JPH0437834B2 - - Google Patents

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JPH0437834B2
JPH0437834B2 JP59053118A JP5311884A JPH0437834B2 JP H0437834 B2 JPH0437834 B2 JP H0437834B2 JP 59053118 A JP59053118 A JP 59053118A JP 5311884 A JP5311884 A JP 5311884A JP H0437834 B2 JPH0437834 B2 JP H0437834B2
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JP
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pyridine
dihydropyrazolo
cyclopentyl
nitrophenyl
carboxylate
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Ikuo Adachi
Teruo Yamamori
Motohiko Ueda
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Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
Ａ 発明の概略および目的 本発明は４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン誘導体およびその製造法に関する。
更に詳しくは、 一般式（）： ［式中、R1は炭素数７以上のアルキル、置換基
を有していてもよいシクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アルコキシアルキル、シクロアル
キルオキシアルキル、フエノキシアルキル、アル
キルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキ
ル、フエニルチオアルキル、テトラヒドロフリル
アルキル、Ｎ−ベンジルピロリジニル、またはＮ
−ベンジルピペリジニルを表わし、R2はアルキ
ルを表わし、R3はシクロアルキルまたはシクロ
アルキルアルキルを表わされる４，７−ジヒドロ
ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体およびそ
の製造法、即ち、 一般式（）： ［式中、R1は前記と同意義である］ で表わされる化合物と、 一般式（）： ［式中、R2およびR3は前記と同意義である］ で表わされる化合物とを反応させることを特徴と
する 一般式（）： ［式中、R1，R2，およびR3は前記と同意義であ
る］ で表わされる４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジン誘導体を製造する方法に関する。 本発明が提供する化合物は、カルシウム遮断剤
に分類されるもので、すぐれた降圧作用および冠
血管拡張作用を有し、狭心症、高血圧、脳血流障
害、不整脈などの循環器系疾患の治療に用いられ
うる有用な化合物であり、この系列の化合物にお
いて通常副作用となる心収縮抑制作用を示さない
という特徴を有する。 本発明目的化合物（）は、複素環アミンと
α，β−不飽和ケトンとのミカエル（Michael）
付加−環化反応により製造される。 Ｂ 先行技術 従来よりカルシウム遮断作用を有する化合物が
狭心症、高血圧、脳血流障害、不整脈などの循環
器系の疾患の治療に用いられており、その有用性
の高さからカルシウム遮断剤が注目を受けてい
る。なかでも１，４−ジヒドロピリジン誘導体と
称される一連の化合物が、カルシウム遮断剤とし
て盛んに研究されてきた。有用なカルシウム遮断
剤としては例えばニフエジピン（Nifedipine）
（米国特許第3485847号，第3644627号明細書）、ニ
ソルジピン（Nisoldipine）（特公昭56−47185）、
２−アミノ−１，４−ジヒドロピリジン誘導体
（特公昭57−20306）、ニカルジピン
（Nicardipine）（特開昭49−109384）、２−ピリ
ジル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体（特開昭
54−48796）、２−メチルジヒドロピリジン誘導体
（特開昭55−62065）などが挙げられる他、ピラゾ
ロジヒドロピリジン誘導体とその製造法およびそ
のカルシウム遮断作用に関しては、本発明者らに
よる特願昭57−176763および58−166258にその記
載がある。 Ｃ 構成 一般式（）〜（）に関する上記定義中、炭
素数７以上のアルキルとはC5〜C8の直鎖状また
は分枝状アルキルを意味し、例えばｎ−ヘプチ
ル、iso−ヘプチル、sec−ヘプチル、neo−ヘプ
チル、tert−ヘプチル、ｎ−オクチル、iso−オ
クチル、sec−オクチルなどが挙げられる。置換
基を有していてもよいシクロアルキルとは置換ま
たは非置換のC4〜C6シクロアルキルを意味し、
置換基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、iso−ペンチル、sec−ペンチル、neo−ペン
チル、tert−ペンチル、などの低級アルキルなど
が挙げられ、具体的にはシクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、２−iso−プロピル−
