KR20030069224A - 피라졸로〔４,３-ｄ〕피리미딘 유도체의 제조 방법 - Google Patents

피라졸로〔４,３-ｄ〕피리미딘 유도체의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20030069224A
KR20030069224A KR10-2003-7009697A KR20037009697A KR20030069224A KR 20030069224 A KR20030069224 A KR 20030069224A KR 20037009697 A KR20037009697 A KR 20037009697A KR 20030069224 A KR20030069224 A KR 20030069224A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
propyl
methyl
acetic acid
pyrazolo
pyrimidin
Prior art date
Application number
KR10-2003-7009697A
Other languages
English (en)
Inventor
에겐바일러한스-미카엘
Original Assignee
메르크 파텐트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메르크 파텐트 게엠베하 filed Critical 메르크 파텐트 게엠베하
Publication of KR20030069224A publication Critical patent/KR20030069224A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산의 제조 방법 및 이의 중간생성물에 관한 것이다.

Description

피라졸로〔４,３-Ｄ〕피리미딘 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF A PYRAZOLO〔４,３-Ｄ〕PYRIMIDINE DERIVATIVE}
화학식 I의 화합물:
(상기 식에서,
R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal이고,
R1및 R2는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이고,
R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A이고,
X는 각각 R8에 의해 일치환되는 R5, R6또는 R7이고,
R5는 하나 또는 두 개의 CH2기가 -CH=CH-기, O, S 또는 SO에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고,
R6는 탄소수 5 내지 12의 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌이고,
R7은 페닐 또는 페닐메틸이고,
R8은 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2또는 CN이고,
A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다)
및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 공지되어 있다.
다른 피리미딘 유도체는 예를 들어, EP 201 188 및 WO 93/06104로부터 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염은 매우 유용한 약리학적 특성을 가지며 내성이 우수하다. 특히, 이들은 cGMP 포스포디에스테라제 (PDE V)의 특이적 저해를 나타낸다.
cGMP 포스포디에스테라제-저해 활성을 갖는 퀴나졸린은 예를 들어, 문헌{J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) and ibid. 37, 2106 (1994)}에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물의 생물학적 활성은 예를 들어, WO 93/06104에 기재된 바와 같은 방법으로 확인될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 cGMP 및 cAMP 포스포디에스테라제에 대한 친화도는 이의 IC50값(효소 활성의 50% 저해를 달성하는데 필요한 저해제의 농도)을 측정함으로써 확인된다. 공지된 방법에 의해 분리된 효소를 사용하여 확인할 수 있다(예를 들어, W.J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). 문헌{W.J. Thompson and M.M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228)}의 변형된 배치(batch)법을 사용하여 실험할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 심혈관계 질환, 특히 심부전의 치료, 및 임포텐스(발기부전)의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
임포텐스의 치료를 위한 치환된 피라졸로피리미디논의 용도가 예를 들어, WO 94/28902에 기재되어 있다.
상기 화합물은 토끼의 해면체 표본에서 페닐에프린-유도 수축의 저해제로서 효과적이다. 이러한 생물학적 작용은 예를 들어, 문헌{F. Holmquist et al. in J. Urol., 150, 1310-1315 (1993)}에 기재된 방법에 의해 입증될 수 있다. 수축의 저해는 본 발명에 따른 화합물의 성기능 장애의 치료법 및/또는 치료에 대한 효능을 입증한다.
화학식 I의 화합물은 인간 및 동물의 의학에서 약제 활성 성분으로 사용될 수 있다. 이는 또한 추가 약제 활성 성분의 제조를 위한 중간생성물로 사용될 수도 있다.
[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3,d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산은 매우 적합하고 매우 효과적인 물질인 것으로 입증되었다. 이 물질은 발기부전의 치료에 매우 우수한 작용을 나타낼 뿐만 아니라, 폐고혈압의 치료에 유익하게 사용될 수 있다.
이 물질은 매우 유망하기 때문에, 이의 제조는 매우 높은 관심의 대상이다. 이러한 종류의 물질의 제조법이 예를 들어, EP 463756 및 EP 526004에 기재되어 있다. 유사한 중간생성물에 대한 방법이 예를 들어, EP 819678에 개시되어 있다.
