CN117510323B - 一种Ramage Linker中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种Ramage Linker中间体的制备方法，涉及有机合成技术领域。以化合物Ⅰ为原料制备wittig试剂，与化合物Ⅱ反应得到中间产物，将中间产物水解后得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ经钯碳催化还原得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ与缩合剂共热，脱水环化得到化合物Ⅴ，化合物Ⅴ在酸液中脱甲基得到化合物Ⅵ；化合物Ⅵ与溴乙酸乙酯发生取代反应，取代产物水解得到化合物Ⅶ；化合物Ⅶ在碱、还原剂存在下反应得到Ramage Linker中间体。本发明改变了关键中间产物2‑(3‑甲氧基苯乙基)苯甲酸的合成方法，无需加热，后处理简单，同时改变化合物Ⅶ的还原方法，提高了收率，降低了中间体不稳定风险和生产成本。

Description

一种Ramage Linker中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种Ramage Linker 中间体的制备方法。
背景技术
近年来，随着多肽药物在全球迅猛地发展，对多肽的合成提出了更高的要求，不仅要高产率，低杂质，还要易操作。在多肽固相合成中，不可避免地要用到链接剂（Linker），其中(R,S)-2-[[ 5-( 9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[a,d] 环庚烷-2-基］氧］乙酸(Ramagelinker)，是一种有效的固相合成C-端链接剂，相对于其他多肽链接剂切割条件温和，因其结构的特点，在固相合成中具有重要的作用。
Ramage linker的合成方法目前有以下几种：
现有文献提供了一种以邻苯二甲酸酐和间甲氧基苯乙酸为起始原料合成RamageLinker的方法，首先以邻苯二甲酸酐和间甲氧基苯乙酸在无水乙酸钠的催化下, 260-280度反应，后处理得到R-a；R-a在雷尼镍催化下，催化氢解反应后处理得到R-2；R-2在145℃的PPA（多聚磷酸）中关环，后处理得到R-3，干燥后在甲苯和无水三氯化铝条件下脱甲基得到R-3；R-3与溴乙酸乙酯反应后处理，再与NaOH溶液反应后处理得到R-4；R-4用NaBH4还原反应，后处理得到R-5；R-5用DMF溶解，在PTS催化下与Fmoc-NH2反应得到产物Ramage linker。
该方法R-1的反应需要高温，无法工业化放大生产；R-2的反应副产物占比高，目标产物转化率低；R-3到R-4的反应条件存在二取代的杂质，非常难纯化。且该方法还具有反应步骤多，收率低，三废多，产品成本高的缺陷。
具体反应通式如下所示：
。
还有文献提供了一种以邻羧基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸为起始原料制备RamageLinker的方法，首先邻羧基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸在无水乙酸钠的催化下, 190-200度反应，后处理得到R-1；R-1钯碳催化还原反应后处理得到R-2; R-2在145℃的PPA（多聚磷酸）中关环，后处理得到R-3，干燥后在甲苯和无水三氯化铝条件下脱甲基得到R-3；R-3与溴乙酸乙酯反应后处理，再与NaOH 溶液反应后处理得到R-4；R-4用NaBH4还原反应后处理得到R-5；R-5用DMF溶解，在PTS催化下与Fmoc-NH2反应得到产物Ramage linker。具体反应通式如下所示：
。
与上述方法相似，该方法第一步反应也需要高温，无法工业化放大生产，R-3到R-4的反应条件存在二取代的杂质，非常难纯化。该方法也存在收率低，后处理麻烦, 三废多，生产成本较高的技术缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种Ramage Linker 中间体的制备方法，以间甲氧基苄溴和2-醛基苯甲酸甲酯为起始原料，在室温条件下，发生Wittig反应制得2-(3-甲氧基苯乙烯基）苯甲酸甲酯，再发生水解反应得到2-(3-甲氧基苯乙烯基）苯甲酸，再经还原、缩合、取代、还原等反应步骤得到中间体2-[(5-羟基-10,11-二氢-5h-二苯并[a,d]环庚烷-2-基)氧]乙酸钠，解决原合成方法中需要超高温反应，氢化还原步骤收率低，不能规模化放大生产的问题。
