CZ20031782A3 - Způsob přípravy derivátů pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu - Google Patents
Způsob přípravy derivátů pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031782A3 CZ20031782A3 CZ20031782A CZ20031782A CZ20031782A3 CZ 20031782 A3 CZ20031782 A3 CZ 20031782A3 CZ 20031782 A CZ20031782 A CZ 20031782A CZ 20031782 A CZ20031782 A CZ 20031782A CZ 20031782 A3 CZ20031782 A3 CZ 20031782A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- propyl
- methyl
- pyrazolo
- acetic acid
- ylmethoxy
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- LIFZVJKHTQXNLW-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]methoxy]acetic acid Chemical compound N1=C(COCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 LIFZVJKHTQXNLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- -1 3-chloro-4-methoxybenzylamino Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1Cl OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,6-dione Chemical compound O=C1COCC(=O)O1 PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RUNMWKLQBVQFTG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(5-carbamoyl-1-methyl-3-propylpyrazol-4-yl)amino]-2-oxoethoxy]acetic acid Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1NC(=O)COCC(O)=O RUNMWKLQBVQFTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- RGDOFHVXMFRZCE-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-chloro-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)methoxy]acetic acid Chemical compound N1=C(COCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1Cl RGDOFHVXMFRZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methyl-3-propylpyrazole-5-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1N PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 claims description 4
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- KOABFSONXOOIIH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC=1C=C(C(O)=O)N(C)N=1 KOABFSONXOOIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DMAUJRWSYKLVHX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dioxoheptanoate Chemical compound CCCC(=O)CC(=O)C(=O)OCC DMAUJRWSYKLVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DJBKXFCSGXSEAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(7-chloro-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)methoxy]acetate Chemical compound N1=C(COCC(=O)OCC)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1Cl DJBKXFCSGXSEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFORSNBMYCLGIE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitro-3-propyl-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O GFORSNBMYCLGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEAWDZJNTAHLKI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;2-[[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]methoxy]acetic acid Chemical compound NCCO.N1=C(COCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 FEAWDZJNTAHLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARZXPKSUJFXWGU-UHFFFAOYSA-N C1=C(C=NC=N1)COCC(=O)O Chemical compound C1=C(C=NC=N1)COCC(=O)O ARZXPKSUJFXWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Způsob přípravy derivátů pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy kyseliny C7-(3-chlor-4methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo!4,3-d]pyri midin-5-ylmethoxy]octové. Tato kyselina specificky inhibuje cGMP fosfodiesterázu (PDE V).
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce I
R4 kde znamená
R1, R3 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal, nebo
R1 a R2 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -0-CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -O-CHs-O- nebo
-0-CH2-CH2-0-,
R3, R4 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
X skupinu R5, R6 nebo R7 vždy monosubstituovanou skupi • · · · • · · · · · · • · · · · ···· · nou Rs,
R5 lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou S0,
R6 cykloalkýlovou nebo cykloalkylalkylenovou skupinu s 5 aš 12 atomy uhlíku,
R7 skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,
Rs skupinu COOH, COOA, CONHz, CONHA, CON(A)2 nebo CN,
A alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty jsou známé.
Jiné deriváty pyrimidinu jsou známé například z evropského patentového spisu číslo EP 201188 a ze světového patentového spisu číslo W0 93/06104.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při velmi dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Obzvláště vykazují specifické inhibování cGMP-fosfodi esterázy (PDE V).
Chinazoliny s cGMP-fosfodiesterázovou brzdicí aktivitou jsou popsány například v časopise J. Med. Chem. 36, str. 3765 (1993) a J. Med. Chem 37, str. 2106 (1994).
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se můše stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém • · • · • · · • · · · · spise číslo WO 93/06104. Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejích IC50 hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové aktivity) .
Pro provedení testu se mohou používat enzymy izolované o sobě známými způsoby (například W.J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách (batch-způsob), který popsali W.J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí pro ošetřování onemocnění kardiovaskulárního systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence (dysfunkce erekce).
Použití substituovaných pyrazolopyrimidinonů k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo WO 94/28902.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavernosum. Biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmguist a kol. (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).
Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování impotence.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivě působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivě působících účinných látek.
Kyselina [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-pro• · ·· · · · · ·· ·· • · · ··· · · • ··· · ···· · ·
pyl-1H-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octová se osvědčila jako vysoce vhodná a vysoce účinná látka. Tato sloučenina je nejen velmi účinná při ošetřování erekční dysfunkce, může se také výhodně používat při ošetřování pulmonární hypertenze.
Jelikož je tato sloučenina vysoce slibná věnuje se způsobu její přípravy mimořádně vysoká pozornost. Způsob přípravy této třídy sloučenin je popsán například v evropském patentovém spise číslo EP 463756 a EP 526004. Způsob přípravy podobných meziproduktů je popsán například v evropském patentovém spise číslo EP 819678.
Je proto vysoce žádoucí vyvinout zlepšený způsob přípravy kyseliny [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octové. Úkolem vynálezu je proto vyvinout novou a účinnou variantu způsobu přípravy tohoto PDE V inhibitoru.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy kyseliny [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo!4,3-dlpyrimidin-5-ylmethoxyloctové vzorce
a) 1-methyl-3-propyl-4-amino-5-aminokarbonyl-ΙΗ-pyrazol Z6 • · • · · · • · · · · · * ···· · ···· · ·
se nechává reagovat s anhydridem diglykolové kyseliny za získáni t(5-aminokarbonyl- 1-methyl-3-propyl-lH-pyrazol-4-ylkarbamoyl)methoxyloctové kyseliny 27” nebo a’) “Z6 se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce
Z7B
L - CO - CH3 - 0 - CH2 - COOA (”Z7B”) kde znamená
L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu a
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, za získání A esteru kyseliny [(5-aminokarbonyl-l-methyl-3-propyl-ΙΗ-pyrazol-4-ylkarbamoy1)methoxyloctové Z7B, kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, následně se
b) převádí Z7“ nebo Z7B na (7-oxo-1-methyl-3-propyl-IH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-ylmethoxy)octovou kyselinu Z8 cyklizací a potom se
c) Z8 převádí na A ester kyseliny (7-oxo-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)octové ”Z9, kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, následně se
d) Z9 převádí na A ester kyseliny í7-chlor-1-methyl-3-propyl -ΙΗ-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)octové Z10”, kde znamená • · • ·
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, výměnou kyslíku chlorem a následně se
e) Z10“ nechává ragovat se 3-chlor-4-isethoxybenzylaminem za získání A esteru kyseliny [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolot4, 3-dlpyrimidin-5-ylmethoxy]octové ”Z11 kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, a konečně se
f) Zll hydrolyzuje za získání kyseliny E7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-lH-pyrazoloE4, 3-d]pyrimidin-5-ylmethoxyloctové Z12.
Výchozí látky pro přípravu kyseliny E7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin -5-ylmethoxy]octové se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě námých, zde blíže nepopisovaných variant. Monoamid Z6 je znám z literatury.
Reakce “Z6 s anhydridem kyseliny diglyxkolové Z7 se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpoušo tědla při teplotě v rozmezí přibližně -20 až přibližně 150 C, o
s výhodou v rozmezí 20 až 100 C. Reakce poskytuje přibližně 90% výtěžky.
Reakce “Z6“ s anhydridem kyseliny diglyxkolové “Z7B se • · · ·
- · · · · · · • · · · · · ··· · podobně provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí přibližně -20 až přibližně o a
150 C, s výhodou v rozmezí 20 až 100 C. Pokud znamená L reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, je to s výhodou alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupina) nebo ary1sulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupina nebo p-tolylsulfonyloxyskupina a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupina).
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether, ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimetbylacetamid, N-methylpyrroli don, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitri1; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Konverze Z7 na Z8 se provádí ve vodném roztoku hydroxidu alkalického kovu nebo hydroxidu kovu alkalické zeminy při o
teplotě v rozmezí přibližně -20 až přibližně 150 C, s výhodou e o v rozmezí 20 až 120 C a především v rozmezí 80 až 110 C. Cyklizace se provádí s výhodou ve vodném roztoku hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného. Výtěžky jsou přibližně 93%.
