KR100201725B1 - 3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘의 제조방법 - Google Patents

3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100201725B1
KR100201725B1 KR1019920703184A KR920703184A KR100201725B1 KR 100201725 B1 KR100201725 B1 KR 100201725B1 KR 1019920703184 A KR1019920703184 A KR 1019920703184A KR 920703184 A KR920703184 A KR 920703184A KR 100201725 B1 KR100201725 B1 KR 100201725B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
temperature
hours
methylpyridine
compound
produced
Prior art date
Application number
KR1019920703184A
Other languages
English (en)
Other versions
KR930701405A (ko
Inventor
쥐 그로징거 칼
칼디.하그레이브
아담스 줄리안
Original Assignee
데이비드 이. 프랭크하우저
베링거 인겔하임 파마슈티칼즈 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24870473&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100201725(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 데이비드 이. 프랭크하우저, 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈 인코포레이티드 filed Critical 데이비드 이. 프랭크하우저
Publication of KR930701405A publication Critical patent/KR930701405A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100201725B1 publication Critical patent/KR100201725B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals

Abstract

본 발명은 HIV 감염의 예방 및 치료에 유용한 특정의 5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4] 디아제핀 화합물을 제조하는데 중간체로서 사용되는 하기 일반식(I)의 3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R는 탄소수 1 내지 3 개의 알킬이다.