４−メチルシクロヘキシルなどを例示しうる。シ
クロアルキルアルキルとはC3〜C7シクロアルキ
ルの置換したC1〜C4アルキルを意味しC3〜C7シ
クロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルなどが挙げられ、C1〜C4アルキルと
してはメチル、エチル、プロピル、ブチルなどが
挙げられる。シクロアルキルオキシアルキルとは
C4〜C7シクロアルキルオキシの置換したC1〜C4
アルキルを意味し、C4〜C7シクロアルキルオキ
シとしてはシクロブチルオキシ、シクロペンチル
オキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチル
オキシなどが挙げられ、C1〜C4アルキルとして
は前記のものが挙げられる。フエノキシアルキル
とはフエノキシの置換したC1〜C4アルキルを意
味し、C1〜C4アルキルとしては前記のものが挙
げられる。アルキルチオアルキルとはC1〜C4ア
ルキルチオの置換したC1〜C4アルキルを意味し、
C1〜C4アルキルチオとしては、メチルチオ、エ
チルチオ、ｎ−プロピルチオ、iso−プロピルチ
オ、ｎ−ブチルチオ、iso−ブチルチオ、sec−ブ
チルチオ、tert−ブチルチオなどが挙げられ、C1
〜C4アルキルとしては前記のものが挙げられる。
シクロアルキルチオアルキルとはC4〜C7シクロ
アルキルチオの置換したC1〜C4アルキルを意味
し、C4〜C7シクロアルキルチオとしては、シク
ロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキ
シルチオ、シクロヘプチルチオなどが挙げられ、
C1〜C4アルキルとしては前記のものが挙げられ
る。フエニルチオアルキルとはフエニルチオの置
換したC1〜C4アルキルを意味し、C1〜C4アルキ
ルとしては前記のものが挙げられる。テトラヒド
ロフリルアルキルとは２−テトラヒドロフリル
C1〜C4アルキルまたは３−テトラヒドロフリル
C1〜C4アルキルを意味し、C1〜C4アルキルとし
ては前記のものが挙げられる。アルキルとはC1
〜C4アルキルを意味し、前記のものが挙げられ
る。シクロアルキルとはC4〜C6シクロアルキル
を意味し、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルなどが挙げられる。 本発明化合物（）は下記反応式に示すごと
く、α，β−不飽和ケトン試薬（）と５−アミ
ノピラゾール化合物（）との反応により容易に
製造されうる。 ［式中、R1，R2，およびR3は前記と同意義であ
る］ 本反応は無溶媒または溶媒の存在下に行われ
る。反応に用いられる溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、iso−プロパノール、tert−ブ
タノール、エチレングリコールなどのアルコール
系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭
化水素系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、グライム、ジグライムなどのエーテ
ル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジク
ロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水
素、酢酸エチルなどのエステル系溶媒の他、酢
酸、ジメチルホルムアミド、ピリジンなどが挙げ
られる。必要があれば触媒として酸、有機塩基な
どが用いられ、酸触媒としては、例えば硫酸、塩
酸、リン酸などの無機酸、パラトルエンスルホン
酸、酢酸、ギ酸などの有機酸、ならびに三フツ化
ホウ素、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化マグ
ネシウム、塩化スズなどのルイス酸が挙げられ、
有機塩基触媒としては、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジン、ピロリジン、ピペリジンなどが挙
げられる。反応は室温（１〜30℃）または加熱下
（30〜100℃）で行えば数時間から数日で完了す
る。 反応に用いられる原料物質５−アミノピラゾー
ル化合物およびα，β−不飽和ケトン試薬は以下
のように製造される。 () ５−アミノピラゾール化合物（）の製造 ５−アミノピラゾール化合物（）は下記反
応式に示す方法によつて製造することができ
る。即ち、ヒドラジン類（）と各種β−ケト
ニトリル体（）との閉環反応により好収率で
製造される。 化合物（）の製造法については、本発明者
らの特願昭57−176763または特願昭58−166258
の各明細書中に詳細に記載されている。 R3COR （）＋MCH2CN （）→R3COCH2CN （） ［式中、R2およびR3は前記と同意義であり、
Ｒはハロゲンまたはエステル残基を表わし、Ｍ
はアルカリ金属を表わす］ β−ケトニトリル体（）は酸クロライドま
たは各種エステルとアセトニトリルのアルカリ
金属塩との反応により製造される。 () α，β−不飽和ケトン試薬（）の製造 α，β−不飽和ケトン試薬（）は下記反応式
に従つて、アルデヒド（）とアセト酢酸エステ
ル（）との縮合反応により製造される［J.
Chem.Soc.，81，1212（1902），Chem.Ber.，29，
172（1896），Ann.，218，170（1883），J.Chem.
