−ＮＨ2基
でＹ''がＲ5Ｏ−(Ｚ＝)Ｃ−ＨＮ−基(Ｒ5およびＺは前
記と同意義)である化合物（II）および（III）を反応さ
せる方法などが挙げられる。Ａ法およびＢ法いずれの方
法においても下記の反応条件が適用され得る。化合物
（II）および（III）の反応は、通常、この２種類の化
合物を等モル量用いて実施し得るが、必要に応じて１／
１０〜１０モル程度、好ましくは１／４〜４モル程度用
いて行うことが出来る。反応自体は、それらの化合物自
体または適宜な溶媒中、０℃からその溶媒の沸点、好ま
しくは、約１０〜５０℃の範囲で、１０分間〜１日間、
好ましくは、３０分間〜４時間反応する事により行われ
る。反応溶媒としては、たとえば、水、エーテル類
（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、ハ
ロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン）、脂肪族炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプ
タン）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キ
シレン）、アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホル
アミド、スルホランまたはそれらの適宜の混合溶媒が使
用される。必要に応じて、塩基触媒あるいは酸触媒を添
加すると反応をより速やかにかつ高収率に進行させるこ
とも出来る。用いられる塩基触媒としては、たとえば、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウムなど
の金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウム、水酸化バリウムなどの金属水酸化物、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
tert-ブトキシドなどの金属アルコキシド、ナトリウム
アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミ
ド、トリエチルアミン、ピリジン、α−、β−またはγ
−ピコリン、２,６−ルチジン、４−ジメチルアミノピ
リジン、４−(１−ピロリジニル)ピリジン、ジメチルア
ニリン、ジエチルアニリンなどのアミン類が挙げられ、
酸触媒としては、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸、ホウ酸などとの鉱酸、シウ酸、酒石酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸な
どとの有機酸が挙げられる。得られる化合物は、自体公
知の下記の手段で単離、精製することもできるが、反応
混合物のまま次の第２工程の原料として供してもよい。
−(Ｚは前記と同意義)を形成せしめる方法である。Ｙ’
とＹ''との間に上記結合様式を形成させる合成法として
は、たとえば、Ａ法：Ｙ’が−Ｎ＝Ｃ＝Ｚ基(Ｚは前記
と同意義)でＹ''が Ｈ2Ｎ−基、または、その逆の組み
合わせでＹ’が−ＮＨ2基でＹ''がＺ＝Ｃ＝Ｎ−基(Ｚは
前記と同意義)である化合物（II）および（III）を反応
させる方法、あるいは、Ｂ法：Ｙ’が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｚ)
−ＯＲ5基(Ｒ5およびＺは前記と同意義)でＹ''がＨ2Ｎ
−基、または、その逆の組み合わせでＹ’が−ＮＨ2基
でＹ''がＲ5Ｏ−(Ｚ＝)Ｃ−ＨＮ−基(Ｒ5およびＺは前
記と同意義)である化合物（II）および（III）を反応さ
せる方法などが挙げられる。Ａ法およびＢ法いずれの方
法においても下記の反応条件が適用され得る。化合物
（II）および（III）の反応は、通常、この２種類の化
合物を等モル量用いて実施し得るが、必要に応じて１／
１０〜１０モル程度、好ましくは１／４〜４モル程度用
いて行うことが出来る。反応自体は、それらの化合物自
体または適宜な溶媒中、０℃からその溶媒の沸点、好ま
しくは、約１０〜５０℃の範囲で、１０分間〜１日間、
好ましくは、３０分間〜４時間反応する事により行われ
る。反応溶媒としては、たとえば、水、エーテル類
（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、ハ
ロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン）、脂肪族炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプ
タン）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キ
シレン）、アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホル
アミド、スルホランまたはそれらの適宜の混合溶媒が使
用される。必要に応じて、塩基触媒あるいは酸触媒を添
加すると反応をより速やかにかつ高収率に進行させるこ
とも出来る。用いられる塩基触媒としては、たとえば、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウムなど
の金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウム、水酸化バリウムなどの金属水酸化物、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
tert-ブトキシドなどの金属アルコキシド、ナトリウム
アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミ
ド、トリエチルアミン、ピリジン、α−、β−またはγ
−ピコリン、２,６−ルチジン、４−ジメチルアミノピ
リジン、４−(１−ピロリジニル)ピリジン、ジメチルア
ニリン、ジエチルアニリンなどのアミン類が挙げられ、
酸触媒としては、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸、ホウ酸などとの鉱酸、シウ酸、酒石酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸な
どとの有機酸が挙げられる。得られる化合物は、自体公
知の下記の手段で単離、精製することもできるが、反応
混合物のまま次の第２工程の原料として供してもよい。
【００１２】第２工程
第１工程で得られた本発明化合物（I）の−ＮＨ−(Ｃ＝
Ｚ)−ＮＨ−を−Ｎ＝Ｃ（Ｚ’）−ＮＨ−(Ｚ’は前記と
同意義)に変換する反応である。−ＮＨ−Ｃ（＝Ｚ）−
ＮＨ−(Ｚは酸素原子)を−Ｎ＝Ｃ（Ｚ’）−ＮＨ−
(Ｚ’はハロゲン)に変換する反応、および、この変換後
さらに、−Ｎ＝Ｃ（Ｚ’）−ＮＨ−(Ｚ’はＺ’’−
Ｒ4)へと変換する反応は文献公知の方法に従って容易に
実施し得る［特公平１−２８０３３］。また、第１工程
において、Ｙ’が−Ｌ基(Ｌはフッ素、塩素、臭素また
はヨウ素)でＹ''がＨ2Ｎ−Ｃ(Ｚ’)＝Ｎ−基(Ｚ’は前
記と同意義)の場合、自体公知の方法により、化合物（I
I）および（III）を反応させて−Ｎ＝Ｃ(Ｚ')−ＮＨ−
を直接製造することが出来る［特公平１−２３８５８
８］。 さらに、必要に応じて、上記の変換方法など
は文献公知の置換基変換反応に従って実施される［特公
平１−２８０３３および特公平１−２３８５８８］。第
１工程および第２工程、あるいは原料化合物（II）およ
び（III）の製造において実施または使用される反応、
試薬、反応条件ならびに必要に応じて使用される各官能
基に対する保護基の適用などに関しては、文献において
公知であり詳細に解説されている［J. F.W. McOmine、
プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・ケ
ミストリー(Protective Groups in Organic Chemistr
y)、Plenum PressLondon and New York (1973)］、［パ
イン・ヘンドリクソン・ハモンド、有機化学（第４版）
［I］−［II］、広川書店（1982）］および［M. Fieser
and L. Fieser、リージェント・フォア・オルガニック
・シンセシス 第１−１３巻（Reagents for Organic S
ynthesis vol. 1-13）、Wiley-Interscience、 NewYor
k、London、Sydney and Toronto (1969-1988)］。上記
方法により製造される本発明化合物（I）は、通常の分
離手段、たとえば、濃縮、溶媒抽出、クロマトグラフィ
−、再結晶などにより、反応混合物から単離することが
出来る。
Ｚ)−ＮＨ−を−Ｎ＝Ｃ（Ｚ’）−ＮＨ−(Ｚ’は前記と
