SK8072003A3

SK8072003A3 - Use of pyrazolo[4,3-d]pyrimidines

Info

Publication number: SK8072003A3
Application number: SK807-2003A
Authority: SK
Inventors: Hans-Michael Eggenweiler
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2000-12-05
Filing date: 2001-11-09
Publication date: 2003-10-07
Also published as: KR20030055338A; BR0115911A; DE10060388A1; HUP0302645A3; US20040023991A1; PL361890A1; RU2003119546A; CA2436916A1; JP2004523493A; ZA200305181B; EP1339410A1; CN1479619A; WO2002045716A1; MXPA03004907A; AU2002216033A1; CZ20031752A3; HUP0302645A2

Description

i

Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia derivátov pyrazolo[4,3d] pyrimidínu obecného vzorca I

kde znamená

R¹, R² na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA alebo atóm Hal, alebo

R¹ a R² spolu dohromady tiež skupinu alkylenovú so 3 až 5 atómmi uhlíka, -0-CH₂-CH₂, -CH₂-0-CH₂, -0-CH₂-0, alebo

-0-CH₂-CH₂-0-_z

R³ a R⁴ na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A, skupinu R⁵, R⁶ alebo R⁷ monosubstituovanú skupinou R⁸,

R⁵ lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylenovú s 1 až . atómmi uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny

CH₂ môžu byť nahradené skupinou -CH=CH-, atómom kyslíka, síry alebo SO skupinou,

R⁶ skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylenovú s 5 až 12 atómmi uhlíka,

R⁷ skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú,

R⁸ skupinu COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ alebo CN,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a ich fyziologicky prijateľných soli a solvátov pre prípravu liečiv pre inhibíciu.rastu neoplastických buniek.

Doterajší stav techniky

Deriváty pyrimidínu sú známe napr. z európskeho patentového spisu č. EP 201188 alebo zo svetového patentového spisu č. WO 93/06104. Použitie iných zlúčenín je popísané v americkom patentovom spise č. US 5 948911.

Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, zvlášť zlúčeniny, ktoré by sa mohli použiť pre výrobu liečiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je vyššie popísané použitie vyššie definovaných zlúčenín obecného vzorca I a ich soli a solvátov.

Zistilo sa, že zlúčeniny obecného vzorca I a ich soli a solvátov majú pri výbornej znášanlivosti veľmi hodnotné farmaceutické vlastnosti.

Zlúčeniny obecného vzorca I vykazujú obzvlášť špecifické inhibovanie cGMP-fosfodiesterázy (PDE V) .

Chinazolíny s cGMP-fosfodiesterázovou brzdiacou aktivitou sú popísané v literatúre (napr. J. Med. Chem. 36, str. 3765, 1993; J. Med. Chem. 37, str. 2106, 1994).

Biologická aktivita zlúčenín obecného vzorca I sa môže stanoviť napr. spôsobmi popísanými vo svetovom patentovom spise č. WO 93/06104. Afinita zlúčenín obecného vzorca I podľa vynálezu pre cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiestrázu sa stanovuje zistením ich IC₅₀ hodnôt (koncentrácia inhibítora, ktorý je potrebný na dosiahnutie 50% inhibície enzýmovej aktivity).

Pre prevedenie testu sa môžu používať enzýmy izolované o sebe známymi spôsobmi (napr. W.J. Thompson a koľ., Biochem. 10, str. 311, 1971(. Pre prevedenie skúšok sa môže používať' modifikovaný spôsob po dávkach (batch-spôsob), ktorý popísali W. J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str.

_______5228, 1979) ._____________________________________________ ________________________________________________________________________

Zlúčeniny podľa vynálezu sa preto hodia na ošetrovanie chorôb kardiovaskulárneho systému, obzvlášť nedostatočnosti srdca a na ošetrovanie a/lebo na terapiu porúch potencie (erekčnej dysfunkcie).

Používanie substituovaných pyrazolopyrimidínonov na ošetrovanie impotencie je popísané napr. vo svetovom patentovom spise č. WO 94/28902.

Zlúčeniny obecného vzorca I sú účinnej ako inhibítory fenylefrinom navodených kontrakciou zajačieho preparátu corpus cavernosum. Toto biologické pôsobenie sa môže doložiť napr.

spôsobom, ktorý popísal f. Holmquist a kol. (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).

Inhibícia kontrakcie dokladá účinnosť zlúčenín podľa vynálezu pri terapii a/lebo ošetrovanie porúch potencie.

Dnes sa s prekvapením zistilo, že zlúčeniny obecného vzorca I sú vhodné pre ošetrovanie rakoviny.

Vynález sa týka použitia zlúčenín obecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľných solí a/lebo solvátov pre prípravu liečiv na inhibíciu rastu neoplastických buniek. Výrazom neoplastické bunky sa mieni rakovinové bunky.

Vynález sa obzvlášť týka použitia zlúčenín obecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľných solí a/lebo solvátov pre prípravu liečiv pre ošetrovanie a/lebo profylaxiu rakovinových ochorení.

_______Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín obecného vzorca___I_ a ich fyziologicky prijateľných solí a/lebo solvátov pre prípravu liečiv pre ošetrovanie neoplastických poškodení.

Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín obecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľných solí a/lebo solvátov pre prípravu liečiv pre ošetrovanie prekarcinogénnych poškodení.

Výrazom prekarcinogénne poškodenie sa mieni benígne nádory v črevách, ktoré môžu viesť k rakovine čriev.

Výrazom prekarcinogénne poškodenie sa mieni léza uvádzaná v americkom patentovom spise č. 5 9489111 s v stĺpci 4, riadky 49 až 60.