Soc.，3092（1962）］。 ［式中、R1は前記と同意義である］。 アセト酢酸エステル（）はジケテン（）
と各種アルコール（XI）との酸（塩酸、硫酸、
リン酸など）あるいは塩基（ピリジン、ピロリ
ジン、ピペリジンなど）触媒存在下の反応によ
り製造される。 上述ごとく得られる原料物質α，β−不飽和ケ
トン試薬（）および５−アミノピラゾール化合
物（）より製造される本発明化合物（）を以
下に例示する。 (1) ２−メトキシエチル＝３−シクロペンチル−
１，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン−５−カルボキシレート、 (2) ２−メトキシエチル＝３−シクロペンチル−
１，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン−５−カルボキシレート、 (3) ２−メトキシエチル＝３−シクロヘキシル−
１，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン−５−カルボキシレート、 (4) ２−メトキシエチル＝３−シクロペンチルメ
チル−１，６−ジメチル−４−（２−ニトロフ
エニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、 (5) ３−イソプロポキシプロピル＝３−シクロペ
ンチル−１，６−ジメチル−４−（２−ニトロ
フエニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，
４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、 (6) ２−シクロペンチルオキシエチル＝３−シク
ロペンチル−１，６−ジメチル−４−（２−ニ
トロフエニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレー
ト、 (7) ２−シクロヘキシルオキシエチル＝３−シク
ロペンチル−１，６−ジメチル−４−（２−ニ
トロフエニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレー
ト (8) ２−テトラヒドロフリルメチル＝３−シクロ
ペンチル−１，６−ジメチル−４−（２−ニト
ロフエニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，
４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、 (9) ２−フエノキシエチル＝３−シクロペンチル
−１，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−５−カルボキシレート、 (10) ２−フエノキシエチル＝３−シクロペンチル
−１，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−５−カルボキシレート、 (11) ２−フエノキシエチル＝３−シクロヘキシ
ル−１，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエ
ニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート (12) ２−メチルチオエチル＝３−シクロペンチ
ル−１，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエ
ニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、 (13) ３−ジメチルアミノプロピル＝３−シクロ
ペンチル−１，６−ジメチル−４−（２−ニト
ロフエニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，
４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、 (14) Ｎ−ベンジルピロリジン−３−イル＝３−
シクロペンチル−１，６−ジメチル−４−（２
−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロピラゾ
ロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート、 (15) Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル＝３−
シクロペンチル−１，６−ジメチル−４−（２
−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロピラゾ
ロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート、 (16) ｎ−ペンチル＝３−シクロペンチル−１，
６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−
４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリ
ジン−５−カルボキシレート、 (17) フエネチル＝３−シクロペンチル−１，６
−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−４，
７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
−５−カルボキシレート、 (18) ４−クロロフエネチル＝３−シクロペンチ
ル−１，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエ
ニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、 (19) ３，４−ジメトキシフエネチル＝３−シク
ロペンチル−１，６−ジメチル−４−（２−ニ
トロフエニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレー
ト、 (20) １−メトキシ−２−フエニルエチル＝３−
シクロペンチル−１，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロピラゾ
ロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート、 (21) ２−イソプロピル−４−メチルシクロヘキ
シル＝３−シクロペンチル−１，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒド
ロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カル
ボキシレート、 (22) ２−フエニルチオエチル＝３−シクロペン
チル−１，６−ジメチル−４−（２−ニトロフ
エニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、 (23) ２−イソプロピルチオエチル＝３−シクロ
ペンチル＝１，６−ジメチル−４−（２−ニト
ロフエニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，
４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、 (24) シクロペンチルチオエチル＝３−シクロペ
ンチル−１，６−ジメチル−４−（２−ニトロ
フエニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，
４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、 (25) ２−シクロペンチルエチル＝３−シクロペ
ンチル−１，６−ジメチル−４−（２−ニトロ
フエニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，
４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、 (26) シクロヘキシルメチル＝３−シクロペンチ
ル−１，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエ
ニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、 (27) シクロペンチル＝３−シクロペンチル−
１，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン−５−カルボキシレート、 (28) シクロヘキシル＝３−シクロペンチル−
１，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリ
ジン−５−カルボキシレート。 さらに、上記の各化合物の酸付加塩に変換可能
であり、これら酸付加塩も本発明の有効成分とし
て包含される。このような塩を形成し得る酸とし
ては、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸な
ど）、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸および酢
酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク
酸、グルタル酸、アジピン酸、リンゴ酸、マレイ
ン酸、フマル酸、クエン酸、安息香酸、メタンス
ルホン酸などの有機酸などを例示し得る。 Ｄ 効果、用途 本発明化合物は、カルシウム遮断作用に基づく
すぐれた降圧作用ならびに冠血管拡張作用を示
し、さらに従来のカルシウム遮断剤の欠陥であつ
た副作用の一つ、即ち心収縮抑制作用を示さない
という特徴を有する。その生物試験は以下の被験
化合物を用いて下記のように行われた。 （被験化合物） (A)：ニフエジピン (B)：２−メトキシエチル＝３−シクロペンチル−
１，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン−５−カルボキシレート (C)：２−メトキシエチル＝３−シクロペンチル−
１，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン−５−カルボキシレート (D)：２−メトキシエチル＝３−シクロヘキシル−
１，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン−５−カルボキシレート (E)：２−メトキシエチル＝３−シクロペンチルメ
チル−１，６−ジメチル−４−（２−ニトロフ
エニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート (F)：３−イソプロポキシプロピル＝３−シクロペ
ンチル−１，６−ジメチル−４−（２−ニトロ
フエニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，
４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート (G)：２−シクロペンチルオキシエチル＝３−シク
ロペンチル−１，６−ジメチル−４−（２−ニ
トロフエニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレー
ト (H)：２−テトラヒドロフリルメチル＝３−シクロ
ペンチル−１，６−ジメチル−４−（２−ニト
ロフエニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，
４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート (I)：２−フエノキシエチル＝３−シクロペンチル
−１，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−５−カルボキシレート (j)：２−メチルチオエチル＝３−シクロペンチル