同意義)に変換する反応である。−ＮＨ−Ｃ（＝Ｚ）−
ＮＨ−(Ｚは酸素原子)を−Ｎ＝Ｃ（Ｚ’）−ＮＨ−
(Ｚ’はハロゲン)に変換する反応、および、この変換後
さらに、−Ｎ＝Ｃ（Ｚ’）−ＮＨ−(Ｚ’はＺ’’−
Ｒ4)へと変換する反応は文献公知の方法に従って容易に
実施し得る［特公平１−２８０３３］。また、第１工程
において、Ｙ’が−Ｌ基(Ｌはフッ素、塩素、臭素また
はヨウ素)でＹ''がＨ2Ｎ−Ｃ(Ｚ’)＝Ｎ−基(Ｚ’は前
記と同意義)の場合、自体公知の方法により、化合物（I
I）および（III）を反応させて−Ｎ＝Ｃ(Ｚ')−ＮＨ−
を直接製造することが出来る［特公平１−２３８５８
８］。 さらに、必要に応じて、上記の変換方法など
は文献公知の置換基変換反応に従って実施される［特公
平１−２８０３３および特公平１−２３８５８８］。第
１工程および第２工程、あるいは原料化合物（II）およ
び（III）の製造において実施または使用される反応、
試薬、反応条件ならびに必要に応じて使用される各官能
基に対する保護基の適用などに関しては、文献において
公知であり詳細に解説されている［J. F.W. McOmine、
プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・ケ
ミストリー(Protective Groups in Organic Chemistr
y)、Plenum PressLondon and New York (1973)］、［パ
イン・ヘンドリクソン・ハモンド、有機化学（第４版）
［I］−［II］、広川書店（1982）］および［M. Fieser
and L. Fieser、リージェント・フォア・オルガニック
・シンセシス 第１−１３巻（Reagents for Organic S
ynthesis vol. 1-13）、Wiley-Interscience、 NewYor
k、London、Sydney and Toronto (1969-1988)］。上記
方法により製造される本発明化合物（I）は、通常の分
離手段、たとえば、濃縮、溶媒抽出、クロマトグラフィ
−、再結晶などにより、反応混合物から単離することが
出来る。
【００１３】本発明の製造法によって得られる化合物
（I）が、塩形成能力のある置換基を有する場合、塩を
形成していてもよい。塩基の塩としては、アルカリ金
属、アルカリ土類金属、非毒性金属、アンモニウムおよ
び置換アンモニウム、例えば、ナトリウム、カリウム、
リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、
亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエ
チルアンモニウム、トリエタノールアンモニウム、ピリ
ジニウム、置換ピリジニウムなどの塩があげられる。酸
の塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホ
ウ酸などとの鉱酸塩、シウ酸、酒石酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などとの
有機酸塩が挙げられる。同様の塩は、原料(II)及び(II
I)においても用いられてもよい。
（I）が、塩形成能力のある置換基を有する場合、塩を
形成していてもよい。塩基の塩としては、アルカリ金
属、アルカリ土類金属、非毒性金属、アンモニウムおよ
び置換アンモニウム、例えば、ナトリウム、カリウム、
リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、
亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエ
チルアンモニウム、トリエタノールアンモニウム、ピリ
ジニウム、置換ピリジニウムなどの塩があげられる。酸
の塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホ
ウ酸などとの鉱酸塩、シウ酸、酒石酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などとの
有機酸塩が挙げられる。同様の塩は、原料(II)及び(II
I)においても用いられてもよい。
【００１４】
【作用】本発明化合物（Ｉ）またはそれらの塩は、各種
腫瘍に対して優れた抗腫瘍活性を示すことから、じゅう
毛癌、乳房腺癌、頭頚部表皮癌、偏平上皮癌、小細胞肺
癌、結腸癌およびリンパ肉腫はもとよりその他の腫瘍を
治療する目的で、単独あるいは他の抗腫瘍剤とともに併
用で使用することが可能である。抗腫瘍剤として使用す
る場合、化合物（Ｉ）またはそれらの塩を、それ自体あ
るいは通常用いられる方法により薬理学的に許容されう
る担体、賦形剤、希釈剤などを使用して、例えば、粉
末、顆粒、錠剤、カプセル剤、坐剤、注射剤などの形態
として、経口的または非経口的に投与し得る。投与量
は、対象動物、疾患、症状、化合物の種類、投与経路な
どにより異なるが、例えば、経口投与の場合は本発明化
合物として上記温血動物に１日当たり約５０−２０００
mg／kg体重であり、非経口投与の場合は１日当たり約２
５−１０００mg／kgである。注射剤としての投与方法と
しては、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、静脈注射
などが挙げられる。上記製剤化は、自体公知の方法に従
って行われる。上記経口製剤、例えば、錠剤を製造する
際には、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴールな
ど）、崩壊剤（例、デンプン、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウムなど）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルクなど）などを適宜配合することが出来
る。
腫瘍に対して優れた抗腫瘍活性を示すことから、じゅう
毛癌、乳房腺癌、頭頚部表皮癌、偏平上皮癌、小細胞肺
癌、結腸癌およびリンパ肉腫はもとよりその他の腫瘍を
治療する目的で、単独あるいは他の抗腫瘍剤とともに併
用で使用することが可能である。抗腫瘍剤として使用す
る場合、化合物（Ｉ）またはそれらの塩を、それ自体あ
るいは通常用いられる方法により薬理学的に許容されう
る担体、賦形剤、希釈剤などを使用して、例えば、粉
末、顆粒、錠剤、カプセル剤、坐剤、注射剤などの形態
として、経口的または非経口的に投与し得る。投与量
は、対象動物、疾患、症状、化合物の種類、投与経路な
どにより異なるが、例えば、経口投与の場合は本発明化
合物として上記温血動物に１日当たり約５０−２０００
mg／kg体重であり、非経口投与の場合は１日当たり約２
５−１０００mg／kgである。注射剤としての投与方法と
しては、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、静脈注射
などが挙げられる。上記製剤化は、自体公知の方法に従
って行われる。上記経口製剤、例えば、錠剤を製造する
際には、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴールな
ど）、崩壊剤（例、デンプン、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウムなど）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルクなど）などを適宜配合することが出来
る。
【００１５】また、非経口製剤、例えば、注射剤を製造
する際には、等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトー
ル、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）、防腐剤
（例、ベンジルアルコール、クロロブタノール、パラオ
キシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルな
ど）、緩衝液（例、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩
衝液など）などを適宜配合することが出来る。錠剤の製
造の具体例としては、たとえば、１錠当たりの使用量と
して本発明化合物約２０−２５０mg、乳糖１００−５０
０mg、コーンスターチ約５０−１００mg、ヒドロキシプ
ロピルセルロース約５−２０mgを常法により混合し、顆
粒化し、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウ
ムと混和後、打錠して、１錠約２００−１０００mg、直
径約５−１５mmの錠剤とする。また、この錠剤を１錠当
たりの使用量として、ヒドロキシプロピルメチルメチル
セルロースフタレート（約１０−２０mg）とヒマシ油