为了解决上述的技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种Ramage Linker 中间体的制备方法，包括以下内容：
(1)以化合物Ⅰ为原料制备wittig试剂，与化合物Ⅱ在碱性条件下反应得到中间产物，将中间产物水解后得到化合物Ⅲ；
（2）化合物Ⅲ经钯碳催化还原得到化合物Ⅳ；
（3）化合物Ⅳ与缩合剂共热，脱水环化得到化合物Ⅴ，化合物Ⅴ在酸液中脱甲基得到化合物Ⅵ；
（4）化合物Ⅵ与溴乙酸乙酯在碱性条件下发生取代反应，取代产物水解得到化合物Ⅶ；
（5）化合物Ⅶ在碱、还原剂存在下反应得到中间体；
反应通式如下：
。
本发明步骤（1）选用间甲氧基苄溴和2-醛基苯甲酸甲酯为反应原料，先将间甲氧基苄溴制备成wittig试剂，再与2-醛基苯甲酸甲酯反应制备2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸甲酯，水解得到2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸，反应过程无需加热/高温，副反应少，后处理简单，收率可达80%，适合放大生产；步骤（2）采用钯碳催化原得到2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸，反应简单，收率高，可达95%；步骤（3）在缩合剂作用下发生分子内傅克酰基化关环，再在酸液内脱甲基得到2-羟基-10,11,-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烷-5酮，反应条件温和，无需超高温，后处理简单，产率可达80%；步骤（4）在碱性条件下与溴乙酸乙酯发生取代反应，取代产物水解得到中间体乙基2-[(5-氧-10,11-二氢-5h-二苯并[a,d] 环庚烷-5-酮-乙酸，反应产物单一，后处理简单，产率可达88%；步骤（5）改变原有的硼氢化钠还原方法，以锌粉在碱液中进行还原反应得到中间体，降低了中间体不稳定风险和生产成本，可规模化生产，提高了总体收率。
进一步地，步骤（1）中，制备wittig试剂的方法为：化合物Ⅰ和三苯基膦在四氢呋喃中制备wittig试剂；化合物Ⅰ和三苯基膦的摩尔比为1:1.05~1.20。
进一步地，步骤（1）中，化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的摩尔比为1:1~1.5。
进一步地，步骤（1）中，碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠；反应的溶剂选自四氢呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，步骤（3）中，缩合剂为三氯氧磷和无水氯化锌；反应的溶剂选自甲苯、二甲苯或二氯乙烷。
进一步地，步骤（3）中，酸液为醋酸和氢溴酸的混合液；所述醋酸和氢溴酸的质量比为1:1.25~1.50。
进一步地，步骤（4）中，碱选自碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；反应的溶剂选自丙酮或N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，水解的方法为：加入氢氧化钠，室温搅拌反应至反应完全，反应液中加入盐酸调节pH值为2~3。
进一步地，步骤（5）中，还原剂为锌粉，碱为氢氧化钠。
进一步地，步骤（5）中，反应溶剂为乙醇，所述乙醇的为95%乙醇。
本发明的具体反应步骤如下：
Ramage Linker 中间体乙基2-[(5-氧-10,11-二氢-5h-二苯并[a,d]环庚烷-5-酮-乙酸的制备方法，经历五步反应得到中间体化合物:
(1)原料间甲氧基苄溴先与三苯基膦反应制备wittig试剂，wittig试剂和2-醛基苯甲酸甲酯反应得到2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸甲酯（中间产物），氢氧化钠水解得到2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸(化合物Ⅲ)；