Esterifikace Z8“ na Z9 se provádí o sobě známými zpús soby při teplotě v rozmezí přibližně -20 až přibližně 150 C, o
s výhodou v rozmezí 20 až 100 C za použití odpovídajících alkoholů. Výtěžky jsou přibližně 95%,
Konverze 'Z& na Z10 se provádí za použití oxychloridu fosforečného (podobně jako popisuje Houben Weyl E9b/2) za přidání organické zásady, jako je N-ethyldiisopropylarain, triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin při teplotě o
v rozmezí přibližně -20 až přibližně 10O C, s výhodou v rozmezí O až 60 C.
Je také možné přidávat inertní rozpouštědlo, shora charakterizované. Výtěžky jsou přibližně 90%.
Reakce Z10 se 3-chlor-4-methoxybenzylaminem k získání Zll se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí přibližně -20 až přibližně 150 C, s výhodou v rozmezí 20 až 100 C.
Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylarain, pyridin nebo chinolin, nebo je možné použití nadbytku aminové složky. Vhodnými jsou shora charakterizovaná rozpouštědla.
Hydrolýza Zll na Z12 se provádí například za použití hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vodě, v systému voda/tetrahydrofuran nebo voda/dioxan při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C.
Sloučenina Z12 se může převádět na asociovanou adiční sůl s kyselinou za použití zásady, například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady poskytující fyziologie• · • · • · · · ky přijatelné soli.
Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli, například ethanolamin, jsou rovněž zvláště vhodné pro tuto reakci.
Vynález se zvláště týká způsub přípravy kyseliny [7-(3-chlor-4-methoxybenzylam ino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octové vzorce
přičemž se
a) nechává reagovat diethyloxalát s methylpropylketonem za získání ethyl-2,4-dioxoheptanoátu Zl, následně se
b) Zl převádí na 3-propyl-5-ethoxykarbonyl-ΙΗ-pyrazol Z2 posléze se
c) Z2 převádí na 1-methyl-3-propyl-5-karboxy-IH-pyrazol Z3 methylací a hydrolýzou, následně se
d) získá 1-methyl-3-propyl-4-nitro-5-karboxy-IH-pyrazol Z4 — · • · se Z3“ nitrací, posléze se
e) Z4 převádí na karboxamid-1-methyl-3-propyl-4-nitro-5aminokarbonyl-1H-pyrazol 25 následně se
f) Z5 převádí na 1-methyl-3-propyl-4-amino-5-aminokarbony1 - 1H-pyrazo1 ”Z6 redukcí posléze se
g) nechává reagovat 1 -methyl -3-propyl -4-amino-5-as#i nokarbonyl -1H-pyrazol s anhydridem kyseliny diglykolové za získání [( 5-aminokarbony1 -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazol-4-ylkarbamoyl)methoxy]octové kyseliny Z7” nebo g') se nechává reagovat “Z6“ se sloučeninou Z7B
L - CO - CH2 - O - CH2 - COOA (II) kde znamená
L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esteri £ikovanou hydroxylovou skupinu a
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, za získání A esteru [(5-aminokarbonyl- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazol-4-ylkarbamoyl)methoxy]octové kyseliny Z7B kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, následně se
h) Z7 převádí na kyselinu (7-oxo-1-methyl-3-propyl-IH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)octovou Z8 cyklizací následně se • ·
i) “Z8 převádí na A ester kyseliny (7-oxo-1-methyl-3-propyl -lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-ylmethoxy)octové Z9, kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, následně se
j) Z9“ převádí na A ester kyseliny (7-chlor-1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)octové Z10, kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, záměnou kyslíku chlorem, následně se
k) “Z10“ nechává reagovat se 3-chlor-4-methoxybenzylaminem za získání A esteru kyseliny [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-ylmethoxyloctové “Zll“, kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, a konečně se
l) “Zll hydrolyzuje za získání kyseliny [7-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)- 1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-ylmethoxy]octové “Z12.