（約０．５−２．０mg）とを濃度約５−１０％となるよ
うに溶解したアセトン−エタノール混液を用いて、コー
ティングすることにより腸溶性の被覆錠とすることも出
来る。
する際には、等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトー
ル、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）、防腐剤
（例、ベンジルアルコール、クロロブタノール、パラオ
キシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルな
ど）、緩衝液（例、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩
衝液など）などを適宜配合することが出来る。錠剤の製
造の具体例としては、たとえば、１錠当たりの使用量と
して本発明化合物約２０−２５０mg、乳糖１００−５０
０mg、コーンスターチ約５０−１００mg、ヒドロキシプ
ロピルセルロース約５−２０mgを常法により混合し、顆
粒化し、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウ
ムと混和後、打錠して、１錠約２００−１０００mg、直
径約５−１５mmの錠剤とする。また、この錠剤を１錠当
たりの使用量として、ヒドロキシプロピルメチルメチル
セルロースフタレート（約１０−２０mg）とヒマシ油
（約０．５−２．０mg）とを濃度約５−１０％となるよ
うに溶解したアセトン−エタノール混液を用いて、コー
ティングすることにより腸溶性の被覆錠とすることも出
来る。
【００１６】注射剤の調整の具体例としては、例えば、
１アンプル当たりの使用量として、本発明化合物の塩約
２０−５００mgを約５mlの生理食塩水に溶解したものを
アンプルに注入した後密封をし、これを約１１０℃で約
３０分間熱滅菌するか、あるいは約２５−１００mgのマ
ンニトールまたはソルビトールを約５mlの滅菌した蒸留
水にとかしたものをアンプルに注入し、これを凍結乾燥
して封をすることによっても調整することが出来る。凍
結乾燥した化合物の使用量に際しては、該アンプルを開
封し、例えば生理食塩水に化合物の濃度が約１０−２５
０mg／ml となるように溶解した溶液とし、皮下、静脈
または筋肉内に投与する注射剤とすることが出来る。
１アンプル当たりの使用量として、本発明化合物の塩約
２０−５００mgを約５mlの生理食塩水に溶解したものを
アンプルに注入した後密封をし、これを約１１０℃で約
３０分間熱滅菌するか、あるいは約２５−１００mgのマ
ンニトールまたはソルビトールを約５mlの滅菌した蒸留
水にとかしたものをアンプルに注入し、これを凍結乾燥
して封をすることによっても調整することが出来る。凍
結乾燥した化合物の使用量に際しては、該アンプルを開
封し、例えば生理食塩水に化合物の濃度が約１０−２５
０mg／ml となるように溶解した溶液とし、皮下、静脈
または筋肉内に投与する注射剤とすることが出来る。
【００１７】
【実施例】以下に参考例と実施例を挙げて本発明を具体
的に説明する。 参考例１２,２−ジメチル−１, ３−ベンゾ[ｄ]ジオキソール−５
−スルホンアミドの製造： カテコール(５０ｇ)，アセト
ン(１００ml)およびp−トルエンスルホン酸(５ｇ)のベ
ンゼン(７００ml)溶液をディーン・スタークを用いて２
０時間加熱還流させた。反応液を冷却後水酸化ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後溶媒を減圧留去して２,２−ジメチル−１,
３−ベンゾジオキソール(２７.６５ｇ)を得た。ジメチ
ルホルムアミド(１４ｇ)に１０℃で塩化スルフリル(２
５ｇ)を滴下し、滴下後１０℃で１０分間撹拌してビー
ルス・マイヤーズ試薬を調製した。その溶液に２,２−
ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール(２７.６５ｇ)を
滴下し、滴下後８０℃で１５分、次いで１１０℃で１０
分間加熱撹拌した。反応液を冷却後氷水に注ぎ、ジクロ
ロメタンで抽出し水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去して粗２,２−ジメチル−１,３−ベン
ゾジオキソール−５−スルホニルクロリドを得た。この
粗生成物を１０％アンモニア水(１００ml)に加え室温で
一夜撹拌した。析出した沈澱物をろ取し、水洗後減圧乾
燥して表題化合物(７.９５ｇ)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ： 1.68(6H,s), 6.97(1
H,d,J=8.0Hz),7.18(2H,brs),7.22(1H,d,J=1.8Hz),7.32
(1H,dd,J=8.0Hz,J=1.8Hz).
的に説明する。 参考例１２,２−ジメチル−１, ３−ベンゾ[ｄ]ジオキソール−５
−スルホンアミドの製造： カテコール(５０ｇ)，アセト
ン(１００ml)およびp−トルエンスルホン酸(５ｇ)のベ
ンゼン(７００ml)溶液をディーン・スタークを用いて２
０時間加熱還流させた。反応液を冷却後水酸化ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後溶媒を減圧留去して２,２−ジメチル−１,
３−ベンゾジオキソール(２７.６５ｇ)を得た。ジメチ
ルホルムアミド(１４ｇ)に１０℃で塩化スルフリル(２
５ｇ)を滴下し、滴下後１０℃で１０分間撹拌してビー
ルス・マイヤーズ試薬を調製した。その溶液に２,２−
ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール(２７.６５ｇ)を
滴下し、滴下後８０℃で１５分、次いで１１０℃で１０
分間加熱撹拌した。反応液を冷却後氷水に注ぎ、ジクロ
ロメタンで抽出し水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去して粗２,２−ジメチル−１,３−ベン
ゾジオキソール−５−スルホニルクロリドを得た。この
粗生成物を１０％アンモニア水(１００ml)に加え室温で
一夜撹拌した。析出した沈澱物をろ取し、水洗後減圧乾
燥して表題化合物(７.９５ｇ)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ： 1.68(6H,s), 6.97(1
H,d,J=8.0Hz),7.18(2H,brs),7.22(1H,d,J=1.8Hz),7.32
(1H,dd,J=8.0Hz,J=1.8Hz).
【００１８】参考例２２−エチル−２−メチル− １,３−ベンゾ[ｄ]ジオキソ
ール−５−スルホ ンア ミドの製造：アセトンのかわり
にメチルエチルケトンを用い、参考例１と同様に処理し
て表題化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ： 1.01(3H,t,J=7.4Hz),1.65
(3H,s),1.98(2H,q,J=7.4Hz),4.87(2H,brs),6.78(1H,d,J
=8.2Hz),7.25(1H,d,J=2.0Hz),7.45(1H,dd,J=8.2Hz,J=2.
0Hz).
ール−５−スルホ ンア ミドの製造：アセトンのかわり
にメチルエチルケトンを用い、参考例１と同様に処理し
て表題化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ： 1.01(3H,t,J=7.4Hz),1.65
(3H,s),1.98(2H,q,J=7.4Hz),4.87(2H,brs),6.78(1H,d,J
=8.2Hz),7.25(1H,d,J=2.0Hz),7.45(1H,dd,J=8.2Hz,J=2.
0Hz).
【００１９】参考例３２,２−ジエチル−１, ３−ベンゾ[ｄ]ジオキソール−５
−スルホンアミドの製造： アセトンのかわりに３−ペン
タノンを用い、参考例１と同様に処理して２,２−ジエ
チル−１,３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルク
ロリドを得た。その粗生成物を１０％アンモニア水に加
え一夜撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、水洗
後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体２０
ｇ；ヘキサン−酢酸エチル＝５：１→２：１）にて精製
して油状物の表題化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ： 0.98(6H,t,J=7.4Hz),1.95
(4H,q,J=7.4Hz),4.79(2H,brs),6.77(1H,d,J=8.2Hz),7.2
3(1H,d,J=2.0Hz),7.43(1H,dd,J=8.2Hz,J=2.0Hz).