(2) 化合物Ⅲ催化氢化还原双键, 后处理结晶得到中间体2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸（化合物Ⅳ）；
(3)化合物Ⅳ与三氯氧磷、无水氯化锌成酰氯并发生分子内傅克酰基化关环, 得到2-甲氧基-10,11-二氢- 5H-二苯并[a,d]环庚皖-5-酮（化合物Ⅴ），在醋酸和氢溴酸条件下脱甲基后处理结晶得到2-羟基-10, 11,-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烷-5酮(化合物Ⅵ)；
(4)(化合物Ⅵ)在丙酮碳酸钾溶液中和溴乙酸乙酯反应生成乙基2-[(5-氧-10,11-二氢-5h-二苯并[a,d]环庚烷-5-酮-乙酸乙酯（取代产物），氢氧化钠条件下水解生成乙基2-[(5-氧-10 , 11-二氢-5h-二苯并[a,d] 环庚烷-5-酮-乙酸（化合物Ⅶ)；
（5）乙基2-[(5-氧-10,11-二氢-5h-二苯并[a,d]环庚烷-5-酮-乙酸在乙醇和水(95:5)中，加入氢氧化钠和锌粉反应得到2-[( 5-羟基-10,11-二氢-5h-二苯并[a,d] 环庚烷-2-基)氧]乙酸钠（中间体化合物）。
本发明的有益效果是：
本发明的制备方法中改变了关键中间产物2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸的合成方法：原工艺高达220-260°C的反应温度，副反应多、收率低，后处理危险系数高，不适合生产放大，本发明的制备方法无需加热，副反应少，收率高，后处理简单。同时改变化合物Ⅶ的还原方法，提高了收率，降低了中间体不稳定风险和生产成本，可规模化生产，提高了总体收率。本发明无需超高温反应，适合工业化生产，降低了生产成本；且后续反应易于实施，后处理简单，无三废问题。
具体实施方式
以下对本发明的技术方案进行清晰、完整地描述，显然，此处所描述的实施例仅是本发明中的一部分，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
实施例1
Ramage Linker 中间体2-[(5-羟基-10,11-二氢-5h-二苯并[a,d]环庚烷-2-基)氧]乙酸钠的制备方法，包括以下步骤：
步骤（1）：
将间甲氧基苄溴(402g，2.0mol)和三苯基膦(550.8g, 2.1mol)加入2200g四氢呋喃中，室温搅拌反应10-12小时，有固体析出, 氮气保护下，降温至10℃以下，分批加入叔丁醇钠（201.6g，2.1mol），控温至0-10℃，将2-醛基-苯甲酸甲酯（328.3g，2.0mol）的四氢呋喃溶液滴入反应液中，滴毕，自然回温反应至2-醛基-苯甲酸甲酯反应完全。将反应液加入水中淬灭，分批加氢氧化钠（160g，4.0mol）, 室温反应3-4小时，减压蒸掉溶剂，用3N盐酸调PH至2-3，析出大量褐色固体，抽滤，用水洗涤。滤饼加入甲醇(1000g)升温溶解，再加入水(1500g)，降温析晶，过滤，滤饼干燥后得407g 化合物Ⅲ的浅黄色固体，收率80%，熔点142-144℃，HPLC 98%;
1HNMR(CDCl3)δ:3.83(s, 3H, OCH3), 6.84(dq, 1H, J=8.1, 2.7, 0.8Hz, C4'-H), 7.02(d, 1H, J=15.9Hz,t rans olefin, -CHA=CH B-), 7.09 (dd, 1H, J=2.7, 1.6Hz, C2'-H), 7.16 (dq, 1H, J= 8.1, 1.6, 0.8Hz, C6'-H), 7.28 (t, 1H, J=8.1Hz,C5'-H), 7.36 (dt, 1H, J=7.6(t), 1.1 (d)Hz, C4-H), 7.57 (dt, 1H, J=7.6 (t),1.1 (d)Hz, C5-H), 7.74 (dd, 1H, J=7.6, 1.1Hz, C6-H), 8.06 (d, 1H, J=15.9Hz,trans olefin, -C HA=CHB-), 8.09 (dd, 1H, J=7.6, 1.1Hz, C3-H).