Sloučeniny Zl aě Z6 jsou známy z literatury.
Vynález se také týká nových meziproduktů ze souboru zahrnuj í cí ho
a) kyselinu [(5-aminokarbonyl- 1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo-4 • ·
-ylkarbamoyl)methoxy]octovou,
b) A ester kyseliny [(5-aminokarbonyl-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo-4-y1karbamoy1)methoxy]octové, kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
c) kyselinu ( 7-oxo-1 -methyl-3-propy1 -ΙΗ-pyrazolo[4, 3-d]pyrimi din-5-ylmethoxy)octovou,
d) A ester kyseliny (7-oxo-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d3pyrimidin-5-ylmethoxy)octové, kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
e) A ester kyseliny ( 7-chlor-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazoloE4, 3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)octové, kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
f) A ester kyseliny [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d3 pyr imidi n-5-ylmethoxy]octové, kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
g) kyselinu [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octovou a jejich soli a solváty.
Výchozí látky pro přípravu kyseliny [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d3pyrimidin -5-ylmethoxy]octové se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publi13
kacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistryl, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě námých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výrazem solváty sloučenin obecného vzorce I se vždy míní adukční produkty molekul inertního rozpouštědla se sloučeninami obecného vzorce I, ke kterým dochází v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Jakožto solváty se příkladně uvádějí monohydráty, dihydráty a alkoholáty.
Alkylovou skupinou A se míní alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku. Alkylová skupina je s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je s výhodou skupina methylová, ethylová nebo propylová dále skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová, terc-butylová avšak také n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo hexylová skupina.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz “zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení fází, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystal ižací .
Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace) M+ FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H) + • ·
- .
• ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1.1 Přidá se 13,5 g anhydridu diglykolové kyseliny při tepo lotě 15 C do roztoku 20,5 g 1-methyl-3-propyl-4-amino-5-aminokarbonyl-1-H-pyrazolu Z6 ve 400 ml dichlormethanu a směs se míchá po dobu další jedné hodiny. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 32,5 g kyseliny [(5-aminokarbonyl-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo-4-ylkarbamoyl)methoxyloctové Z7.
1.2. Roztok 10,0 g “Z7 a 3,9 g hydroxidu sodného ve 217 ml o
vody se zahříváním udržuje na teplotě 95 C po dobu 1,5 hodin. Směs se ochladí a zpracuje se obvyklým způsobem, čímž se získá g kyseliny (7-oxo-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)octové Z8”.
1.3. Přidá se 0,3 ml kyseliny sírové (95 až 97%) do roztoku 7,0 g Z8 v 80 ml ethanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní a směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 7 g ethyl-(7-oxo-1 -methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1methoxy)acetátu.
1.4. Přidá se 110 ml fosforylchloridu do 14,8 g ethyl-(7-oxo-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)acetátu, přidá se 9,5 ml N-ethyldiisopropylaminu při teplotě s ©
C za míchání a směs se míchá při teplotě 50 C po dobu dalších tří hodin. Rozpouštědlo se odstraní, přidá se ledová voda a směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 14 g ethyl - ( 7-chlor-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)actátu v podobě oleje.
1.5a. Míchají se 3 g ethyl-(7-chlor-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazoloC4, 3-dlpyrimidin-5-ylmethoxy)actátu a 1,9 g 3-chlor-4methoxybenzylaminu v 50 ml dimethylformámidu (DMF) při teplotě • ·
C po dobu 12 hodin v přítomnosti uhličitanu draselného. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní a směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 4, 6 g ethyl -[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1 -methyl -3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-dlpyri midin-5-y1 methoxy]acetátu.
nebo 1.5b Směs 1,8 g ethyl-(7-chlor-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)acetátu a 1,5 g 3-chlor-4methoxybenzylamínu ve 20 ml N-methylpyrrolidonu se zahříváním e
udržuje na teplotě 110 C po dobu čtyř hodin. Po ochlazení se směs zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 2,2 g ethyl-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrim idi n-5-ylmethoxy]acetátu.