−１，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−５−カルボキシレート (k)：フエネチル＝３−シクロペンチル−１，６−
ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−４，７
−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−
５−カルボキシレート （実験方法） (1) 降圧作用 収縮期血圧約160mmHgの雌性高血圧自然発症
ラツト（Spontaneously Hypertensive Rat，
以下SHRと記す）を無麻酔で用いた。収縮期
血圧の測定は、まずSHRを50℃で２〜３分間
保温後テイルカツフ（tail−cuff）法［Japan
J.Pharmacol.，28，617（1978）］により非観血
的にフイジオグラフ（Physiograph）とエレク
トロスフイグモマノメーター
（Electrosphygmomanometer）（DMP−4B，
PE−300，Narco Biosystems，Inc.，
Houston）を用いて行つた。 被験化合物は体重１Kg当り３mgの割合で
SHRの腹腔内に投与した。 (2) 冠血管拡張作用、心収縮抑制作用 体重400−800ｇの雌雄モルモツトの頭部を強
打後頚動脈を切断して放血し、その心臓を摘出
してランゲルドルフ（Langendorff）法［薬理
と治療、９(4)，181（1981）］によつて定圧潅流
した（50cmH2O）。潅流液には27℃の0.5％脱フ
イブリン血含有クレブス・リンゲル二炭酸塩液
を用い、95％酸素と５％二酸化炭素の混合ガス
絶えず通気した。流出する潅流液は滴数計に導
いてその増減を冠血管の拡張または収縮の指標
とし、心尖部における等尺性収縮力はＦ−Ｄピ
ツクアツプ（SB−1T、日本光電）を経て冠血
管潅流滴下数と共にレクチコーダー
（RJG3006，日本光電）上に記録した。被験化
合物は大動脈カニユーレ直前のゴム管内に0.1μ
ｇを投与した。 （結果） 降圧作用を最大血圧降下、即ち被験薬剤投与前
および投与後の収縮期血圧の差の最大値で示し、
その持続時間を併記する。 冠血管拡張作用を潅流量変化で示し、心収縮抑
制作用を収縮拡張変化で示す。
【表】
【表】 本発明の化合物は上記結果から明らかなよう
に、すぐれた降圧作用および冠血管拡張作用を有
するが、心収縮抑制作用を示さないので、ヒトま
たは動物に副作用の少ない循環器系薬として用い
ることができる。 本発明の化合物およびそれらの酸付加塩はヒト
または動物に経口的にまたは非経口的に投与で
き、その投与方法に応じて種々の剤型に製剤する
ことができる。例えば、錠剤、カプセル剤、丸
剤、顆粒剤、細粒剤、水剤、乳剤などになしう
る。製剤化の際には通常用いられる担体または賦
形剤、例えば、乳糖、シヨ糖、澱粉、セルロー
ス、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マ
グネシウム、硫酸カルシウム、アラビアゴム末、
ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、安息香酸ナト
リウム、ステアリン酸などが使用される。注射薬
は、蒸溜水、生理食塩水のリンゲル液などとの溶
液またはごま油との懸濁液として用いる。 本発明化合物は経口投与では成人１日約１〜50
mg、静脈注射による場合では約0.5〜20mgが投与
される。以下、実施例および参考例において本発
明を説明する。 実施例 １ ２−メトキシエチル＝３−シクロペンチル−
１，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン−５−カルボキシレート ３〜製造 ２−メトキシエチル＝２−ニトロベンジリデン
アセトアセテート１〜 0.90ｇ（3.05ミリモル）と
３−シクロペンチル−５−アミノ−１−メチルピ
ラゾール２〜 0.50ｇ（3.05ミリモル）をtert−ブ
タノール６mlに溶解し、80℃で３時間反応する。
減圧濃縮後、残渣をエーテルで結晶化し、過
し、少量のエーテルで洗浄すると標記化合物３〜
1.15ｇを得る。本品をエタノールから再結晶し
て、融点196〜198℃を示す黄色プリズム晶0.92ｇ
（収率68.6％）を得る。 元素分析：（C23H28N4O5として）： 計算値（％）：Ｃ，62.71；Ｈ，6.41；Ｎ，
12.72。 実験値（％）：Ｃ，62.69；H6.20；N12.82。 IR：νNujol nax3260（NH），1690（Ｃ＝Ｏ），1360（NO
2）
cm-1。 NMR：δCDCl 3ppn0.97〜2.03（8H，ｍ），233，327，
3.63（3H×３，ｓ），2.92（1H，ｍ），3.51（2H，
ｍ），4.13（2H，ｍ），5.92（1H，ｓ），6.67（1H，
br.s），7.00〜7.73（4H，ｍ）。 実施例 ２〜28 ［式中、R1，R2，およびR3は前記と同意義であ
る］ 化合物（）と化合物（）とを溶媒に溶解
し、窒素気流下、室温ないし加熱下で反応させ
る。減圧濃縮後、残渣をエーテルで結晶化する
か、またはシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付せば、目的化合物（）を得る。本品を必要
に応じ再結晶化して精製する。 上記の方法により下記表２に挙げる本発明目的
化合物を製造し得る。反応条件の詳細については
表３に記載する。さらに、各生成物もしくはその
酸付加塩の再結晶溶媒、外観（結晶形、色）、分
子式および元素分析値を表４に，IR，NMRスペ
ストルの各データを表５にそれぞれ記載する。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 29 組成分（錠剤） Γフエネチル＝３−シクロペンチル−１，６−ジ
メチル−４−（２−ニトロフエニル）−４，７−
ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５
