KR100201724B1 - 3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘의 신규 제조방법 - Google Patents

3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘의 신규 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 HIV 감염의 예방 및 치료에 유용한 특정의 5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2' ,3'-e] [1,4] 디아제핀 화합물을 제조하는데 중간체로서 사용되는 하기 일반식(I)의 3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R 는 탄소수 1 내지 3 개의 알킬이다.

Description

[발명의 명칭]
3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘의 신규 제조방법
[발명의 분야]
본 발명은 특정의 3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
[발명의 배경]
발명의 명칭이 5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e] [1,4] 디아제핀 및 HIV 감염을 예방하거나 치료하기 위한 이들의 용도로서, 1990 년 10 월 19 일에 출원된 함께 계류중인 미합중국 특허 출원번호 제 600,390 호에는 HIV 감염을 예방 및 치료하는데 유용한 신규한 5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e] [1,4] 디아제핀 및 이 화합물의 제조방법이 기술되어있다.
3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘은 4-알킬-5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e'] [1,4] 디아제핀을 제조하는데 중간체로서 유용하다.
[발명의 요약]
본 발명의 신규 방법에 의해 제조된 3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘은 다음 일반식(I)의 구조를 갖는다.
상기 식에서, R 은 탄소수 1 내지 3 개의 알킬이다.
일반식(I)의 화합물을 제조하는 본 발명의 방법을 하기에 도시한다.
[발명의 상세한 설명]
일반식(I)의 3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘을 제조하는 본 발명의 신규방법은 제1단계에서, 하기 일반식(II)의 화합물을 4 내지 8 시간동안 50 내지 80℃ 의 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 유기 용매의 존재하에 하기 일반식(III)의 시아노아세트아미드 및 KOH 와 같은 염기와 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 생성시키고, 제2단계에서, 단계 1 에서 생성된 화합물을 6 내지 24 시간동안 110℃ 내지 180℃의 온도에서 옥시염화인과 같은 무기산 할라이드 또는 페닐포스포닉 디클로라이드와 같은 염소화제와 반응시켜 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 생성시키고, 단계 3 에서, 단계 2 에서 생성된 화합물을 1 내지 10 시간동안 80℃ 내지 110℃의 온도에서 진한 황산과 같은 산의 존재하에 가열하여 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 생성시키고, 단계 4 에서, 단계 3 에서 생성된 화합물을 1 내지 10 시간동안 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서 염소 또는 브롬과 같은 할라이드 및 NaOH 와 같은 염기와 반응시켜 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 생성시키고, 단계 5 에서, 단계 4 에서 생성된 화합물을 50 내지 150psi 의 압력하 및 20℃ 내지 100℃ 의 온도에서 메탄올, 에탄올 또는 테트라하이드로푸란(THF)와 같은 유기 용매 및 아세트산 나트륨과 같은 염기의 존재하에 염화팔라듐 또는 팔라듐 금속과 같은 수소화 촉매로 6 내지 24 시간동안 수소화시켜 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 생성시키고, 단계 6 에서, 단계 5 에서 생성된 화합물을 0.5 내지 2 시간동안 0.01 내지 2의 pH 및 5℃ 내지 30℃ 의 온도에서 염소 기체와 접촉시켜 일반식(I)의 화합물을 생성시키는 단계로 구성된다.
상기 식에서, R 및 R1은 각각 탄소수 1 내지 3 개의 알킬이다.
실시예 1 은 일반식(I)의 3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘의 제조방법을 설명한다.
[실시예 1]
3-아미노-2-크로로-4-메틸피리딘의 제조
A) 3-시아노-2,6-디하이드로-4-메틸피리딘의 제조
336g (4 몰)의 시아노아세트아미드, 507㎖ (520g, 4몰)의 에틸아세토아세테이트, 및 850㎖ 의 메탄올의 혼합물을 가온하여 용액으로 만든 후 200㎖ 의 메탄올중에 용해시킨 275g (4.18 몰)의 수산화칼륨을 교반하면서 2 시간동안 가한다. 부가하는 동안 백색 침전이 형성되므로 더욱 많은 메탄올을 가하여 덩어리지는 것을 방지한다. 혼합물을 환류될때까지 가열하고, 8 시간동안 교반한 다음 냉각시키고 여과한다. 백색 침전을 메탄올로 세척한다. 일칼륨염을 온수중에 용해시키고, 여과 및 냉각한 후 진한 염산으로 산성화시키고, 여과하고, 물로 세척한 다음 90℃에서 건조시켜 535g (89%)을 수득한다.