1.6. Rozpustí se 4,3 g ethyl-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylafflino)- 1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxylacetátu ve 30 ml tetrahydrofuranu (THF), přidá se 10 ml 10% e
roztok hydroxidu sodného a směs se míchá při teplotě 60 C po dobu osmi hodin. Přidá se 10% kyselina chlorovodíková, vytvořené krystaly se oddělí a překrystalují se z methanolu, čímž se získá 3, 7 g [7-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)-1 -methy1 -3propy1 -ΙΗ-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octové kyseliny
Odpařením ekvivalentního množství ethanolaminu a [7- (3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-IH-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octové kyseliny v methanolu se získá ethanolaminová sůl kyseliny [7-(3-chlor-4-methoxybenzy1 amino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo-[4, 3-d]pyrimidin-5-ylmeto hoxy]octové o teplotě tání 138 C.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy kyseliny [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1 methyl-3-propyl-lH-pyrazolot 4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octové pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště pro ošetřování erekční dysfunkce a pulmonární hypertenze.
Claims (4)
1. Způsob přípravy kyseliny [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-5-ylmetho- vyznačující se tím, že
a) 1-methyl-3-propyl-4-amino-5-aminokarbonyl-ΙΗ-pyrazol ”Z6 se nechává reagovat s anhydridem diglykolové kyseliny za získání [(5-aminokarbonyl-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazol-4-ylkarbamoyl)methoxy]octové kyseliny (Z7) nebo a’) ”Z6 se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce ' Z7B
L - CO - CH2 - O - CH2 - COOA (II) kde znamená
L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu a
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, za získání A esteru kyseliny [(5-aminokarbonyl- 1-methyl -3-propyl-lH-pyrazol-4-ylkarbamoyl)methoxy]octové Z7B, kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, následně se
b) převádí “Z7” nebo Z7B na <7-oxo-1-methyl-3-propyl-lH-pyrasolo[4, 3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)octovou kyselinu ZS cyklizací a potom se
c) Z8 převádí na A ester kyseliny (7-oxo-1-methyl-3-propyl -lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)octové Z9, kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, následně se
d) Z9” převádí na A ester kyseliny (7-chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot 4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)octové “Z10, kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, výměnou kyslíku za chlor a následně se
e) Z1O nechává ragovat se 3-chlor-4-methoxybenzylaminem za získání A esteru kyseliny E7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolot 4,3-d]pyrimidin-5-ylraethoxyloctové Zll kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, a konečně se
f) “Zll hydrolyzuje za získání kyseliny E7-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)-1 -methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octové Z12.
2. Způsob přípravy kyseliny [7-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octové vzorce
Cl vyznačující se tím, že se
a) nechává reagovat diethyloxalát s methylpropylketonem za získání ethyl-2, 4-dioxoheptanoátu Zl, následně se
b) Zl“ převádí na 3-propyl-5-ethoxykarbonyl-ΙΗ-pyrazol Z2 posléze se
c) Z2 převádí na 1-methyl-3-propyl-5-karboxy-1H-pyrazol Z3 methylací a hydrolýzou, následně se
d) získá 1-methyl-3-propyl-4-nitro-5-karboxy-ΙΗ-pyrazol “Z4‘ ze Z3“ nitrací, posléze se
e) Z4 převádí na karboxamid-1 -methyl-3-propyl-4-nitro-5aminokarbonyl-lH-pyrazol Z5 následně se
f) ” Z5 převádí na 1-methyl-3-propyl-4-amino-5-aminokarbonyl-ΙΗ-pyrazol Z6 redukcí posléze se • · ·* «·* ·
g) nechává reagovat 1-methyl-3-propyl-4-amino-5-aminokarbonyl-IH-pyrazol s anhydridem kyseliny diglykolové sa získání [ ( 5-aminokarbonyl-1-methyl-3-propyl-IH-pyrazol-4-ylkarbamoyl ) methoxy] octové kyseliny Z7“ nebo g* ) se nechává reagovat Z6 se sloučeninou Z7B”
L - CO - CH2 - O - CHs - COOA (II) kde znamená
L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu a
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, za získání A esteru [(5-aminokarbonyl-1 -methyl-3-propyl-IH-pyrazol-4-ylkarbamoyl)methoxy]octové kyseliny Z7B kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, následně se
h) Z7“ převádí na kyselinu (7-oxo-1-methyl-3-propyl-IH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)octovou “Z8 cyklizací následně se
i) Z8 převádí na A ester kyseliny (7-oxo-1-methyl-3-propyl -ΙΗ-pyrasolo[4,3-dlpyrimidin-5-ylmethoxy)octové Z9, kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, následně se
j) “Z9 převádí na A ester kyseliny (7-chlor-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)octové Z10, ♦· «V ·» * · * · · « * ··· φ « • · » kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, záměnou kyslíku chlorem, následně se
k) Z10 nechává reagovat se 3-chlor-4-methoxybenzylaminem za získání A esteru kyseliny [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy3 octové “Zll, kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, a konečně se
l) Zll hydrolyzuje za získání kyseliny [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[ 4, 3-d]pyrimidin-5-ylmethoxyloctové Z12.