步骤（2）：
将化合物Ⅲ(400g，1.57mol)加入3000g甲醇中溶解，加入5%Pd-C(20g), 通入氢气，0.1-0.2Mpa，20-45℃反应3-4小时。过滤除去催化剂，滤液浓缩掉大部分甲醇至析出大量固体，加入1500g水搅拌，降温至室温搅拌2小时，过滤，滤饼干燥后得383g 化合物Ⅳ的类白色固体，收率95%，熔点118 -119°C，HPLC：98.0%;
1HNMR (CDC13) δ: 2.92 (2H, t, J=7.8Hz, CH2), 2.34 (2H, t, J=7.8 Hz,CH2), 3.78 (3H, s, OCH3), 6.74(1H, dd, J=7.8, 1.2Hz, 4'-H), 6.78 (1H, t, J=1.2Hz, 2'-H), 6.83 (1H, d, J=7.8Hz, 6'-H), 7.19 (1H, t, 7.8Hz, 5'-H), 7.25(1H, dd, J=7.5, 1.2Hz, 3-H), 7.32 (1H, dt, J =7.5(t), 1.2(d) Hz, 5-H), 7.47(1H, dt, J=7.5(t), 1.5(d)Hz, 4-H), 8.08 (1H, dd, J=7.5, 1.2Hz, 6-H).
步骤（3）：
将化合物Ⅳ(380g，1.48mol)加入2500g甲苯中搅拌分散，控温至10-20℃，滴加三氯氧磷(272.7g，1.78mol)反应2-3小时，再加入无水氯化锌（403.4g，2.96mol）,升温至60-65℃反应3-4小时至化合物Ⅳ反应完全，加入水中淬灭，过滤，滤饼（化合物Ⅴ）加入到1520g醋酸和1900g氢溴酸中搅拌，升温至90-100℃反应10-16小时，降温至室温，将反应液倒入水中淬灭，过滤，大量水洗涤滤饼，滤饼加入1000g乙酸乙酯溶解，加入1670g正庚烷重结晶，抽滤，滤饼干燥得化合物Ⅵ266g，产率80%，熔点139-140℃，HPLC :98%。
1HNMR(CDCl3)δ: 3.15(4H, s, CH2CH2), 6.30(1H, br, OH), 6.18(1H, d, J=2.4Hz, 1H), 6.80(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz, 3H), 7.24(1H, dd, J=7.5, 0.9Hz, 9-H),7.32(1H, dt, J=7.5(t), 1.5(d)Hz, 7-H), 7.42 (1H, dt, J=7.5(t), 1.5(d) Hz, 8-H), 8.0 (1H, dd, J=7.8, 1.5Hz, 6-H), 8.13 (1H, d, J=8.7Hz, 4-H).
步骤（4）：
将化合物Ⅵ（260g，1.16mol）和1300g丙酮溶解，加入碳酸钾（208g，1.51mol），在室温下搅拌10分钟，滴加BrCH2COOC2H5（232.5g，1.39mol）, 升温至50-55℃回流反应4-8小时，化合物Ⅵ反应完全后，将反应液倒入1500g冰水中搅拌，析出大量淡黄色固体，抽滤，滤饼用水洗涤。将滤饼加入1000g水中搅拌分散，分批加入氢氧化钠（93g，2.32mol）,室温搅拌反应3-4小时，至水解完全，用3N盐酸调PH至2-3，析出大量固体，过滤，洗涤，得R-4的粗品，用乙醇和水重结晶精制得化合物Ⅶ288.2g，熔点167-168℃，产率88%，HPLC：98.1%。
1H-NMR(CDC13)δ: 3.18(4H, s, CH2CH2), 4.74(s, 2H, CH2), 6.76(d, 1H, J=2.7Hz, C1-H), 6.86 (dd, J=8.8, 2.7Hz, C3-H), 7.22 (dd, 1H, J= 7.6, 13Hz, C9-H), 7.32 (dt, 1H, J=7.3 (t), 1.3(d)Hz, C7-H), 7.43 (dt, 1H, J=13 (t), 1.3 (d)Hz, C8-H), 8.00 (dd, 1H, J=7.3, 1.3Hz, C6-H), 8.15 (d, 1H, J =8.8Hz, C4-H).