B) 3-시아노-2,6-디클로로-4-메틸피리딘의 제조
[방법 1]
3-시아노-2,6-디하이드록시-4-메틸피리딘(30g, 0.2 몰) 및 옥시염화인(80㎖)을 유리내벽 스테인레스강 오토클레이브증에 도입하고 110 내지 140℃ 에서 18 시간동안 가열한다(110 내지 130psi 의 압력이 형성된다). 냉각시킨 후에, 혼합울을 300㎖ 의 온수(30 내지 40℃)에 붓는다. 가수분해시키는 동안에 얼음을 간헐적으로 첨가하여 혼합물을 30 내지 40℃ 에서 유지한다. 결정성 생성물을 여과하고 물로 세척한 후 건조시킨다. 생성된 물질을 가열 에탄올로 결정화시켜 33,7g(융점 - 102 내지 106℃)(90%)를 수득한다.
[방법 2]
탑상 교반기, 온도계 및 환류 응축기가 장치된 5ℓ 들이의 3-구환저 플라스크에 810㎖ (5.7 몰)의 페닐포스포닉 디클로라이드를 충전한다. 용액을 교반하면서 100℃ 의 내부온도로 가열한 후, 288g (1.9)의 2,6-디하이드록시-3-시아노-4-메틸피리딘을 내부온도를 100 내지 105℃ 로 유지하면서 45 분간 적가한다. 그후 호합물을 140 내지 145℃ 에서 2 시간동안 가열한다. 용액을 70℃ 까지 냉각한 후, 톨루엔 2ℓ 를 교반하면서 가한다. 혼합울을 2ℓ 의 H2O 에 조심스럽게 붓고, 실온에서 1 시간동안 교반한다. 유기층을 분리한다. 수성상을 톨루엔 2ℓ 로 역추출한다. 추출하는 동안 C6H5PO2를 분리.여과한다. 고체를 톨루엔으로 세척하고 버린다. 합해진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후 용매를 증발시킨다. 고체를 에탄올과 함께 교반하고, 공기 건조시켜 융점이 100 내지 105℃ 인 담황색 고체 272.5g (76.7%)을 수득한다.
C)2,6-디클로로-4-메틸-3-피리딘카복스아미드의 제조
3-시아노-2,6-디클로로-4-메틸피리딘(270g, 1.44 몰) 및 진한 황산(530㎖)의 혼합물을 100 내지 110℃ 에서 3 시간동안 가열 및 교반한다. 생성된 혼합물을 냉각시킨 후, 교반하면서 2ℓ 물에 쏟아부어 침전을 수득한다. 침전을 수산화나트륨 용액으로 중화시키고 밤새 교반한다. 그후 침전을 여과하고 3ℓ 의 물로 세척한 다음 80℃ 에서 진공하에 건조시킨다.
수득량 : 277g (93.8%)
융 점 : 169 내지 173℃
D) 2,6-디크로로-4-메틸-3-아미노피리딘의 제조
1950㎖ 의 물중의 204.4g (5.11 몰) 수산화나트륨의 용액을 교반하고 0 내지 5℃ 로 냉각한다. 78.8㎖ (1.53 몰)의 브롬을 생성된 용액의 온도를 0 내지 5℃ 로 유지하면서 용액에 30 분간 적가하여 하이포아브롬산 나트륨 용액을 제조한다. 하이포아브롬산 나트륨 용액에 275g (1.34 몰)의 2,6-디클로로-4-메틸-3-피리딘 카복스아미드를, 생성된 혼합물의 온도를 0 내지 5℃ 로 유지하면서 10 분에 걸쳐 가한다. 생성된 혼합물의 온도를 0 내지 5℃ 로 유지하면서 10 분에 걸쳐 가한다. 생성된 혼합물을 1 시간에 걸쳐 천천히 실온까지 만들고 70 내지 75℃ 에서 1 시간동안 가열하여 현탁액을 형성한다. 현탁액을 실온으로 냉각하고, 밤새 교반한다. 생성된 침전을 여과하여 2ℓ 의 물로 세척한 후 60℃ 에서 건조시켜 217.9g (91.8%)의 2,6-디클로로-4-메틸-3-아미노피리딘(융점 : 83 내지 85℃)을 수득한다.