−スルホンアミドの製造： アセトンのかわりに３−ペン
タノンを用い、参考例１と同様に処理して２,２−ジエ
チル−１,３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルク
ロリドを得た。その粗生成物を１０％アンモニア水に加
え一夜撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、水洗
後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体２０
ｇ；ヘキサン−酢酸エチル＝５：１→２：１）にて精製
して油状物の表題化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ： 0.98(6H,t,J=7.4Hz),1.95
(4H,q,J=7.4Hz),4.79(2H,brs),6.77(1H,d,J=8.2Hz),7.2
3(1H,d,J=2.0Hz),7.43(1H,dd,J=8.2Hz,J=2.0Hz).
【００２０】実施例１１−［３，４−（ジメチル メチレンジオキシ）ベンゼ ン
スルホニル］−３− （４−クロロフェニル）ウレアの製
造：３，４−ジメチルメチレンジオキシベンゼンスルホ
ンアミド（１ｇ）のアセトン（６ml）溶液に１規定水酸
化ナトリウム水溶液（４．５ml）を加え、４−クロロフ
ェニルイソシアネート（８０５mg）のアセトン（１ml）
溶液を滴下し室温で１５時間撹拌した。反応液に１規定
塩酸（４．５ml）を加えたのちエーテルで抽出し、有機
層を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（担体７０ｇ，展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチ
ル＝２：１→１：１）にて精製して表題化合物（９８７
mg）を得た。 ＩＲ（KBr）ν：3340, 3260, 1705, 1600, 1540, 1490,
1450, 1270, 1245,1155cm-1 1 Ｈ-ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.70(6H,s), 6.78(1H,d,J=8.2
Hz), 7.24(1H,d,J=2.0Hz), 7.26(2H,d,J=9.0Hz), 7.34
(2H,d,J=9.0Hz), 7.48(1H,dd,J=8.2Hz,J=2.0Hz),8.44(1
H,brs)．
スルホニル］−３− （４−クロロフェニル）ウレアの製
造：３，４−ジメチルメチレンジオキシベンゼンスルホ
ンアミド（１ｇ）のアセトン（６ml）溶液に１規定水酸
化ナトリウム水溶液（４．５ml）を加え、４−クロロフ
ェニルイソシアネート（８０５mg）のアセトン（１ml）
溶液を滴下し室温で１５時間撹拌した。反応液に１規定
塩酸（４．５ml）を加えたのちエーテルで抽出し、有機
層を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（担体７０ｇ，展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチ
ル＝２：１→１：１）にて精製して表題化合物（９８７
mg）を得た。 ＩＲ（KBr）ν：3340, 3260, 1705, 1600, 1540, 1490,
1450, 1270, 1245,1155cm-1 1 Ｈ-ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.70(6H,s), 6.78(1H,d,J=8.2
Hz), 7.24(1H,d,J=2.0Hz), 7.26(2H,d,J=9.0Hz), 7.34
(2H,d,J=9.0Hz), 7.48(1H,dd,J=8.2Hz,J=2.0Hz),8.44(1
H,brs)．
【００２１】実施例２１−［３，４−（ジメチル メチレンジオキシ）ベンゼ ン
スルホニル］−３− （２，４−ジフルオロフェニル）ウ
レアの製造：実施例１と同様にして、３，４−ジメチル
メチレンジオキシベンゼンスルホンアミド（１ｇ）と
２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（８１２m
g）より表題化合物（１．３７ｇ）を得た。 ＩＲ（KBr）ν：3330, 3050, 1685, 1560, 1500, 1485,
1430, 1345, 1255, 1150, 1100, 1030, 620 cm-1 1 Ｈ-ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.71(6H,s), 6.80(1H,d,J=8.2
Hz), 6.8~6.95(2H,m), 7.23(1H,d,J=2.0Hz), 7.50(1H,d
d,J=8.2Hz,J=2.0Hz), 7.95(1H,m), 8.64(1H,brs)．
スルホニル］−３− （２，４−ジフルオロフェニル）ウ
レアの製造：実施例１と同様にして、３，４−ジメチル
メチレンジオキシベンゼンスルホンアミド（１ｇ）と
２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（８１２m
g）より表題化合物（１．３７ｇ）を得た。 ＩＲ（KBr）ν：3330, 3050, 1685, 1560, 1500, 1485,
1430, 1345, 1255, 1150, 1100, 1030, 620 cm-1 1 Ｈ-ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.71(6H,s), 6.80(1H,d,J=8.2
Hz), 6.8~6.95(2H,m), 7.23(1H,d,J=2.0Hz), 7.50(1H,d
d,J=8.2Hz,J=2.0Hz), 7.95(1H,m), 8.64(1H,brs)．
【００２２】実施例３１−［３，４−（ジメチル メチレンジオキシ）ベンゼ ン
スルホニル］−３− （４−フルオロフェニル）ウレアの
製造：実施例１と同様にして、３，４−ジメチルメチレ
ンジオキシベンゼンスルホンアミド（４．３ｇ）と４−
フルオロフェニルイソシアネート（２．８５ｇ）より表
題化合物（４．９８ｇ）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3320,3250,1695,1530,1515,1495,1450,12
70,1250,1210,1155cm-1. 1 Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.69(6H,s),7.01(1H,d,J=8.2H
z),7.08(2H,t,J=9.0Hz),7.31(1H,d,J=1.8Hz),7.37(2H,d
d,J=9.0Hz,J=5.0Hz),7.46(1H,dd,J=8.2Hz,J=1.8Hz),8.8
1(1H,brs).
スルホニル］−３− （４−フルオロフェニル）ウレアの
製造：実施例１と同様にして、３，４−ジメチルメチレ
ンジオキシベンゼンスルホンアミド（４．３ｇ）と４−
フルオロフェニルイソシアネート（２．８５ｇ）より表
題化合物（４．９８ｇ）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3320,3250,1695,1530,1515,1495,1450,12
70,1250,1210,1155cm-1. 1 Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.69(6H,s),7.01(1H,d,J=8.2H
z),7.08(2H,t,J=9.0Hz),7.31(1H,d,J=1.8Hz),7.37(2H,d
d,J=9.0Hz,J=5.0Hz),7.46(1H,dd,J=8.2Hz,J=1.8Hz),8.8
1(1H,brs).
【００２３】実施例４１−［３，４−（ジメチル メチレンジオキシ）ベンゼ ン
スルホニル］−３− （４−ブロモフェニル）ウレアの製
造：実施例１と同様にして、３，４−ジメチルメチレン
ジオキシベンゼンスルホンアミド（８００mg）と４−ブ
ロモフェニルイソシアネート（８３０mg）より表題化合
物（８３７mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3350,1695,1610,1540,1490,1400, 1310,1
245,1155,1130cm-1.1 Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.67(6H,s),6.91(1H,d,J=8.0H
z),7.26(1H,d,J=1.8Hz),7.33(1H,d,J=9.0Hz),7.37(2H,
d,J=9.0Hz),7.38(1H,dd,J=8.0Hz,J=1.8Hz),8.77(1H,br
s).