본 발명은 [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3,d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산의 제조 방법에 관한 것이다.
이 물질은 cGMP 포스포디에스테라제(PDE V)를 특이적으로 저해한다.
따라서, [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3,d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산의 개선된 제조 방법을 발견하는 것은 매우 높은 관심의 대상이다. 따라서, 본 발명의 목적은 상기한 PDE V 저해제에 대한 신규하고 효과적인 합성 변형법을 발견하는 것이었다.
따라서, 본 발명은
a) 1-메틸-3-프로필-4-아미노-5-아미노카르보닐-1H-피라졸("Z6")을 디글리콜 무수물과 반응시켜 [(5-아미노카르보닐-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-4-일카르바모일)메톡시]아세트산("Z7")을 얻거나
a') "Z6"를 하기의 화학식의 화합물("Z7B"):
L-CO-CH2-O-CH2-COOA
(상기 식에서,
L은 Cl, Br, OH, SCH3또는 반응성 에스테르화 OH기이고,
A는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질이다)
과 반응시켜 A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질인 [(5-아미노카르보닐-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-4-일카르바모일)메톡시]아세트산 A 에스테르("Z7B")를 얻는 단계,
b) 이어서 고리화 반응에 의해 "Z7" 또는 "Z7B"를 (7-옥소-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산("Z8")으로 전환하는 단계,
c) 그리고 나서 "Z8"을 A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질인 (7-옥소-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산 A 에스테르("Z9")로 전환시키는 단계,
d) 이어서 산소-염소 교환에 의해 "Z9"을 A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질인 (7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산 A 에스테르("Z10")로 전환시키는 단계,
e) 이어서 "Z10"을 3-클로로-4-메톡시벤질아민과 반응시켜 A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질인[(7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산 A 에스테르("Z11")를 얻는 단계
최종적으로
f) "Z11"을 가수분해하여 [(7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산("Z12")를 얻는 것을 특징으로 하는, [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산:
의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산의 제조를 위한 출발 물질은, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에서 상세히 언급되지 않은 변형법도 사용될 수 있다.아미노아미드 "Z6"는 문헌으로부터 공지되어 있다.
약 -20 내지 약 150°, 바람직하게 20 내지 100°의 온도에서 불활성 용매의 존재 또는 부재 하에 "Z6"을 디글리콜 무수물과 반응시켜 "Z7"을 얻는다. 수율은 약 90%이다.
또한 약 -20 내지 약 150°의 온도에서 불활성 용매의 존재 또는 부재 하에 "Z6"를 화학식 "Z7B"의 화합물과 반응시킨다. L이 반응성 에스테르화 OH기인 경우, 이는 바람직하게 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐옥시(바람직하게 메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴술포닐옥시(바람직하게 페닐- 또는 p-톨일술포닐옥시 또한 2-나프탈렌술포닐옥시)이다.
적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소류; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림;diglyme)와 같은 글리콜 에테르류; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤류; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드류; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르류, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
약 -20 내지 약 150°, 바람직하게는 20 내지 120°, 매우 특히 바람직하게는 80° 내지 100°의 온도에서 알칼리금속 하이드록사이드 또는 알칼리토금속 하이드록사이드수용액 중에서 "Z7"을 "Z8"으로 전환시킨다. 고리화는 바람직하게 NaOH 또는 KOH 수용액 중에서 수행한다. 수율은 약 93%이다.
약 -20 내지 약 150°, 바람직하게는 20 내지 100°의 온도에서, 대응하는 알콜을 사용하여 공지된 방법으로 "Z8"을 "Z9"으로 에스테르화한다. 수율은 약 95%이다.
약 -20 내지 약 100°, 바람직하게는 0 내지 60°의 온도에서 N-에틸디이소프로필아민, 트리에틸아민, 디메틸아민, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기를 첨가하면서, 옥시염화인을 사용하여(문헌(Houben Weyl E9b/2)과 유사하게) "Z9"을 "Z10"으로 전환시킨다.
상기한 바와 같이 불활성 용매를 첨가할 수도 있다. 수율은 약 90%이다.
