CZ2002818A3

CZ2002818A3 - Pouľití thienopyrimidinů

Info

Publication number: CZ2002818A3
Application number: CZ2002818A
Authority: CZ
Inventors: Rochus Jonas; Volker Eiermann; Sabine Bernotat-Danielowski
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1999-09-14
Filing date: 2000-08-24
Publication date: 2002-06-12
Also published as: NO20021234L; CA2387123A1; AU6703200A; JP2003509370A; RU2002107441A; DE19943815A1; NO20021234D0; SK3322002A3; KR20020026011A; MXPA02002746A; AR025645A1; HUP0202614A3; HUP0202614A2; EP1212062A1; BR0013957A; PL353343A1; WO2001019369A1; ZA200202868B; CN1377271A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití derivátů thienopyrimidinu obecného vzorce I

kde znamená

R¹, R^a na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, 0A, hydroxylovou skupinu nebo Hal. nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH3-CH2-. -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O-,

X jednou skupinou R^y substituovanou skupinu R⁴, R^s nebo

R° .

Rrit lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, přičemž jsou popřípadě jedna nebo dvě skupiny CH2- nahrazeny skupinami -CH=CH-, skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku, ·· AAAA ·· AAAA ·· ··

AAA · · · · · A ·

AAAA* A· A AA ·

AA A A A A * ACA

AA AAA AA AA ·· AAAA

R^fe skupinu fenylovou nebo feny1methy1 ovou,

R⁷ skupinu COOH, COOA, C0NH₃, CONHA, CON(A)₂ nebo CN,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiv k ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, pulmonárního vysokého tlaku, vméstnavého selhání srdce, atherosklerózy, stavů snížené průchodnosti srdečních cév, periferních vaskulárních nemocí, mrtvice, bromchitidy, alergického astmatu, chronického astmatu, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, nedostatečnosti ledvin, cirhozy jater a k ošetřování ženské impotence.

Dosavadní stav techniky

Použití PDE V-brzdičů je popsáno například ve světovém patentovém spisu WO 94/28902. Deriváty pyrimidinu jsou známy například z německého patentového spisu číslo DE 19819023, z evropského patentového spisu číslo EP 201188 a ze světového patentového spisu číslo WO 93/06104.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.

Podstata vynálezu

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmaceutické vlastnost i .

······ • · · · · · ····

9 9 99 99 · 99 · ·· ···· · · · · « ·· · ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Obzvláště vykazují specifické inhibování cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).

Chinazoliny s cGMT-fosfodiesterázovou brzdicí aktivitou jsou popsány například v časopise J. Med. Chem. 36, str. 3765 (1993) a J, Med. Chem 37, str. 2106 (1994).

Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104 a WO 94/28902.

Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejích ICso hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové aktivity).

testu se mohou používat enzymy izolované o (například W.J. Thompson a kol., Biochem.

. Pro provedení zkoušek se může používat po dávkách (batch-způsob), který popsali Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).

Pro provedení sobě známými způsoby 10, str. 311, 1971) mod i f i kovaný způsob W.J. Thompson a M.M.

Používání substituovaných pyrazolopyrimidinonů k ošetřování ženské impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo W0 94/28902.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavernosům. Toto biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol.,(J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).

Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování poruch potence.

Vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I, jejich faziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiv k ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, pulntonárního vysokého tlaku, vměstnavého selhání srdce, atherosklerózy, stavů snížené průchodnosti srdečních cév, periferních vaskulárních nemocí, mrtvice, bromchitidy, alergického astmatu, chronického astmatu, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, nedostatečnosti ledvin, cirhozy jater a k ošetřování ženské impotence.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivově působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivově působících účinných látek.

Jednotlivé symboly R¹ , R² , R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ X a L mají u obecných vzorců I, II a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.

Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a s výhodou to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropy1ová, butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terc-buty1ová, avšak také n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo hexylová skupina.

Symbol X znamená jednou skupinou R⁷ substituovanou skupinu R⁴, R^s nebo R⁶.