Description

[발명의 명칭]
3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 분야]
본 발명은 특정의 3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
[발명의 배경]
발명의 명칭이 5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4] 디아제핀 및 HIV 감염을 예방하거나 치료하기 위한 이들의 용도로서, 1990 년 10 월 19 일에 출원된 함께 계류중인 미합중국 특허 출원번호 제 600,390 호에는 HIV 감염을 예방 및 치료하는데 유용한 신규한 5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e] [1,4] 디아제핀 및 이 화합물의 제조방법이 기술되어있다.
3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘은 4-알킬-5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e'][1,4] 디아제핀을 제조하는데 중간체로서 유용하다.
[발명의 요약]
본 발명의 신규 방법에 의해 제조된 3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘은 다음 일반식(I)의 구조를 갖는다.
상기 식에서, R은 탄소수 1 내지 3 개의 알킬이다.
일반식(I)을 제조하는 본 발명의 방법을 하기에 도시한다:
[발명의 상세한 설명]
일반식(I)의 3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘을 제조하는 본 발명의 신규방법은 제1단계에서, 하기 일반식(II)의 화합물을 4 내지 8 시간동안 50 내지 80℃의 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 유기 용매의 존재하에 하기 일반식(III)의 시아노아세트아미드 및 KOH와 같은 염기와 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 생성시키고, 제2단계에서, 단계1에서 생성된 화합물을 6 내지 24 시간동안 110℃ 내지 180℃의 온도에서 옥시염화인과 같은 무기산 할라이드 또는 페닐포스포닉 디클로라이드와 같은 염소화제와 반응시켜 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 생성시키고, 단계3에서, 단계 2 에서 생성된 화합물을 50 내지 150psi 의 압력 및 20℃ 내지 100℃의 온도에서 메탄올 또는 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 유기용매의 존재하에 염화팔라듐 또는 팔라듐 금속과 같은 수소화 촉매로 6 내지 24 시간동안 수소화시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 생성시키고, 단계4에서, 단계3에서 생성된 화합물을 1 내지 4 시간동안 60℃ 내지 100℃의 온도에서 암버라이트(Amberlite) IRA-400-OH와 같은 이온교환 수지, 또는 1 당량의 염기 또는 산과 혼합시켜 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 생성시키고, 단계 5에서, 단계 4에서 생성된 화합물을 1 내지 4 시간동안 0℃ 내지 85℃의 온도에서 브롬 또는 염소와 같은 할라이드 및 NaOH와 같은 염기와 반응시켜 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 생성시키고, 단계6에서, 단계5에서 생성된 화합물을 0.5 내지 2 시간동안 0.01 내지 2의 pH 및 5℃ 내지 30℃의 온도에서 염소 기체와 접촉시켜 일반식(I)의 화합물을 생성시키는 단계로 구성된다.
상기 식에서, R 및 R1은 각각 탄소수 1 내지 3 개의 알킬이다.
실시예1은 일반식(I)의 3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘의 제조방법을 설명한다.
[실시예 1]
[3-아미노-2-크로로-4-메틸피리딘의 제조]
A) 3-시아노-2,6-디하이드로-4-메틸피리딘의 제조
336g(4 몰)의 시아노아세트아미드, 507㎖(520g, 4 몰)의 에틸아세토아세테이트, 및 850㎖의 메탄올의 혼합물을 가온하여 용액으로 만든 후 200㎖의 메탄올중에 용해시킨 275g(4.18 몰)의 수산화칼륨을 교반하면서 2 시간동안 가한다. 부가하는 동안 백색 침전이 형성되므로 더욱 많은 메탄올을 가하여 덩어리지는 것을 방지한다. 혼합물을 환류될때까지 가열하고, 8 시간동안 교반한 다음 냉각시키고 여과한다. 백색 침전을 메탄올로 세척한다. 일칼륨염을 온수중에 용해시키고, 여과 및 냉각한 후 진한 염산으로 산성화시키고, 여과하고, 물로 세척한 다음 90℃에서 건조시켜 535g(89%)을 수득한다.
B) 3-시아노-2,6-디클로로-4-메틸피리딘의 제조
[방법 1]
3-시아노-2,6-디하이드록시-4-메틸피리딘(30g, 0.2 몰) 및 옥시염화인(80㎖)을 유리내벽 스테인레스강 오토클레이브중에 도입하고 110 내지 140℃에서 18 시간동안 가열한다(110 내지 130psi의 압력이 형성된다). 냉각시킨 후에, 혼합물을 300㎖의 온수(30 내지 40℃)에 붓는다. 가수분해시키는 동안에 얼음을 간헐적으로 첨가하여 혼합물을 30 내지 40℃에서 유지한다. 결정성 생성물을 여과하고 물로 세척한 후 건조시킨다. 생성된 물질을 가열 에탄올로 결정화시켜 33.7g(융점 102 내지 106℃)(90%)를 수득한다.
[방법 2]
탑상 교반기, 온도계 및 환류 응축기가 장치된 5ℓ들이의 3-목환저 플라스크에 810㎖(5.7 몰)의 페닐포스포닉 디클로라이드를 충전한다. 용액을 교반하면서 100℃의 내부온도로 가열한 후, 288g(1.9 몰)의 2,6-디하이드록시-3-시아노-4-메틸피리딘을 내부온도를 100 내지 105℃로 유지하면서 45 분간 적가한다. 그후 혼합물을 140 내지 145℃에서 2 시간동안 가열한다. 용액을 70℃까지 냉각한 후, 톨루엔 2ℓ를 교반하면서 가한다. 혼합물을 2ℓ의 H2O 에 조심스럽게 붓고, 실온에서 1 시간동안 교반한다. 유기층을 분리한다. 수성상을 톨루엔 2ℓ로 역추출한다. 추출하는 동안 C6H5PO2를 분리.여과한다. 고체를 톨루엔으로 세척하고 버린다(중량 478g). 합해진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후 용매를 증발시킨다. 고체를 에탄올과 함께 교반하고, 공기 건조시켜 융점이 100 내지 105℃인 담황색 고체 272.5g(76.7%)을 수득한다.
C) 3-시아노-4-메틸피리딘의 제조
[방법 1]
40.0g(0.214 몰)의 2,4-디클로로-3-시아노-4-메틸피리딘, 35.0g의 무수 아세트산 나트륨, 1.0g의 염화팔라듐(II), 및 200㎖ 의 메탄올의 혼합물을 50psi 및 60℃에서 교반 PARR 수소화 반응기중에서 24 시간동안 수소화기킨다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올로 세척한다. 여과액을 농축시켜 밝은 오렌지색 오일을 수득한 후 100㎖의 물을 가한다. 혼합물을 고체 중탄산나트륨으로 중화한다. 생성물을 2 × 200㎖ 의 에테르로 추출한다. 합해진 유기액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 암황색 오일을 수득하고, 냉각에 의해 결정화하여 17.6g(69.7%)의 황색 침상 결정을 수득한다.
[방법 2]
염화팔라듐(II) 대신 3.2g의 10% Pd/C를 사용하는 것을 제외하고는 방법 1 과 동일한 방식으로 수행한다. 20.0g(79.0%)의 황색 침상 결정을 수득한다.
D) 4-메틸 -3-피리딘카복스아미드의 제조
50㎖ 물중의 11.7g(0.099 몰)의 3-시아노-4-메틸피리딘의 교반 혼합물에 14.7g의 예비 세척한 이온 교환 수지(암버라이트 IRA-400-OH)를 가한다. 혼합물을 환류하에 3 시간동안 가열한 후 60℃로 냉각한다. 이온교환 수지를 여과하고 물로 세척한다. 여과액을 진공하에 농축시켜 황색 고체를 수득한다. 혼합물을 고비등 석유 에테르와 함께 교반하고, 여과한 후 80℃에서 진공하에 건조시켜 8.8g(65%)의 아미드를 수득한다.
E) 3-아미노-4-메틸피리딘의 제조
75㎖ 물중의 7.8g(0.196 몰)의 수산화나트륨의 용액에 0℃ 내지 5℃에서 3.0㎖ (0.587 몰)의 브롬을 가한다. 생성된 냉각 하이포아브롬산나트륨 용액에 7.0g(0.0514 몰)의 4-메틸-3-피리딘 카복스아미드를 한꺼번에 가한다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온까지 가온한다. 생성된 황색 용액을 70 내지 75℃로 1 시간동안 가온한 후, 실온으로 냉각한다. 생성물을 3 x 100㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출한다. 합해진 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 고체를 수득한다. 생성물을 석유 에테르와 함께 교반하고, 여과한 후 50℃에서 건조시켜 융점이 99 내지 101℃인 생성물 4.2g(75.5%)를 수득한다.
F) 3-아미노-2-클로로-4-메틸피리딘의 제조
3-아미노-4-메틸피리딘(21.6g, 0.2 몰)을 실온에서 75㎖ 의 물중에 현탁시킨다. 25㎖ 의 진한 염산을 가하여 혼합물을 용해시킨다. 용액을 20℃로 냉각하고 15.6g(0.22 몰)의 염소기체를 반응 혼합물의 표면 아래에 놓여있는 유입관을 통해 20 분에 걸쳐 도입시킨다. 혼합물을 질소 세정하에 추가로 30 분동안 교반한 다음, 10℃로 냉각하고 12.5N 의 수산화나트륨 용액 70㎖ 를 가하여 염기화시킨다. 추가의 물(100㎖)을 가하여 혼합물이 충분히 교반되도록 한다. 침전을 수집하여 물로 세척하고 건조시켜 14.5g의 표제 생성물을 수득한다. 수성상을 100㎖ 의 메틸렌 클로라이드로 3 회 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 농축하여 융점이 62 내지 64℃인 추가의 생성물 9.4g를 수득한다. 총 수득량은 23.9g(84%)이다.

Claims (11)

  1. a) 일반식(II)의 화합물을 1 내지 4 시간동안 60 내지 80℃의 온도에서 유기 용매의 존재하에 시아노아세트아미드 및 염기와 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 생성시키고, b) 단계 a)에서 생성된 화합물을 6 내지 24 시간동안 110℃ 내지 180℃의 온도에서 염소화제와 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 화합물을 생성시키고, c) 단계 b)에서 생성된 화합물을 50 내지 150psi의 압력하 및 20℃ 내지 100℃의 온도에서 유기용매의 존재하에 수소화 촉매로 6 내지 24 시간동안 수소화시켜 일반식(Ⅵ)의 화합물을 생성시키고, d) 단계 c)에서 생성된 화합물을 60℃ 내지 100℃의 온도에서 1 내지 4 시간동안 이온 교환 수지와 혼합시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 생성시키고, e) 단계 d)에서 생성된 화합물을 1 내지 4 시간동안 0℃ 내지 85℃의 온도에서 염기 및 할라이드와 반응시켜 일반식(Ⅷ)의 화합물을 생성시키고, f) 단계 e)에서 생성된 화합물을 0.5 내지 2 시간동안 0.01 내지 2 의 pH 및 5℃ 내지 30℃의 온도에서 염소기체와 접촉시켜 일반식(I)의 3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘을 생성시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R 및 R1은 각각 탄소수 1 내지 3 개의 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, ⅰ) 단계 a)에서의 유기용매가 메탄올 또는 에탄올이고 염기는 KOH 이며, ⅱ) 단계 b)에서의 염소화제는 페닐포스포닉 클로라이드 또는 무기산 할라이드이고, ⅲ) 단계 c)에서의 유기용매는 메탄올 또는 THF 이고 수소화 촉매는 염화팔라듐 또는 팔라듐 금속이며, ⅳ) 단계 d)에서는 단계 c)에서 생성된 화합물을 이온 교환 수지와 혼합시키고, ⅴ) 단계 e)에서의 염기는 NaOH 이고 할라이드는 브롬 또는 염소인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 단계 b)에서는 단계 a)에서 생성된 화합물을 무기산 할라이드와 반응시킨 후, 과량의 무기 할라이드를 30℃ 내지 50℃의 온도에서 0.5 내지 1 시간동안 가수분해시키는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 단계 b)에서의 무기산 할라이드가 옥시염화인인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 단계 d)에서의 이온교환 수지가 암버라이트 IRA-400-OH 인 방법.
  6. 제1항에 있어서, R이 메틸인 방법.
  7. a) 에틸 아세토아세테이트를 1 내지 4 시간동안 60℃ 내지 80℃의 온도에서 유기 용매의 존재하에 시아노아세트아미드 및 염기와 반응시켜 3-시아노-2,6-디하이드로-4-메틸피리딘을 제조하고, b) 단계 a)에서 생성된 3-시아노-2,6-디하이드로-4-메틸피리딘을 6 내지 24 시간동안 110℃ 내지 180℃의 온도에서 염소화제와 반응시켜 3-시아노-2,6-디클로로-4-메틸피리딘을 제조하고, c) 단계 b)에서 생성된 3-시아노-2,6-디클로로-4-메틸피리딘을 50 내지 150psi 의 압력하 및 20℃ 내지 100℃의 온도에서 유기 용매의 존재하에 수소화 촉매로 6 내지 24 시간동안 수소화시켜 3-시아노-4-메틸피리딘을 제조하고, d) 단계 c)에서 생성된 3-시아노-4-메틸피리딘을 1 내지 4 시간동안 60℃ 내지 100℃의 온도에서 이온교환 수지 또는 1 당량의 염기 또는 산으로 가수분해시켜 4-메틸-3-피리딘카복스아미드를 제조하고, e) 단계 d)에서 생성된 4-메틸-3-피리딘카복스아미드를 1 내지 4 시간동안 0℃ 내지 85℃의 온도에서 염기 및 할라이드와 반응시켜 3-아미노-4-메틸피리딘을 제조하고, f) 단계 e)에서 생성된 3-아미노-4-메틸피리딘을 0.5 내지 2 시간동안 0.01 내지 1의 pH 및 5℃ 내지 30℃의 온도에서 염소기체와 접촉시켜 3-아미노-2-클로로-4-메틸피리딘을 생성시킴을 특징으로 하여, 3-아미노-2-클로로-4-메틸피리딘을 제조하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, ⅰ) 단계 a)에서의 유기용매가 메탄올 또는 에탄올이고 염기는 KOH 이며, ⅱ) 단계 b)에서의 염소화제는 페닐포스포닉 클로라이드 또는 무기산 할라이드이고, ⅲ) 단계 c)에서의 유기용매는 메탄올 또는 THF 이고 수소화 촉매는 염화팔라듐 또는 팔라듐 금속이며, ⅳ) 단계 d)에서는 단계 c)에서 생성된 화합물을 이온 교환수지와 혼합시키고, ⅴ) 단계 e)에서의 염기는 NaOH 이고 할라이드는 브롬 또는 염소인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 단계 b)에서는 단계a)에서 생성된 화합물을 무기산 할라이드와 반응시킨 후, 과량의 무기 할라이드를 30℃ 내지 50℃의 온도에서 0.5 내지 1 시간동안 가수분해시키는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 단계 b)에서의 무기산 할라이드가 옥시염화인인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 단계 d)에서의 이온교환 수지가 암버라이트 IRA-400-OH 인 방법.
KR1019920703184A 1991-06-11 1992-10-26 3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘의 제조방법 KR100201725B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71454991A 1991-06-11 1991-06-11
US714,549 1991-06-11
PCT/US1992/004761 WO1992022531A1 (en) 1991-06-11 1992-05-29 Method for the preparation of 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR930701405A KR930701405A (ko) 1993-06-11
KR100201725B1 true KR100201725B1 (ko) 1999-06-15

Family

ID=24870473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019920703184A KR100201725B1 (ko) 1991-06-11 1992-10-26 3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘의 제조방법

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5668287A (ko)
EP (1) EP0551459B1 (ko)
JP (1) JP3133331B2 (ko)
KR (1) KR100201725B1 (ko)
AT (1) ATE145397T1 (ko)
AU (1) AU652656B2 (ko)
CA (1) CA2082801C (ko)
DE (1) DE69215346T2 (ko)
DK (1) DK0551459T3 (ko)
ES (1) ES2094913T3 (ko)
GR (1) GR3022398T3 (ko)
HU (1) HU213257B (ko)
MX (1) MX9202769A (ko)
WO (1) WO1992022531A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69320759T2 (de) * 1992-11-18 1999-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Verbesserte Methode zur Herstellung von 4-Alkyl-3-Amino-2-Chlor-Pyridinen
DE59409324D1 (de) * 1993-12-02 2000-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur herstellung von 3-amino-2-chlor-4-alkyl- bzw. 4-cycloalkyl-pyridine
ATE264306T1 (de) * 1999-01-22 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Synthese von 3-amino-2-chlor-4-methylpyridin aus malonsäuresäurenitril und aceton
US6136982A (en) * 1999-01-22 2000-10-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from acetone and ethyl cyanoacetate
US6399781B1 (en) 2000-10-10 2002-06-04 Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. Process for making 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine
JP2002322152A (ja) * 2001-04-24 2002-11-08 Koei Chem Co Ltd シアノピリジン類の製造方法
CN100358871C (zh) * 2005-08-02 2008-01-02 江阴暨阳医药化工有限公司 氰乙酰胺和丙酮合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶法
CA2798716A1 (en) 2011-12-13 2013-06-13 Peermedical Ltd. Removable tip endoscope
CN112479993A (zh) * 2019-09-11 2021-03-12 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种应用于kras抑制剂类药物杂环中间体的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2372690A (en) * 1940-11-15 1945-04-03 Merck & Co Inc Intermediates for the production of vitamin b6 and processes of preparing the same
US3703582A (en) * 1970-04-20 1972-11-21 Merck & Co Inc Aryl pyridine carboxylic acids in the treatment of inflammation
DE2310747A1 (de) * 1973-03-03 1974-09-12 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von neuen amino-3,4-dihydropyridinen und ihre verwendung als arzneimittel
US4442100A (en) * 1979-12-11 1984-04-10 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 2-amino-3,4-dihydropyridine derivatives, their production and their medicinal use
US4395554A (en) * 1981-12-01 1983-07-26 Mobil Oil Corporation Process for producing alpha-picoline
EP0407346A3 (en) * 1989-07-07 1991-10-02 Ciba-Geigy Ag Aminopyridines
CA2030056C (en) * 1989-11-17 1995-10-17 Karl D. Hargrave 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
CA2052946A1 (en) * 1990-10-19 1992-04-20 Karl G. Grozinger Method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido ¬3,2-b:2', 3'-e| ¬1,4|diazepines
US5200522A (en) * 1991-06-11 1993-04-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines

Also Published As

Publication number Publication date
JP3133331B2 (ja) 2001-02-05
ES2094913T3 (es) 1997-02-01
GR3022398T3 (en) 1997-04-30
EP0551459A1 (en) 1993-07-21
EP0551459B1 (en) 1996-11-20
HU9300337D0 (en) 1993-05-28
DE69215346D1 (de) 1997-01-02
AU652656B2 (en) 1994-09-01
CA2082801C (en) 2003-07-08
ATE145397T1 (de) 1996-12-15
AU2180792A (en) 1993-01-12
US5668287A (en) 1997-09-16
MX9202769A (es) 1993-01-01
WO1992022531A1 (en) 1992-12-23
HUT64027A (en) 1993-11-29
EP0551459A4 (ko) 1994-03-16
CA2082801A1 (en) 1992-12-12
DE69215346T2 (de) 1997-04-30
DK0551459T3 (da) 1997-04-07
HU213257B (en) 1997-04-28
KR930701405A (ko) 1993-06-11
JPH06500800A (ja) 1994-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100201724B1 (ko) 3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘의 신규 제조방법
KR100423627B1 (ko) 캄프토테신유도체(씨피티-11)및관련화합물의제조를위한신규중간체및제조방법
KR100201725B1 (ko) 3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘의 제조방법
WO2002030901A1 (en) Process for making 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine
CA2052287A1 (en) Tricyclic heterocyclic compounds, their production and use
JPH0841029A (ja) ３−置換キノリン−５−カルボン酸誘導体およびその製造法
US4033975A (en) Process for the production of 2-amino-3-hydroxypyridine derivatives
EP0026675B1 (en) 1-azaxanthone-3-carboxylic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU781221B2 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
EP0211588B1 (en) Process for preparing 2-acyl-3,4-dialkoxyanilines
IE913662A1 (en) METHOD FOR THE PREPARATION OF 5,11-DIHYDRO-6H-DIPYRIDO¹[3,2-b:2'3'-e][1,4]DIAZEPINES
US4898945A (en) Process for 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizine-2-carboxylic acid
JPH0212231B2 (ko)
EP0245913B1 (en) Process for preparing 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizine-2-carboxylic acid
KR0128029B1 (ko) 벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법
KR0151818B1 (ko) 피리딜 이미다졸 유도체의 제조방법
KR810001090B1 (ko) 1-아자크산톤-3-카르복실산 유도체의 제조방법
JPH0386869A (ja) キナゾリン誘導体の製造法
JP2002201167A (ja) 置換芳香族化合物の製造法および製造中間体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20080226

Year of fee payment: 10

LAPS Lapse due to unpaid annual fee