약 -20 내지 약 150°, 바람직하게 20 내지 100°의 온도에서 불활성 용매의 존재 또는 부재 하에 "Z10"을 3-클로로-4-메톡시벤질아민과 반응시켜 "Z11"을 얻는다.
산-결합제, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리토금속 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트, 또는 알칼리 또는 알칼리 금속, 바람직하게 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 다른 염의 첨가, 또는 트리에틸아민, 디메틸아민, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기, 과량의 아민 성분의 첨가가 유리할 수 있다. 적합한 불활성 용매는 상기한 것들이다.
예를 들어, 0 내지 100°의 온도에서 NaOH 또는 KOH 수용액, 물/THF 또는 물/디옥산을 사용하여 "Z11"을 "Z12"로 가수분해할 수 있다.
예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 산과 염기를 반응시킨 후 증발시킴으로써, 염기를 사용하여 "Z12"를 관련 산-부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 적합한 염기는 특히, 생리적으로 허용가능한 염을 얻는 염기이다.
따라서, 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여 화학식 I의 산을 대응하는 금속염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 또는 대응하는 암모늄염으로 전환할 수 있다. 특히 예를 들어, 에탄올아민과 같이 생리학적으로 허용가능한 염을 얻는 유기 염기가 이 반응에 적합하다.
본 발명은, 특히,
a) 디에틸 옥살레이트를 메틸 프로필 케톤과 반응시켜 에틸 2,4-디옥소헵타노에이트("Z1")를 얻는 단계,
b) 이어서 "Z1"을 3-프로필-5-에톡시카르보닐-1H-피라졸("Z2")로 전환시키는 단계
c) 메틸화 및 가수분해에 의해 "Z2"를 1-메틸-3-프로필-5-카르복시-1H-피라졸("Z3")로 전환시키는 단계,
d) 질화에 의해 "Z3"로부터 1-메틸-3-프로필-4-니트로-5-카르복시-1H-피라졸("Z4")을 얻는 단계,
e) 그리고 나서 "Z4"를 카르복사미드 1-메틸-3-프로필-4-니트로-5-아미노카르보닐-1H-피라졸("Z5")로 전환시키는 단계,
f) 이어서 환원에 의해 "Z5"를 1-메틸-3-프로필-4-아미노-5-아미노카르보닐-1H-피라졸("Z6")로 전환시키는 단계,
g) 그리고 나서 1-메틸-3-프로필-4-아미노-5-아미노카르보닐-1H-피라졸("Z6")을 글리콜 무수물과 반응시켜 [(5-아미노카르보닐-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-4-일카르바모일)메톡시]아세트산("Z7")을 얻거나
g') "Z6"를 하기의 화학식("Z7B")의 화합물:
[화학식 Z7B]
L-CO-CH2-O-CH2-COOA
(상기 식에서,
L은 Cl, Br, OH, SCH3또는 반응성 에스테르화 OH기이고,
A는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질이다)
과 반응시켜, A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질인 [(5-아미노카르보닐-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-4-일카르바모일)메톡시]아세트산 A 에스테르("Z7B")를 얻는 단계,
h) 이어서 고리화 반응에 의해 "Z7"을 (7-옥소-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산("Z8")으로 전환시키는 단계
i) 그리고 나서 "Z8"을 A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬 또는 벤질인 (7-옥소-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산 A 에스테르("Z9")로 전환시키는 단계,
j) 이어서 산소-염소 교환에 의해 "Z9"을 A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬 또는 벤질인 (7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산 A 에스테르("Z10")로 전환시키는 단계,
k) 이어서 "Z10"을 3-클로로-4-메톡시벤질아민과 반응시켜, A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질인 [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산 A 에스테르("Z11")를 얻는 단계
및 최종적으로
l) "Z11"을 가수분해하여 [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산("Z12")을 얻는 단계를 특징으로 하는, [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산:
의 제조 방법에 관한 것이다.
화합물 "Z1" 내지 "Z6"는 문헌으로부터 공지되어 있다.
본 발명은 또한 신규한 중간생성물:
a) [(5-아미노카르보닐-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-4-일카르바모일)메톡시]아세트산;
b) A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질인 [(5-아미노카르보닐-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-4-일카르바모일)메톡시]아세트산 A 에스테르;
c) (7-옥소-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산;
d) A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질인 (7-옥소-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산 A 에스테르;
e) A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질인 (7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산 A 에스테르;