スルホニル］−３− （４−ブロモフェニル）ウレアの製
造：実施例１と同様にして、３，４−ジメチルメチレン
ジオキシベンゼンスルホンアミド（８００mg）と４−ブ
ロモフェニルイソシアネート（８３０mg）より表題化合
物（８３７mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3350,1695,1610,1540,1490,1400, 1310,1
245,1155,1130cm-1.1 Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.67(6H,s),6.91(1H,d,J=8.0H
z),7.26(1H,d,J=1.8Hz),7.33(1H,d,J=9.0Hz),7.37(2H,
d,J=9.0Hz),7.38(1H,dd,J=8.0Hz,J=1.8Hz),8.77(1H,br
s).
【００２４】実施例５１−［３，４−（ジメチル メチレンジオキシ）ベンゼ ン
スルホニル］−３− （３，４−ジクロロフェニル）ウレ
アの製造：実施例１と同様にして、３，４−ジメチルメ
チレンジオキシベンゼンスルホンアミド（８００mg）と
３，４−ジクロロフェニルイソシアネート（７８８mg）
より表題化合物（８３７mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν:3350,1685,1610,1520,1490,1380, 1300,12
45,1155,1130cm-1.1 Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.67(6H,s),6.91(1H,d,J=8.2H
z),7.25(1H,d,J=1.8Hz),7.29(1H,d,J=8.8Hz,J=2.4Hz),
7.38(1H,dd,J=8.2Hz,J=1.8Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.7
9(1H,d,J=2.4Hz),8.97(1H,brs),10.9(1H,br).
スルホニル］−３− （３，４−ジクロロフェニル）ウレ
アの製造：実施例１と同様にして、３，４−ジメチルメ
チレンジオキシベンゼンスルホンアミド（８００mg）と
３，４−ジクロロフェニルイソシアネート（７８８mg）
より表題化合物（８３７mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν:3350,1685,1610,1520,1490,1380, 1300,12
45,1155,1130cm-1.1 Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.67(6H,s),6.91(1H,d,J=8.2H
z),7.25(1H,d,J=1.8Hz),7.29(1H,d,J=8.8Hz,J=2.4Hz),
7.38(1H,dd,J=8.2Hz,J=1.8Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.7
9(1H,d,J=2.4Hz),8.97(1H,brs),10.9(1H,br).
【００２５】実施例６１−［３，４−（ジメチル メチレンジオキシ）ベンゼ ン
スルホニル］−３− （３−クロロフェニル）ウレアの製
造：実施例１と同様にして、３，４−ジメチルメチレン
ジオキシベンゼンスルホンアミド（８００mg）と３−ク
ロロフェニルイソシアネート（６４４mg）より表題化合
物（９１３mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3340,3180,1670,1590,1520,1500,1460,13
50,1270,1245,1160cm-1. 1 Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.69(6H,s),7.01(1H,d,J=8.2H
z),7.04(1H,m),7.2~7.28(2H,m),7.31(1H,d,J=1.8Hz),7.
47(1H,dd,J=8.2Hz,J=1.8Hz),7.55(1H,m),8.99(1H,brs),
10.79(1H,br).
スルホニル］−３− （３−クロロフェニル）ウレアの製
造：実施例１と同様にして、３，４−ジメチルメチレン
ジオキシベンゼンスルホンアミド（８００mg）と３−ク
ロロフェニルイソシアネート（６４４mg）より表題化合
物（９１３mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3340,3180,1670,1590,1520,1500,1460,13
50,1270,1245,1160cm-1. 1 Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.69(6H,s),7.01(1H,d,J=8.2H
z),7.04(1H,m),7.2~7.28(2H,m),7.31(1H,d,J=1.8Hz),7.
47(1H,dd,J=8.2Hz,J=1.8Hz),7.55(1H,m),8.99(1H,brs),
10.79(1H,br).
【００２６】実施例７１−［３，４−（ジメチル メチレンジオキシ）ベンゼ ン
スルホニル］−３− （２−クロロフェニル）ウレアの製
造：実施例１と同様にして、３，４−ジメチルメチレン
ジオキシベンゼンスルホンアミド（８００mg）と２−ク
ロロフェニルイソシアネート（６４４mg）より表題化合
物（１０１７mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3310,3050,1680,1600,1545,1490,1445,13
45,1260,1150,625cm-1.1 Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.69(6H,s),7.04(1H,d,J=8.2H
z),7.08(1H,dt,J=7.6Hz,J=1.6Hz),7.28(1H,dt,J=7.6Hz,
J=1.6Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.45(1H,dd,J=7.6Hz,J=
1.6Hz),7.49(1H,dd,J=8.2Hz,J=2.0Hz),7.93(1H,dd,J=8.
2Hz,J=1.6Hz),8.40(1H,brs),11.22(1H,br).
スルホニル］−３− （２−クロロフェニル）ウレアの製
造：実施例１と同様にして、３，４−ジメチルメチレン
ジオキシベンゼンスルホンアミド（８００mg）と２−ク
ロロフェニルイソシアネート（６４４mg）より表題化合
物（１０１７mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3310,3050,1680,1600,1545,1490,1445,13
45,1260,1150,625cm-1.1 Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.69(6H,s),7.04(1H,d,J=8.2H
z),7.08(1H,dt,J=7.6Hz,J=1.6Hz),7.28(1H,dt,J=7.6Hz,
J=1.6Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.45(1H,dd,J=7.6Hz,J=
1.6Hz),7.49(1H,dd,J=8.2Hz,J=2.0Hz),7.93(1H,dd,J=8.
2Hz,J=1.6Hz),8.40(1H,brs),11.22(1H,br).
【００２７】実施例８１−［３，４−（ジメチル メチレンジオキシ）ベンゼ ン
スルホニル］−３− （４−トリル）ウレアの製造：実施
例１と同様にして、３，４−ジメチルメチレンジオキシ
ベンゼンスルホンアミド（８００mg）と４−トリルイソ
シアネート（５５７mg）より表題化合物（４６６mg）を
得た。 ＩＲ(KBr)ν：3340,1690,1610,1555,1490,1340,1255,11
50,1035,620cm-1.1 Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.68(6H,s),2.21(3H,s),6.98
(1H,d,J=8.2Hz),7.03(2H,d,J=8.6Hz),7.25(2H,d,J=8.6H
z),7.30(1H,d,J=2.0Hz),7.44(1H,dd,J=8.2Hz,J=2.0Hz),
8.62(1H,brs),10.53(1H,br).
スルホニル］−３− （４−トリル）ウレアの製造：実施
例１と同様にして、３，４−ジメチルメチレンジオキシ
ベンゼンスルホンアミド（８００mg）と４−トリルイソ
シアネート（５５７mg）より表題化合物（４６６mg）を
得た。 ＩＲ(KBr)ν：3340,1690,1610,1555,1490,1340,1255,11
50,1035,620cm-1.1 Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.68(6H,s),2.21(3H,s),6.98
(1H,d,J=8.2Hz),7.03(2H,d,J=8.6Hz),7.25(2H,d,J=8.6H
z),7.30(1H,d,J=2.0Hz),7.44(1H,dd,J=8.2Hz,J=2.0Hz),
8.62(1H,brs),10.53(1H,br).