步骤（5）：
将化合物Ⅶ（280g，0.99mol）和1200g 95%乙醇溶解，加入锌粉（130g，1.98mol），再分批加入氢氧化钠（119.0g，2.98mol），升温至回流反应6-10小时，R-4反应完全，降温至30-40℃，过滤，滤饼用200g 95%乙醇洗涤，合并滤液减压浓缩干得目标中间体，259.1g，产率90%。
实施例2
按照实施例1中，步骤（1）的方法制备化合物Ⅲ，改变化合物Ⅰ、三苯基膦和化合物Ⅱ投料的摩尔比，观察不同投料摩尔比对化合物Ⅲ收率的影响，结果如表1所示。
表1 不同投料摩尔比对化合物Ⅲ收率的影响
由表1数据可知，当化合物Ⅰ和三苯基膦的摩尔比为1:1.0~1.20，化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的摩尔比为1:1~1.5，制备化合物Ⅲ时，收率可达75%-80%；且当化合物Ⅰ和三苯基膦的摩尔比为1:1.05，化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的摩尔比为1:1时，化合物Ⅲ的收率最高，可达80%。
实施例3
按照实施例1中，步骤（1）的方法制备化合物Ⅲ，仅改变碱的种类，观察不同种类的碱对化合物Ⅲ收率的影响，结果如表2所示。
表2 不同碱对化合物Ⅲ收率的影响
由表2可知，选择叔丁醇钠作为碱时，化合物Ⅲ的收率最高，可达80%。
实施例4
按照实施例1中，步骤（1）的方法制备化合物Ⅲ，仅改变溶剂的种类，观察不同溶剂对化合物Ⅲ收率的影响，结果如表3所示。
表3 不同溶剂对化合物Ⅲ收率的影响
由表3可知，使用四氢呋喃作为溶剂时，化合物Ⅲ的收率最高，其次为N,N-二甲基甲酰胺，考虑到N,N-二甲基甲酰胺高沸点，后处理需要大量水稀释，产生大量废水，故四氢呋喃为最优选择。
实施例5
按照实施例1中，步骤（3）的方法制备化合物Ⅴ，仅改变溶剂的种类，观察不同溶剂对化合物Ⅴ收率的影响，结果如表4所示。
表4 不同溶剂对化合物Ⅴ收率的影响
由表4可知，溶剂选择甲苯和二甲苯，均可使化合物Ⅴ的收率达到80%，但是考虑到二甲苯熔点高，不利于工业化生产放大回收套用，产生大量废液。使用二氯乙烷做溶剂，虽然化合物Ⅴ的收率也能达到78%，但是二氯乙烷毒性大，不利于职业健康，故溶剂的最优选择为甲苯。
实施例6
按照实施例1中，步骤（3）的方法制备化合物Ⅴ，仅改变酸液中醋酸和氢溴酸的质量比，观察不同醋酸和氢溴酸的质量比对化合物Ⅴ收率的影响，结果如表5所示。
表5 不同醋酸和氢溴酸的质量比对化合物Ⅴ收率的影响
由表5可知，当醋酸与氢溴酸的最优质量比为1:1.25，此时化合物Ⅴ的收率为80%。
实施例7
按照实施例1中，步骤（4）的方法制备化合物Ⅵ，仅改变碱的种类，观察不同种类的碱对化合物Ⅴ收率的影响，结果如表6所示。反应式如下所示：
表6 不同种类的碱对化合物Ⅴ收率的影响
由表6可知，以碳酸钾为碱时，二取代杂质%为0，化合物Ⅵ的收率最高，故优选碳酸钾。
实施例8
按照实施例1中，步骤（4）的方法制备化合物Ⅵ，仅改变溶剂的种类，观察不同种类的溶剂对化合物Ⅵ收率的影响，结果如表7所示。
表7 不同种类的溶剂对化合物Ⅵ收率的影响
由表7可知，以丙酮和N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，二取代杂质%均为0，且化合物Ⅵ收率均较高，但是N,N-二甲基甲酰胺为高沸点溶剂，后处理需要大量水稀释，产生大量废水，故丙酮做溶剂为最优选择。