f) A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질인 [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산 A 에스테르;
g) [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산,
및 이의 염 및 용매화물에 관한 것이다.
[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산의 제조를 위한 출발물질은, 또한, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에서 상세히 언급되지 않은 변형법이 또한 사용될 수 있다. 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에서 상세히 언급되지 않은 변형법이 또한 사용될 수 있다.
"화학식 I의 화합물의 용매화물"이라는 용어는, 이의 상호 인력으로 인해 형성된 화학식 I의 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 생각된다. 예를 들어, 용매화물은 모노하이드레이트 또는 디하이드레이트 또는 알콜레이트이다.
A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다.
상기 화합물에서, 알킬은 바람직하게 직쇄이며 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 가지며 바람직하게 메틸, 에틸 또는 프로필, 또한 바람직하게 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 헥실이다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 주어진다. 하기의 실시예에서, "통상의 반응 마무리"는, 필요하다면 물을 첨가하고, 필요하다면 최종생성물의 조성에 따라 pH를 2 내지 10 으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 혼합물을 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산 나트륨으로 건조하여 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화로 생성물을 정제하는 것을 의미한다.
질량 분광 분석(MS): EI(전자 충격 이온화) M+
FAB(고속 원자 충격) (M+H)+
실시예 1
1.1 15°에서 디클로로메탄 400 ㎖ 중의 1-메틸-3-프로필-4-아미노-5-아미노카르보닐-1H-피라졸("Z6") 20.5 g의 용액에 디클리콜 무수물 13.5 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 더 교반한다. 상기 혼합물을 통상의 반응 마무리하여, [(5-아미노카르보닐-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-4-일카르바모일)메톡시]아세트산("Z7") 32.5 g을 얻는다.
1.2 물 217 ㎖ 중의 "Z7" 10.0 g 및 NaOH 3.9 g의 용액을 95°에서 1.5시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시키고 통상의 반응 마무리하여, (7-옥소-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산("Z8") 9 g을 얻는다.
1.3 에탄올 80 ㎖ 중의 "Z8" 7.0 g의 용액에 황산(95-97%) 0.3 ㎖를 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 리플럭스한다. 용매를 제거하고, 상기 혼합물을 통상의 반응 마무리하여, 에틸 (7-옥소-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세테이트 7 g을 얻는다.
1.4 에틸 (7-옥소-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세테이트 14.8 g에 포스포릴 클로라이드 110 ㎖를 첨가하고 나서, 10°에서 교반하면서 N-에틸디이소프로필아민 9.5 ㎖를 첨가하고, 상기 혼합물을 50°에서 3시간 동안 더 교반한다.
용매를 제거하고 나서, 얼음물을 첨가하고, 상기 혼합물을 통상의 반응 마무리하여, 에틸 (7-옥소-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세테이트 14 g을 오일로 얻는다.
1.5a 디메틸포름아미드(DMF) 50 ㎖ 중의 에틸 (7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세테이트 3 g 및 3-클로로-4-메톡시벤질아민 1.9 g을 탄산칼륨의 존재 하에 60°에서 12시간 동안 교반한다. 여과 후, 용매를 제거하고, 상기 혼합물을 통상의 반응 마무리하여, 에틸 [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세테이트 4.6 g을 얻는다.
또는
1.5 b N-메틸피롤리돈 20 ㎖ 중의 에틸 (7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세테이트 1.8 g 및 3-클로로-4-메톡시벤질아민 1.5 g의 혼합물을 110°에서 4시간 동안 가온한다. 냉각 후, 상기 혼합물을 통상의 반응 마무리하여, 에틸 [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세테이트 2.2 g을 얻는다.
1.6 에틸 [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세테이트 4.3 g을 테트라하이드로퓨란(THF) 30 ㎖에 용해시키고, 10% NaOH 10 ㎖를 첨가하고, 상기 혼합물을 60°에서 8시간 동안 교반한다. 10% HCl을 첨가한 후, 침전된 결정을 분리해내고 메탄올로부터 재결정화하여, [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산 3.7 g을 얻는다.
메탄올 중의 등량의 에탄올아민을 사용하여 증발시켜 [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산, 에탄올아민염, m.p. 138°를 얻는다.