−カルボキシレート ……10mg Γ コーンスターチ…… 50mg Γ ゼラチン…… 7.5mg Γ アビゼル（Avicel，微晶質セルロース）
…25mg Γ ステアリン酸マグネシウム…… 2.5mg 計 95mg 以上、錠剤一錠に製錠する。 参考例 １ ２−メトキシエチル＝２−ニトロベンジリデン
アセトアセテート ６〜の製造 メトキシエチルアセトアセテート５〜 4.80ｇ
（30.0ミリモル）、２−ニトロベンズアルデヒド４〜
4.53ｇ（30.0ミリモル）、酢酸1.0mlおよびピペ
リジン0.3mlをベンゼン25mlに加え、室温下で17
時間撹拌後、２時間共沸還流する。反応化合物を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過後、ベ
ンゼンを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにより精製すればジクロロメタン−
酢酸エチル（95：５）を流出部より黄色油状の標
記化合物６〜 7.93ｇ（収率90.2％）を得る。 NMR：δCDCl3ppn2.23，2.48（3H，2s），3.17〜3.80
（2H，ｍ），3.22，3.40（3H，2s），4.08〜4.53
（2H，ｍ），7.33〜8.33（5H，ｍ）。 参考例 ２〜25 ［式中，R1は前記と同意義である］。 化合物（）と化合物（）とを溶媒に溶解
し、有機塩基の存在下、室温ないし加熱下で反応
後、要すれば、さらに還流する。反応液を水洗
し、乾燥し、過した後、溶媒を留去し、必要に
応じて残渣を再結晶化あるいはシリカゲルカラム
クロマト処理を施して精製する。 上記の方法により下記表６に挙げる化合物
（）を製造し得る。表６には化合物（）の収
率を示す。また表６の欄外に原料物質（）の製
造工程を示し、表６中にその収率を併記する。な
お上記方法（参考例２〜25）の反応条件の詳細に
ついては表７に示し、さらに各化合物（）およ
びその原料物質（）の融点とNMRスペクトル
については表８に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 参考例 26 (イ) ３−シクロペンチルカルボニルアセトニトリ
ル ９〜の製造 テトラヒドロフラン20mlにブチルリチウム15.6
ml（26ミリモル）を−78℃で加えた後、アセト
ニトリル1.3ｇ（32ミリモル）を40分間で滴下
し、２時間後シクロペンチルカルボニルクロリ
ド７〜 3.43ｇ（25.9ミリモル）を40分間で滴下
する。２時間撹拌後10％塩酸で中和し、エーテ
ル抽出する。抽出液を硫酸マグネシウム乾燥後
過、エーテルを留去し残渣をカラムクロマト
グラフイーに付し、クロロホルム流出部より油
状の標記化合物９〜を2.91ｇ得る。（収率80.8％） NMR：δCDCl 3ppn1.43〜2.2（8H，ｍ），2.7〜3.33
（1H，ｍ），3.53（2H，ｓ）。 (ロ) ５−アミノ−３−シクロペンチル−１−メチ
ルピラゾール １１〜の製造 ３−シクロペンチルカルボニルアセトニトリ
ル９〜 13.21ｇ（96.3ミリモル）およびジオキ
サン10mlの溶液にメチルヒドラジン１０〜 4.44
ｇ（96.3ミリモル）を氷冷下に加えた後、室温
で17時間撹拌する。ジオキサンを留去後、残渣
を酢酸エチル−ヘキサン（５：２）で再結晶
し、無色針状の標記化合物１１〜を12.9ｇ得る。
（収率80.8％）融点149〜150℃。 NMR：δCDCl 3ppn1.33〜2.20（8H，ｍ），2.60〜3.10
（1H，ｍ），3.57（5H，ｓ），5.32（1H，ｓ）。 参考例 27および28 ［式中，R2およびR3は前記と同意義である］ 化合物（）と化合物（）とを溶媒に溶解
し、室温で反応させ、溶媒を留去後、必要に応じ
て残渣を再結晶化して精製する。 上記の方法により化合物（）を製造し得る。
反応条件の詳細については表９に、さらに化合物
（）の収率、融点、NMRスペクトルの各デー
タについては表10に記載する。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中、R1は炭素数７以上のアルキル、置換基
    を有していてもよいシクロアルキル、シクロアル
    キルアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、
    フエノキシアルキル、アルキルチオアルキル、シ
    クロアルキルチオアルキル、フエニルチオアルキ
    ル、テトラヒドロフリルアルキル、Ｎ−ベンジル
    ピロリジニル、またはＮ−ベンジルピペリジニル
    を表わし、R2はアルキルを表わし、R3はシクロ
    アルキルまたはシクロアルキルアルキルを表わ
    す］で表わされる４，７−ジヒドロピラゾロ
    ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体およびその酸付加
    塩。 ２ 一般式： ［式中、R1は炭素数７以上のアルキル、置換基
    を有していてもよいシクロアルキル、シクロアル
    キルアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、
    フエノキシアルキル、アルキルチオアルキル、シ
    クロアルキルチオアルキル、フエニルチオアルキ
    ル、テトラヒドロフリルアルキル、Ｎ−ベンジル
    ピロリジニル、またはＮ−ベンジルピペリジニル
    を表わす］ で表わされる化合物と、 一般式： ［式中、R2はアルキルを表わし、R3はシクロア
    ルキルまたはシクロアルキルアルキルを表わす］ で表わされる化合物とを反応させることを特徴と
    する 一般式： ［式中、R1，R2，およびR3は前記と同意義であ
    る］で表わされる４，７−ジヒドロピラゾロ
    ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体の製造法。
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