实施例9
按照实施例1中，步骤（5）的方法制备Ramage Linker 中间体，仅改变化合物Ⅵ、锌粉和氢氧化钠的投料摩尔比，观察不同投料摩尔比对Ramage Linker 中间体收率的影响，结果如表8所示。
表8 不同投料摩尔比对Ramage Linker 中间体收率的影响
由表8可知，当化合物Ⅵ、锌粉和氢氧化钠的投料摩尔比为1:2：3时，RamageLinker中间体的收率可达90%，为最优投料摩尔比。

Claims (1)

1.一种Ramage Linker 中间体的制备方法，其特征在于，包括以下内容：
步骤（1）：
；
将间甲氧基苄溴402g和三苯基膦550.8g，加入2200g四氢呋喃中，室温搅拌反应10-12小时，有固体析出, 氮气保护下，降温至10℃以下，分批加入叔丁醇钠201.6g，控温至0-10℃，将2-醛基-苯甲酸甲酯328.3g的四氢呋喃溶液滴入反应液中，滴毕，自然回温反应至2-醛基-苯甲酸甲酯反应完全；将反应液加入水中淬灭，分批加氢氧化钠160g, 室温反应3-4小时，减压蒸掉溶剂，用3N盐酸调pH至2-3，析出大量褐色固体，抽滤，用水洗涤；滤饼加入甲醇1000g升温溶解，再加入水1500g，降温析晶，过滤，滤饼干燥后得407g 化合物Ⅲ的浅黄色固体，收率80%，熔点142-144℃，HPLC 98%;
步骤（2）：
；
将化合物Ⅲ400g，加入3000g甲醇中溶解，加入5%Pd-C 20g, 通入氢气，0.1-0.2Mpa，20-45℃反应3-4小时；过滤除去催化剂，滤液浓缩掉大部分甲醇至析出大量固体，加入1500g水搅拌，降温至室温搅拌2小时，过滤，滤饼干燥后得383g 化合物Ⅳ的类白色固体，收率95%，熔点118 -119°C，HPLC：98.0%;
步骤（3）：
；
将化合物Ⅳ380g，加入2500g甲苯中搅拌分散，控温至10-20℃，滴加三氯氧磷272.7g，反应2-3小时，再加入无水氯化锌403.4g,升温至60-65℃反应3-4小时至化合物Ⅳ反应完全，加入水中淬灭，过滤，滤饼加入到1520g醋酸和1900g氢溴酸中搅拌，升温至90-100℃反应10-16小时，降温至室温，将反应液倒入水中淬灭，过滤，大量水洗涤滤饼，滤饼加入1000g乙酸乙酯溶解，加入1670g正庚烷重结晶，抽滤，滤饼干燥得化合物Ⅵ266g，产率80%，熔点139-140℃，HPLC :98%；
步骤（4）：
；
将化合物Ⅵ 260g和1300g丙酮溶解，加入碳酸钾208g，在室温下搅拌10分钟，滴加BrCH2COOC2H5 232.5g, 升温至50-55℃回流反应4-8小时，化合物ⅤI反应完全后，将反应液倒入1500g冰水中搅拌，析出大量淡黄色固体，抽滤，滤饼用水洗涤；将滤饼加入1000g水中搅拌分散，分批加入氢氧化钠93g,室温搅拌反应3-4小时，至水解完全，用3N盐酸调pH至2-3，析出大量固体，过滤，洗涤，得化合物VII的粗品，用乙醇和水重结晶精制得化合物Ⅶ288.2g，熔点167-168℃，产率88%，HPLC：98.1%;
步骤（5）：
；
将化合物Ⅶ 280g和1200g 95%乙醇溶解，加入锌粉130g，再分批加入氢氧化钠119.0g，升温至回流反应6-10小时，化合物VII反应完全，降温至30-40℃，过滤，滤饼用200g 95%乙醇洗涤，合并滤液减压浓缩干得目标中间体，259.1g，产率90%。
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