Symbol R⁴ znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku , přičemž je touto alkylenovou skupinou s výhodou například methylenová, ethylenová, propylenová, isopropylenová, butylenová, isobutylenová, sek-butylenová, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylenová, 1,1-, 1,2nebo 2,2-dimethylpropylenová, 1-ethylpropylenová, hexylenová, ·· ·· • · ♦ · · • · * • · · · · • · · ·

1-, 2-, 3- nebo 4- methy1pentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3- 2,2-,

2,3- nebo 3,3-dimethylbutylenová, 1- nebo 2-ethylbuty1enová,

-ethy1 -1 -methy1propylenová, 1- ethyl- 2- methylpropylenová,

1,1,2- nebo 1,2,2-trimethy1propylenová, lineární nebo rozvětvená heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Symbol R⁴ znamená dále skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou skupinu. Zcela významně znamená však skupinu ethylenovou, propylenovou nebo butylenovou.

Symbol R^s znamená cykloalkylalkylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, s výhodou například skupinu cyklopentylmethylenovou, cyklohexylmethylenovou, cyklohexy1ethy1enovou, cyklohexylpropylenovou nebo cyklohexylbutylenovou skupinu. Symbol R^sznamená také cykloalkylovou skupinu s výhodou s 5 až 7 atomy uhlíku například skupinu cyklopenty1ovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu.

Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.

Skupiny R¹ a R^a mohou být stejné nebo různé a jsou s výhdou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Znamenají například na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu, například skupinu propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou, dále také ethy1enoxyskupinu, methy1endioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. S výhodou znamenají také vždy alkoxyskupinu, nako například methoxyskupínu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu a dále tako hydroxylovou skupinu.

Symbol R⁷ znamená s výhodou například skupinu COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH3, COtí(CH3)3, CONHCH3 nebo CN,

Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.

WW «000 • 0 0

0 000

9· 000 «« 0« 0« 0000

Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Id, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích·'

Ia X skupinou COOH, COOA, CONH3, CONA2, CONHA nebo CN substituovanou skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu;

Ib R¹ a R³ spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH3-CH3-, -O-CH3-O- nebo -O-CH2-CH3-O-, skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN substituovanou skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu;

Ic R¹ a R²

R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH3-O-, skupinou COOH, COOA, CONH₂, CONA2, CONHA nebo CN substituovanou skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu;

Id R¹ a R²

R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinou R⁷ substituovanou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, skupinu cyklohexy1ovou, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu, ·· ···· ·φ aaaa «· a· • a a a · a aaaa *···· · · a a· a • a a a · a a ♦ a a · ·· · aa·· a · a ·· aa· ·· a· «· aaaa

R⁷ skupinu COOH nebo COOA,

A alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Wey1 Hethoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag. Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Ve sloučeninách obecného vzorce II nebo III mají R¹, R² , R³ , R⁴ a X shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.

Pokud L znamená reaktivní esterifi kovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou, a 1kylsulfony1oxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methyl sulfony1oxyskupinu) nebo arylsulfony1oxyskupi nu s 6 aš 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolýlsulfony!oxyskupi nu a dále také 2-nafta1ensulfony1oxyskupi nu) .

Sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se s výhodou mohou získat tak, že se sloučenina obecného vzorce II

kde X má uvedený význam a kde L znamená atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu.

• 0 0 »0 0 • 0 0

·« 0000 ·· 0« • 0 · 0 0 0 « 0· 0 0 0 · 0· 0 0 0 0 «

0 0 0 0 0 0 nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

(III)

R² kde R¹ a R² a X mají shora, uvedený význam.

Výchozí látky se popříp/adě mohou také vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizoluji, nýbrž se reakční směsí ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.

Sloučeniny obecného Pokud nejsou známé, mohou vzor se •ce II a III př i pravovat jsou zpravidla známé, o sobě známými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat například reakcí s oxychloridem fosforečným z odpovídajících hydroxypyrimidinů, které jsou připraveny z thiofenových derivátů a kyanoskupinou substituovaných esterů a 1kylenkarboxylových kyselin ( Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988).