방법 1 ;
550㎖ 메탄올중의 1.5 내지 2.5g PdC12, 100g 무수 아세트산나트륨 및 108g (0.61 몰) 3-아미노-2,6-디클로로-4-메틸피리딘의 혼합물을 21 교반 스테인레스강 PARR 수소화 반응기를 사용하여 60 내지 80℃ 의 온도 및 50psi 에서 24 시간동안 수소화시킨다. PdC12를 여과하고 메탄올로 세척하여 PdC12가 제거된 여과 혼합물을 수득한다. 여과 혼합물을 농축시킨 후 300㎖ 의 물로 희석하고 6N 의 수산화칼륨 용액으로 염기화시킨다. 생성된 생성물을 4 × 400㎖ 의 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 무수 NA2SO4상에서 건조시켜 유기상 및 수성상을 수득한다. 유기상을 농축시킨 후 350㎖ 의 에테르를 교반하면서 가해 결정성 고체를 수득한다. 여과한 후, 융점이 100 내지 104℃ 인 57.7g (87.5%)의 3-아미노-4-메틸피리딘을 수득한다.
방법 2
PDCL2대신 10g 의 10% Pd/C 를 사용하는 것을 제외하고는 방법 1 과 동일한 방식으로 수행한다. 60g (91%)의 3-아미노-4-메틸피리딘을 수득한다(융점 : 101 내지 104℃).
F) 3-아미노-2-클로로-4-메틸피리딘의 제조
3-아미노-4-메틸피리딘(21.6g, o.2 몰)을 실온에서 75㎖ 의 물중에 현탁시킨다. 25㎖ 의 진한 염산을 가하여 혼합물을 용해시킨다. 용액을 20℃ 로 냉각하고 15.6g (0.22 몰)의 염소기체를 반응 혼합물의 표면 아래에 놓여있는 유입관을 통해 도입시킨다. 혼합물을 질소 세정하에 추가로 30 분동안 교반한 다음, 10℃ 로 냉각하고 12.5N 의 수산화나트륨 용액 70㎖ 를 가하여 염기화시킨다. 추가의 물(100㎖)을 가하여 혼합물이 충분히 교반되도록 한다. 침전을 수집하여 물로 세척하고 건조시켜 14.5g 의 표제 생성물을 수득한다. 수성상을 100㎖ 의 메틸렌 클로라이드로 3 회 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 농축하여 융점이 62 내지 64℃ 인 추가의 생성물 9.4g 를 수득한다. 총 수득량은 23.9g (84%)이다.