Nepravidelnosti apoptózy (smrť buniek) sa uplatňujú pri vytváraní prekarcinogénneho poškodenia.

Je známe, že regulácia apoptózy je významná pri chorobách spojených, s abnormálnym rastom buniek, ako sú napr. benígne hyperplazie prostaty, neurodegeneratívne choroby, ako je napr. Parkinsonova choroba, autoimúnne choroby vrátane rozptýlenej sklerózy a reumatická artritída alebo infekčné choroby, ako je AIDS.

Zlúčeniny obecného vzorca I modulujú apoptózu a sú užitočné pre ošetrovanie alebo pre profylaxiu rakovinových chorôb.

Vynález sa preto týka použitia zlúčenín obecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľných solí a/lebo solvátov pre prípravu liečiv pre reguláciu apoptózy ludských buniek.

Zlúčeniny obecného vzorca I sa môžu používať ako liečivé __účinnej zložky v humánne a vo veterinárnej medicíne._____________________

Deriváty pyrazolo [4,3-d]pyrimidínu obecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam, a ich soli sa pripravujú tak, že

a) zlúčenina obecného vzorca II

kde R³, R⁴ a X majú vyššie uvedený význam a kde znamená

L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH₃ alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, sa necháva reagovať so zlúčeninou obecného vzorca III

(III) kde R³, R⁴ majú vyššie uvedený význam, alebo

b) sa v zlúčenine obecného vzorca I skupina X prevádza na inú skupinu X, pričom sa napr. esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu alebo sa COOH skupina prevádza na amidovú alebo kyanoskupinu, a/lebo zlúčenina obecného vzorca I sa prevádza na svoju sol a/lebo solvát.

Výrazom solváty zlúčenín obecného vzorca I sa mienia adukty molekúl inertného rozpúšťadla na zlúčeniny obecného vzorca__I_, _ ktoré__ sa _ vytváraj ú__v dôsledku vzá j omných príťažlivých síl. Ako príklady solvátov sa uvádzajú monohydráty, dihydráty alebo alkoholáty.

Jednotlivé symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X a L majú u obecných vzorcov I, II a III uvedený význam, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak.

Symbol A znamená alkovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka.

V uvedených obecných vzorcoch je alkylová skupina s výhodou nerozvetvená a má 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka a s výhodou to je skupina metylová, etylová alebo propylová, Ďalej s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová alebo terc-butylová, avšak tiež n-pentylová, neopentylová, izopentylová alebo hezxylová skupina.

Symbol X znamená jednu skupinu R⁸ substituovanú skupinu

R⁵, R⁶ alebo R⁷.

Symbol R⁵ znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylenovú skupinu s 1 až 10 atómmi, pričom je touto alkylenovú skupinou s výhodou napr. skupina metylenová, etylenová, porpylenová, izopropylenová, butylenová, izobutylenová, sek-butylenová, petylenová, 1-, 2-, alebo 3-metylbutylenová, 1,1-, 1,2- alebo

2.2- dimetylpropylenová, 1-etylpropylenová, hexylenová, 1-2-, 3-alebo 4-metylpentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo

3.3- dimetylbutylenová, 1- alebo 2-etylbutylenová, 1-etyl-lmetylpropylenová, 1-etyl-2-metylpropylenová, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylproplylenová, lineárna alebo rozvetvená heptylenová, oktylenová, nonylenová alebo decylenová skupina. Symbol R⁵ znamená ďalej skupinu but-2-enylenovú alebo hex-3enylenovú. S výhodou môže byť jedna skupina CH2 v skupine R⁵skupinu hradenú atómom kyslíka. Predovšetkým s výhodou znamená R⁵ skupinu etylenovú, propylenovú, butylenovú alebo skupinu ch2-o-ch₂.

Symbol R⁶ znamená cykloalkylalkylenovú skupinu s 5 až 12 atómmi uhlíka, s výhodou napr. skupinu cyklopentylometylenovú, cyklohexylmetylenovú, cyklohexyletylonovú, cyklohexylpropylenovú alebo cyklohexylbutylenovú skupinu. Alebo znamená R⁶cykloalkylovú skupinu s výhodou s 5 až 7 atómmi uhlika. Cykloalkylovú skupinou je príkladne skupina cyklopentylová, cyklohexylová alebo cyklheptylová.

Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu avšak tiež atóm jódu.

Skupiny Ri a Rz môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú s výhodou v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu. Znamenajú napríklad na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, hydroxylovú, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo spolu dohromady alkylénovú skupinu, napríklad skupinu propylenovú, butylenovú alebo pentylenovú, ďalej tiež etylenoxyskupinu, metylendioxyskupinu alebo etylendioxyskupinu. S výhodou znamenajú tiež vždy alkoxyskupinu, ako napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo propoxyskupinu.

,

Symbol R znamena s výhodou napríklad skupinu COOH, COOA, napríklad skupinu COOCH, alebo COOCH , CONH , CON(CH,),, CONHCH, alebo CN, avšak zvlášť skupinu COOH alebo COOA.

Skupiny, ktoré sa v obecných vzorcoch vyskytujú niekoľkorát, môžu byť na sebe nezávisle rovnaké alebo odlišné.