Claims (4)

  1. a) 1-메틸-3-프로필-4-아미노-5-아미노카르보닐-1H-피라졸("Z6")을 디글리콜 무수물과 반응시켜 [(5-아미노카르보닐-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-4-일카르바모일)메톡시]아세트산("Z7")을 얻거나
    a') "Z6"를 하기의 화학식의 화합물("Z7B"):
    [화학식 Z7B]
    L-CO-CH2-O-CH2-COOA
    (상기 식에서,
    L은 Cl, Br, OH, SCH3또는 반응성 에스테르화 OH기이고,
    A는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질이다)
    과 반응시켜 A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질인 [(5-아미노카르보닐-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-4-일카르바모일)메톡시]아세트산 A 에스테르("Z7B")를 얻는 단계,
    b) 이어서 고리화 반응에 의해 "Z7" 또는 "Z7B"를 (7-옥소-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산("Z8")으로 전환하는 단계,
    c) 그리고 나서 "Z8"을 A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질인 (7-옥소-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산 A 에스테르("Z9")로 전환시키는 단계,
    d) 이어서 산소-염소 교환에 의해 "Z9"을 A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질인 (7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산 A 에스테르("Z10")로 전환시키는 단계,
    e) 이어서 "Z10"을 3-클로로-4-메톡시벤질아미노와 반응시켜 A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질인 [(7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산 A 에스테르("Z11")를 얻는 단계
    최종적으로
    f) "Z11"을 가수분해하여 [(7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산("Z12")을 얻는 것을 특징으로 하는, [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산:
    의 제조 방법.
  2. a) 디에틸 옥살레이트를 메틸 프로필 케톤과 반응시켜 에틸 2,4-디옥소헵타노에이트("Z1")를 얻는 단계,
    b) 이어서 "Z1"을 3-프로필-5-에톡시카르보닐-1H-피라졸("Z2")로 전환시키는 단계
    c) 메틸화 및 가수분해에 의해 "Z2"를 1-메틸-3-프로필-5-카르복시-1H-피라졸("Z3")로 전환시키는 단계,
    d) 질화에 의해 "Z3"로부터 1-메틸-3-프로필-4-니트로-5-카르복시-1H-피라졸("Z4")을 얻는 단계,
    e) 그리고 나서 "Z4"를 카르복사미드 1-메틸-3-프로필-4-니트로-5-아미노카르보닐-1H-피라졸("Z5")로 전환시키는 단계,
    f) 이어서 환원에 의해 "Z5"를 1-메틸-3-프로필-4-아미노-5-아미노카르보닐-1H-피라졸("Z6")로 전환시키는 단계,
    g) 그리고 나서 1-메틸-3-프로필-4-아미노-5-아미노카르보닐-1H-피라졸("Z6")을 글리콜 무수물과 반응시켜 [(5-아미노카르보닐-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-4-일카르바모일)메톡시]아세트산("Z7")을 얻거나
    g') "Z6"를 하기의 화학식("Z7B")의 화합물:
    [화학식 Z7B]
    L-CO-CH2-O-CH2-COOA
    (상기 식에서,
    L은 Cl, Br, OH, SCH3또는 반응성 에스테르화 OH기이고,
    A는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질이다)
    과 반응시켜, A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질인 [(5-아미노카르보닐-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-4-일카르바모일)메톡시]아세트산 A 에스테르("Z7B")를 얻는 단계,
    h) 이어서 고리화 반응에 의해 "Z7"을 (7-옥소-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산("Z8")으로 전환시키는 단계
    i) 그리고 나서 "Z8"을 A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬 또는 벤질인 (7-옥소-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산 A 에스테르("Z9")로 전환시키는 단계,
    j) 이어서 산소-염소 교환에 의해 "Z9"을 A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬 또는 벤질인 (7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산 A 에스테르("Z10")로 전환시키는 단계,
    k) 이어서 "Z10"을 3-클로로-4-메톡시벤질아민과 반응시켜, A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질인 [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산 A 에스테르("Z11")를 얻는 단계
    및 최종적으로
    l) "Z11"을 가수분해하여 [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산("Z12")을 얻는 단계를 특징으로 하는, [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산:
    의 제조 방법.
  3. a) [(5-아미노카르보닐-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-4-일카르바모일)메톡시]아세트산;
    b) A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질인 [(5-아미노카르보닐-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-4-일카르바모일)메톡시]아세트산 A 에스테르;
    c) (7-옥소-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산;
    d) A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질인 (7-옥소-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산 A 에스테르;
    e) A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질인 (7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시)아세트산 A 에스테르;
    f) A가 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 벤질인 [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산 A 에스테르;
    g) [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산
    으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물 및 이의 염 및 용매화물.
  4. 제 3항에 있어서,
    a) 에틸 [(5-아미노카르보닐-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-4-일카르바모일)메톡시]아세테이트;
    b) 에틸 (7-옥소-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세테이트;
    c) 에틸 (7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세테이트;
    d) 에틸 [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세테이트
    로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물 및 이의 염 및 용매화물.
KR10-2003-7009697A 2001-01-27 2001-12-29 피라졸로〔４,３-ｄ〕피리미딘 유도체의 제조 방법 KR20030069224A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10103647.7 2001-01-27
DE10103647A DE10103647A1 (de) 2001-01-27 2001-01-27 Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolo (4,3-d) pyrimidinderivates
PCT/EP2001/015372 WO2002059126A1 (en) 2001-01-27 2001-12-29 Process for the preparation of a pyrazolo[4,3-d]pyrimidine derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030069224A true KR20030069224A (ko) 2003-08-25