【００２８】実施例９１−［３，４−（エチルメ チルメチレンジオキシ）ベ ン
ゼンスルホニル］−３− （４−クロロフェニル）ウ レア
の製造： 実施例１と同様にして、３，４−エチルメチル
メチレンジオキシベンゼンスルホンアミド（１ｇ）と４
−クロロフェニルイソシアネート（６３０mg）より表題
化合物（８５４mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3360,1685,1610,1535,1490,1400,1310,12
45,1155,1130cm-1.1 Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.61(3H,
s),1.95(2H,q,J=7.4Hz),6.92(1H,d,J=8.0Hz),7.22(2H,
d,J=9.0Hz),7.27(1H,d,J=1.8Hz),7.37(1H,dd,J=8.0Hz,J
=1.8Hz),7.43(2H,d,J=9.0Hz),8.79(1H,brs),10.8(1H,b
r).
ゼンスルホニル］−３− （４−クロロフェニル）ウ レア
の製造： 実施例１と同様にして、３，４−エチルメチル
メチレンジオキシベンゼンスルホンアミド（１ｇ）と４
−クロロフェニルイソシアネート（６３０mg）より表題
化合物（８５４mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3360,1685,1610,1535,1490,1400,1310,12
45,1155,1130cm-1.1 Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.61(3H,
s),1.95(2H,q,J=7.4Hz),6.92(1H,d,J=8.0Hz),7.22(2H,
d,J=9.0Hz),7.27(1H,d,J=1.8Hz),7.37(1H,dd,J=8.0Hz,J
=1.8Hz),7.43(2H,d,J=9.0Hz),8.79(1H,brs),10.8(1H,b
r).
【００２９】実施例１０１−［３，４−（エチルメ チルメチレンジオキシ）ベ ン
ゼンスルホニル］−３− （４−フルオロフェニル） ウレ
アの製造： 実施例１と同様にして、３，４−エチルメチ
ルメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド（１．５
ｇ）と４−フルオロフェニルイソシアネート（８５０m
g）より表題化合物（６２０mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3325,3255,1695,1530,1515,1495, 1450,1
250,1155cm-1.1 Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.64(3H,
s),1.98(2H,q,J=7.4Hz),7.03(1H,d,J=8.2Hz),7.09(2H,
d,J=9.0Hz),7.32(1H,d,J=1.8Hz),7.37(2H,dd,J=9.0Hz,J
=5.0Hz),7.47(1H,dd,J=8.2Hz,J=1.8Hz),8.85(1H,brs),1
0.7(1H,br).
ゼンスルホニル］−３− （４−フルオロフェニル） ウレ
アの製造： 実施例１と同様にして、３，４−エチルメチ
ルメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド（１．５
ｇ）と４−フルオロフェニルイソシアネート（８５０m
g）より表題化合物（６２０mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3325,3255,1695,1530,1515,1495, 1450,1
250,1155cm-1.1 Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.64(3H,
s),1.98(2H,q,J=7.4Hz),7.03(1H,d,J=8.2Hz),7.09(2H,
d,J=9.0Hz),7.32(1H,d,J=1.8Hz),7.37(2H,dd,J=9.0Hz,J
=5.0Hz),7.47(1H,dd,J=8.2Hz,J=1.8Hz),8.85(1H,brs),1
0.7(1H,br).
【００３０】実施例１１１−［３，４−（ジエチル メチレンジオキシ）ベンゼ ン
スルホニル］−３− （４−クロロフェニル）ウレアの製
造：実施例１と同様にして、３，４−ジエチルメチレン
ジオキシベンゼンスルホンアミド（１ｇ）と４−クロロ
フェニルイソシアネート（６５７mg）より表題化合物
（７３４mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3360,1685,1610,1530,1490,1395,1310,12
45,1150cm-1.1 Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：0.91(6H,t,J=7.4Hz),1.93(4H,
q,J=7.4Hz),6.91(1H,d,J=8.2Hz),7.22(2H,d,J=9.0Hz),
7.26(1H,d,J=1.8Hz),7.37(1H,dd,J=8.2Hz,J=1.8Hz),7.4
3(2H,d,J=9.0Hz),8.78(1H,brs).
スルホニル］−３− （４−クロロフェニル）ウレアの製
造：実施例１と同様にして、３，４−ジエチルメチレン
ジオキシベンゼンスルホンアミド（１ｇ）と４−クロロ
フェニルイソシアネート（６５７mg）より表題化合物
（７３４mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3360,1685,1610,1530,1490,1395,1310,12
45,1150cm-1.1 Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：0.91(6H,t,J=7.4Hz),1.93(4H,
q,J=7.4Hz),6.91(1H,d,J=8.2Hz),7.22(2H,d,J=9.0Hz),
7.26(1H,d,J=1.8Hz),7.37(1H,dd,J=8.2Hz,J=1.8Hz),7.4
3(2H,d,J=9.0Hz),8.78(1H,brs).
【００３１】実施例１２１−［３，４−（ジエチル メチレンジオキシ）ベンゼ ン
スルホニル］−３− （４−フルオロフェニル）ウレアの
製造：実施例１と同様にして、３，４−ジエチルメチレ
ンジオキシベンゼンスルホンアミド（１ｇ）と４−フル
オロフェニルイソシアネート（６１０mg）より表題化合
物（７８２mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3370,1690,1545,1520,1495,1410,1320,12
55,1160cm-1.1 Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：0.91(6H,t,J=7.4Hz),1.93(4H,
q,J=7.4Hz),6.91(1H,d,J=8.0Hz),7.01(2H,d,J=9.0Hz),
7.26(1H,d,J=1.8Hz),7.37(1H,dd,J=8.0Hz,J=1.8Hz),7.4
1(2H,dd,J=9.0Hz,J=5.2Hz),8.68(1H,brs).
スルホニル］−３− （４−フルオロフェニル）ウレアの
製造：実施例１と同様にして、３，４−ジエチルメチレ
ンジオキシベンゼンスルホンアミド（１ｇ）と４−フル
オロフェニルイソシアネート（６１０mg）より表題化合
物（７８２mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3370,1690,1545,1520,1495,1410,1320,12
55,1160cm-1.1 Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：0.91(6H,t,J=7.4Hz),1.93(4H,
q,J=7.4Hz),6.91(1H,d,J=8.0Hz),7.01(2H,d,J=9.0Hz),
7.26(1H,d,J=1.8Hz),7.37(1H,dd,J=8.0Hz,J=1.8Hz),7.4
1(2H,dd,J=9.0Hz,J=5.2Hz),8.68(1H,brs).
【００３２】実施例１３１−［３，４−（ジメチル メチレンジオキシ）ベンゼ ン
スルホニル］−３− （４−メトキシカルボニルフェニ
ル）ウレアの製造：３，４−ジメチルメチレンジオキシ
ベンゼンスルホンアミド（１ｇ）とＮ−フェノキシカル
ボニル−４−アミノ安息香酸メチル（１．４２ｇ）およ
び炭酸カリウム（１．５ｇ）のメチルエチルケトン（４
０ml）懸濁溶液を１５時間加熱還流させた。冷却後エー
テルで希釈し、１規定塩酸および水で洗浄した後無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧濃縮後得られ
た残渣にヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶液を加え、
得られた結晶をろ取し、ヘキサン−酢酸エチル（１：
１）溶液で洗浄して表題化合物（１．４７ｇ）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3360,3270,1720,1605,1545,1495,1460,14
35,1335,1285,1270,1255,1155cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.70(6H,s),3.81(3H,s),7.04
(1H,d,J=8.4Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.50(2H,d,J=8.6H
z),7.51(1H,dd,J=8.4Hz,J=2.0Hz),7.88(2H,d,J=8.6Hz),
9.20(1H,brs),10.82(1H,br).