Vynález sa teda týka zvlášť zlúčenín obecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má zhora uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín obecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny dielčích vzorcov la až If, kde zvlášť neuvedené symboly majú význam uvedený u obecného —vze-rea—ly—pričom—v-ša-k—znamená—v—obeenýeh-v-z-oreoeh-:---------------la X

Ib R¹ a R²

X

2 Ic R a R

2 R a R skupinu R , fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH₂,

CONA₂, CONHA alebo CN;

spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, skupinu -O-CH₂-CH₂-, -O-CH -Oalebo -O-CH₂-CH₂-O-, skupinu Rs, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA alebo CN;

na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, skupinu -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-Oalebo -0-CH₂-CH₂-0-, skupinu R^{* 1 * * 4 5 * * 8}, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá

Id je substit uovaná

CONA₂, CONHA alebo na sebe nezávisle alkylénovú skupinou

COOH, COOA, conh₂,

CN;

H,

A,

OH,

OA alebo Hal, alebo spolu s 3 až dohromady atómmi uhlíka, skupinu skupinu

-o-ch₂-ch₂-,

-o-ch₂-oalebo -O-CH -CH -0-,

2 ' alkylovú alkylovú skupinu alkenylenovú cyklohexylovú, fenylovú až 5 atómmi uhlíka, ktoré sú skupinu s skupinu s skupinu COOH alebo monos ubs t i t uované alebo- fenylmetylovú, , . 8 skupinou R , až 6 atómmi uhlíka, až 6 atómmi uhlíka,

COOA,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu;

2

Id R a R na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo

2

R a R spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, skupinu -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂~O- alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

R³ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka, ,

R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

8 8

X skupinu - (CH₂) 2_₅R , 4-R -cyklohexylovú, 4-R -fenylovú alebo

4- (R -metyl)fenylovú;

2

If R a R na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo

2

R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka, ¹

R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

X skupinu -(CH₂)₂₅R , pričom jedna skupina CH₂ môže byť „ - ⁸ nahradena atomom kyslíka, alebo skupinu 4-R -cyklohexylovú, 4g 8 3

R-fenylovú alebo 4-(R-metyl)fenylovú, R skupinu COOH alebo

COOA.

Zlúčeniny obecného vzorca I a východzej látky pre ich prípravu sa pripravujú o sebe známymi spôsobmi, ktoré sú popísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Metoden der organischen Chemie [Metods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienkach, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môže tiež používať o sebe známe, tu bližšie nepopisované varianty.

3

V zlúčeninách obecného vzorca II alebo III majú R , R , R ,

R a X uvedený význam, zvlášť vyššie uvedený výhodný význam.

Pokial L znamená reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s až 6 atómmi uhlíka (zvlášť metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu so až 10 atómmi uhlíka (zvlášť f enylsulf ony1oxys kup i nu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a ďalej tiež 2-naftalénsulfonyloxyskupinu).

Zlúčeniny obecného vzorca I sa s výhodou získajú tak, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny obecného vzorca II so zlúčeninami obecného vzorca III.

Východzie látky sa poprípade môžu tiež vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa reakčné zmesi ihneď používajú pre prípravu zlúčenín obecného vzorca I. Inak je tiež možné prevádzať reakciu postupne.

Zlúčeniny obecného vzorca II a III sú spravidla známe. Pokiaľ nie sú známe, môžu sa pripravovať o sebe známymi spôsobmi. Zlúčeniny obecného vzorca II sa môžu pripravovať spôsobmi popísanými v literatúre napríklad z 4-amíno-3alkoxykarbonyl-pyrazolov cyklizáciou s nitrilmi a následne reakciou produktov cyklizácie s oxychlóridom fosforečným (podobne ako sa popisuje v publikácii Houben-Weyl, E9b/2).

Reakcie zlúčenín obecného vzorca II so zlúčeninami obecného vzorca III sa prevádza v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote približne 20 až približne 150°C, s výhodou v rozmedzí 20 až 100°C.

Môže byť priaznivá prísada činidla viažúceho kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo iné soli slabé kyseliny s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo prísada organickej zásady, ako je napríklad trietylamín, dimetylamín, pyridín alebo chinolín alebo je možné použitie nadbytku amínovej zložky.

Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhlovodíky ako hexan, petroléter, benzén, toluén_alebo xylén;__chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretan alebo tetrachlórmetan, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofuran (THF) alebo dioxan; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter, etylénglykoldimétyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidón, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estéry ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.

Je tiež možné, v zlúčenine obecného vzorca I prevádzať skupinu symbolu X na inú skupinu symbolu X, napríklad tak, že sa esterová skupina alebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu

COOH. Esterová skupina sa môže napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vode, v systéme voda-tetrahydrofuran alebo voda-dioxan zmydlovať pri teplote 0 až 10°C.

Karboxylové kyseliny sa môžu napríklad reakciou s tionylchlóridom prevádzať na odpovedajúce chloridy karboxylovej kyseliny, napríklad pri použitie tionylchlóridu a tieto chloridy sa môžu prevádzať ďalej na karboxamidy. Odštiepením vody o sebe známym spôsobom sa z týchto amidov získajú karbonitrily.

Kyselina obecného vzorca I sa môže zásadou prevádzať na príslušnú adičnú sol so zásadou napríklad reakciou ekvivalentného množstva kyseliny a zásady v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením.

Pre túto reakciu prichádzajú v úvahu zvlášť zásady poskytujúce fyziologicky prijateľné soli.

Tak sa môžu kyseliny obecného vzorca I prevádzať zásadou (napríklad hydroxidom alebo uhličitanom sodným alebo draselným) na odpovedajúce kovové soli, zvlášť na soli s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na odpovedajúce amonióvé soli. Pre túto reakciu prichádzajú v úvahu zvlášť tiež organické zásady, poskytujúce fyziologicky prijateľné soli napríklad etanolamín.

Na druhej strane zásada obecného vzorca I sa môže kyselinou prevádzať na príslušnou adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú v úvahu zvlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogénovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo brómovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, zvlášť alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo héterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfonové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleinová, mliečna, vinná, jablková, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metansulfonová, etansulfonová, etandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikrátov, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín obecného vzorca I.

Zlúčeniny obecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať pre výrobu farmaceutických prostriedkov, zvlášť nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu prevádzať na vhodnou dávkovací formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a poprípade v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.

Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môže používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú v úvahu anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami obecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyetylenglykoly, glyceroltriacetát, gél, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastek a vazelína. Pre orálne použitie sa hodia zvlášť tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, pre rektálne použitie čipky, pre parenterálne použitie roztoky, zvlášť olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy, pudry alebo nosné spreje. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať pre prípravu vstrekovatelných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, pufre, farbivá, chuťové.prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.

Zlúčeniny obecného vzorca I a ich'fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať tiež na ošetrovanie chorôb, pri ktorých vedie zvýšenie hladiny cykloguanosinmonofosfátu (cGMP) k brzdeniu alebo k zabráneniu zápalu a k uvoľneniu svalového napätia.

Zlúčeniny obecného vzorca I podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach približne 1 až 500 mg, zvlášť 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí na najrôznejších faktoroch, napríklad na účinnosti určitej použitej zlúčeniny, na veku, Telesnej hmotnosti,~ ~ všeobecnom zdravotnom stave, pohlaví,strave, na okamžiku a' ceste podania, ria rýchlosti vylučovania, na kombinácii liečiv a na závažnosti ošetrovaného ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.

Vynález objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického prevedenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického prevedenia znamená:

Poprípade sa pridáva voda, poprípade podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, prevádza sa oddelenie, vysušenie organickej fáze síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéle a/alebo kryštalizáciou.

Hmotová spektrometria (MS) : El (elektrónový ráz-ionizácia) M⁺

FAB (bombardovanie rýchlym atómom) (M+H)⁺

Príklady prevedenia vynálezu

Príklad 1

Miešajú sa 3 g metyl-3-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]propionátu a 1,9 g 3-chlór-4metoxybenzylamina (A) v 50 ml dimetylformamidu (DMF) pri teplote 60 °C po dobu 12 hodín, v prítomnosti uhličitanu draselného. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni a po obvyklom spracovaní reakčnej zmesi sa získa 4,6 g metyl-3-[7-(3-chlór-

4- metoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl)propionátu v podobe bezfarebného oleja.

Obdobnou reakciou A s metyl-2-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-5-yl] acetátom sa získa metyl-2-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimi-dín-5yl)acetát.

Obdobnou reakciou 3,4-metylendioxybenzylamína s metyl-3-[7-chlór-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-5-yl]propionátom sa získa metyl-3-[7-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-

5- yl)propionát.

Obdobnou reakciou A s metyl-4- [7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-5-yl]butyrátom sa získa metyl-4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimi-dín-5yl)butyrát.

Obdobnou reakciou 3,4-metylendioxybenzylamina s metyl-4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-5-yl]butyrátom sa získa metyl-4-[7-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-5-yl]butyrát.

Obdobnou reakciou A s metyl-5-[7-chlór-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-5-yl]valerátom sa získa metyl-5-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d] py-rimidín-5yl)valerát.

Obdobnou reakciou 3,4-metylendioxybenzylamína s metyl-5- [7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-5-yl]valerátom sa získa metyl-5-[7-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3 -d] pyrimidín-5-yl]valerát.

Obdobnou reakciou A s metyl-7-[7-chlór-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín- 5 -yl] heptanoátom sa získa metyl-7-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimi-dín-5yl)heptanoát.

Obdobnou reakciou 3,4-metylendioxybenzylamina s metyl-7- [7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] -pyrimidín-5-yl]heptanoátom sa získa metyl-7-[7-(3,4-metylendioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]heptanoát.

Obdobnou reakciou A s metyl-2-[4-(7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-5-yl)cyklohex-l-yl]acetátom sa získa metyl-2-(4-[7-(3chlór-4-metoxy-benzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimdín-5-yl]cyklohex-l-yl}acetát.

%

Obdobnou reakciou 3,4-metylendioxybenzylamína s metyl-2-[4-(7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-5-yl)cyklohex-l-yl]acetátom sa získa metyl-2-{4-[7(3,4-metylendioxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]cyklohex-l-yl}acetát.

Obdobnou reakciou benzylamína s metyl-3-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-5-yl]propionátom sa získa______________________________________________________ metyl-3-[7-benzylamíno-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]propionát s metyl-4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-5-yl]butyrátom sa získa metyl-4-[7-benzylamíno-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]butyrát.

s metyl-5-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-5-yl]valerátom sa získa metyl-5-[7-benzylamíno-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-5-yl]valerát.

Obdobnou reakciou A s metyl-4- [7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-5-yl] cyklohexankarboxylátom sa získa metyl-4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-1Hpyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl] cyklohexankarboxylát.

a reakciou 3,4-metylendioxybenzylamínu sa získa metyl-4-[7-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]cyklohexankarboxylát.

Príklad 2

Rozpustí sa 4,3 g metyl-3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidín-5-yl]propionátu v 30 ml tetrahadrofuránu (THF) , pridá sa 10 ml 10% roztok hydroxidu sodného a zmes sa mieša osem hodín pri teplote 60°C. Po prísade 10% kyseliny chlorovodíkovej sa vyzrážané kryštály oddelia a prekryštalizujú sa z metanolu, ďŕm---sa---zárska----3γ7-----g----kyseTiny----3—[-T—t3—ch±ór-4— metoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]propionovej o teplote topenia 178°C.

Odparením s odpovedajúcim množstvom metanolového roztoku hydroxidu draselného sa získa draselná sol kyseliny v podobe amorfného prášku.

Obdobnou reakciou esterov, pripravených podľa príkladu 1, sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

kyselina 2-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyllH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]octová kyselina 3-[7-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyllH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]propionová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimi-dín-5-yl] maslová o teplote topenia

152°C, kyselina 4- [7-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]maslová o teplote topenia 172°C, kyselina 5- [7- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propylIH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl]valerová o teplote topenia 159°C, etanolaminová sol kyseliny 5-[7-(3,4-metylendioxybenzylamíno)1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]valerovej o teplote topenia 160°C, kyselina 7- [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl] heptanová, kyselina 7- [7- (3,4-metylendioxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyllH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl] heptanová, kyselina 2-{4- [7- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl]cyklohexyl-1-yl} octová, kyselina 2-(4- [7- (3,4-metylendioxybenzylamíno)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl]cyklohexyl-1-yl} octová, kyselina 3- [7-benzylamíno-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3d]pyrimidín-5-yl]propionová, kyselina 4-[7-benzylamíno-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3d]pyrimidín-5-yl]maslová kyselina 5-[7-benzylamíno-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3d]pyrimidín-5-yl]valerová o teplote topenia 185°C, kyselina 4- [7- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyllH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]cyklohexankarboxylová, kyselina 4-[7-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]cyklohexankarboxylová.

Obdobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny: cyklohexylaminová sol kyseliny 5-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-1-metyl-3-izopropyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl] valerovej o teplote topenia 148°C, kyselina 4- [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-etyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslová o teplote topenia

176°C, kyselina 4-[7-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-l-metyl-3-etyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslová o teplote topenia

187 , kyselina 4- [7- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-ethyl-3-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslová o teplote topenia

206, kyselina 4- [7-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-l-ethyl-3-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslová, o teplote topenia

177°C, kyselina 4-[7-benzylamíno-l-metyl-3-etyl-lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidín-5-yl]maslová o teplote topenia 208°C, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-1-metyl-3-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslová o teplote topenia 250°C, kyselina 4-[7-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-l-metyl-3-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslová o teplote topenia

225°C, kyselina 4-[7-benzylamíno-l-metyl-3-metyl-lH-pyrazolo21 [4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslová o teplote topenia 201°C, kyselina 5-[7-(4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]valerová o teplote topenia 160°C, kyselina 5-[7-(3-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]valerová o teplote topenia 141°C, kyselina 5-[7-(4-chlórbenzylamíno-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]valerová o teplote topenia 148°C, kyselina 5-[7-(3-chlórbenzylamíno-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]valerová o teplote topenia 151°C.

Príklad 3

Zmes 1,8 g metyl-4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]fenylkarboxylátu (B) a 1,5 g 3-chlór4-metoxybenzylamínu v 20 ml N-metylpyrrolidónu sa udržuje 4 hodiny na teplote^- 110°Č. Po vychTadnutí sa zmes podrobí obvyklému spracovaniu a získa sa 2,2 g metyl-4-[7-(3-chlór-4metoxybenzylamino-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]benzoátu.

Obdobne ako podlá príkladu 2, sa z 1,2 g esteru získa 1,0 g etanolamínovej soli kyseliny 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]benzoovej o teplote topenia 139°C.

Obdobne ako podlá príkladu 1 sa získa reakciou (B) a

3,4-metylendioxybenzylamínu metyl-4-[7- (3,4- metylendioxy22 benzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidín-5 -yl]benzoát a hydrolyzu esteru sa získa kyselina 4-(7-(3,4-metylendioxybenzylamíno) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3 -d]pyrimidín-5-yl]benzoová.

Obdobne sa získajú ďalšie zlúčeniny:

glutamínová soľ kyseliny 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]fenyloctovej o teplote topenia 114°C a kyselina 4-[7-(3,4-metylendioxybenzylamino)-1-metyl-3-propy 1-1H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl] fenyloctová.

Príklad 4

Jeden ekvivalent kyseliny 3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]pro pi ono v e j a 1,2^- “ďkvivaTenty tiony ľchlčridu ' sa^-' miešajú dve hodiny v dichlórmetáne. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa 3[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]propionylchlórid. Produkt sa vnesie do vodného amoniaku a zmes sa mieša jednu hodinu a po obvyklom spracovaní sa získa 3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-1metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidín-5-yl]propionamid. Príklad 5

Jeden ekvivalent DMF a 1 ekvivalent oxalylchlóridu sa rozpustí v acetonitrile pri teplote 0°C. Pridá sa 1 ekvivalent 3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyra23 zolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl] propionamidu. Zmes sa mieša ďalej jednu hodinu. Po obvyklom spracovaní sa získa 3-[7-(3-chlór-4metoxybenzylamino) -1-metyl-3 -propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]propionitril.

Príklad 6

Obdobne ako podlá príkladov 1, 2 a 3 sa získajú reakciou odpovedajúcich derivátov chlórpyrimidínu s 3,4-etylendioxybenzylamínom nasledujúce karboxylové kyseliny:

kyselina 4- [7- (3,4-etylendioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]maslová, kyselina 3- [7- (3,4-etylendioxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl]propionová, kyselina 5- [7- (3,4-etylendioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-IH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl]valerová, kyselina 7- [7- (3,4-ethylendioxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-i-H-pyrazolo [4-,-3-d] pyrimidín-5-yl]heptanová, - - -......~............................ kyselina 2-{4- [7- (3,4-etylendioxybenzylamíno)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl}cyklohexyl-l-yloctová, kyselina 4- [7- (3,4-etylendioxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl]cyklohexankarboxylová, kyselina 4-[7- (3,4-etylendioxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl] benzoová, kyselina 4 - [7 - (3,4-etylendioxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl] fenyloctová.

Obdobne sa získajú reakciou sa 3,4-dichlórbenzylamínom nasledujúce zlúčeniny:

kyselina 4- [7-(3,4-dichlórbenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH24

-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslová o teplote topenia

209°C, kyselina 3-[7-(3,4-dichlórbenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl]propionová, kyselina 5- [7- (3,4-dichlórbenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl]valerová, kyselina 7- [7- (3,4-dichlórbenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl]heptanová, kyselina 2-{4- [7-(3,4-dichlórbenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]cyklohexyl-l-yl}octová, kyselina 4-[7-(3,4-dichlórbenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]cyklohexánkarboxylová, kyselina 4-[7- (3,4-dichlórbenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]benzoová, kyselina 4-[7- (3,4-dichlórbenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]fenyloctová.

Obdobnou reakciou s 3-chlór-4-ethoxybenzylaminem sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

kyselina 4-[7-(3-chlôr-4-ethoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslová, kyselina 3-[7-(3-chlór-4-ethoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]propionová, kyselina 5-[7-(3-chlór-4-ethoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]valerová, kyselina 7-[7-(3-chlór-4-ethoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]heptanová, kyselina 2-(4-[7-(3-chlór-4-ethoxybenzylamíno)-l-metyl-325 propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl] cyklohexyl-1-yl} octová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-ethoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-IH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl] cyklohexankarboxylová, kyselina 4- [7-(3-chlór-4-ethoxybenzylamíno) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl] benzoová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-ethoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl] fenyloctová.

Obdobnou reakciou s 3-chlór-4-izopropoxybenzylamínom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

kyselina 4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslová, kyselina 3- [7- (3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl]propionová, kyselina 5-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl] valerová, kyselina 7-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)-l-metyl-3---------panopy-l··^ITí-pyra^-ol-eT^-l-d.-] pyr-imi-d-í-n-B-y-l-j-heptanová-,-............- — kyselina 2-{4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl]cyklohexyl-1-yl}octová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl]cyklohexankarboxylová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl]benzoová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl]fenyloctová.

Príklad 7

Obdobne ako podľa príkladu 1 a 2 sa získa etanolová sol kyseliny [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octová o teplote topenia 138°C.

Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:

Príklad A: Injekčné ampulky

Roztok 100 g účinnej látky obecného vzorca I a 5 g dinatriumhydrogénfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampulky uzavrú. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B: Čipky

Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky obecného vzorca I sa 100 g sójového Íecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čípok obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C: Roztok

Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky obecného vzorca

I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogénfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogénfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchlóridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať ako očné kvapky.

Príklad D: Masť

Zmieša sa 500 mg účinnej látky obecného vzorca I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E: Tablety

Zo zmesi 1 kg účinnej látky obecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad F: Povlečené tablety

Obdobne ako podľa príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom povlečú povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastku, tragantu a farbiva.

Príklad G: Kapsle

----G— sebe--známym—spôsobom—sa plní-do---kapslí- - z-tvrdéhcr-gélu 2 kg účinnej látky obecného vzorca I tak, že každá kapsľa obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad H: Ampule

Roztok 1 kg účinnej látky obecného vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampule uzavrú. Každá ampulka obsahuje Ί0 mg účinnej látky.

Príklad I: Inhalačný sprej

Rozpustí sa 14 g účinnej látky obecného vzorca I v 10 ml izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob pre striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosu. Každý strik (približne 0,1 ml) odpovedá dávke približne 0,14 mg.

Priemyselná využiteľnosť

Derivát pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu a jeho farmaceutický vhodné soli sú pre výrobu farmaceutických prostriedkov pre inhibíciu rastu neoplastických buniek, pre ošetrovanie a/alebo profylaxiu rakovinových chorôb, pre ošetrovanie prekancerogénnych poškodení a' pre riadenie apoptózy ľudských buniek.

Claims

PATENTOVÉNÁROKY

1. Použitie derivátov pyrazolo [4,3-d]pyrimidínu obecného vzorca I (I) kde znamená na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA alebo atóm Hal, alebo spolu dohromady tiež skupinu alkylenovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂~O alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

R äR na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A, skupinu R , R alebo R monosubstituovanú skupinou R ,

R lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylenovú s 1 až

10 atómmi uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny CH₂ môžu byť nahradené skupinou -CH=CH-, atómom kyslíka, síry alebo SO skupinou,

R skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylenovu s 5 až 12 atómmi uhlíka,

7 R skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú, 8 R skupinu COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A) ₂ alebo CN, A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka, Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a

a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov pre prípravu liečiv pre inhibíciu rastu neoplastických buniek.
2. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu podľa nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená

X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA alebo CN a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
3. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu podľa nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená

1 2

R a R spolu dohromady skupinu alkylenovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA alebo CN

- -a- -ostatné-symboly-maj ú.-v- -nároku- -1- -uvedený- význam·;.............-------- ----------- ·
4. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu podľa nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená

12 ,

R a R na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo

1 2

R a R spolu dohromady skupinu alkylenovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH₂, C0NA₂, CONHA alebo CN a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
5. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu podľa nároku

1 obecného vzorca I, kde znamená

R¹ a R¹ na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo

1 2

R a R spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinu alkenylenovú s 2 až 5 atómmi uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktoré sú 8 monosubstituovane skupinou R ,

R³ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

R⁸ skupinu COOH alebo COOA,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
6. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu podľa nároku

1 obecného vzorca I, kde znamená

1 2

R a R na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo

1 2

R a R spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH.,-0- alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

8 8 8

X skupinu -(CH₂)_{2 £}R , 4-R -cyklohexylovú, 4-R -fenylovú alebo 4-(R -metyl)fenylovú a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
7. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu podľa nároku

1 obecného vzorca I, kde znamená

1 2

R a R na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo

1 2

R a R spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo -O-CH_,-CH₂-O-,

R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka, 4 R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka, X skupinu -(CH.)₂_₅R^S, pričom jedna skupina CH₂ môže byť

nahradená atómom kyslíku, alebo skupinu 4-R 8 8 cyklohexylovú, 4-R -fenylovú alebo 4- (R metyl)fenylovú

R skupinu COOH alebo COOA, a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam. ⁸
8. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu podľa nároku . ..l. .Qbecn.éhcL_vzorca^ I.,.._zo_.súboru-.zahrňuj.úceho ---------------------------------- — (a) 5-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH- pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]pentanovú kyselinu, (b) 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH- pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]benzoovú kyselinu, (c) 4-[7-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslovú kyselinu, (d) 5- [7-(benzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]pentanovú kyselinu, (e) [7- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovú kyselinu.

(I)
9. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu obecného vzorca I kde znamená na sebe nezávisle atóm vodíku, skupinu A, OH, OA alebo atóm Hal, alebo

R a R spolu dohromady tiež skupinu alkylenovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, -O-CH₂~CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-Oalebo -O-CH_,-CH₂-O-,

R³ a R na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A,

5 6 7 . , . a

X skupinu R , R alebo R monosubstituovanu skupinou R ,

5 R lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylenovú s 1 až 10 atómmi uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny CH₂ môžu byť nahradené skupinou -CH=CH-, atómom kyslíka, síry alebo SO skupinou, 6 R skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylenovú s 5 až 12 atómmi uhlíka, 7 R skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú, 8 R skupinu COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ alebo CN, A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka, Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov pre prípravu

liečiv pre ošetrovanie a/alebo profylaxiu rakovinových chorôb.
10. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu podlá nároku

9 obecného vzorca I, kde znamená

X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, C0NH₂, CONA₂, CONHA alebo CN a ostatné symboly majú v nároku 9 uvedený význam.
11. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu podlá nároku 9 obecného vzorca I, kde znamená

1 2

R a R spolu dohromady skupinu alkylenovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA alebo CN a ostatné symboly majú v nároku 9 uvedený význam.
12. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu podlá nároku

-9 .. obecného- vzorca-1, - kde—znamená ------------------------------------------------------- -

R a R na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo

R a R spolu dohromady skupinu alkylenovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA alebo CN a ostatné symboly majú v nároku 9 uvedený význam.
13. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu podľa nároku

9 obecného vzorca I, kde znamená na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo

R a R spolu dohromady skupinu alkylenovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinu alkenylenovú s 2 až 5 atómmi uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktoré sú 8 monosubstituovaná skupinou R ,

R³ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

R⁸ skupinu COOH alebo COOA,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a ostatné symboly majú v nároku 9 uvedený význam.
14. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu podlá nároku

9 obecného vzorca I, kde znamená

1 2

R a R na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo

R““a“R^ spolu dohrómädý^'hkupinu^_*álkyľenovu^_ š”. 3 až 5 atómmi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH.,-0- alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

8 8 8

X skupinu ^_<^CH ₂)₂.₅ ^R / 4-R -cyklohexylovú, 4-R -fenylovú alebo 4-(R -metyl)fenylovú a ostatné symboly majú v nároku 9 uvedený význam.
15. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu podlá nároku

9 obecného vzorca I, kde znamená

1 2

R a R na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo

R a R spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómmi · uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

R³ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

X skupinu (CH₂)₂_₅R, pričom jedna skupina CH₂ môže byť g nahradená atómom kyslíka, alebo skupinu 4-R cyklohexylovú, 4-R⁸-fenylovú alebo 4-(R⁸metyl)fenylovú,

R⁸ skupinu COOH alebo COOA a ostatné symboly majú v nároku 9 uvedený význam.
16. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu podľa nároku

9 obecného vzorca I, zo súboru zahrňujúceho (a) 5- [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]pentanovú kyselinu, (b) 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-___________ pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]benzoovú kyselinu, (c) 4-[7-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslovú kyselinu, (d) 5-[7-(benzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]pentanovú kyselinu, (e) [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH- pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovú kyselinu.
17.

Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d] pyrimidínu obecného vzorca I kde znamená (I) na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA alebo atóm Hal, alebo

R a R spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-Oalebo -O-CH₂-CH₂-O-,

R a R na sebe nezávisle atóm vodíku alebo skupinu A,

X skupinu R , R alebo R monosubstituovaná skupinou R ,

R lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až _______10 atómmi uhlíka,_v ktorej jedna alebo dve skupiny CH₂ môžu byť nahradené skupinou -CH=CH-, atómom kyslíka, síry alebo SO skupinou,

R skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylenovú s 5 až 12 atómmi uhlíka,

R skupinu fenylovú alebo fenylmetylovu,

R⁸ skupinu COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ alebo CN,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov pre prípravu liečiv pre ošetrovanie prekancerogénnych poškodení.
18. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu podľa nároku

17 obecného vzorca I, kde znamená

X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA alebo CN a ostatné symboly majú v nároku 17 uvedený význam.
19. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu podľa nároku

17 obecného vzorca I, kde znamená

1 2

R a R spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH.,-0- alebo -O-CH -CH -O-,

X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA alebo CN a ostatné symboly majú v nároku 17 uvedený význam.

—2ú-r—-Peužirt-i-e— derd^rá±o^v--pyraizohoH'73--^]'pyrimi±dŕrra-TJondia-’nároku--17 obecného vzorca- I, kde znamená 12

R a R na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo

R a R spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH.,-0- alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA alebo CN a ostatné symboly majú v nároku 17 uvedený význam.
21. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu podľa nároku

17 obecného vzorca I, kde znamená

R a R na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo

1 2

R a R spolu dohromady skupinu alkylenovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH.,-0- alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinu alkenylenovú s 2 až 5 atómmi uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktoré sú 8 monosubstituovane skupinou R ,

R³ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

R skupinu COOH alebo COOA,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a ostatné symboly majú v nároku 17 uvedený význam.
22. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu podlá nároku

17 obecného vzorca I, kde znamená

1 2

R .a R na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo- Hal, alebo

1 2

R a R spolu dohromady skupinu alkylenovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

R³ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

8 8 8

X skupinu ^-(^ch ₂)₂-5^R' 4-R -cyklohexylovú, 4-R -fenylovú alebo 4-(R -metyl)fenylovú a ostatné symboly majú v nároku 17 uvedený význam.
23. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu podľa nároku

17 obecného vzorca I, kde znamená

R a R na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo

1 2

R a R spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

X skupinu -(CH₂)₂₅R , pričom jedna skupina CH₂ môže byť g nahradená atómom kyslíka, alebo skupinu 4-R θ 8 cyklohexylovú, 4-R -fenylovú alebo 4-(R metyl)fenylovú,

R skupinu COOH alebo COOA a ostatné symboly majú v nároku 17 uvedený význam.
24. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu podía nároku

17 obecného vzorca I, zo súboru zahrňujúceho (a) 5-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-

----------pyraz oúoXé-^^úJ^yri-mi-dín--S=yl]pe nt-anovúúc-y-s e-l-inu-,----------------------- (b) 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenžylamíňo)’-l-métyl-3-própyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]benzoovú kyselinu, (c) 4-[7-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslovú kyselinu, (d) 5-[7-(benzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]pentanovú kyselinu, (e) [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH- pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovou kyselinu.
25. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu obecného vzorca I (I) kde znamená i 2

R , R na al·

1 2

R . a R spolu dohromady tiež skupinu alkylenovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂~Oalebo -O-CH -CH -0-,

2 2 '

3 4

R a R na sebe nezávisle atóm vodíku alebo skupinu A,

5 6 7 8

X skupinu R , R alebo R monosubstituovanú skupinou R ,

R⁵ lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylenovú s 1 až

10 atómmi uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny CH₂ môžu byť nahradené skupinou -CH=CH-, atómom kyslíku, síry alebo SO skupinou, sebe nezávisle atóm vodíku, skupinu

A, OH, OA atóm Hal, alebo

- R- - - - skupinu -cykloalkylovú al-ebo- cykloalkylalkylenovú - s 5 až 12 atómmi uhlíka,

R⁷ skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú,

R⁸ skupinu COOH, COOA, C0NH₂, CONHA, CON(A) ₂ alebo CN,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov pre prípravu liečiv pre riadenie apoptózy ľudských buniek.
26. Použitie derivátov pyrazolo [4,3-d]pyrimidínu podľa nároku

25 obecného vzorca I, kde znamená

X skupinu R , fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA alebo CN a ostatné symboly majú v nároku 25 uvedený význam.
27. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu podía nároku

25 obecného vzorca I, kde znamená

1 2

R a R spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 az 5 atommi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA alebo CN a ostatné symboly majú v nároku 17 uvedený význam.
28. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu podía nároku

25 obecného vzorca I, kde znamená

1 2 ...... ....... .......... ..............

R a R na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo

1 2

R a R spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atommi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA alebo CN a ostatné symboly majú v nároku 25 uvedený význam.
29. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu podľa nároku

25 obecného vzorca I, kde znamená

R¹ a R² na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo

1 2

R a R spolu dohromady skupinu alkylenovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinu alkenylenovú se 2 až 5 atómmi uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktoré sú 8 monosubstituované skupinou R ,

R³ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

B

R skupinu COOH alebo COOA,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a ostatné symboly majú v nároku 25 uvedený význam.
30. Použitie derivátov pyrazolo [4,3-d]pyrimidínu podía nároku

25 obecného vzorca I, kde znamená

R a R na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo

1 2 _ .... _____

R a R spolu dohromady skupinu alkylenovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo -O-CH₂-CH₂’-O-,

R³ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

8 8 8

X skupinu -(CH₂)_{2 5}R , 4-R -cyklohexylovú, 4-R -fenylovú alebo 4-(R -metyl)fenylovú a ostatné symboly majú v nároku 25 uvedený význam.
31. Použitie derivátov pyrazolo [4,3-d]pyrimidínu podlá nároku

25 obecného vzorca I, kde znamená

1 2

R a R na sebe nezávisle H_z A,. OH, OA alebo Hal, alebo

R a R spolu dohromady skupinu alkylenovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

R³ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,

R alkylovú skupinu s 1 az 6 atómmi uhlíka,

X skupinu - (CH ) R ' P^ričom jedna skupina CH₂ môže byť

8 nahradená atómom kyslíka, alebo skupinu 4-R g Q cyklohexylovú, 4-R -fenylovú alebo 4-(R metyl)fenylovú,

Ra skupinu COOH alebo COOA a ostatné symboly majú v nároku 25 uvedený význam.
32. Použitie derivátov pyrazolo [4,3-d]pyrimidínu podlá nároku

25 obecného vzorca I, zo súboru zahrňujúceho (a) 5-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]pentanovú kyselinu, (b) .4- [7-(3-chló.r-4-metQxybenzy.lamíno) -l-.me.tyl-3.rprop.yl.-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]benzoovú kyselinu, (c) 4-[7-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslovú kyselinu, (d) 5-[7-(benzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidín-5-yl]pentanovú kyselinu, (e) [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovú kyselinu.