Family

ID=7671918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7009697A KR20030069224A (ko) 2001-01-27 2001-12-29 피라졸로〔４,３-ｄ〕피리미딘 유도체의 제조 방법

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6960661B2 (ko)
EP (1) EP1358189A1 (ko)
JP (1) JP2004517152A (ko)
KR (1) KR20030069224A (ko)
CN (1) CN1531536A (ko)
BR (1) BR0116836A (ko)
CA (1) CA2435884A1 (ko)
CZ (1) CZ20031782A3 (ko)
DE (1) DE10103647A1 (ko)
HU (1) HUP0303001A2 (ko)
MX (1) MXPA03006508A (ko)
PL (1) PL361914A1 (ko)
RU (1) RU2003124066A (ko)
SK (1) SK8302003A3 (ko)
WO (1) WO2002059126A1 (ko)
ZA (1) ZA200306649B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19942474A1 (de) * 1999-09-06 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
CN1481244A (zh) * 2000-12-19 2004-03-10 Ĭ��ר���ɷ����޹�˾ 含有吡唑并[4,3-d]嘧啶和抗血栓形成剂、钙拮抗剂、前列腺素或前列腺素衍生物的药物制剂

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666908A (en) * 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE19752952A1 (de) * 1997-11-28 1999-06-02 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE19942474A1 (de) 1999-09-06 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine

Also Published As

Publication number Publication date
BR0116836A (pt) 2004-02-03
DE10103647A1 (de) 2002-08-01
MXPA03006508A (es) 2003-10-15
EP1358189A1 (en) 2003-11-05
HUP0303001A2 (hu) 2003-12-29
RU2003124066A (ru) 2005-01-10
US20040053945A1 (en) 2004-03-18
PL361914A1 (en) 2004-10-04
CN1531536A (zh) 2004-09-22
SK8302003A3 (en) 2003-10-07
JP2004517152A (ja) 2004-06-10
CZ20031782A3 (cs) 2003-10-15
CA2435884A1 (en) 2002-08-01
WO2002059126A1 (en) 2002-08-01
US6960661B2 (en) 2005-11-01
ZA200306649B (en) 2004-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101081446B1 (ko) 2-치환페닐-5,7-디알킬-3,7-디하이드로피롤[2,3-ｄ]피리미딘-4-온유도체, 그의 제법 및 약학적 용도
JP4314341B2 (ja) チエノピリミジン類
RU2249594C2 (ru) Пиразоло[4,3-d] пиримидины
KR20030051867A (ko) 티에노피리미딘의 용도
CA2690349A1 (fr) Derives de 7 -alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20030034232A (ko) 티에노피리미딘 화합물 및 그 염 및 제조방법
EP2307401A2 (fr) Derives anticancereux de 4-oxo-1,4-dihydro-quinoline, leur preparation et leur application en therapeutique
KR100878739B1 (ko) 발기부전 치료를 위한 신규한 화합물
KR20030069224A (ko) 피라졸로〔４,３-ｄ〕피리미딘 유도체의 제조 방법
CZ20031668A3 (cs) Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu
JP2004517940A (ja) ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンおよびニトレートまたはチエノピリミジンおよびニトレートを含む医薬製剤
JP2004523493A (ja) ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン類の使用
JP4927299B2 (ja) チエノピリミジン
AU2002231739A1 (en) Process for the preparation of a pyrazolo(4,3-d)pyrimidine derivative
KR100297814B1 (ko) 피라졸로피리미디논유도체와이의제조방법그리고이의용도
DK169948B1 (da) Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf
WO2001098304A1 (en) A process for preparing pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence
US20050130983A1 (en) Pyrrolopyrimidinone derivatives, process for preparation thereof, and method of using and composition comprising them
KR20020026011A (ko) 티에노피리미딘의 용도
AU2024202645A1 (en) Deuterated nucleoside compounds and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid