KR20030055338A - 피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘의 용도 - Google Patents

피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘의 용도 Download PDF

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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 암 치료제 제조용 화학식 I 의 피라졸로[4,3-d]피리미딘 및 그의 생리학적 염 및/또는 용매화물의 용도를 개시한다.

Description

피라졸로[4,3-Ｄ]피리미딘의 용도{USE OF PYRAZOLO[4,3-D]PYRIMIDINES}
본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 그의 생리학적으로 적합한 염 및 용매화물의, 종양 세포 성장 억제용 약제 제조에의 용도에 관한 것이다:
[식 중, R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이고,
R1및 R2는 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이며,
R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A 이고,
X 는 R5, R6또는 R7이며, 이들 각각은 R8에 의해 단일치환되고,
R5는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬렌이며, 여기에서 하나 또는 두 개의 CH2기들은 -CH=CH- 기들, O, S 또는 SO 에 의해 치환될 수 있으며,
R6는 5 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬렌이고,
R7은 페닐 또는 페닐메틸이며,
R8은 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2또는 CN 이고,
A 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이다].
피리미딘 유도체는 예로서, EP 201 188 호 및 WO 93/06104 호에 개시되어 있다.
기타 화합물들의 용도는 US 5,948,911 호에 기재되어 있다.
본 발명은 특히 약제 제조에 사용될 수 있는 매우 유익한 성질을 갖는 신규 화합물의 발견을 대상으로 한다.
화학식 I 의 화합물 및 이들의 염은 매우 유익한 약리학적 성질을 가지며, 충분히 허용된다 (well tolerated).
특히, 이들은 cGMP 포스포디에스테라아제 (PDE V) 의 특이적인 억제를 나타낸다.
cGMP 포스포디에스테라아제 억제 활성을 갖는 퀴나졸린은 예로서, J. Med.Chem.36, 3765 (1993) 및 ibid.37, 2106 (1994) 에 기재되어 있다.
화학식 I 의 화합물의 생물학적 활성은 예로서, WO 93/06104 호에 기재된 것과 같은 방법에 의해 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 cGMP 및 cAMP 포스포디에스테라아제에 대한 친화력은 그들의 IC50값 (효소 활성의 50 % 억제를 달성하는데 요구되는 억제제의 농도)을 측정함으로써 결정된다.
이러한 결정은 알려진 방법 (예로서, W.J. Thompson 등, Biochem. 1971,10, 311)에 의해 단리된 효소를 사용하여 실시할 수 있다. 실험은 W.J. Thompson 및 M.M. Appleman (Biochem. 1979,18, 5228)의 변형 회분법을 사용하여 실시할 수 있다.
따라서 본 화합물들은 심혈관계 질병, 특히 심장기능부전의 치료 및 임포텐스 (impotence) (발기부전)의 치료 및/또는 요법에 적합하다.
임포텐스의 치료를 위한 치환된 피라졸로피리미디논의 사용은 예로서, WO 94/28902 호에 기재되어 있다.
본 화합물은 토끼의 음경해면체에서 페닐에프린 유도된 수축의 억제제로서 유효하다. 이러한 생물학적 작용은 예로서, J. Urol.,150, 1310~1315 (1993) 의 F. Holmquist 등에 의해 기재된 방법에 의해 증명될 수 있다.
수축의 억제는 임포텐스의 요법 및/또는 치료에 대한, 본 발명에 따른 화합물의 효능을 증명하는 것이다.
놀랍게도, 화학식 I 의 화합물은 암의 치료에 적합한 것으로 발견되었다.
본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이들의 생리학적으로 적합한 염 및/또는 용매화물의, 종양세포 성장 억제용 약제 제조에의 용도에 관한 것이다.
종양세포라는 상기 용어는 암 세포들을 의미한다.
또한 본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이들의 생리학적으로 적합한 염 및/또는 용매화물의, 암 질환의 치료 및/또는 예방용 약제 제조에의 용도에 관한 것이다.
나아가, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이들의 생리학적으로 적합한 염 및/또는 용매화물의, 종양성 손상의 치료용 약제 제조에의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이들의 생리학적으로 적합한 염 및/또는 용매화물의, 예비발암성 손상의 치료용 약제 제조에의 용도에 관한 것이다.
예비발암성 손상이라는 용어는 예로서, 장 암을 일으킬 수 있는 장의 양성 종양을 의미한다.
예비발암성 손상이라는 용어는 특히, US 5,948,911 호의 4 단 49~60 행에서 언급된 장애들을 의미한다.
세포괴사 (세포의 자멸)의 불규칙성은 예비발암성 손상을 형성하는 역할을 한다.
세포괴사의 조절은, 예로서 양성 전립선 과형성과 같은 비정상적인 세포 성장과 관련된 질환, 예로서 파킨슨씨병 (Parkinson's)과 같은 신경변성 질환, 다중경화증 및 류마티스성 관절염을 포함한 자가면역 질환, 또는 AIDS 와 같은 감염 질환에 중요한 역할을 하는 것으로도 알려져 있다.
화학식 I 의 화합물은 세포괴사를 조정하고, 암 질환의 치료 또는 예방에 사용된다.
따라서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이들의 생리학적으로 적합한 염 및/또는 용매화물의, 인간 세포 중에서의 세포괴사 조절용 약제 제조에의 용도에 관한 것이다.
화학식 I 의 화합물은 인간 및 수의용 약제에서 약제 활성 성분으로서 사용될 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 이들의 염은 하기 방법 및/또는 화학식 I 의 화합물을 그의 염들 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하여 제조된다:
a) 하기 화학식 II 의 화합물을 하기 화학식 III 의 화합물과 반응시키거나:
[식 중, R3, R4는 상기 정의된 것과 같고, L 은 Cl, Br, OH, SCH3또는 에스테르화된 반응성 OH 기이다]
[식 중, R1및 R2는 상기 정의된 것과 같다], 또는
b) 화학식 I 의 화합물 중의 라디칼 X 를, 예로서 에스테르기를 COOH 기로 가수분해하거나 또는 COOH 기를 아미드 또는 시아노기로 전환시킴에 의해 다른 라디칼 X로 전환시킨다.
화학식 I 의 화합물의 용매화물이라는 용어는, 상호 인력으로 인해 형성되는, 비활성 용매 분자들의 화학식 I 의 화합물 상으로의 부가물을 의미한다. 예로서, 용매는 단일- 또는 이수화물 또는 알코올화물이다.
상기 및 하기의 라디칼, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 L 은, 별도로 언급하여 나타내지 않는 한, 화학식 I, II 및 III 하에서 정의된 것과 같다.
A 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다.
상기 식에서, 알킬은 바람직하게는 비분지되고, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 가지며, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필이고, 보다 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 또한 n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 헥실이다.
X 는 R8에 의해 단일치환된 라디칼 R5, R6또는 R7이다.
R5는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬렌 라디칼로, 여기에서 알킬렌 라디칼은 바람직하게는, 예로서, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 펜틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸렌, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필렌, 1-에틸-프로필렌, 헥실렌, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸렌, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸렌, 1- 또는 2-에틸부틸렌, 1-에틸-1-메틸-프로필렌, 1-에틸-2-메틸프로필렌, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필렌, 선형 또는 분지된 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌 또는 데실렌이다. R5는 또한, 예로서 부트-2-에닐렌 또는 헥스-3-에닐렌이다. 바람직하게는, R5중의 하나의 CH2기는 산소에 의해 치환될 수 있다. 매우 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 CH2-O-CH2이다.
R6는 5 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬렌이며, 바람직하게는 예로서, 시클로펜틸메틸렌, 시클로헥실메틸렌, 시클로헥실에틸렌, 시클로헥실프로필렌 또는 시클로헥실부틸렌이다.
R6는 다르게는, 바람직하게는 5 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬이다.
시클로알킬은 예로서, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다.
Hal 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 및 I 이다.
라디칼 R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 바람직하게는 페닐 고리 의 3- 또는 4- 위치에 위치한다. 이들은 예로서, 서로 독립적인 경우, 각각 H, 알킬, OH, F, Cl, Br 또는 I 이거나 또는 함께 알킬렌, 예로서 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌, 또한, 에틸렌옥시, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이다. 이들은 바람직하게는 각 경우에 따라 알콕시, 예로서 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다.
라디칼 R8은 바람직하게는, 예로서 COOH, COOA, 예로서 COOCH3또는 COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3또는 CN 이지만, 특히 COOH 또는 COOA 이다.
본 발명 전체에서, 한 번 이상 나오는 모든 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있으며, 즉, 서로 독립적이다.
본 발명은 특히 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것으로, 여기에서 상기 라디칼들 중 하나 이상이 상기 나타낸 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다. 화합물들의 어떤 바람직한 군은 하기 하위 화학식 Ia 내지 If 로 표현될 수 있으며, 이는 화학식 I 에 따르며, 여기에서 보다 상세하게 지정되지 않은 라디칼들은 화학식 I 하에 정의된 것과 같으나,
Ia 에서 X 는 R5, 페닐 또는 페닐메틸이며, 이들 각각은 COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA 또는 CN 에 의해 치환되고,
Ib 에서 R1및 R2는 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이며, X 는 R5, 페닐 또는 페닐메틸, 이들 각각은 COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA 또는 CN 이고,
Ic 에서 R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이며, R1및 R2는 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이고, X 는 R5, 페닐 또는 페닐메틸이며, 각각 COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA 또는 CN 이고;
Id 에서 R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이며, R1및 R2는 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이고, X 는 2 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, 시클로헥실, 페닐 또는 페닐메틸이고, 이들 각각은 R8에 의해 단일치환되며, R3은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R4는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며, R8은 COOH 또는 COOA 이고, A 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며, Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고;
Ie 에서 R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이며,R1및 R2는 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이고, R3은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R4는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며, X 는 -(CH2)2~5-R8, 4-R8-시클로헥실, 4-R8-페닐 또는 4-(R8-메틸)페닐이고;
If 에서 R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이며, R1및 R2는 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이고, R3은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R4는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며, X 는 -(CH2)2~5-R8[여기에서 하나의 CH2기는 O 에 의해 치환될 수 있음], 또는 4-R8-시클로헥실, 4-R8-페닐 또는 4-(R8-메틸)페닐이고, R8은 COOH 또는 COOA 이다.
화학식 I 의 화합물 및 이들의 제조를 위한 출발 물질 또한, 정확하게는, 문헌 (예로서, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기 화학 방법], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 와 같은 표준 작업서)에 기재된 것과 같이, 그 자체로서 공지된 방법에 의해 알려진 상기 반응들에 적합한 반응 조건하에 제조된다.그 자체로서 알려진 변형들의 용도도 가능할 수 있으나, 여기에서 더욱 상세히 언급하지는 않을 것이다.
화학식 II 또는 III 의 화합물들에서, R1, R2, R3, R4및 X 는 나타낸 의미를 가지며, 특히 바람직한 것으로 나타낸 의미를 갖는다.
L 이 에스테르화된 반응성 OH 기인 경우, 이는 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시) 또는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시, 또한, 2-나프탈렌술포닐옥시)이다.
화학식 I 의 화합물은 바람직하게는 화학식 II 의 화합물을 화학식 III 의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다. 바람직한 경우, 출발물질은 반응 혼합물로부터 이들을 단리하지 않고, 대신 이들을 화학식 I 의 화합물로 바로 전환시킴으로써 제 위치에서 (in situ) 생성시킬 수 있다. 한편, 반응을 단계별로 실시하는 것이 가능하다.
화학식 II 및 III 의 출발 화합물들은 일반적으로 알려져 있다. 이들이 알려지지 않은 경우, 이들은 그 자체로서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 II 의 화합물은 문헌에서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예로서 4-아미노-3-알콕시카르보닐피라졸을 니트릴로 환형화하고, 이어서 환형화 생성물을 인 산염화물과 반응시킨다 (Houben Weyl E9b/2 와 유사).
상세하게는, 화학식 II 의 화합물의 화학식 III 의 화합물과의 반응을 비활성 용매의 존재 또는 부재 하에서, 약 -20 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 20 내지 100 ℃ 의 온도에서 실시한다.
산 결합제, 예로서 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 알칼리 또는 알칼리 금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨 또는 칼슘의 약산의 다른 염의 첨가, 또는 유기 염기, 예로서 트리에틸아민, 디메틸아민, 피리딘 또는 퀴놀린의 첨가, 또는 과량의 아민 성분의 첨가가 바람직할 수 있다.
적당한 비활성 용매의 예들은 탄화수소, 예로서 헥산, 석유에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 염화 탄화수소, 예로서 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예로서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 또는 tert-부탄올; 에테르, 예로서 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예로서 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글라임); 케톤, 예로서 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예로서 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸 포름아미드 (DMF); 니트릴, 예로서 아세토니트릴; 술폭사이드, 예로서 디메틸 술폭사이드 (DMSO); 니트로 화합물, 예로서 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예로서 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매들의 혼합물이 있다.
또한, 예로서, 에스테르 또는 시아노기를 COOH 기로 가수분해함에 의해, 화학식 I 의 화합물 중의 라디칼 X 를 다른 라디칼 X 로 전환시키는 것도 가능하다.
에스테르기는 예로서, 물, 물/THF 또는 물/디옥산 중에서, NaOH 또는 KOH 를사용하여 0 내지 100 ℃ 에서 비누화할 수 있다. 카르복실산은 예로서 염화티오닐를 사용하여 대응 카르복실산 염화물로 전환시킬 수 있으며, 이들을 카르복스아미드로 전환시킬 수 있다. 알려진 방법으로 이들로부터 물을 제거하여 카르보니트릴을 수득한다.
화학식 I 의 산은, 예로서 산 및 염기의 당량을 에탄올과 같은 비활성 용매중에서 반응시키고, 증발시킴으로써, 염기를 사용하여 관련된 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 적합한 염기는 특히, 생리학적으로 적합한 염들을 제공하는 것들이다.
따라서, 화학식 I 의 산은 대응 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염으로 전환될 수 있거나, 또는 염기 (예로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여 대응 암모늄 염으로 전환시킬 수 있다. 또한, 생리학적으로 적합한 염을 제공하는 유기 염기, 예로서 에탄올아민이 특히 이 반응에 적합하다.
한편, 화학식 I 의 염기는 산을 사용하여, 예로서 염기 및 산 당량을 에탄올과 같은 비활성 용매 중에서 반응시키고, 증발시킴으로써 관련 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 적합한 산은 특히, 생리학적으로 적합한 산들을 제공하는 것들이다. 따라서, 무기산, 예로서 황산, 질산, 할로겐화수소산 (hydrohalic acids), 예로서 염화수소산 또는 브롬화수소산, 오르토 인산과 같은 인산, 또는 술팜산을 사용가능하며, 또한 유기산, 특히 지방족, 지환족, 아르지방족 (araliphatic), 방향족 또는 이환 단일염기 또는 다염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예로서 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발르산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 클루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌 단일- 및 이- 황산, 또는 라우릴황산을 사용가능하다. 생리학적으로 허용되지 않는 산들과의 염, 예로서 피크레이트는 화학식 I 의 화합물의 단리 및/또는 정화에 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 적합한 염들의, 특히 비화학적 방법에 의한 약학 제제 생산용 용도에 관한 것이다. 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께, 그리고 임의로 하나 이상의 추가 유효 성분들과 함께 조합되어 적합한 투약 형태로 전환될 수 있다.
이들 제제는 인간 또는 수의 의학에서 약제로서 사용될 수 있다. 적합한 부형제는 장 (예로서 경구), 비경구 또는 국소 투여에 적합하며, 신규 화합물과 반응하지 않는, 예로서 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린과 같은 유기 또는 무기물이다. 특히, 정제, 알약, 코팅 정제, 캡슐, 산제, 과립, 시럽, 쥬스 또는 점적약이 경구 투여에 적합하며, 좌약이 직장투여에 적합하고, 용액, 바람직하게는 오일 기재 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀션 또는 임플랜트 (implant)가 비경구 투여에 적합하며,연고, 크림 또는 산제, 또는 비강 분무액이 국소투여에 적합하다. 신규 화합물은 또한 동결건조되어 생성된 동결건조물을 예로서, 주사 제제의 제조에 사용할 수 있다. 나타낸 제제들은 멸균될 수 있고/있거나, 윤활제, 보존제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 변경용 염, 버퍼 물질, 착색제 및 풍미제 및/또는 복수의 다른 유효 성분들, 예로서 하나 이상의 비타민들을 함유할 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 이들의 생리학적으로 적합한 염들은 병과 싸우는데 사용될 수 있으며, 여기에서 cGMP (시클로구아노신 모노포스페이트) 수준의 증가는 염증 억제 또는 예방 및 근육 이완을 일으킨다.
본 발명에 따른 용도는, 화학식 I 의 물질들이 바람직하게는 일반적으로 투약 단위 당 약 1 내지 500 mg, 특히 5 내지 100 mg 의 투여량으로 투여된다. 일일 투여량은 바람직하게는 약 0.02 내지 10 mg/체중 kg 이다. 그러나, 각 환자에 대한 특정 투여량은 광범위한 각종 인자, 예로서 사용된 특정 화합물의 효능, 연령, 체중, 일반 건강상태, 성, 식이, 투여 시간 및 방법, 배설율, 약제 조합 및 요법이 적용되는 특정 병의 심각성에 따라 달라진다. 구강 투여가 바람직하다.
상기 및 하기의, 모든 온도는 ℃ 로 나타낸다. 하기 실시예에서, "통상적인 작업" 이라는 의미는 필요한 경우, 물을 첨가하는 것, 최종 생성물의 구조에 따라, 필요한 경우, pH를 2 내지 10 으로 조정하는 것, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하는 것, 상들을 분리하는 것, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시키는 것, 및 생성물을 실리카 상 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다.
질량분석 (MS):EI (전자 충격 이온화) M+
FAB (고속 원자 충돌) (M+H)+
실시예 1
3 g 의 메틸 3-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피오네이트 및 50 ㎖ 의 디메틸포름아미드 (DMF) 중의 1.9 g 의 3-클로로-4-메톡시벤질아민 ("A")을 60 ℃ 에서 12 시간 동안 탄산칼륨 존재 하에서 교반하였다. 여과 후, 용매를 제거하고, 혼합물을 통상적인 작업에 투여하여, 4.6 g 의 메틸 3-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피오네이트를 무색의 오일로서 수득하였다.
메틸-2-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]아세테이트를 사용하여 "A" 의 유사반응으로 메틸 2-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]아세테이트를 수득하였다.
메틸 3-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피오네이트를 사용하여 3,4-메틸렌디옥시벤질아민의 유사반응으로 메틸 3-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피오네이트를 수득하였다.
메틸 4-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티레이트를 사용하여 "A" 의 유사반응으로 메틸 4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티레이트를 수득하였다.
메틸 4-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티레이트를 사용하여 3,4-메틸렌디옥시벤질아민의 유사반응으로 메틸 4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티레이트를 수득하였다.
메틸 5-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레레이트를 사용하여 "A" 의 유사 반응으로 메틸 5-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레레이트를 수득하였다.
메틸 5-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레레이트를 사용하여 3,4-메틸렌디옥시벤질아민의 유사반응으로 메틸 5-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레레이트를 수득하였다.
메틸 7-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]헵타노에이트를 사용하여 "A" 의 유사 반응으로 메틸 7-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]헵타노에이트를 수득하였다.
메틸 7-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]헵타노에이트를 사용하여 3,4-메틸렌디옥시벤질아민의 유사 반응으로 메틸 7-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]헵타노에이트를 수득하였다.
메틸 2-[4-(7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-시클로헥스-1-일]아세테이트를 사용하여 "A" 의 유사반응으로 메틸 2-{4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-시클로헥실-1-일}아세테이트를 수득하였다.
메틸 2-[4-(7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-시클로헥스-1-일]아세테이트를 사용하여 3,4-메틸렌디옥시벤질아민의 유사 반응으로 메틸 2-{4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-시클로헥실-1-일}아세테이트를 수득하였다.
벤질아민의 유사 반응으로, 메틸 3-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피오네이트를 사용하여 메틸 3-[7-벤질아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피오네이트를 수득하였고;
메틸 4-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티레이트를 사용하여 메틸 4-[7-벤질아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티레이트를 수득하였고;
메틸 5-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레레이트를 사용하여 메틸 5-[7-벤질아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레레이트를 수득하였다.
"A" 의 유사 반응으로, 메틸 4-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]시클로헥산카르복실레이트를 사용하여 메틸 4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]시클로헥산카르복실레이트를 수득하였고,
3,4-메틸렌디옥시벤질아민의 반응으로 메틸 4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 2
4.3 g 의 메틸 3-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피오네이트를 30 ㎖ 의 테트라하이드로푸란 (THF) 중에 용해시키고, 10 ㎖ 의 10 % NaOH 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 10 % HCl 을 첨가한 후, 퇴적된 결정들을 분리하고, 메탄올로부터 재결정화하여 용융점이 178 ℃ 인, 3.7 g 의 3-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피온산을 수득하였다.
균등량의 메탄올계 수산화칼륨 용액을 사용하여 증발시켜 무정형 분말로서 산의 칼륨염을 수득하였다.
실시예 1 에 열거된 에스테르의 유사반응으로 하기 화합물들을 수득하였다:
2-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]아세트산,
3-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피온산,
4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산, 용융점 152 ℃;
4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산, 용융점 172 ℃;
5-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산, 용융점 159 ℃;
5-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산, 에탄올아민 염, 용융점 160 ℃;
7-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]헵타논산,
7-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]헵타논산,
2-{4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-시클로헥실-1-일}아세트산,
2-{4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-시클로헥시-1-일}아세트산,
3-[7-벤질아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피온산,
4-[7-벤질아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산,
5-[7-벤질아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산, 용융점 185 ℃;
4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]시클로헥산카르복실산,
4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]시클로헥산카르복실산.
하기 화합물들을 유사하게 수득하였다:
5-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-이소프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산, 시클로헥실아민염, 용융점 148 ℃;
4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-에틸-1H-피라졸로-[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산, 용융점 176 ℃;
4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-에틸-1H-피라졸로-[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산, 용융점 l87 ℃;
4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로-[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산, 용융점 206 ℃;
4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로-[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산, 용융점 177 ℃;
4-[7-벤질아미노-1-메틸-3-에틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-부티르산, 용융점 208 ℃;
4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산, 용융점 250 ℃;
4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산, 용융점 225 ℃;
4-[7-벤질아미노-1-메틸-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산, 용융점 201 ℃;
5-[7-(4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산, 용융점 160 ℃;
5-[7-(3-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산, 용융점 141 ℃;
5-[7-(4-클로로벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산, 용융점 148 ℃;
5-[7-(3-클로로벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산, 용융점 151 ℃.
실시예 3
1.8 g 의 메틸 4-[7-클로로-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로-[4,3-d]피리미딘-5-일]페닐카르복실레이트 ("B") 및 20 ㎖ 의 N-메틸피롤리돈 중의 1.5 g 의 3-클로로-4-메톡시벤질아민의 혼합물을 110 ℃ 에서 4 시간 동안 가온하였다. 냉각 후, 혼합물을 통상적인 작업에 투여하여 2.2 g 의 메틸 4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]벤조에이트를 수득하였다.
실시예 2와 유사하게,1.2 g 의 에스테르로 1.0 g 의 4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]벤조산, 에탄올아민 염, 용융점 139℃ 을 수득하였다.
실시예 1과 유사하게, "B" 및 3,4-메틸렌디옥시벤질아민으로 메틸 4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]벤조에이트를 수득하였으며, 그의 에스테르 가수분해로 4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일l벤조산을 수득하였다.
하기 화합물들을 유사하게 수득하였다:
4-[7-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]페닐아세트산, 글루카민염, 용융점 114 ℃, 및
4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]페닐아세트산.
실시예 4
1 당량의 3-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피온산 및 1.2 당량의 염화티오닐을 디클로로메탄 중에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 3-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-염화프로피오닐을 수득하였다.
이 생성물을 수성 암모니아 중으로 옮기고, 혼합물을 한 시간 동안 교반하고통상적인 작업에 투여하여, 3-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1 -메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피온아미드를 수득하였다.
실시예 5
1 당량의 DMF 및 1 당량의 염화옥살릴을 0 ℃ 에서 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 그 후, 1 당량의 3-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피온아미드를 첨가하였다. 혼합물을 한 시간 동안 더 교반하였다. 통상적인 작업으로 3-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피오니트릴을 수득하였다.
실시예 6
실시예 1, 2 및 3 과 유사하게, 3,4-에틸렌디옥시벤질아민과 대응 클로로-피리미딘 유도체의 반응으로 하기 카르복실산들을 수득하였다:
4-[7-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산,
3-[7-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피온산,
5-[7-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산,
7-[7-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]헵타논산,
2-{4-(7-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-시클로헥실-1-일}아세트산,
4-[7-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]시클로헥산카르복실산,
4-[7-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]벤조산,
4-[7-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]벤조산,
4-[7-(3,4-에틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]페닐아세트산.
3,4-디클로로벤질아민과의 유사한 반응으로 하기 화합물들을 수득하였다:
4-[7-(3,4-디클로로벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산, 용융점 209 ℃;
3-[7-(3,4-디클로로벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피온산,
5-[7-(3,4-디클로로벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산,
7-[7-(3,4-디클로로벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]헵타논산,
2-{4-[7-(3,4-디클로로벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-시클로헥실-1-일}아세트산,
4-[7-(3,4-디클로로벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]시클로헥산 카르복실산,
4-[7-(3,4-디클로로벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]벤조산,
4-[7-(3,4-디클로로벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]페닐아세트산.
3-클로로-4-에톡시벤질아민과의 유사 반응으로 하기 화합물들을 수득하였다:
4-[7-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산,
3-[7-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피온산,
5-[7-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산,
7-[7-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]헵타논산,
2-{4-[7-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-시클로헥시-1-일}아세트산,
4-[7-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]시클로헥산카르복실산,
4-[7-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]벤조산,
4-[7-(3-클로로-4-에톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]페닐아세트산.
3-클로로-4-이소프로폭시벤질아민과의 유사 반응으로 하기 화합물들을 수득하였다:
4-[7-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산,
3-[7-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]프로피온산,
5-[7-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]발레르산,
7-[7-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]헵타논산,
2-{4-[7-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-시클로헥실-1-일}아세트산,
4-[7-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4, 3-d]피리미딘-5-일]시클로헥산카르복실산,
4-[7-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]벤조산,
4-[7-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]페닐아세트산.
실시예 7
실시예 1 및 2와 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산, 에탄올아민 염, 용융점 138 ℃.
하기 실시예들은 약학 제제에 대한 것이다;
실시예 A: 주사용 바이알
100 g 의 화학식 I 의 유효 성분 및 5 g 의 인산수소이나트륨의 3 L 의 이차증류수 중의 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사용 바이알로 옮긴 후, 멸균 조건 하에서 동결건조하고, 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각 주사용 바이알은 5 mg 의 유효 성분을 함유하였다.
실시예 B: 좌약
20 g 의 화학식 I 의 유효 성분 혼합물을 100 g 의 대두 레시틴 및 1400 g 의 코코아 버터와 함께 용융시키고, 몰드 내로 부어넣고, 방냉하였다. 각 좌약은 20 mg 의 유효 성분을 함유하였다.
실시예 C: 용액
940 ㎖ 의 이차 증류수 중의 1 g 의 화학식 I 의 유효 성분, 9.38 g 의 NaH2PO4ㆍ2H20, 28.48 g 의 Na2HPO4ㆍ12H20 및 0.1 g 의 염화 벤즈알코늄으로부터 용액을 제조하였다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 L 로 만들어, 방사선 조사에 의해 멸균하였다. 이 용액을 점안제 형태로 사용할 수 있었다.
실시예 D: 연고
500 mg 의 화학식 I 의 유효 성분을 99.5 g 의 바셀린과 함께 무균 조건 하에서 혼합하였다.
실시예 E: 정제
1 kg 의 화학식 I 의 유효 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상적인 방법으로 압착하여 정제를 수득하고, 각 정제는 10 mg 의 유효 성분을 함유하였다.
실시예 F: 코팅 정제
실시예 E 와 유사하게 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 색소의 코팅물을 사용하여 통상적인 방법으로 코팅하였다.
실시예 G: 캡슐
2 kg 의 화학식 I 의 유효 성분을 통상적인 방법으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입하고, 각 캡슐은 20 mg 의 유효 성분을 함유하였다.
실시예 H: 앰플
1 kg 의 화학식 I 의 유효 성분의 60 L 의 이차 증류수 중의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결 건조하고, 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각 앰플은 10 mg 의 유효 성분을 함유하였다.
실시예 I: 흡입제
14 g 의 화학식 I 의 유효 성분을 10 L 의 NaCl 등장용액에 용해시키고, 이 용액을, 시판되는 펌프 메카니즘의 분무 용기 중으로 옮겼다. 이 용액을 구강 또는 비강으로 분무할 수 있었다. 한 번의 분무 (약 0.1 ㎖)는 약 0.14 mg 의 투여량에 해당하였다.

Claims (32)

  1. 화학식 I 의 화합물 및 그의 생리학적으로 적합한 염 및 용매화물의, 종양 세포 성장 억제용 약제 제조에의 용도:
    [화학식 I]
    [식 중, R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이고,
    R1및 R2는 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이며,
    R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A 이고,
    X 는 R5, R6또는 R7이며, 이들 각각은 R8에 의해 단일치환되고,
    R5는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬렌이며, 여기에서 하나 또는 두 개의 CH2기들은 -CH=CH- 기들, O, S 또는 SO 에 의해 치환될 수 있으며,
    R6는 5 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬렌이고,
    R7은 페닐 또는 페닐메틸이며,
    R8은 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2또는 CN 이고,
    A 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 식 중 X 가 R5, 페닐 또는 페닐메틸이고, 이들 각각이 COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA 또는 CN 인 화합물의 용도.
  3. 제 1 항에 있어서, 식 중 R1및 R2가 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이고,
    X 가 R5, 페닐 또는 페닐메틸이며, 이들 각각은 COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA 또는 CN 에 의해 치환되는 화합물의 용도.
  4. 제 1 항에 있어서, 식 중, R1및 R2가 각각 서로 독립적으로, H, A, OH, OA또는 Hal 이며,
    R1및 R2가 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이고, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이고,
    X 가 R5, 페닐 또는 페닐메틸이며, 이들 각각은 COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA 또는 CN 에 의해 치환되는 화합물의 용도.
  5. 제 1 항에 있어서, 식 중 R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이고,
    R1및 R2는 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이며,
    X 는 2 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, 시클로헥실, 페닐 또는 페닐메틸이고, 이들 각각은 R8에 의해 단일치환되고,
    R3은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며,
    R4는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며,
    R8은 COOH 또는 COOA 이며,
    A 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 인 화합물의 용도.
  6. 제 1 항에 있어서, 식 중 R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이고,
    R1및 R2는 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, 또는 -O-CH2-CH2-O- 이며,
    R3은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
    R4는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며,
    X 는 -(CH2)2~5-R8, 4-R8-시클로헥실, 4-R8-페닐 또는 4-(R8-메틸)페닐인 화합물의 용도.
  7. 제 1 항에 있어서, 식 중 R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이고,
    R1및 R2는 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, 또는 -O-CH2-CH2-O- 이며,
    R3은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며,
    R4는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
    X 는 -(CH2)2~5-R8, [여기에서 하나의 CH2기는 O 에 의해 치환될 수 있음], 또는 4-R8-시클로헥실, 4-R8-페닐 또는 4-(R8-메틸)페닐이고,
    R8은 COOH 또는 COOA 인 화합물의 용도.
  8. 제 1 항에 있어서,
    (a) 5-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]펜타논산;
    (b) 4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]벤조산;
    (c) 4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산;
    (d) 5-[7-(벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]펜타논산;
    (e) [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산;
    으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물의 용도.
  9. 화학식 I 의 화합물 및 그의 생리학적으로 적합한 염 및 용매화물의, 암 질환의 치료 및/또는 예방용 약제 제조에의 용도:
    [화학식 I]
    [식 중, R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이고,
    R1및 R2는 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이며,
    R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A 이고,
    X 는 R5, R6또는 R7이며, 이들 각각은 R8에 의해 단일치환되고,
    R5는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬렌이며, 여기에서 하나 또는 두 개의 CH2기들은 -CH=CH- 기들, O, S 또는 SO 에 의해 치환될 수 있으며,
    R6는 5 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬렌이고,
    R7은 페닐 또는 페닐메틸이며,
    R8은 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2또는 CN 이고,
    A 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이다].
  10. 제 9 항에 있어서, 식 중 X 가 R5, 페닐 또는 페닐메틸이고, 이들 각각이 COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA 또는 CN 인 화합물의 용도.
  11. 제 9 항에 있어서, 식 중 R1및 R2가 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이고,
    X 가 R5, 페닐 또는 페닐메틸이며, 이들 각각은 COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA 또는 CN 에 의해 치환되는 화합물의 용도.
  12. 제 9 항에 있어서, 식 중, R1및 R2가 각각 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이며,
    R1및 R2가 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이고, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이고,
    X 가 R5, 페닐 또는 페닐메틸이며, 이들 각각은 COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA 또는 CN 에 의해 치환되는 화합물의 용도.
  13. 제 9 항에 있어서, 식 중 R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이고,
    R1및 R2는 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이며,
    X 는 2 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, 시클로헥실, 페닐 또는 페닐메틸이고, 이들 각각은 R8에 의해 단일치환되고,
    R3은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며,
    R4는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
    R8은 COOH 또는 COOA 이며,
    A 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 인 화합물의 용도.
  14. 제 9 항에 있어서, 식 중 R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이고,
    R1및 R2는 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, 또는 -O-CH2-CH2-O- 이며,
    R3은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
    R4는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며,
    X 는 -(CH2)2~5-R8, 4-R8-시클로헥실, 4-R8-페닐 또는 4-(R8-메틸)페닐인 화합물의 용도.
  15. 제 9 항에 있어서, 식 중 R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이고,
    R1및 R2는 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, 또는 -O-CH2-CH2-O- 이며,
    R3은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
    R4는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며,
    X 는 -(CH2)2~5-R8, [여기에서 하나의 CH2기는 O 에 의해 치환될 수 있음], 또는 4-R8-시클로헥실, 4-R8-페닐 또는 4-(R8-메틸)페닐이고,
    R8은 COOH 또는 COOA 인 화합물의 용도.
  16. 제 9 항에 있어서,
    (a) 5-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]펜타논산;
    (b) 4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]벤조산;
    (c) 4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산;
    (d) 5-[7-(벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]펜타논산;
    (e) [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산;
    으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물의 용도.
  17. 화학식 I 의 화합물 및 그의 생리학적으로 적합한 염 및 용매화물의, 예비발암성 손상의 치료용 약제 제조에의 용도:
    [화학식 I]
    [식 중, R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이고,
    R1및 R2는 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이며,
    R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A 이고,
    X 는 R5, R6또는 R7이며, 이들 각각은 R8에 의해 단일치환되고,
    R5는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬렌이며, 여기에서 하나 또는 두 개의 CH2기들은 -CH=CH- 기들, O, S 또는 SO 에 의해 치환될 수 있으며,
    R6는 5 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬렌이고,
    R7은 페닐 또는 페닐메틸이며,
    R8은 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2또는 CN 이고,
    A 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이다].
  18. 제 17 항에 있어서, 식 중 X 가 R5, 페닐 또는 페닐메틸이고, 이들 각각이 COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA 또는 CN 인 화합물의 용도.
  19. 제 17 항에 있어서, 식 중 R1및 R2가 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이고,
    X 가 R5, 페닐 또는 페닐메틸이며, 이들 각각은 COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA 또는 CN 에 의해 치환되는 화합물의 용도.
  20. 제 17 항에 있어서, 식 중, R1및 R2가 각각 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이며,
    R1및 R2가 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이고, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이고,
    X 가 R5, 페닐 또는 페닐메틸이며, 이들 각각은 COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA 또는 CN 에 의해 치환되는 화합물의 용도.
  21. 제 17 항에 있어서, 식 중 R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이고,
    R1및 R2는 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이며,
    X 는 2 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, 시클로헥실, 페닐 또는 페닐메틸이고, 이들 각각은 R8에 의해 단일치환되고,
    R3은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며,
    R4는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
    R8은 COOH 또는 COOA 이며,
    A 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 인 화합물의 용도.
  22. 제 17 항에 있어서, 식 중 R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이고,
    R1및 R2는 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, 또는 -O-CH2-CH2-O- 이며,
    R3은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
    R4는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며,
    X 는 -(CH2)2~5-R8, 4-R8-시클로헥실, 4-R8-페닐 또는 4-(R8-메틸)페닐인 화합물의 용도.
  23. 제 17 항에 있어서, 식 중 R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이고,
    R1및 R2는 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, 또는 -O-CH2-CH2-O- 이며,
    R3은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
    R4는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며,
    X 는 -(CH2)2~5-R8, [여기에서 하나의 CH2기는 O 에 의해 치환될 수 있음], 또는 4-R8-시클로헥실, 4-R8-페닐 또는 4-(R8-메틸)페닐이고,
    R8은 COOH 또는 COOA 인 화합물의 용도.
  24. 제 17 항에 있어서,
    (a) 5-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]펜타논산;
    (b) 4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]벤조산;
    (c) 4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산;
    (d) 5-[7-(벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]펜타논산;
    (e) [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산;
    으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물의 용도.
  25. 화학식 I 의 화합물 및 그의 생리학적으로 적합한 염 및 용매화물의, 인간세포 중에서의 세포괴사 조절용 약제 제조에의 용도:
    [화학식 I]
    [식 중, R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이고,
    R1및 R2는 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이며,
    R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A 이고,
    X 는 R5, R6또는 R7이며, 이들 각각은 R8에 의해 단일치환되고,
    R5는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬렌이며, 여기에서 하나 또는 두 개의 CH2기들은 -CH=CH- 기들, O, S 또는 SO 에 의해 치환될 수 있으며,
    R6는 5 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬렌이고,
    R7은 페닐 또는 페닐메틸이며,
    R8은 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2또는 CN 이고,
    A 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이다].
  26. 제 25 항에 있어서, 식 중 X 가 R5, 페닐 또는 페닐메틸이고, 이들 각각이 COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA 또는 CN 인 화합물의 용도.
  27. 제 25 항에 있어서, 식 중 R1및 R2가 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이고,
    X 가 R5, 페닐 또는 페닐메틸이며, 이들 각각은 COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA 또는 CN 에 의해 치환되는 화합물의 용도.
  28. 제 25 항에 있어서, 식 중, R1및 R2가 각각 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이며,
    R1및 R2가 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이고, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이고,
    X 가 R5, 페닐 또는 페닐메틸이며, 이들 각각은 COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA 또는 CN 에 의해 치환되는 화합물의 용도.
  29. 제 25 항에 있어서, 식 중 R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이고,
    R1및 R2는 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이며,
    X 는 2 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, 시클로헥실, 페닐 또는 페닐메틸이고, 이들 각각은 R8에 의해 단일치환되고,
    R3은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며,
    R4는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
    R8은 COOH 또는 COOA 이며,
    A 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 인 화합물의 용도.
  30. 제 25 항에 있어서, 식 중 R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이고,
    R1및 R2는 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, 또는 -O-CH2-CH2-O- 이며,
    R3은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
    R4는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며,
    X 는 -(CH2)2~5-R8, 4-R8-시클로헥실, 4-R8-페닐 또는 4-(R8-메틸)페닐인 화합물의 용도.
  31. 제 25 항에 있어서, 식 중 R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal 이고,
    R1및 R2는 다르게는, 함께 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, 또는 -O-CH2-CH2-O- 이며,
    R3은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
    R4는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며,
    X 는 -(CH2)2~5-R8, [여기에서 하나의 CH2기는 O 에 의해 치환될 수 있음], 또는 4-R8-시클로헥실, 4-R8-페닐 또는 4-(R8-메틸)페닐이고,
    R8은 COOH 또는 COOA 인 화합물의 용도.
  32. 제 25 항에 있어서,
    (a) 5-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]펜타논산;
    (b) 4-[7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]벤조산;
    (c) 4-[7-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]부티르산;
    (d) 5-[7-(벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]펜타논산;
    (e) [7-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일메톡시]아세트산;
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