JP2004523493A - ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン類の使用 - Google Patents
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Abstract
ガンを処置する医薬品を調製するための、式（Ｉ）のピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン類ならびにその生理学的に許容可能な塩および／または溶媒和物の使用。
Description
【０００１】
本発明は、新生細胞の増殖を阻害する医薬品を調製するための、下記の式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物の使用に関する。
【０００２】
【化５】
【０００３】
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれが互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれが互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｘは、Ｒ８によりそれぞれが一置換されるＲ５、Ｒ６またはＲ７であり、
Ｒ５は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＳまたはＳＯにより１個または２個のＣＨ２基が置換され得る、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキレンであり、
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７はフェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【０００４】
ピリミジン誘導体が、例えば、欧州特許ＥＰ２０１１８８および国際公開ＷＯ９３／０６１０４に開示されている。
【０００５】
他の化合物の使用が米国特許第５，９４８，９１１号に記載されている。
【０００６】
本発明は、有益な性質を有する新規な化合物、特に、医薬品を調製するために使用され得る化合物を見出すという目的を有した。
【０００７】
式Ｉの化合物およびその塩は非常に有益な薬理学的性質を有し、十分に許容される。
【０００８】
特に、それらはｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ Ｖ）の特異的な阻害を示す。
【０００９】
ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害活性を有するキナゾリン類が、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６、３７６５（１９９３）および同、３７、２１０６（１９９４）に記載されている。
【００１０】
式Ｉの化合物の生物学的活性は、例えば、国際公開ＷＯ９３／０６１０４に記載の方法によって測定することができる。ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰホスホジエステラーゼに対する本発明による化合物の親和性は、そのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害を達成するために必要とされる阻害剤の濃度）を測定することによって決定される。
【００１１】
その決定は、公知の方法（例えば、Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７１、１０、３１１）によって単離された酵素を使用して行うことができる。実験は、Ｗ．Ｊ．ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＭ．Ｍ．Ａｐｐｌｅｍａｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、１９７９、１８、５２２８）の改変バッチ法を使用して行うことができる。
【００１２】
したがって、本発明の化合物は、心臓血管系の疾患（特に、心機能不全）を処置するために、そしてインポテンス（勃起機能不全）の処置および／または治療のために好適である。
【００１３】
インポテンスを処置するための置換ピラゾロピリミジノン類の使用が、例えば、国際公開ＷＯ９４／２８９０２に記載されている。
【００１４】
本発明の化合物は、ウサギの海綿体薬剤のフェニレフリンにより誘導される収縮に対する阻害剤として有効である。この生物学的作用は、例えば、Ｆ．Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔ他によりＪ．Ｕｒｏｌ．、１５０、１３１０〜１３１５（１９９３）に記載の方法によって明らかにすることができる。
【００１５】
収縮の阻害は、インポテンスの治療および／または処置に対する本発明による化合物の有効性を示す。
【００１６】
驚くべきことに、式Ｉの化合物はガンの処置に好適であることが見出された。
【００１７】
本発明は、新生細胞の増殖を阻害する医薬品を調製するための、式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容可能な塩および／または溶媒和物の使用に関する。
【００１８】
新生細胞という用語は、ガン細胞を意味することが理解される。
【００１９】
本発明はさらに、ガン疾患を処置および／または予防する医薬品を調製するための、式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容可能な塩および／または溶媒和物の使用に関する。
【００２０】
本発明はさらに、新生物による損傷を処置する医薬品を調製するための、式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容可能な塩および／または溶媒和物の使用に関する。
【００２１】
本発明はさらに、前発癌損傷を処置する医薬品を調製するための、式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容可能な塩および／または溶媒和物の使用に関する。
【００２２】
前発癌損傷という用語は、例えば、腸ガンをもたらし得る、腸における良性腫瘍を意味することが理解される。
【００２３】
前発癌損傷という用語は、特に、米国特許第５，９４８，９１１号の第４欄４９行〜６０行において言及される病変を意味することが理解される。
【００２４】
アポトーシス（細胞死）の異常が前発癌損傷の形成において役割を果たしている。
【００２５】
アポトーシスの調節が、異常な細胞増殖と関係する様々な疾患（例えば、良性前立腺肥大など）、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病など）、多発性硬化症および慢性関節リウマチを含む自己免疫疾患、または感染性疾患（ＡＩＤＳなど）において重要な役割を果たすこともまた知られている。
【００２６】
式Ｉの化合物はアポトーシスを調節し、したがってガン疾患の処置または予防において使用される。
【００２７】
したがって、本発明は、ヒト細胞におけるアポトーシスを調節する医薬品を調製するための、式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容可能な塩および／または溶媒和物の使用に関する。
【００２８】
式Ｉの化合物は、ヒト医学および獣医学における医薬品の有効成分として用いることができる。
【００２９】
式Ｉの化合物およびその塩は、
ａ）下記の式ＩＩの化合物：
【００３０】
【化６】
【００３１】
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＸは上記に定義される通りであり、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３、または反応性のエステル化されたＯＨ基である）
を、下記の式ＩＩＩの化合物：
【００３２】
【化７】
【００３３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記に定義される通りである）
と反応させること、
または
ｂ）式Ｉの化合物における基Ｘを、例えば、エステル基をＣＯＯＨ基に加水分解することによって、またはＣＯＯＨ基をアミド基もしくはシアノ基に変換することによって別のＸ基に変換すること
を特徴とし、
および／または式Ｉの化合物をその塩の１つに変換すること
を特徴として調製される。
【００３４】
式Ｉの化合物の溶媒和物という用語は、相互引力のために形成される、式Ｉの化合物への不活性な溶媒分子の付加物を意味することが理解される。溶媒は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００３５】
上記および下記において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＸおよびＬの基は、別途明示的に示されない限り、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩで定義された通りである。
【００３６】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。
【００３７】
上記の式において、アルキルは、好ましくは非分枝状であり、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチル、またはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル、そして同様にｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。
【００３８】
Ｘは、Ｒ８により一置換されたＲ５基またはＲ６基またはＲ７基である。
【００３９】
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキレン基であり、この場合、アルキレン基は、好ましくは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１−メチルブチレン、２−メチルブチレン、３−メチルブチレン、１，１−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、へキシレン、１−メチルペンチレン、２−メチルペンチレン、３−メチルペンチレン、４−メチルペンチレン、１，１−ジメチルブチレン、１，２−ジメチルブチレン、１，３−ジメチルブチレン、２，２−ジメチルブチレン、２，３−ジメチルブチレン、３，３−ジメチルブチレン、１−エチルブチレン、２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−トリメチルプロピレン、１，２，２−トリメチルプロピレン、直鎖状または分枝状のへプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレンである。
【００４０】
Ｒ５はさらには、例えば、ブタ−２−エニレンまたはヘキサ−３−エニレンである。好ましくは、Ｒ５における１つのＣＨ２基は酸素により置換され得る。エチレン、プロピレン、ブチレンまたはＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２が非常に特に好ましい。
【００４１】
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、好ましくは、例えば、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンである。
【００４２】
あるいは、Ｒ６は、好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルである。シクロアルキルは、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００４３】
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、そして同様にＩである。
【００４４】
基Ｒ１および基Ｒ２は同一または異なってもよく、好ましくは、フェニル環の３位または４位に存在する。基Ｒ１および基Ｒ２は、それぞれの場合において、互いに独立して、例えば、Ｈ、アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであるか、または一緒になって、例えば、プロピレン、ブチレンもしくはペンチレンなどのアルキレン、さらにはエチレンオキシ、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシである。基Ｒ１および基Ｒ２はまた、好ましくは、それぞれの場合において、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシなどのアルコキシである。
【００４５】
基Ｒ８は、好ましくは、例えば、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ（例えば、ＣＯＯＣＨ３またはＣＯＯＣ２Ｈ５）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ３またはＣＮであるが、特にＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである。
【００４６】
本発明全体について、２回以上現れる基はすべて、同一または異なってもよく、すなわち、互いに独立している。
【００４７】
本発明は特に、前記基の少なくとも１つが、上記の好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物の使用に関する。いくつかの好ましい化合物群は、下記の式Ｉａ〜式Ｉｆによって表すことができ、それらの式は式Ｉに一致し、かつ各式中でそれ以上詳しく示していない基は式Ｉで定義する通りであるが、他の基は下記のように定義される：
Ｉａでは、Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれが置換されているＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである。
【００４８】
Ｉｂでは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれが置換されているＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである。
【００４９】
Ｉｃでは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれが置換されているＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである。
【００５０】
Ｉｄでは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ８によりそれぞれが一置換されている、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ８がＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００５１】
Ｉｅでは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、−（ＣＨ２）２〜５−Ｒ８、４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルまたは４−（Ｒ８−メチル）フェニルである。
【００５２】
Ｉｆでは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、１個のＣＨ２基がＯによって置換され得る−（ＣＨ２）２〜５−Ｒ８であるか、または４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルもしくは４−（Ｒ８−メチル）フェニルであり、
Ｒ８がＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである。
【００５３】
さらに、式Ｉの化合物、そして同様に、それらを調製するための出発物質は、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］（Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）などの標準的な著作物）に記載のようにそれ自体知られている方法によって、正確には、前記反応について知られ、かつ好適である反応条件のもとで調製される。この場合、それ自体知られているが、本明細書ではより詳細には言及されていない変法もまた使用することができる。
【００５４】
式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、示された意味を有し、特に、示された好ましい意味を有する。
【００５５】
Ｌが反応性のエステル化されたＯＨ基である場合、これは、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニルスルホニルオキシまたはｐ−トリルスルホニルオキシ、さらには同様に２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【００５６】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得ることができる。所望する場合、出発物質はまた、反応混合物から単離せず、その代わり、直ちに式Ｉの化合物にさらに変換することによってその場で生成させることができる。
【００５７】
他方では、反応を段階毎に行うことも可能である。
【００５８】
式ＩＩおよび式ＩＩＩの出発化合物は一般に知られている。式ＩＩおよび式ＩＩＩの出発化合物が知られていない場合、それらは、それ自体知られている方法によって調製することができる。式ＩＩの化合物は、文献から知られている方法によって、例えば、（Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ Ｅ９ｂ／２と同様に）４−アミノ−３−アルコキシカルボニルピラゾール化合物から、ニトリルとの環化、その後、環化生成物とオキシ塩化リンとの反応によって調製することができる。
【００５９】
詳細には、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、不活性な溶媒の存在下または不在下に、約−２０℃〜約１５０℃の間の温度で、好ましくは２０℃〜１００℃の間の温度で行われる。
【００６０】
酸結合剤の添加、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（好ましくは、カリウムもしくはナトリウム、カルシウム）の弱酸の別の塩の添加、あるいは有機塩基（トリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンもしくはキノリン）または過剰なアミン成分の添加が有利である場合がある。
【００６１】
好適な不活性な溶媒の例には、炭化水素、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなど；塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなど；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなど；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなど；グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）など；ケトン、例えば、アセトンまたはブタノンなど；アミド、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など；ニトリル、例えば、アセトニトリルなど；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など；ニトロ化合物、例えば、ニトロメタンまたはニトロベンゼンなど；エステル、例えば、酢酸エチルなど、あるいは前記溶媒の混合物がある。
【００６２】
さらに、例えば、ＣＯＯＨ基を得るためにエステル基またはシアノ基を加水分解することによって、式Ｉの化合物における基Ｘを別の基Ｘに変換することが可能である。
【００６３】
エステル基は、例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨを使用して、水または水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンにおいて０℃〜１００℃の温度で鹸化することができる。
【００６４】
カルボン酸は、例えば、塩化チオニルを使用して対応するカルボン酸塩化物に変換することができ、そしてカルボン酸塩化物をカルボキサミドに変換することができる。知られている方法でカルボキサミドから水を除去することにより、カルボニトリルが得られる。
【００６５】
式Ｉの酸は、塩基を使用して、例えば、エタノールなどの不活性な溶媒中で当量の酸および塩基を反応させ、その後、蒸発することによって、会合した酸付加塩に変換することができる。この反応に好適な塩基は、特に、生理学的に許容可能な塩をもたらす塩基である。
【００６６】
したがって、式Ｉの酸は、対応する金属塩に、特にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩に、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して変換することができる。
【００６７】
また、特に、生理学的に許容可能な塩をもたらす有機塩基、例えば、エタノールアミンなどもこの反応に好適である。
【００６８】
他方では、式Ｉの塩基は、酸を使用して、例えば、エタノールなどの不活性な溶媒中で当量の塩基および酸を反応させ、その後、蒸発することによって、会合した酸付加塩に変換することができる。この反応に好適な酸は、特に、生理学的に許容可能な酸をもたらす酸である。したがって、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸（塩酸または臭化水素酸など）、リン酸（オルトリン酸など）またはスルファミン酸、さらには有機酸、具体的には、脂肪族、脂環族、アラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）族、芳香族または複素環の一塩基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、またはラウリル硫酸を使用することが可能である。生理学的に許容されない酸との塩（例えば、ピクリン酸塩）を、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために使用することができる。
【００６９】
本発明はさらに、特に非化学的な方法により薬剤を製造するための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩の使用に関する。式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩は、少なくとも１つの固体および／または液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と一緒にされ、そして場合により１つ以上のさらなる有効成分と組み合わせた好適な剤形に変換することができる。
【００７０】
これらの薬剤は、ヒトの医学または獣医学における医薬品として使用することができる。好適な賦形剤は、経腸（例えば、経口）投与、非経口投与または局所投与に好適であり、かつ本発明の新規な化合物と反応しない有機物質または無機物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール類、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセタート、ゼラチン、炭水化物（ラクトースまたはデンプンなど）、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与には、特に、錠剤、丸剤、コーティング錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、シロップ、ジュースまたはドロップが好適であり、直腸投与には、坐薬が好適であり、非経口投与には、溶液剤（好ましくは、油系溶液または水溶液）、さらには懸濁液、エマルションまたはインプラントが好適であり、局所適用には、軟膏、クリームまたは粉末剤または鼻腔スプレー剤が好適である。本発明の新規な化合物はまた凍結乾燥することができ、そして得られた凍結乾燥物は、例えば、注射用薬剤を調製するために使用することができる。示された薬剤は殺菌することができ、かつ／または補助剤、例えば、滑剤、保存剤、安定化剤および／または湿潤化剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝剤物質、着色剤および香料、および／または多数のさらなる有効成分（例えば、１つ以上のビタミン）などを含むことができる。
【００７１】
式Ｉの化合物およびその生理学的に許容可能な塩は、ｃＧＭＰ（シクログアノシン一リン酸）レベルの増大が炎症の阻害または防止および筋肉の弛緩を生じさせる疾患を治療するために用いることができる。
【００７２】
本発明による使用の場合、式Ｉの物質は、一般に、好ましくは、投薬単位あたり約１ｍｇ〜５００ｍｇの間の用量で、特に５ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量で投与される。１日あたりの用量は、好ましくは、体重１ｋｇあたり約０．０２ｍｇ〜１０ｍｇの間である。しかし、それぞれの患者に対する具体的な用量は、非常に様々な要因、例えば、用いられる特定の化合物の効力、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間および方法、排出速度、医薬品の組合せ、そして治療が施される特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００７３】
上記および下記において、すべての温度は℃で示される。下記の実施例では、「通常の処理」は、必要な場合には水が添加され、そして必要な場合には、２〜１０のｐＨが、最終生成物の組成に依存して設定され、そして混合物が酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出され、そして相が分離され、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、そして生成物がシリカゲルでのクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製されることを意味する。
【００７４】
実施例１
３ｇの３−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルおよび１．９ｇの３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン（「Ａ」）を、５０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、炭酸カリウムの存在下、６０℃で１２時間撹拌する。ろ過後、溶媒を除き、混合物を通常の処理に供して、４．６ｇの３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルが無色の油状物として得られる。
【００７５】
「Ａ」を２−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸メチルと同様に反応させることにより、２−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸メチルが得られる。
【００７６】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンを３−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルと同様に反応させることにより、３−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルが得られる。
【００７７】
「Ａ」を４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルと同様に反応させることにより、４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルが得られる。
【００７８】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンを４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルと同様に反応させることにより、４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルが得られる。
【００７９】
「Ａ」を５−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルと同様に反応させることにより、５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルが得られる。
【００８０】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンを５−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルと同様に反応させることにより、５−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルが得られる。
【００８１】
「Ａ」を７−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルと同様に反応させることにより、７−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルが得られる。
【００８２】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンを７−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルと同様に反応させることにより、７−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルが得られる。
【００８３】
「Ａ」を２−［４−（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）シクロヘキサ−１−イル］酢酸メチルと同様に反応させることにより、２−｛４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルが得られる。
【００８４】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンを２−［４−（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）シクロヘキサ−１−イル］酢酸メチルと同様に反応させることにより、２−｛４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルが得られる。
【００８５】
ベンジルアミンを３−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルと同様に反応させることにより、３−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
ベンジルアミンを４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルと同様に反応させることにより、４−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルが得られ；
ベンジルアミンを５−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルと同様に反応させることにより、５−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルが得られる。
【００８６】
「Ａ」を４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルと同様に反応させることにより、４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られ；
そして３，４−メチレンジオキシベンジルアミンを反応させることにより、４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる。
【００８７】
実施例２
４．３ｇの３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルを３０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、１０ｍｌの１０％ＮａＯＨを添加して、混合物を６０℃で８時間撹拌する。１０％ＨＣｌを添加した後、析出した結晶を分離し、メタノールから再結晶して、３．７ｇの３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸（融点：１７８℃）が得られる。
【００８８】
当量のメタノール性水酸化カリウム溶液を用いて蒸発することにより、酸のカリウム塩が非晶質粉末として得られる。
【００８９】
実施例１に示されるエステルを同様に反応させることにより、下記の化合物が得られる：
２−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸；
３−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸；
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：１５２℃；
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：１７２℃；
５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点：１５９℃；
５−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸のエタノールアミン塩、融点：１６０℃；
７−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸；
７−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸；
２−｛４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸；
２−｛４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸；
３−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸；
４−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸；
５−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点：１８５℃；
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸。
【００９０】
下記の化合物が同様にして得られる：
５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸のシクロヘキシルアミン塩、融点：１４８℃；
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：１７６℃；
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：１８７℃；
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：２０６℃；
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：１７７℃；
４−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：２０８℃；
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：２５０℃；
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：２２５℃；
４−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：２０１℃；
５−［７−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点：１６０℃；
５−［７−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点：１４１℃；
５−［７−（４−クロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点：１４８℃；
５−［７−（３−クロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点：１５１℃。
【００９１】
実施例３
１．８ｇの４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニルカルボン酸メチル（「Ｂ」）および１．５ｇの３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンの混合物を２０ｍｌのＮ−メチルピロリドンにおいて１１０℃で４時間加温する。冷却後、混合物を通常の処理に供して、２．２ｇの４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸メチルが得られる。
【００９２】
実施例２と同様にして、１．２ｇのエステルより、１．０ｇの４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸のエタノールアミン塩（融点：１３９℃）が得られる。
【００９３】
実施例１と同様にして、「Ｂ」および３，４−メチレンジオキシベンジルアミンより、４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸メチルが得られ、そしてそのエステル加水分解により、４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸が得られる。
【００９４】
下記の化合物が同様にして得られる：
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸のグルカミン塩（融点：１１４℃）、
および
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸。
【００９５】
実施例４
１当量の３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸および１．２当量の塩化チオニルをジクロロメタン中で２時間撹拌する。溶媒を除くことにより、３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオニルクロリドが得られる。
【００９６】
この生成物をアンモニア水に移し、混合物を１時間撹拌し、そして通常の処理に供して、３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオンアミドが得られる。
【００９７】
実施例５
１当量のＤＭＦおよび１当量の塩化オキサリルをアセトニトリルに０℃で溶解する。その後、１当量の３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオンアミドを加える。混合物をさらに１時間撹拌する。通常の処理により、３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオニトリルが得られる。
【００９８】
実施例６
実施例１、２および３と同様にして、対応するクロロピリミジン誘導体と３，４−エチレンジオキシベンジルアミンとの反応により、下記のカルボン酸が得られる：
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
３−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
７−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸。
【００９９】
３，４−ジクロロベンジルアミンを用いた同様の反応により、下記の化合物が得られる：
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：２０９℃；
３−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
７−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸。
【０１００】
３−クロロ−４−エトキシベンジルアミンを用いた同様の反応により、下記の化合物が得られる：
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
３−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
７−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸。
【０１０１】
３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミンを用いた同様の反応により、下記の化合物が得られる：
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
３−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
７−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸。
【０１０２】
実施例７
下記の化合物が、実施例１および２と同様にして得られる：
［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸のエタノールアミン塩、融点：１３８℃。
【０１０３】
下記の実施例は製剤に関する：
実施例Ａ：注射用バイアル
１００ｇの式Ｉの有効成分と５ｇのリン酸水素二ナトリウムとを含む３ｌの２回蒸留水における溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調節し、ろ過滅菌して、注射用バイアルに入れ、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射用バイアルは５ｍｇの有効成分を含有する。
【０１０４】
実施例Ｂ：坐薬
２０ｇの式Ｉの有効成分の混合物を１００ｇのダイズレシチンおよび１４００ｇのカカオ脂と一緒に融解して、鋳型に注入し、冷却させる。各坐薬は２０ｍｇの有効成分を含有する。
【０１０５】
実施例Ｃ：溶液
溶液を、１ｇの式Ｉの有効成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから２回蒸留した水９４０ｍｌ中に調製する。ｐＨを６．８に調節して、溶液を１ｌにし、そして放射線によって滅菌する。この溶液は点眼薬として使用することができる。
【０１０６】
実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの有効成分を９９．５ｇのワセリンと無菌条件下で混合する。
【０１０７】
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの有効成分と、４ｋｇのラクトースと、１．２ｋｇのジャガイモデンプンと、０．２ｋｇのタルクと、０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムとの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含有するような方法における通常の様式で圧縮成形して、錠剤にする。
【０１０８】
実施例Ｆ：コーティング錠
錠剤を、実施例Ｅと同様に圧縮成形し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素からなるコーティング剤を用いて、通常の様式でコーティングする。
【０１０９】
実施例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉの有効成分を、各カプセルが２０ｍｇの有効成分を含有するような方法における通常の様式で硬ゼラチンカプセルに入れる。
【０１１０】
実施例Ｈ：アンプル剤
式Ｉの有効成分１ｋｇの２回蒸留した水６０ｌ中の溶液をろ過滅菌して、アンプルに入れ、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの有効成分を含有する。
【０１１１】
実施例Ｉ：吸入用スプレー剤
１４ｇの式Ｉの有効成分を１０ｌの等張性ＮａＣｌ溶液に溶解して、溶液を、ポンプ機構を有する市販のスプレー容器に入れる。この溶液は口内または鼻内にスプレーすることができる。１回のスプレー量（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に対応する。
本発明は、新生細胞の増殖を阻害する医薬品を調製するための、下記の式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物の使用に関する。
【０００２】
【化５】
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれが互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれが互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｘは、Ｒ８によりそれぞれが一置換されるＲ５、Ｒ６またはＲ７であり、
Ｒ５は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＳまたはＳＯにより１個または２個のＣＨ２基が置換され得る、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキレンであり、
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７はフェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【０００４】
ピリミジン誘導体が、例えば、欧州特許ＥＰ２０１１８８および国際公開ＷＯ９３／０６１０４に開示されている。
【０００５】
他の化合物の使用が米国特許第５，９４８，９１１号に記載されている。
【０００６】
本発明は、有益な性質を有する新規な化合物、特に、医薬品を調製するために使用され得る化合物を見出すという目的を有した。
【０００７】
式Ｉの化合物およびその塩は非常に有益な薬理学的性質を有し、十分に許容される。
【０００８】
特に、それらはｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ Ｖ）の特異的な阻害を示す。
【０００９】
ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害活性を有するキナゾリン類が、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６、３７６５（１９９３）および同、３７、２１０６（１９９４）に記載されている。
【００１０】
式Ｉの化合物の生物学的活性は、例えば、国際公開ＷＯ９３／０６１０４に記載の方法によって測定することができる。ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰホスホジエステラーゼに対する本発明による化合物の親和性は、そのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害を達成するために必要とされる阻害剤の濃度）を測定することによって決定される。
【００１１】
その決定は、公知の方法（例えば、Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７１、１０、３１１）によって単離された酵素を使用して行うことができる。実験は、Ｗ．Ｊ．ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＭ．Ｍ．Ａｐｐｌｅｍａｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、１９７９、１８、５２２８）の改変バッチ法を使用して行うことができる。
【００１２】
したがって、本発明の化合物は、心臓血管系の疾患（特に、心機能不全）を処置するために、そしてインポテンス（勃起機能不全）の処置および／または治療のために好適である。
【００１３】
インポテンスを処置するための置換ピラゾロピリミジノン類の使用が、例えば、国際公開ＷＯ９４／２８９０２に記載されている。
【００１４】
本発明の化合物は、ウサギの海綿体薬剤のフェニレフリンにより誘導される収縮に対する阻害剤として有効である。この生物学的作用は、例えば、Ｆ．Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔ他によりＪ．Ｕｒｏｌ．、１５０、１３１０〜１３１５（１９９３）に記載の方法によって明らかにすることができる。
【００１５】
収縮の阻害は、インポテンスの治療および／または処置に対する本発明による化合物の有効性を示す。
【００１６】
驚くべきことに、式Ｉの化合物はガンの処置に好適であることが見出された。
【００１７】
本発明は、新生細胞の増殖を阻害する医薬品を調製するための、式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容可能な塩および／または溶媒和物の使用に関する。
【００１８】
新生細胞という用語は、ガン細胞を意味することが理解される。
【００１９】
本発明はさらに、ガン疾患を処置および／または予防する医薬品を調製するための、式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容可能な塩および／または溶媒和物の使用に関する。
【００２０】
本発明はさらに、新生物による損傷を処置する医薬品を調製するための、式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容可能な塩および／または溶媒和物の使用に関する。
【００２１】
本発明はさらに、前発癌損傷を処置する医薬品を調製するための、式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容可能な塩および／または溶媒和物の使用に関する。
【００２２】
前発癌損傷という用語は、例えば、腸ガンをもたらし得る、腸における良性腫瘍を意味することが理解される。
【００２３】
前発癌損傷という用語は、特に、米国特許第５，９４８，９１１号の第４欄４９行〜６０行において言及される病変を意味することが理解される。
【００２４】
アポトーシス（細胞死）の異常が前発癌損傷の形成において役割を果たしている。
【００２５】
アポトーシスの調節が、異常な細胞増殖と関係する様々な疾患（例えば、良性前立腺肥大など）、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病など）、多発性硬化症および慢性関節リウマチを含む自己免疫疾患、または感染性疾患（ＡＩＤＳなど）において重要な役割を果たすこともまた知られている。
【００２６】
式Ｉの化合物はアポトーシスを調節し、したがってガン疾患の処置または予防において使用される。
【００２７】
したがって、本発明は、ヒト細胞におけるアポトーシスを調節する医薬品を調製するための、式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容可能な塩および／または溶媒和物の使用に関する。
【００２８】
式Ｉの化合物は、ヒト医学および獣医学における医薬品の有効成分として用いることができる。
【００２９】
式Ｉの化合物およびその塩は、
ａ）下記の式ＩＩの化合物：
【００３０】
【化６】
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＸは上記に定義される通りであり、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３、または反応性のエステル化されたＯＨ基である）
を、下記の式ＩＩＩの化合物：
【００３２】
【化７】
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記に定義される通りである）
と反応させること、
または
ｂ）式Ｉの化合物における基Ｘを、例えば、エステル基をＣＯＯＨ基に加水分解することによって、またはＣＯＯＨ基をアミド基もしくはシアノ基に変換することによって別のＸ基に変換すること
を特徴とし、
および／または式Ｉの化合物をその塩の１つに変換すること
を特徴として調製される。
【００３４】
式Ｉの化合物の溶媒和物という用語は、相互引力のために形成される、式Ｉの化合物への不活性な溶媒分子の付加物を意味することが理解される。溶媒は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００３５】
上記および下記において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＸおよびＬの基は、別途明示的に示されない限り、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩで定義された通りである。
【００３６】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。
【００３７】
上記の式において、アルキルは、好ましくは非分枝状であり、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチル、またはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル、そして同様にｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。
【００３８】
Ｘは、Ｒ８により一置換されたＲ５基またはＲ６基またはＲ７基である。
【００３９】
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキレン基であり、この場合、アルキレン基は、好ましくは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１−メチルブチレン、２−メチルブチレン、３−メチルブチレン、１，１−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、へキシレン、１−メチルペンチレン、２−メチルペンチレン、３−メチルペンチレン、４−メチルペンチレン、１，１−ジメチルブチレン、１，２−ジメチルブチレン、１，３−ジメチルブチレン、２，２−ジメチルブチレン、２，３−ジメチルブチレン、３，３−ジメチルブチレン、１−エチルブチレン、２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−トリメチルプロピレン、１，２，２−トリメチルプロピレン、直鎖状または分枝状のへプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレンである。
【００４０】
Ｒ５はさらには、例えば、ブタ−２−エニレンまたはヘキサ−３−エニレンである。好ましくは、Ｒ５における１つのＣＨ２基は酸素により置換され得る。エチレン、プロピレン、ブチレンまたはＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２が非常に特に好ましい。
【００４１】
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、好ましくは、例えば、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンである。
【００４２】
あるいは、Ｒ６は、好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルである。シクロアルキルは、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００４３】
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、そして同様にＩである。
【００４４】
基Ｒ１および基Ｒ２は同一または異なってもよく、好ましくは、フェニル環の３位または４位に存在する。基Ｒ１および基Ｒ２は、それぞれの場合において、互いに独立して、例えば、Ｈ、アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであるか、または一緒になって、例えば、プロピレン、ブチレンもしくはペンチレンなどのアルキレン、さらにはエチレンオキシ、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシである。基Ｒ１および基Ｒ２はまた、好ましくは、それぞれの場合において、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシなどのアルコキシである。
【００４５】
基Ｒ８は、好ましくは、例えば、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ（例えば、ＣＯＯＣＨ３またはＣＯＯＣ２Ｈ５）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ３またはＣＮであるが、特にＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである。
【００４６】
本発明全体について、２回以上現れる基はすべて、同一または異なってもよく、すなわち、互いに独立している。
【００４７】
本発明は特に、前記基の少なくとも１つが、上記の好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物の使用に関する。いくつかの好ましい化合物群は、下記の式Ｉａ〜式Ｉｆによって表すことができ、それらの式は式Ｉに一致し、かつ各式中でそれ以上詳しく示していない基は式Ｉで定義する通りであるが、他の基は下記のように定義される：
Ｉａでは、Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれが置換されているＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである。
【００４８】
Ｉｂでは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれが置換されているＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである。
【００４９】
Ｉｃでは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれが置換されているＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである。
【００５０】
Ｉｄでは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ８によりそれぞれが一置換されている、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ８がＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００５１】
Ｉｅでは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、−（ＣＨ２）２〜５−Ｒ８、４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルまたは４−（Ｒ８−メチル）フェニルである。
【００５２】
Ｉｆでは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、１個のＣＨ２基がＯによって置換され得る−（ＣＨ２）２〜５−Ｒ８であるか、または４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルもしくは４−（Ｒ８−メチル）フェニルであり、
Ｒ８がＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである。
【００５３】
さらに、式Ｉの化合物、そして同様に、それらを調製するための出発物質は、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］（Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）などの標準的な著作物）に記載のようにそれ自体知られている方法によって、正確には、前記反応について知られ、かつ好適である反応条件のもとで調製される。この場合、それ自体知られているが、本明細書ではより詳細には言及されていない変法もまた使用することができる。
【００５４】
式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、示された意味を有し、特に、示された好ましい意味を有する。
【００５５】
Ｌが反応性のエステル化されたＯＨ基である場合、これは、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニルスルホニルオキシまたはｐ−トリルスルホニルオキシ、さらには同様に２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【００５６】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得ることができる。所望する場合、出発物質はまた、反応混合物から単離せず、その代わり、直ちに式Ｉの化合物にさらに変換することによってその場で生成させることができる。
【００５７】
他方では、反応を段階毎に行うことも可能である。
【００５８】
式ＩＩおよび式ＩＩＩの出発化合物は一般に知られている。式ＩＩおよび式ＩＩＩの出発化合物が知られていない場合、それらは、それ自体知られている方法によって調製することができる。式ＩＩの化合物は、文献から知られている方法によって、例えば、（Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ Ｅ９ｂ／２と同様に）４−アミノ−３−アルコキシカルボニルピラゾール化合物から、ニトリルとの環化、その後、環化生成物とオキシ塩化リンとの反応によって調製することができる。
【００５９】
詳細には、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、不活性な溶媒の存在下または不在下に、約−２０℃〜約１５０℃の間の温度で、好ましくは２０℃〜１００℃の間の温度で行われる。
【００６０】
酸結合剤の添加、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（好ましくは、カリウムもしくはナトリウム、カルシウム）の弱酸の別の塩の添加、あるいは有機塩基（トリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンもしくはキノリン）または過剰なアミン成分の添加が有利である場合がある。
【００６１】
好適な不活性な溶媒の例には、炭化水素、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなど；塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなど；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなど；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなど；グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）など；ケトン、例えば、アセトンまたはブタノンなど；アミド、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など；ニトリル、例えば、アセトニトリルなど；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など；ニトロ化合物、例えば、ニトロメタンまたはニトロベンゼンなど；エステル、例えば、酢酸エチルなど、あるいは前記溶媒の混合物がある。
【００６２】
さらに、例えば、ＣＯＯＨ基を得るためにエステル基またはシアノ基を加水分解することによって、式Ｉの化合物における基Ｘを別の基Ｘに変換することが可能である。
【００６３】
エステル基は、例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨを使用して、水または水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンにおいて０℃〜１００℃の温度で鹸化することができる。
【００６４】
カルボン酸は、例えば、塩化チオニルを使用して対応するカルボン酸塩化物に変換することができ、そしてカルボン酸塩化物をカルボキサミドに変換することができる。知られている方法でカルボキサミドから水を除去することにより、カルボニトリルが得られる。
【００６５】
式Ｉの酸は、塩基を使用して、例えば、エタノールなどの不活性な溶媒中で当量の酸および塩基を反応させ、その後、蒸発することによって、会合した酸付加塩に変換することができる。この反応に好適な塩基は、特に、生理学的に許容可能な塩をもたらす塩基である。
【００６６】
したがって、式Ｉの酸は、対応する金属塩に、特にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩に、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して変換することができる。
【００６７】
また、特に、生理学的に許容可能な塩をもたらす有機塩基、例えば、エタノールアミンなどもこの反応に好適である。
【００６８】
他方では、式Ｉの塩基は、酸を使用して、例えば、エタノールなどの不活性な溶媒中で当量の塩基および酸を反応させ、その後、蒸発することによって、会合した酸付加塩に変換することができる。この反応に好適な酸は、特に、生理学的に許容可能な酸をもたらす酸である。したがって、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸（塩酸または臭化水素酸など）、リン酸（オルトリン酸など）またはスルファミン酸、さらには有機酸、具体的には、脂肪族、脂環族、アラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）族、芳香族または複素環の一塩基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、またはラウリル硫酸を使用することが可能である。生理学的に許容されない酸との塩（例えば、ピクリン酸塩）を、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために使用することができる。
【００６９】
本発明はさらに、特に非化学的な方法により薬剤を製造するための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩の使用に関する。式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩は、少なくとも１つの固体および／または液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と一緒にされ、そして場合により１つ以上のさらなる有効成分と組み合わせた好適な剤形に変換することができる。
【００７０】
これらの薬剤は、ヒトの医学または獣医学における医薬品として使用することができる。好適な賦形剤は、経腸（例えば、経口）投与、非経口投与または局所投与に好適であり、かつ本発明の新規な化合物と反応しない有機物質または無機物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール類、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセタート、ゼラチン、炭水化物（ラクトースまたはデンプンなど）、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与には、特に、錠剤、丸剤、コーティング錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、シロップ、ジュースまたはドロップが好適であり、直腸投与には、坐薬が好適であり、非経口投与には、溶液剤（好ましくは、油系溶液または水溶液）、さらには懸濁液、エマルションまたはインプラントが好適であり、局所適用には、軟膏、クリームまたは粉末剤または鼻腔スプレー剤が好適である。本発明の新規な化合物はまた凍結乾燥することができ、そして得られた凍結乾燥物は、例えば、注射用薬剤を調製するために使用することができる。示された薬剤は殺菌することができ、かつ／または補助剤、例えば、滑剤、保存剤、安定化剤および／または湿潤化剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝剤物質、着色剤および香料、および／または多数のさらなる有効成分（例えば、１つ以上のビタミン）などを含むことができる。
【００７１】
式Ｉの化合物およびその生理学的に許容可能な塩は、ｃＧＭＰ（シクログアノシン一リン酸）レベルの増大が炎症の阻害または防止および筋肉の弛緩を生じさせる疾患を治療するために用いることができる。
【００７２】
本発明による使用の場合、式Ｉの物質は、一般に、好ましくは、投薬単位あたり約１ｍｇ〜５００ｍｇの間の用量で、特に５ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量で投与される。１日あたりの用量は、好ましくは、体重１ｋｇあたり約０．０２ｍｇ〜１０ｍｇの間である。しかし、それぞれの患者に対する具体的な用量は、非常に様々な要因、例えば、用いられる特定の化合物の効力、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間および方法、排出速度、医薬品の組合せ、そして治療が施される特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００７３】
上記および下記において、すべての温度は℃で示される。下記の実施例では、「通常の処理」は、必要な場合には水が添加され、そして必要な場合には、２〜１０のｐＨが、最終生成物の組成に依存して設定され、そして混合物が酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出され、そして相が分離され、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、そして生成物がシリカゲルでのクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製されることを意味する。
【００７４】
３ｇの３−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルおよび１．９ｇの３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン（「Ａ」）を、５０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、炭酸カリウムの存在下、６０℃で１２時間撹拌する。ろ過後、溶媒を除き、混合物を通常の処理に供して、４．６ｇの３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルが無色の油状物として得られる。
【００７５】
「Ａ」を２−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸メチルと同様に反応させることにより、２−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸メチルが得られる。
【００７６】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンを３−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルと同様に反応させることにより、３−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルが得られる。
【００７７】
「Ａ」を４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルと同様に反応させることにより、４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルが得られる。
【００７８】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンを４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルと同様に反応させることにより、４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルが得られる。
【００７９】
「Ａ」を５−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルと同様に反応させることにより、５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルが得られる。
【００８０】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンを５−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルと同様に反応させることにより、５−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルが得られる。
【００８１】
「Ａ」を７−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルと同様に反応させることにより、７−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルが得られる。
【００８２】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンを７−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルと同様に反応させることにより、７−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルが得られる。
【００８３】
「Ａ」を２−［４−（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）シクロヘキサ−１−イル］酢酸メチルと同様に反応させることにより、２−｛４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルが得られる。
【００８４】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンを２−［４−（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）シクロヘキサ−１−イル］酢酸メチルと同様に反応させることにより、２−｛４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルが得られる。
【００８５】
ベンジルアミンを３−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルと同様に反応させることにより、３−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
ベンジルアミンを４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルと同様に反応させることにより、４−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルが得られ；
ベンジルアミンを５−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルと同様に反応させることにより、５−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルが得られる。
【００８６】
「Ａ」を４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルと同様に反応させることにより、４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られ；
そして３，４−メチレンジオキシベンジルアミンを反応させることにより、４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる。
【００８７】
実施例２
４．３ｇの３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルを３０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、１０ｍｌの１０％ＮａＯＨを添加して、混合物を６０℃で８時間撹拌する。１０％ＨＣｌを添加した後、析出した結晶を分離し、メタノールから再結晶して、３．７ｇの３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸（融点：１７８℃）が得られる。
【００８８】
当量のメタノール性水酸化カリウム溶液を用いて蒸発することにより、酸のカリウム塩が非晶質粉末として得られる。
【００８９】
実施例１に示されるエステルを同様に反応させることにより、下記の化合物が得られる：
２−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸；
３−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸；
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：１５２℃；
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：１７２℃；
５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点：１５９℃；
５−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸のエタノールアミン塩、融点：１６０℃；
７−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸；
７−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸；
２−｛４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸；
２−｛４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸；
３−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸；
４−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸；
５−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点：１８５℃；
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸。
【００９０】
下記の化合物が同様にして得られる：
５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸のシクロヘキシルアミン塩、融点：１４８℃；
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：１７６℃；
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：１８７℃；
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：２０６℃；
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：１７７℃；
４−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：２０８℃；
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：２５０℃；
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：２２５℃；
４−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：２０１℃；
５−［７−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点：１６０℃；
５−［７−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点：１４１℃；
５−［７−（４−クロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点：１４８℃；
５−［７−（３−クロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点：１５１℃。
【００９１】
実施例３
１．８ｇの４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニルカルボン酸メチル（「Ｂ」）および１．５ｇの３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンの混合物を２０ｍｌのＮ−メチルピロリドンにおいて１１０℃で４時間加温する。冷却後、混合物を通常の処理に供して、２．２ｇの４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸メチルが得られる。
【００９２】
実施例２と同様にして、１．２ｇのエステルより、１．０ｇの４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸のエタノールアミン塩（融点：１３９℃）が得られる。
【００９３】
実施例１と同様にして、「Ｂ」および３，４−メチレンジオキシベンジルアミンより、４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸メチルが得られ、そしてそのエステル加水分解により、４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸が得られる。
【００９４】
下記の化合物が同様にして得られる：
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸のグルカミン塩（融点：１１４℃）、
および
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸。
【００９５】
実施例４
１当量の３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸および１．２当量の塩化チオニルをジクロロメタン中で２時間撹拌する。溶媒を除くことにより、３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオニルクロリドが得られる。
【００９６】
この生成物をアンモニア水に移し、混合物を１時間撹拌し、そして通常の処理に供して、３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオンアミドが得られる。
【００９７】
実施例５
１当量のＤＭＦおよび１当量の塩化オキサリルをアセトニトリルに０℃で溶解する。その後、１当量の３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオンアミドを加える。混合物をさらに１時間撹拌する。通常の処理により、３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオニトリルが得られる。
【００９８】
実施例６
実施例１、２および３と同様にして、対応するクロロピリミジン誘導体と３，４−エチレンジオキシベンジルアミンとの反応により、下記のカルボン酸が得られる：
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
３−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
７−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸。
【００９９】
３，４−ジクロロベンジルアミンを用いた同様の反応により、下記の化合物が得られる：
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点：２０９℃；
３−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
７−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸。
【０１００】
３−クロロ−４−エトキシベンジルアミンを用いた同様の反応により、下記の化合物が得られる：
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
３−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
７−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸。
【０１０１】
３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミンを用いた同様の反応により、下記の化合物が得られる：
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
３−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
７−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸。
【０１０２】
実施例７
下記の化合物が、実施例１および２と同様にして得られる：
［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸のエタノールアミン塩、融点：１３８℃。
【０１０３】
下記の実施例は製剤に関する：
実施例Ａ：注射用バイアル
１００ｇの式Ｉの有効成分と５ｇのリン酸水素二ナトリウムとを含む３ｌの２回蒸留水における溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調節し、ろ過滅菌して、注射用バイアルに入れ、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射用バイアルは５ｍｇの有効成分を含有する。
【０１０４】
実施例Ｂ：坐薬
２０ｇの式Ｉの有効成分の混合物を１００ｇのダイズレシチンおよび１４００ｇのカカオ脂と一緒に融解して、鋳型に注入し、冷却させる。各坐薬は２０ｍｇの有効成分を含有する。
【０１０５】
実施例Ｃ：溶液
溶液を、１ｇの式Ｉの有効成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから２回蒸留した水９４０ｍｌ中に調製する。ｐＨを６．８に調節して、溶液を１ｌにし、そして放射線によって滅菌する。この溶液は点眼薬として使用することができる。
【０１０６】
実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの有効成分を９９．５ｇのワセリンと無菌条件下で混合する。
【０１０７】
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの有効成分と、４ｋｇのラクトースと、１．２ｋｇのジャガイモデンプンと、０．２ｋｇのタルクと、０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムとの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含有するような方法における通常の様式で圧縮成形して、錠剤にする。
【０１０８】
実施例Ｆ：コーティング錠
錠剤を、実施例Ｅと同様に圧縮成形し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素からなるコーティング剤を用いて、通常の様式でコーティングする。
【０１０９】
実施例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉの有効成分を、各カプセルが２０ｍｇの有効成分を含有するような方法における通常の様式で硬ゼラチンカプセルに入れる。
【０１１０】
実施例Ｈ：アンプル剤
式Ｉの有効成分１ｋｇの２回蒸留した水６０ｌ中の溶液をろ過滅菌して、アンプルに入れ、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの有効成分を含有する。
【０１１１】
実施例Ｉ：吸入用スプレー剤
１４ｇの式Ｉの有効成分を１０ｌの等張性ＮａＣｌ溶液に溶解して、溶液を、ポンプ機構を有する市販のスプレー容器に入れる。この溶液は口内または鼻内にスプレーすることができる。１回のスプレー量（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に対応する。
Claims (32)
- 新生細胞の増殖を阻害する医薬品を調製するための、下記の式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物の使用。
Ｒ１およびＲ２はそれぞれが互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれが互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｘは、Ｒ８によりそれぞれが一置換されるＲ５、Ｒ６またはＲ７であり、
Ｒ５は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＳまたはＳＯにより１個または２個のＣＨ２基が置換され得る、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキレンであり、
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７はフェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。 - Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれが置換されているＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである、
請求項１に記載の化合物の請求項１に記載の使用。 - Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれが置換されているＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである、
請求項１に記載の化合物の請求項１に記載の使用。 - Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれが置換されているＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである、
請求項１に記載の化合物の請求項１に記載の使用。 - Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ８によりそれぞれが一置換されている、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ８がＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
請求項１に記載の化合物の請求項１に記載の使用。 - Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、−（ＣＨ２）２〜５−Ｒ８、４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルまたは４−（Ｒ８−メチル）フェニルである、
請求項１に記載の化合物の請求項１に記載の使用。 - Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、１個のＣＨ２基がＯによって置換され得る−（ＣＨ２）２〜５−Ｒ８であるか、または４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルもしくは４−（Ｒ８−メチル）フェニルであり、
Ｒ８がＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである、
請求項１に記載の化合物の請求項１に記載の使用。 - （ａ）５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ペンタン酸、
（ｂ）４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
（ｃ）４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
（ｄ）５−［７−（ベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ペンタン酸、
（ｅ）［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物の請求項１に記載の使用。 - ガン疾患を処置および／または予防する医薬品を調製するための、下記の式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物の使用。
Ｒ１およびＲ２はそれぞれが互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれが互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｘは、Ｒ８によりそれぞれが一置換されるＲ５、Ｒ６またはＲ７であり、
Ｒ５は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＳまたはＳＯにより１個または２個のＣＨ２基が置換され得る、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキレンであり、
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７はフェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。 - Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれが置換されているＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである、
請求項９に記載の化合物の請求項９に記載の使用。 - Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれが置換されているＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである、
請求項９に記載の化合物の請求項９に記載の使用。 - Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれが置換されているＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである、
請求項９に記載の化合物の請求項９に記載の使用。 - Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ８によりそれぞれが一置換されている、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ８がＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
請求項９に記載の化合物の請求項９に記載の使用。 - Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、−（ＣＨ２）２〜５−Ｒ８、４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルまたは４−（Ｒ８−メチル）フェニルである、
請求項９に記載の化合物の請求項９に記載の使用。 - Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、１個のＣＨ２基がＯによって置換され得る−（ＣＨ２）２〜５−Ｒ８であるか、または４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルもしくは４−（Ｒ８−メチル）フェニルであり、
Ｒ８がＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである、
請求項９に記載の化合物の請求項９に記載の使用。 - （ａ）５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ペンタン酸、
（ｂ）４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
（ｃ）４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
（ｄ）５−［７−（ベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ペンタン酸、
（ｅ）［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸
からなる群から選択される、
請求項９に記載の化合物の請求項９に記載の使用。 - 前発癌障害を処置する医薬品を調製するための、下記の式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物の使用。
Ｒ１およびＲ２はそれぞれが互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれが互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｘは、Ｒ８によりそれぞれが一置換されるＲ５、Ｒ６またはＲ７であり、
Ｒ５は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＳまたはＳＯにより１個または２個のＣＨ２基が置換され得る、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキレンであり、
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７はフェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。 - Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれが置換されているＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである、
請求項１７に記載の化合物の請求項１７に記載の使用。 - Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれが置換されているＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである、
請求項１７に記載の化合物の請求項１７に記載の使用。 - Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれが置換されているＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである、
請求項１７に記載の化合物の請求項１７に記載の使用。 - Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ８によりそれぞれが一置換されている、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ８がＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
請求項１７に記載の化合物の請求項１７に記載の使用。 - Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、−（ＣＨ２）２〜５−Ｒ８、４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルまたは４−（Ｒ８−メチル）フェニルである、
請求項１７に記載の化合物の請求項１７に記載の使用。 - Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、１個のＣＨ２基がＯによって置換され得る−（ＣＨ２）２〜５−Ｒ８であるか、または４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルもしくは４−（Ｒ８−メチル）フェニルであり、
Ｒ８がＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである、
請求項１７に記載の化合物の請求項１７に記載の使用。 - （ａ）５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ペンタン酸、
（ｂ）４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
（ｃ）４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
（ｄ）５−［７−（ベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ペンタン酸、
（ｅ）［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸
からなる群から選択される、
請求項１７に記載の化合物の請求項１７に記載の使用。 - ヒト細胞のアポトーシスを調節する医薬品を調製するための、下記の式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物の使用。
Ｒ１およびＲ２はそれぞれが互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれが互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｘは、Ｒ８によりそれぞれが一置換されるＲ５、Ｒ６またはＲ７であり、
Ｒ５は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＳまたはＳＯにより１個または２個のＣＨ２基が置換され得る、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキレンであり、
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７はフェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。 - Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれが置換されているＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである、
請求項２５に記載の化合物の請求項２５に記載の使用。 - Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれが置換されているＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである、
請求項２５に記載の化合物の請求項２５に記載の使用。 - Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれが置換されているＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである、
請求項２５に記載の化合物の請求項２５に記載の使用。 - Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ８によりそれぞれが一置換されている、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ８がＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
請求項２５に記載の化合物の請求項２５に記載の使用。 - Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、−（ＣＨ２）２〜５−Ｒ８、４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルまたは４−（Ｒ８−メチル）フェニルである、
請求項２５に記載の化合物の請求項２５に記載の使用。 - Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、１個のＣＨ２基がＯによって置換され得る−（ＣＨ２）２〜５−Ｒ８であるか、または４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルもしくは４−（Ｒ８−メチル）フェニルであり、
Ｒ８がＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである、
請求項２５に記載の化合物の請求項２５に記載の使用。 - （ａ）５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ペンタン酸、
（ｂ）４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
（ｃ）４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
（ｄ）５−［７−（ベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ペンタン酸、
（ｅ）［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸
からなる群から選択される、
請求項２５に記載の化合物の請求項２５に記載の使用。
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