Hydroxypyrimidiny se připravují buď dehydrogenací odpovídajících tetrahydrobenzothienopyrimidinových sloučenin nebo pro výrobu pyrimidinových derivátů o sobě známou cyklizací derivátů 2-aminobenzthiofen-3-karboxy1ových kyselin s aldehydy nebo s nitrily (Houben-Weyl E9b/2).

Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 C, s výhodou 20 až 100 C.

Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, na9 » tototo · to to to · ·· • to ···· ·· ·· • · · to · · · • · to toto « ··· ··· to · ···· · · · ·· to· ·· ·♦·· příklad hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo použití nadbytku aminové složky.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, díisopropy1ether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethy1englykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethy1eng1ykoldimethy1 ether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methy1pyrrolidon, dimethylformamíd (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X, například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina se může například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydroo furan nebo voda-dioxan zmýdelňovat při teplotě O až 100 C.

Karboxylová kyseliny se mohou například reakcí s thionylchloridem převádět na odpovídající chloridy karboxylová kyseliny, které lze převádět na amidy kyselin. Odštěpením vody o sobě známým způsobem se z těchto amidů získají karbonitri 1y.

Kyselina obecného vzorce I se může zásadou převádět na

- 10 » 99

9 9 ·♦ φ*< ·

I · Φ ι » ♦·· » · · · » · · ·· ··· •* 9 99 9

I · · příslušnou adiční sůl se zásadou například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady poskytující fyziologicky přijatelné soli. Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli například ethanolamín.

Na druhé straně zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, ali cyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni koti nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Vynález se dále také týká farmaceutických prostředků, ob»· »♦»· «· • · · · Φ « • · >·· « · « ·· ««·· · · • · · « · · · ·· M· ·· «· φφ ·* * φ φ φ « φ » φ · · • · · • · · · · · sáhujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysiologicky vhodnou sůl a/nebo solvát k ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, pulmonárního vysokého tlaku, vměstnavého selhání srdce, atherosklerózy, stavů snížené průchodnosti srdečních cév, periferních vaskulárních nemocí, mrtvice, bromchitidy, alergického astmatu, chronického astmatu, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, nedostatečnosti ledvin, cirhozy jater a k ošetřování ženské impotence.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohýdráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovátelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotlckého tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vítám i ny.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat k potírání nemocí, při kterých ··»· φ · * φ φφφφ « φ · φ φ · *φ

vede zvýšení hladiny cykloguanosinmonofosfátu (cGMP) k brzdění nebo k zabránění zánětu a svalového napětí. Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště vhodné k ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, pulaonárního vysokého tlaku, vměstnavého selhání srdce, atherosklerózy, stavů snížené průchodnosti srdečních cév, periferních vaskulárních nemocí, mrtvice, bromchitidy, alergického astmatu, chronického astmatu, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, nedostatečnosti ledvin, cirhozy jater a k ošetřování ženské impotence.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, ' na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená·'

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci.

Hmotová spektrometrie (MS) = El (elektronový ráz-ionizace) M⁺

FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H) ⁺ • 9 9 9 9 9

I · · ► · · · · » · · · • ·· ·

Podstatou vynálezu je zvláště použití v následujících příkladech uvedených sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, pulmonárního vysokého tlaku, vměstnavého selhání srdce, atherosklerózy, stavů snížené průchodnosti srdečních cév, periferních vaskulárních nemocí, mrtvice, bromchitidy, alergického astmatu, chronického astmatu, alergické rýmy, glaukomu, drášdivého střevního syndromu, nádorů, nedostatečnosti ledvin, cirhozy jater a k ošetřování ženské impotence.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Methyl ester 3-(4-chlorbenzothi enot 2,3-d]pyr imidin-2-yl)propionové kyseliny [připravítelný cyklizací methylesteru 2-amino- 5,6,7,8- tetrahydrobenzothiofen-3-karboxylové kyseliny methyl esterem 3-kyanpropionové kyseliny, dehydrogenací sírou a následným chlorováním za použití systému oxychlorid fosforečný/ d i methyl am i η 1 a 3-chl or - 4-raethoxybenzy 1 am i nd{ ( A ) v N-meto hylpyrrolidonu se míchá po dobu pěti hodin při teplotě 110 C. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se methylester 3-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylami no)benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-y1Ipropionové kyseliny jakožto bezbarvý olej.

Podobně se získá reakcí A s methylesterem 2-(4-chlorbenzothieno(2,3-d]pyrimidin-2-yl)octové kyseliny methylester 2-t 4-(3-chlor-4-methoxybenzylami no)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylloctové kyseliny

Podobně se získá reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1ami nu s methylesterem 3-(4-chlorbenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)14 propionové kyseliny methylester 3-[4- ( 3, 4-methylendioxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin~2-yljpropionové kyseliny.

Podobně se získá reakcí A s methylesterem 4-( 4-chlorbensothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)másel né kyseliny methyl ester 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)benzothi eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny.

Podobně se získá reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1aminu s methylesterem 4-(4-chlorbenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)máse1 né kyše 1 i ny methylester 4 -14-(3,4-methylendioxybenzylami no)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylJmáselné kyseliny.

Podobně se získá reakcí A s methylesterem 5-(4-chlorbenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerové kyseliny methylester 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)benzothi eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny.

Podobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 5-(4-chlorbenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerové kyseliny methylester 5-[4-(3,4-methy1endioxybenzy1amino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny.

Podobně se získá reakcí A s methylesterem 7-(4-chlorbenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanové kyseliny methylester 7-t 4 - ( 3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny.

Podobně se získá reakcí 3, 4-methylendioxybenzylam inu • · s methyl esterem 7-(4-chlorbenzothieno[2, 3-d]pyrimidin-2-y1)heptanové kyseliny methyl ester 7 - [ 4-( 3,4-methylendioxybenzylami no)benzothi eno[2, 3-dlpyrimidin-2-yl1heptanové kyseliny.

Podobně se získá reakcí A s methyl esterem 2-[4-(4-chlorbenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyklohex-1-yl1 octové kyseliny methyl ester 2-í4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylami no)benzothi eno[2,3-d]pyrimidin-2-ylIcyklohex-1-yl)octové kyseliny.

Podobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl esterem 2-[4-(4-chlorbenzothieno[2, 3-dlpyrimidin-2-y1)cyklohex-1-ylloctové kyseliny methyl ester 2-í4-[4-(3,4-methy1endioxybenzy1amino)benzothi eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl1cyklohex-1 -yl)octové kyseliny.

Podobně se získá reakcí benzylaminu s methyl esterem 3-(4-chlorbenzothieno[ 2, 3-d]pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny methyl ester 3-(4-benzylaminobenzothieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl)prop i onové kyše 1iny:

s methyl esterem 4-(4-chlorbenzothieno[2, 3-dlpyrimidin-2-yl)máse1 né kyše1 i ny methyl ester 4-(4-benzy1aminobenzothieno[ 2, 3-d]pyrimidin-2-yl)máse1né kyše1 i ny:

s methyl esterem 5-(4-chlorbenzothieno[2, 3-dlpyrimidin-2-yl)valerové kyseliny methyl ester 5-(. 4-benzy1aminobenzothieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl) valerové kyseliny;

Podobně se získá reakcí A • · • · · · · · · ··· ·· »·· ·« «· ·· ···· s methyl esterem 4-(4-chlorbenzothleno[2,3-dlpyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxy1ové kyseliny methyl ester 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino)benzothieno[ 2, 3-d]pyr imidin-2-yl]cyk1ohexankarboxy1ové kyše1 i ny;

a reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterera 4-(4-chlorbenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)cyklohexankarboxylové kyseliny methyl ester 4 - [ 4-(3,4-methy1endi oxybenzylam i no)benzothieno[2, 3-dlpyrimidin-2-yl1cyk1ohexankarboxy1ové kyše 1iny.

Př i klad 2

Methy1ester 3-[4-(3- chlor-4-methoxybenzylamino)benzothi eno[ 2, 3-d] pyr i m idin-2-yl 1 propionové kyseliny se rozpustí v ethylenglykolmonomethyletheru a po přidání 32% hydroxidu o

sodného se míchá po dobu pěti hodin při teplotě 110 C. Po přidání 20% kyseliny chlorovodíkové se reakční směs extrahuje dichlormethanem. Po přidání petroletheru se získá 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-dlpyri midin-2-y11 c propionová kyselina o teplotě tání 218 C. Získané krystaly se rozpustí v isopropanolu a roztok se smíchá s ethanolaminem. Po vykrystalování se získá ethanolaminová sůl 3-[4-( 3-chlor-4methoxybenzy1am ino)benzothi eno[2,3-dlpyrimidi n-2-y1]propionové kyseliny.

Podobně se získají následující sloučeniny:

- [ 4 - ( 3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)benzothi enot 2, 3-d]pyri m i β din-2-ylImáselná kyselina, teplota tání 225 C: ethanolaminoo vá sůl, teplota tání 150 C;

- [ 4 - ( 3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)benzothi enoC 2,3-dlpyri mi β din-2-yl1valerová kyselina, teplota tání 210 C; ethanolamiβ nová sůl, teplota tání 141 C;

• ·· ·

4- [4-(3,4-methy1endioxybenzy1ami no)benzothienot2,3-dlpyri m i o din-2-ylImáslná kyselina; hydrochlorid, teplota tání 245 C.

Podobně se získají z esterů, uvedených v příkladu 1, následující karboxylové kyseliny:

2- [4-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)benzothi eno[2,3-dlpyri mi din-2-yl1 octová kyselina,

3- [4-(3,4-methy1endioxybenzylam i no)benzothienot2,3-d]pyr i m i din-2-ylIpropionová kyselina,

5- [4-(3,4-methylendi oxybenzylam i no)benzothienot2,3-dlpyr imidin-2-yl1valerová kyselina,

7-E 4-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)benzothi enot2,3-dlpyri mi din-2-yl1heptanová kyselina,

- [ 4-(3,4-methy1endioxybenzylamino)benzothi enot 2,3-d]pyrim i din-2-yl1heptanová kyselina,

2-{4-[4 - ( 3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)benzothienot2,3-dlpyr i midin-2-yl]cyklohex-1-y1)octová kyše lina,

2- {4-[4-(3, 4-methy1endioxybenzylamino)benzothi enot2,3-dlpyri midin-2-yl]cyklohex-1-yl)octová kysel ina,

3- (4-benzylaminobenzothieno[2,3-dlpyrimidin-2-yl)propionová kysel ina,

4- (4-benzylaminobenzothieno[2,3-dlpyri midin-2-y1)máselná kysel ina,

5- (4-benzylaminobenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerová kysel ina,

ΦΦ ···· ·· φφφφ φφ «φ • · φ φ · · φφφφ

ΦΦΦΦΦ · « ΦΦ 9

ΦΦ » ΦΦΦΦ ΦΦΦ

ΦΦ ··· Φ· ·Φ ΦΦ ΦΦΦΦ

4-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylam ino)benzothi enot 2,3-d]pyriml din-2-yl]cyklohexankarboxy1ová kyselina, ethanolaminová sůl, o

teplota tání 167 C;

4-t 4-(3,4-methy1endi oxybenzy1amino)benzothi enot 2,3-dlpyri mi din-2-ylIcyklohexankarboxylová kyselina, ethanolaminová sůl, o

teplota tání 143 C;

Příklad 3

Směs 1,5 g methylesteru 4-t4-chlorbenzothienof2, 3-dlpyrimidin-2-yl]fenyloctové kyseliny (B), připraveného dehydrogenací odpovídaj ící 5,6,7, 8-tetrahydrobenzthienot2,3-dlpyrimidinové sloučeniny sírou a následným chlorováním za použití systému oxychlorid fosforečný/dimethylamin a 1,5 g 3-chlor-4-methoxybenzylaminu ve 20 ml N-methylpyrrolidonu se zahříváním

O udržuje po dobu čtyř hodin na teplotě 110 C. Po ochlazení se zbytek zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 2,6 g methylesteru 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)- I11benzothi enot 2,3-dlpyr i o midin-2-yllbenzoové kyseliny o teplotě tání 203 až 204 C.