3. Sloučeniny ze souboru zahrnujícího
a) kyselinu [í5-aminokarbonyl- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo-4-ylkarbamoyl)methoxy]octovou,
b) A ester kyseliny tí5-aminokarbony1-1 -methy1-3-propy1 -1H-pyrazolo-4-ylkarbamoyl)methoxy]octové, kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
c) kyselinu C7-oxo-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidi n-5-ylmethoxy)octovou,
d) A ester kyseliny (7-oxo-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)octové, kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
21 - · ;« * ·«· ·» ···* • « » • · ··· · • · · · · ·· ··
e) A ester kyseliny (7-chlor-l-methyl-3-propyl-ÍH-pyrazolo14,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)octové, kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo bensylovou skupinu,
f) A ester kyseliny 17-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1 -methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octové, kde znamená
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
g) kyselinu [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-pro pyl -1H-pyrazolo!4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octovou a jejich soli a solváty.
4. Sloučeniny podle nároku 3 se souboru zahrnujícího
a) ethyl -!(5-aminokarbonyl-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo-4-ylkarbamoy1)methoxy]acetát,
b) ethyl - ( 7-oxo-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo!4,3-d]pyr i mi di n-5-ylmethoxy)acetát,
c) ethyl - ( 7-chlor-1-methyl-3-propyl-IH-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy)acetát,
d) ethyl -í 7 - ( 3-chlor-4-methoxybenzylam ino)-1 -methyl-3-propyl -1H-pyrazolo!4,3-dlpyrimidin-5-ylmethoxy]acetát a jejich soli a solváty.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10103647A DE10103647A1 (de) | 2001-01-27 | 2001-01-27 | Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolo (4,3-d) pyrimidinderivates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031782A3 true CZ20031782A3 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=7671918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031782A CZ20031782A3 (cs) | 2001-01-27 | 2001-12-29 | Způsob přípravy derivátů pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6960661B2 (cs) |
| EP (1) | EP1358189A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004517152A (cs) |
| KR (1) | KR20030069224A (cs) |
| CN (1) | CN1531536A (cs) |
| BR (1) | BR0116836A (cs) |
| CA (1) | CA2435884A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031782A3 (cs) |
| DE (1) | DE10103647A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0303001A2 (cs) |
| MX (1) | MXPA03006508A (cs) |
| PL (1) | PL361914A1 (cs) |
| RU (1) | RU2003124066A (cs) |
| SK (1) | SK8302003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002059126A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200306649B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19942474A1 (de) * | 1999-09-06 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| MXPA03005393A (es) * | 2000-12-19 | 2003-09-25 | Merck Patent Gmbh | Formulacion farmaceutica que contiene pirazolo (4,3-d) pirimidinas y antitromboticos, antagonistas de calcio, prostaglandinas o derivados de prostaglandina. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4666908A (en) | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
| DE19644228A1 (de) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19752952A1 (de) | 1997-11-28 | 1999-06-02 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19942474A1 (de) * | 1999-09-06 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
-
2001
- 2001-01-27 DE DE10103647A patent/DE10103647A1/de not_active Withdrawn