スルホニル］−３− （４−メトキシカルボニルフェニ
ル）ウレアの製造：３，４−ジメチルメチレンジオキシ
ベンゼンスルホンアミド（１ｇ）とＮ−フェノキシカル
ボニル−４−アミノ安息香酸メチル（１．４２ｇ）およ
び炭酸カリウム（１．５ｇ）のメチルエチルケトン（４
０ml）懸濁溶液を１５時間加熱還流させた。冷却後エー
テルで希釈し、１規定塩酸および水で洗浄した後無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧濃縮後得られ
た残渣にヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶液を加え、
得られた結晶をろ取し、ヘキサン−酢酸エチル（１：
１）溶液で洗浄して表題化合物（１．４７ｇ）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3360,3270,1720,1605,1545,1495,1460,14
35,1335,1285,1270,1255,1155cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.70(6H,s),3.81(3H,s),7.04
(1H,d,J=8.4Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.50(2H,d,J=8.6H
z),7.51(1H,dd,J=8.4Hz,J=2.0Hz),7.88(2H,d,J=8.6Hz),
9.20(1H,brs),10.82(1H,br).
【００３３】実施例１４１−［３，４−（ジメチル メチレンジオキシ）ベンゼ ン
スルホニル］−３− （４−カルボキシフェニル）ウレア
の製造：１−［３，４−（ジメチルメチレンジオキシ）
ベンゼンスルホニル］−３−（４−メトキシカルボニル
フェニル）ウレア（５００mg）のテトラヒドロフラン
（６ml）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．
７５ml）を加え室温で１日撹拌した。反応液を１規定塩
酸で中和し、エーテルで抽出後水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後得られた残渣
にヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶液を加え、得られ
た結晶をろ取し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶液
で洗浄して表題化合物（３８１mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3370,3285,1725,1680,1600,1535,1500,12
70,1255,1150cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：１．７０（６Ｈ，ｓ），７．
０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８（１Ｈ，ｂ
ｒ）．
スルホニル］−３− （４−カルボキシフェニル）ウレア
の製造：１−［３，４−（ジメチルメチレンジオキシ）
ベンゼンスルホニル］−３−（４−メトキシカルボニル
フェニル）ウレア（５００mg）のテトラヒドロフラン
（６ml）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．
７５ml）を加え室温で１日撹拌した。反応液を１規定塩
酸で中和し、エーテルで抽出後水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後得られた残渣
にヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶液を加え、得られ
た結晶をろ取し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶液
で洗浄して表題化合物（３８１mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3370,3285,1725,1680,1600,1535,1500,12
70,1255,1150cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：１．７０（６Ｈ，ｓ），７．
０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８（１Ｈ，ｂ
ｒ）．
【００３４】実施例１５１−［３，４−（ジメチル メチレンジオキシ）ベンゼ ン
スルホニル］−３− （４−トリフルオロメチルフェニ
ル）ウレアの製造：実施例１３と同様にして、３，４−
ジメチルメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド（５
００ｍｇ）とＮ−フェノキシカルボニル−４−トリフル
オロメチルアニリン（７３６mg）より表題化合物（５９
６mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3360,3275,1700,1610,1550,1495,1460,13
30,1250,1160,1120,1070cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.69(6H,s),7.01(1H,d,J=8.2
Hz),7.32(1H,d,J=1.8Hz),7.48(1H,dd,J=8.2Hz,J=1.8H
z),7.59(4H,s),9.17(1H,brs).
スルホニル］−３− （４−トリフルオロメチルフェニ
ル）ウレアの製造：実施例１３と同様にして、３，４−
ジメチルメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド（５
００ｍｇ）とＮ−フェノキシカルボニル−４−トリフル
オロメチルアニリン（７３６mg）より表題化合物（５９
６mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3360,3275,1700,1610,1550,1495,1460,13
30,1250,1160,1120,1070cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.69(6H,s),7.01(1H,d,J=8.2
Hz),7.32(1H,d,J=1.8Hz),7.48(1H,dd,J=8.2Hz,J=1.8H
z),7.59(4H,s),9.17(1H,brs).
【００３５】実施例１６１−［３，４−（ジメチル メチレンジオキシ）ベンゼ ン
スルホニル］−３− （３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）ウレアの製造：実施例１３と同様にして、３，４−
ジメチルメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド（５
００mg）とＮ−フェノキシカルボニル−３，４，５−ト
リメトキシアニリン（７９５mg）より表題化合物（４３
３mg）を得た。 ＩＲ(Neat)ν：3310,1690,1610,1510,1490,1435,1415,1
245,1150,1130cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.71(6H,s),3.82(3H,s),3.84(6
H,s),6.71(2H,s),6.80(1H,d,J=8.2Hz),7.24(1H,d,J=2.0
Hz),7.48(1H,dd,J=8.2Hz,J=2.0Hz),8.40(1H,brs).
スルホニル］−３− （３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）ウレアの製造：実施例１３と同様にして、３，４−
ジメチルメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド（５
００mg）とＮ−フェノキシカルボニル−３，４，５−ト
リメトキシアニリン（７９５mg）より表題化合物（４３
３mg）を得た。 ＩＲ(Neat)ν：3310,1690,1610,1510,1490,1435,1415,1
245,1150,1130cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.71(6H,s),3.82(3H,s),3.84(6
H,s),6.71(2H,s),6.80(1H,d,J=8.2Hz),7.24(1H,d,J=2.0
Hz),7.48(1H,dd,J=8.2Hz,J=2.0Hz),8.40(1H,brs).
【００３６】実施例１７１−［３，４−（ジメチル メチレンジオキシ）ベンゼ ン
スルホニル］−３− （４−フェニルアゾフェニル）ウレ
アの製造：実施例１３と同様にして、３，４−ジメチル
メチレンジオキシベンゼンスルホンアミド（５００mg）
とＮ−フェノキシカルボニル−４−アミノアゾベンゼン
（８３２mg）より表題化合物（５７６mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3300,3250,1695,1600,1520,1490,1450,12
65,1250,1160,1030,610cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.70(6H,s),7.06(1H,d,J=8.2
Hz),7.36(1H,d,J=1.8Hz),7.50~7.65(6H,m),7.80~7.90(4
H,m),9.23(1H,s),10.82(1H,br).
スルホニル］−３− （４−フェニルアゾフェニル）ウレ
アの製造：実施例１３と同様にして、３，４−ジメチル
メチレンジオキシベンゼンスルホンアミド（５００mg）
とＮ−フェノキシカルボニル−４−アミノアゾベンゼン
（８３２mg）より表題化合物（５７６mg）を得た。 ＩＲ(KBr)ν：3300,3250,1695,1600,1520,1490,1450,12
65,1250,1160,1030,610cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.70(6H,s),7.06(1H,d,J=8.2
Hz),7.36(1H,d,J=1.8Hz),7.50~7.65(6H,m),7.80~7.90(4
H,m),9.23(1H,s),10.82(1H,br).
【００３７】実施例１８１−［３，４−（ジメチル メチレンジオキシ）ベンゼ ン
スルホニル］−３− （４−ジエチルアミノフェニル）ウ
レアの製造：実施例１３と同様にして、３，４−ジメチ
ルメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド（５００m
g）とＮ−フェノキシカルボニル−４−ジエチルアミノ
アニリン（７４４mg）より表題化合物（６０４mg）を得
た。 ＩＲ(KBr)ν：3350,2970,1715,.1600,1520,1500,1245,1
150cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.03(6H,t,J=7.0Hz),1.69(6
H,s),3.26(4H,q,J=7.0Hz),6.58(2H,d,J=9.0Hz),7.00(1
H,d,J=8.2Hz),7.11(2H,d,J=9.0Hz),7.31(1H,d,J=2.0H
z),7.45(1H,dd,J=8.2Hz,J=2.0Hz).
スルホニル］−３− （４−ジエチルアミノフェニル）ウ
レアの製造：実施例１３と同様にして、３，４−ジメチ
ルメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド（５００m
g）とＮ−フェノキシカルボニル−４−ジエチルアミノ
アニリン（７４４mg）より表題化合物（６０４mg）を得
た。 ＩＲ(KBr)ν：3350,2970,1715,.1600,1520,1500,1245,1
150cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.03(6H,t,J=7.0Hz),1.69(6
H,s),3.26(4H,q,J=7.0Hz),6.58(2H,d,J=9.0Hz),7.00(1
H,d,J=8.2Hz),7.11(2H,d,J=9.0Hz),7.31(1H,d,J=2.0H
z),7.45(1H,dd,J=8.2Hz,J=2.0Hz).
【００３８】試験例１
細網肉腫Ｍ５０７６細胞に対する抗腫瘍活性
Ｃ５７ＢＬ／６雌マウス（１群５匹）にマウス１匹あた
り５Ｘ１０5 個の細網肉腫Ｍ５０７６細胞を皮内に移植
した。移植後、１日目から９日間、１日１回、生理食塩
水に溶解した実施例化合物（５０〜２００mg／kg）をマ
ウスの腹腔内に投与した。１２日後に腫瘍組織を摘出
し、腫瘍重量を測定した。薬物を投与しない対照群のそ
れと比較した腫瘍増殖阻止率（inhibition ratio）を
〔表１〕に示す。
り５Ｘ１０5 個の細網肉腫Ｍ５０７６細胞を皮内に移植
した。移植後、１日目から９日間、１日１回、生理食塩
水に溶解した実施例化合物（５０〜２００mg／kg）をマ
ウスの腹腔内に投与した。１２日後に腫瘍組織を摘出
し、腫瘍重量を測定した。薬物を投与しない対照群のそ
れと比較した腫瘍増殖阻止率（inhibition ratio）を
〔表１〕に示す。
【表１】
供試化合物 投与量(mg/kg) 増殖阻止率（1-T／C %）
実施例１の化合物 ５０ ４０
１００ ７３
実施例３の化合物 １００ ６７
２００ ７３
この表より、本発明目的物（I）またはその塩が優れた
抗腫瘍作用を有していることが明らかにされている。
抗腫瘍作用を有していることが明らかにされている。
【００３９】
【発明の効果】本発明は従来には全くなかったところの
抗腫瘍剤として優れた性質を有する新しい化合物を提供
する。
抗腫瘍剤として優れた性質を有する新しい化合物を提供
する。
フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ｃ０７Ｃ 335/42 8619−4Ｈ
Ｃ０７Ｄ 209/08 9283−4Ｃ
209/96
235/06 7252−4Ｃ
263/56 9283−4Ｃ
277/64 7019−4Ｃ
307/79 7729−4Ｃ
317/62 7729−4Ｃ
327/04
333/54
339/06
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｘ1およびＸ2は同一または異なって−Ｏ−、−
Ｓ（Ｏ）ｎ−(ｎは０、 １または２の整数)、−Ｎ（Ｒ3）−(Ｒ3は置換基を有し
ていてもよい低級炭化水素基)または置換基を有してい
てもよいメチレン基を、Ｙは式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｚ）−Ｎ
Ｈ−(Ｚは酸素原子または硫黄原子)または式−Ｎ＝Ｃ
（Ｚ’）−ＮＨ−(Ｚ ’はハロゲンまたは−Ｚ''−Ｒ
4(Ｚ''は酸素原子または硫黄原子、Ｒ4は置換基 を有し
ていてもよい低級炭化水素基))を、Ａｒは置換基を有し
ていてもよいフェニル基を、Ｒ1およびＲ2は一方が水素
原子で他方が置換基を有していてもよい低級炭化水素基
を、あるいは同一または異なっていずれもが置換基を有
していてもよい低級炭化水素基を示し、Ｒ1とＲ2とは隣
接炭素と共に３ないし８員の環状基を形成していてもよ
い。］で表される化合物またはその塩。 - 【請求項２】一般式 【化２】 ［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1およびＲ2は請求項(１)と同意義
を有し、Ｙ’は−Ｎ＝Ｃ＝Ｚ、−ＮＨ2あるいは−ＮＨ
−Ｃ(＝Ｚ)−ＯＲ5基(Ｚは請求項(１)と同意義、 Ｒ5は低級アルキル、フェニルまたは置換フェニル基)を
示す。］で表わされる化合物またはその塩と一般式 Ｙ''−Ａr ［式中、Ａｒは請求項(１)と同意義を有し、Ｙ''はＨ2
Ｎ−、Ｚ＝Ｃ＝Ｎ−基あるいはＲ5Ｏ−(Ｚ＝)Ｃ−ＨＮ
−基(ＺおよびＲ5は前記と同意義)を示す。］で表わさ
れる化合物またはその塩とを反応させることを特徴とす
る請求項(１)記載の化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項３】請求項（１）記載の化合物またはその塩を
含有してなる抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3070208A JPH059170A (ja) | 1990-04-06 | 1991-04-03 | 置換フエニルスルホニル誘導体，その製造法および用途 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-92541 | 1990-04-06 | ||
| JP9254190 | 1990-04-06 | ||
| JP3070208A JPH059170A (ja) | 1990-04-06 | 1991-04-03 | 置換フエニルスルホニル誘導体，その製造法および用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH059170A true JPH059170A (ja) | 1993-01-19 |
Family
ID=26411377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3070208A Withdrawn JPH059170A (ja) | 1990-04-06 | 1991-04-03 | 置換フエニルスルホニル誘導体，その製造法および用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH059170A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6649656B1 (en) | 1998-07-24 | 2003-11-18 | Teijin Limited | Anthranilic acid derivatives |
-
1991
- 1991-04-03 JP JP3070208A patent/JPH059170A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6649656B1 (en) | 1998-07-24 | 2003-11-18 | Teijin Limited | Anthranilic acid derivatives |
| US6890932B2 (en) | 1998-07-24 | 2005-05-10 | Teijin Limited | Anthranilic acid derivative |
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