Podobně jako podle příkladu 2 se získá z 1,2 g esteru 1,0 g 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-t13benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yllbenzoové kyseliny, ethano1ami nová sůl o teplotě tání 189 až 190 C.

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí ”B a 3,4-methylendioxybenzylam inu methylester 4-t 4-(3,4-methy1endioxybenzylam ino)-t13benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yllbenzoové kyseliny a z něho esterolýzou 4-14-(3,4-methylendi oxybenzy1am ino)-tl3benzothienot 2,3-dlpyri midin-2-yllbenzoová kyselina, sodná sůl, teplota tání vyšší než 260 C.

Podobně se získají

4-[4-( 3- ch 1 or- 4- methoxybenzyl ara i no) -tl 3benzothienot 2, 3-d3pyrimidin-2-yl3fenylocytová kyselina, ethanolami nová sůl o teplotě tání 130 C a

4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[1lbenzothienot2,3- dlpyri midin-2-yl1fenyloctová kyselina, ethanolaminová sůl, teplota tání 202 C.

Př í k1 ad 4

Míchá se 1 ekvivalent 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-yl3propionové kyseliny a 1,2 ekvivalentu thíonylchloridu po dobu dvou hodin v dichlormethanu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se chlorid 3-I4-(3-chlor-4-methoxybenzylami no)benzothi enot 2, 3-d]pyr imi di n-2-y11propionové kyseliny. Sloučenina se přenese do vodného amoniaku, směs se míchá po dobu jedné hodiny a obvyklým zpracováním se získá amid 3-t 4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny.

Příklad 5

Rozpustí se 1 ekvivalent dimethylformamidu a 1 ekvivalent oxalylchloridu při teplotě 0 C v acetonitrilu. Přidá se 1 ekvivalent amidu 3-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylami no)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylIpropionové kyseliny. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Obvyklým zpracováním se získá 3-14-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)benzothi enot 2, 3-dlpyrim i di n-2-y11propi on i tr i 1.

Příklad 6

Podobně jako podle přikladu 1, 2 a 3 se získají reakcí odpovídajícího chlorpyrimidinového derivátu s 3,4-ethylendio20 ·· 9 9·· 9·

9*9 99

99·· · ·

9 · · · 9

99

9 9*

9 ·

9 9 xybenzylaminem následující karboxylové kyseliny:

4-[4-( 3, 4-ethy1endioxybensylamino)bensothienoí 2,3-d]pyr i m idi n-2-ylImáselná kyselina,

3- E 4-(3, 4-ethy1endioxybenzylamino)benzothienot2, 3-d]pyrimidin-2-y1]propionová kyselina,

- [ 4- ( 3, 4-ethy1end i oxybenzylam i no)benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová kyselina,

7-E 4-(3, 4-ethy1endi oxybenzylam i no)benzothienot2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanová kyselina,

2-{4-[4-(3,4-ethy1endioxybenzylamí no)benzothi enot2, 3-d]pyrim i di n-2-ylJcyklohex-1-ylloctová kyselina,

- [ 4 - ( 3, 4-ethy1endioxybenzylamino)benzothienot2, 3-d]pyr im i din-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4- £4-(3, 4-ethylendioxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidino

-2-yl]benzoová kyselina, rozklad při teplotě 220 až 230 C,

4-£ 4-C 3, 4-ethy1endi oxybenzylam i no)benzothi enot2,3-d]pyr i mi di n-2-yl]benzoová kyselina, ethanolaminová sůl, teplotě tání 252 c,

4-[4- ( 3, 4-ethy1endi oxybenzylam i no)benzothi enot2,3-d]pyr imidin-2-yl]fenylocytová kyselina.

Podobně se získají reakcí s 3,4-dichlorbenzylaminem následující sloučeniny:

4-£ 4-(3,4-di chlorbenzylam ino)benzothi enot2,3-d]pyri mi din-2-ylImáselná kyselina,

3-£4- ( 3, 4-dichlorbenzylamino)benzothieno£2,3-d]pyrimidin21 • · · 4 · * · · ♦ · · · • · ·4· · • 4 4 4 4 • 4 4 • 4 444 44 ·« ·· 4444

-2-yl]propionová kyselina,

5-[4 - ( 3,4-dichlorbenzy1amino)benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová kyselina, ethanolaminová sůl, teplota tání

160 'C,

7-[4-(3,4-di chlorbenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyr imidi n-2-ylIheptanová kyselina,

2- (4-14-(3, 4-dichlorbenzylam i no)benzothi enot 2,3-d]pyr imidin-2-yljcyklohex-1-yl)octová kysel ina,

4-14-(3, 4-dichlorbenzy1ami no)benzothi enot 2,3-d]pyr im i di n-2-y13 cyklohexankarboxy1ová kyše1 i na,

4-14-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yllbenzoová kyselina,

4-14-(3,4-di chlorbenzylam i no)benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenylocytová kyselina.

Podobně se získají reakcí s 3-chlor-4-ethoxybenzylaminem následující sloučeniny:

4- 14-(3-chlor-4-ethoxybenzy1am i no)benzothi enot 2,3-d]pyr imidin-2-yl]máselná kyselina,

3- 14-(3-chlor-4-ethoxybenzy1am ino)benzothienot 2,3-d]pyrimi din-2-yl]propionová kyselina,

5- 14-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová kyselina,

7-14-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothienot2,3-d] pyr i m i di n-2-ylIheptanová kyselina, ·· ··· ·

2- { 4- t 4-(3-chlor-4-ethoxybenzy1ami no)benzothi enot 2,3-d]pyri m i di n- 2 - y 13 cyk1ohex-1 -y1}octová kyše 1 i na,

4-[4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothienot2,3-d)pyrimidin- 2-y 13 cyklohexankarboxy1ová kyše 1 i na,

4-t 4-(3-chlor-4-ethoxybenzylam ino)benzothienot2,3-dlpyr imidins

-2-yllbenzoová kyselina, teplota tání 185 až 187 C,

- [ 4 - (3-chlor-4-ethoxybenzy1amino)benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-y13feny1ocytová kyselina.

Podobně se získají reakcí s 3-chlor-4-isopropoxybenzy1 aminem následující sloučeniny:

4- [4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylam i no)benzothi enot 2,3-d]pyr i midin-2-yl1 máselná kyselina,

3- f4-(3-chlor-4-isopropoxybenzy1ami no)benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-ylIpropionová kyselina,

5- t 4-(3-chlor-4-i sopropoxybenzy1amino)benzoth i enot 2,3-dlpyr i midin-2-yl1valerová kyselina, ethanolaminová sůl, teplotě tání 130 °C,

7-t 4- (3-chlor-4-isopropoxybenzy1am ino)benzothienot 2,3-d]pyri midin-2-ylIheptanová kyselina,

2-{4-[4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothi enot 2,3-dlpyrimidin-2-yl1cyklohex-1-yl)octová kysel ina,

4- t4-(3-chlor-4-isopropoxybenzy1amino)benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-yl1cyklohexankarboxy1ová kysel i na,

4-t4-(3-chlor-4-isopropoxybenzy1amino)benzothienot2,3-dlpyrio midin-2-yllbenzoová kyselina, teplota tání 240 až 241 C, • · ··· · • · 9 9 9 * * » · · • · 9 ·· · · 9 9 9 · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 ·

9 9 · 9 · · « 9 » ·· ··* *9 *· 99 9999

4-[4-(3-chlor-4-isopropoxybenzy1amino)benzothienot2, 3-d]pyri midin-2-yl]fenylocytová kyselina.

Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:

Příklad A

Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampuli, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B

Cípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné 1átky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.

♦ · ··«· • · « » · φ · ··» · · • · * · » · • · · · t ♦ ♦ ····

Příklad D

Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaše líny za aseptických podmínek.

Příklad E

Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a O,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I .

Příklad F

Dražé

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacbarosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G

Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých že lat i nových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad H

Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do am25

0« 00«·

0 9 0 0 0 0 ·· 9 99 9 9 9 9 půlí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad I

Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně O,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Průmyslová využitelnost

Použití derivátu thienopyrimidinu pro výrobu léčiv k ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, pulmonárního vysokého tlaku, vměstnavého selhání srdce, atherosklerózy, stavů snížené průchodnosti srdečních cév, periferních vaskulárních nemocí, mrtvice, bromchitidy, alergického astma, alergické rýmy, glukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, nedostatečnosti ledvin, cirhozy jater a k ošetřování ženské impotence.

Claims

1, Použití derivátů thienopyrimidinu obecného vzorce I

R¹ ( I) kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, hydroxylovou skupinu nebo Hal, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -0-CH3~CH2-, -CH3-O-CH3-, -O-CH3-O- nebo

- O -CH2-CH3-0-,

X jednou skupinou R'^z substituovanou skupinu R⁴ , R° nebo

R^e ,

R⁴

R⁵

R°

R‘⁷ lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž jsou popřípadě jedna nebo dvě skupiny CH2 - nahrazeny skupinami -CH=CH-, skupinu cykloa1kylovou nebo cyk 1 oalky1 a1ky1enovou s 5 až 12 atomy uhlíku, skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou, skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)₃ nebo CN.

• · * · a a a a a a ♦· ·♦ ·»·· alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jejich fysiologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiv k ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, pulmonárního vysokého tlaku, vměstnavého selhání srdce, atherosklerózy, stavů snížené průchodnosti srdečních cév, periferních vaskulárních nemocí, mrtvice, bromchitidy, alergického astmatu, chronického astmatu, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, nedostatečnosti ledvin, cirhozy jater a k ošetřování ženské impotence.

2. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího

a) 3-1 4-(3-chlor-4-methoxybenzylami no)benzo[4,5]thienot 2,3-d] pyrimidin-2-ylIpropionovou kysel inu,

b) 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylaaino)benzo[4, 51thienot2,3-d] pyrimidin-2-yl]máselnou kysel inu,

c) 7-14-(3,4-raethy1endi oxybenzy1am i no)benzot4,5]thi enot 2,3-dl pyrimidin-2-ylIheptanovou kysel inu,

d) 7-t 4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzoi4, 51thi enot 2,3-d] pyrimidin-2-ylIheptanovou kysel inu,

e) 5-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzo[4, 5]thi enot 2,3- dl pyrimidin-2-yl]valerovou kyšelinu,

f) 2-{4-14 - ( 3-chlor-4-fflethoxybenzylamino)benzot4, 5]thienot2, 3-d]pyrimidin-2-ylIcyklohex-1-yl)octovou kysel inu,

g) 4-14-(3,4-methylendi oxybenzy1am i no)benzot4,51thi enot 2,3-dl pyrimidin-2-yl1cyklohexankarboxylovou kysel inu,

h) 4-[4-(3,4-methylendi oxybenzy1am i no)benzot 4, 51thi enot 2,3-d]pyrimidin-2-yl1benzoovou kysel inu,

i) 4-14-(3, 4-methylendi oxybenzylamino)benzot 4, 51thienot 2,3-d] pyrimidin-2-yl]fenyloctovou kysel inu,

k) 2-í4-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylamíno)benzot 4,5]thi eno• 4 ·»·· • 4 •4 44»· • 4 4 4 4· • 4 4 4 »· · · ···♦ [2, 3-d]pyri mi din-2-yl]cyklohex-1-y1)cyklohexankarboxylovou kyše1 i nu, a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiv k ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, pulmonárního vysokého tlaku, vměstnavého selhání srdce, atherosklerózy, stavů snížené průchodnosti srdečních cév, periferních vaskulárních nemocí, mrtvíce, bromchitidy, alergického astmatu, chronického astmatu, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, nedostatečnosti ledvin, cirhozy jater a k ošetřování ženské impotence.