Claims (9)

  1. a) 일반식(II)의 화합물을 1 내지 4 시간동안 60 내지 80℃ 의 온도에서 유기 용매의 존재하에 시아노아세트아미드 및 염기와 반응세켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 생성시키고, b) 단계 a)에서 생성된 화합물을 6 내지 24 시간동안 110℃ 내지 180℃ 의 온도에서 염소화제와 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 화합물을 생성시키고, c) 단계 b)에서 생성된 화합물을 1 내지 10 시간동안 80℃ 내지 110℃ 의 온도에서 산의 존재하에 가열하여 일반식(Ⅵ)의 화합물을 생성시키고, d) 단계 c)에서 생성된 화합물을 1 내지 10 시간동안 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서 염기 및 할라이드와 반응시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 생성시키고, e) 단계 d)에서 생성된 화합물을 50 내지 150psi 의 압력하 및 20℃ 내지 100℃ 의 온도에서 유기 용매 및 염기의 존재하에 수소화 촉매로 6 내지 24 시간동안 수소화시켜 일반식(Ⅷ)의 화합물을 생성시키고, f) 단계 e)에서 생성된 화합물을 0.5 내지 2 시간동안 0.11 내지 2 의 pH 및 5℃ 내지 30℃ 의 온도에서 염소기체와 접촉시켜 일반식(I)의 3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘을 생성시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 3-아미노-2-클로로-4-알킬피리딘을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R 및 R1은 각각 탄소수 1 내지 3 개의 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,ⅰ) 단계 a)에서의 유기용매가 메탄올 또는 에탄올이고 염기는 KOH 이며, ⅱ) 단계 b)에서의 염소화제는 페닐포스포닉 클로라이드 또는 무기산 할라이드이고, ⅲ) 단계 c)에서의 산은 진한 황산이며, ⅳ) 단계 d)에서의 염기는 NaOH 이고 할라이드는 브롬 및 염소이며, ⅴ) 단계 e)에서의 유기용매는 메탄올, 에탄올 또는 THF 이고 수소화 촉매는 염화팔라듐 또는 팔라듐 금속인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 단계 b)에서는 단계 a)에서 생성된 화합물을 무기산 할라이드와 반응시킨 후, 과량의 무기 할라이드를 30℃ 내지 50℃ 의 온도에서 0.5 내지 1 시간동안 가수분해시키는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 단계 b)에서의 무기산 할라이드가 옥시염화인인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R 이 메틸인 방법.
  6. a) 에틸 아세토아세테이트를 1 내지 4 시간동안 60℃ 내지 80℃의 온도에서 유기 용매의 존재하에 시아노아세트아미드 및 염기와 반응시켜 3-시아노-2,6-디하이드로-4-메틸피리딘을 제조하고, b) 단계 a)에서 생성된 3-시아노-2,6-디하이드로-4-메틸피리딘을 6 내지 24 시간동안 110℃ 내지 180℃ 의 온도에서 염소화제와 반응시켜 3-시아노-2,6-디클로로-4-메틸피리딘을 제조하고, c) 단계 b)에서 생성된 3-시아노-2,6-디클로로-4-메틸피리딘을 80℃ 내지 110℃ 의 온도에서 산의 존재하에 수소화 촉매와 함께 1 내지 10 시간동안 가열하여 2,6-디클로로-4-메틸-3-피리딘카복스아미드를 제조하고, d) 단계 c)에서 생성된 2,6-디클로로-4-메틸-3-피리딘카복스아미드 1 내지 10 시간동안 0℃ 내지 100℃ 에서 염기 및 할라이드와 반응시켜 2,6-디클로로-4-메틸-3-아미노피리딘을 제조하고, e) 단계 d)에서 생성된 2,6-디클로로-4-메틸-3-아미노피리딘을 50 내지 150psi 의 압력하 및 20℃ 내지 100℃ 의 온도에서 유기 용매의 존재하에 수소화 촉매로 6 내지 24 시간동안 수소화시켜 3-시아노-4-메틸피리딘을 제조하고, f) 단계 e)에서 생성된 3-아미노-4-메틸피리딘을 0.5 내지 2 시간동안 0.01 내지 1의 pH 및 5℃ 내지 30℃의 온도에서 염소기체와 접촉시켜 3-아미노-2-클로로-4-메틸피리딘을 생성시킴을 특징으로 하여, 3-아미노-2-클로로-4-메틸피리딘을 제조하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, ⅰ) 단계 a)에서의 유기용매가 메탄올 또는 에탄올이고 염기는 KOH 이며, ⅱ) 단계 b)에서의 염소화제는 페닐포스포닉 클로라이드 또는 무기산 할라이드이고, ⅲ) 단계 c)에서의 산은 진한 황산이며, ⅳ) 단계 d)에서의 염기는 NaOH 이고, 할라이드는 브롬 또는 염소이며, ⅴ) 단계 e)에서의 유기 용매는 메탄올, 에탄올 또는 THF 이고 수소화 촉매는 염화팔라듐 또는 팔라듐 금속인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 단계 b)에서는, 단계 a)에서 생성된 화합물을 무기산 할라이드와 반응시킨 후, 과량의 무기 할라이드를 30℃ 내지 50℃ 의 온도에서 0.5 내지 1시간동안 가수분해시키는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 단계 b)에서의 무기산 할라이드가 옥시염화인인 방법.
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