- 2001-12-29 MX MXPA03006508A patent/MXPA03006508A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-29 EP EP01991883A patent/EP1358189A1/en not_active Withdrawn
- 2001-12-29 RU RU2003124066/04A patent/RU2003124066A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-12-29 SK SK830-2003A patent/SK8302003A3/sk unknown
- 2001-12-29 CZ CZ20031782A patent/CZ20031782A3/cs unknown
- 2001-12-29 HU HU0303001A patent/HUP0303001A2/hu unknown
- 2001-12-29 CA CA002435884A patent/CA2435884A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-29 CN CNA018222757A patent/CN1531536A/zh active Pending
- 2001-12-29 KR KR10-2003-7009697A patent/KR20030069224A/ko not_active Withdrawn
- 2001-12-29 WO PCT/EP2001/015372 patent/WO2002059126A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-12-29 PL PL36191401A patent/PL361914A1/xx unknown
- 2001-12-29 US US10/470,337 patent/US6960661B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-29 BR BR0116836-3A patent/BR0116836A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-29 JP JP2002559428A patent/JP2004517152A/ja not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-08-26 ZA ZA200306649A patent/ZA200306649B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1358189A1 (en) | 2003-11-05 |
| ZA200306649B (en) | 2004-09-08 |
| KR20030069224A (ko) | 2003-08-25 |
| CA2435884A1 (en) | 2002-08-01 |
| BR0116836A (pt) | 2004-02-03 |
| DE10103647A1 (de) | 2002-08-01 |
| US6960661B2 (en) | 2005-11-01 |
| WO2002059126A1 (en) | 2002-08-01 |
| PL361914A1 (en) | 2004-10-04 |
| CN1531536A (zh) | 2004-09-22 |
| RU2003124066A (ru) | 2005-01-10 |
| US20040053945A1 (en) | 2004-03-18 |
| SK8302003A3 (en) | 2003-10-07 |
| MXPA03006508A (es) | 2003-10-15 |
| HUP0303001A2 (hu) | 2003-12-29 |
| JP2004517152A (ja) | 2004-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2009290849B2 (en) | Novel imidazolidine compounds as androgen receptor modulators | |
| WO2015019310A1 (en) | Process for the preparation of dolute-gravir and intermediates thereof | |
| SK7352003A3 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| US6166016A (en) | Amide derivatives | |
| CZ20001962A3 (cs) | Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ2002736A3 (cs) | Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| KR20050099525A (ko) | 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법 | |
| AU2021256166B2 (en) | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
| KR20030034232A (ko) | 티에노피리미딘 화합물 및 그 염 및 제조방법 | |
| Senga et al. | Synthesis and enzymic activity of various substituted pyrazolo [1, 5-a]-1, 3, 5-triazines as adenosine cyclic 3', 5'-phosphate phosphodiesterase inhibitors | |
| CZ20031668A3 (cs) | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu | |
| CZ20031782A3 (cs) | Způsob přípravy derivátů pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu | |
| CZ20032339A3 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující parazolo [4,3-d]pyrimidiny a nitráty nebo thienopyrimidiny a nitráty | |
| NO160367B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridiner. | |
| JPS634544B2 (cs) | ||
| CZ20031752A3 (cs) | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu | |
| JP4927299B2 (ja) | チエノピリミジン | |
| AU2002231739A1 (en) | Process for the preparation of a pyrazolo(4,3-d)pyrimidine derivative | |
| US9505724B2 (en) | 4-amino substituted condensed pyrimidine compounds as PDE4 inhibitors | |
| JPS59170091A (ja) | ６−チオ−７−デアザプリン誘導体およびその製造法 | |
| US20050130983A1 (en) | Pyrrolopyrimidinone derivatives, process for preparation thereof, and method of using and composition comprising them | |
| CZ2002817A3 (cs) | Derivát aminu | |
| CZ2002818A3 (cs) | Pouľití thienopyrimidinů | |
| CZ154999A3 (cs) | Způsob výroby nafthyridinových sloučenin a nové meziprodukty pro tuto výrobu |