CN104356057B - 一种3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化工合成领域，具体涉及一种抗艾滋药物奈韦拉平中间体—3‑氨基‑4‑甲基吡啶的合成方法，该方法以4‑甲基吡啶‑3‑硼酸为原料，无机氨化物为氨源，金属氧化物为催化剂一步反应制得。本发明制备方法简单，克服了传统路线长、产率低、反应条件苛刻的缺点，提供了一种新型、高效的合成3‑氨基‑4‑甲基吡啶的新途径。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗艾滋药物奈韦拉平的中间体—3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法，具体涉及一种用4-甲基吡啶-3-硼酸和氨合成3-氨基-4-甲基吡啶的方法，属于有机化工合成领域。
背景技术
2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是合成抗艾滋病药物奈韦拉平的关键中间体。2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶可由3-氨基-4-甲基吡啶氯化得到，US5200522，US5668287，US5686618和J.Heterocycl.Chem.；38(1):99-104；2001报道了以3-氨基-4-甲基吡啶为原料，用Cl2或HCl和H2O2进行氯化可以得到高收率的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶。因此，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶合成的关键步骤在于3-氨基-4-甲基吡啶的合成。目前，国内外有关3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法按其起始原料大致可分为如下几种：
(1)以2-氨基-4-甲基吡啶为原料。J.Heterocycl.Chem.；32(1):259-263；1995报道了以2-氨基-4-甲基吡啶为原料，先重氮化水解得到2-羟基-4-甲基吡啶，再以混酸(硝酸和硫酸)进行硝化、三氯氧磷和五氯氧磷氯化、Pd/C催化加氢还原脱氯得3-氨基-4-甲基吡啶。该法路线长，产品收率低，废酸、废水量大，环境污染严重，不适于工业化生产。
(2)以乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺为原料。US5200522，WO9222532，US5686618公开了用乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺缩环合得到2,6-二羟基-3-氰基-4-甲基吡啶，然后经氯化、水解、Hoffman降解得到2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶，再经Pd/C氢解脱氯得到3-氨基-4-甲基吡啶。该法虽避免了传统硝化的缺点，但仍存在产品收率低，反应路线长的缺点。
(3)以4-甲基吡啶为原料。J.Heterocycl.Chem.；38(1):99-104；2001报道了以4-甲基吡啶为起始原料，在-78℃下，与N2O5反应，得到3-硝基-4-甲基吡啶，而另一种方法CN201210415277则公开了以三氟乙酸酐为溶剂，用浓硝酸硝化，焦亚硫酸钠水溶液使硝基迁移得到3-硝基-4甲基吡啶，再经Pd/C催化剂还原得到3-氨基-4甲基吡啶。这两种方法虽都有较高的收率，但前一种方法反应条件苛刻，N2O5的制备困难；后一种路线前两步反应时间长，反应中还使用了价格昂贵并且不能回收利用的三氟乙酸酐；上述两种方法均难以实现工业化生产。
综上所述，现有合成3-氨基-4-甲基吡啶的方法中，多存在反应路线长、产品收率低、反应条件苛刻的缺点。
发明内容
本发明的目的在于针对上述缺点，提供一种新的合成3-氨基-4-甲基吡啶的方法，本发明方法反应步骤短、反应条件温和、产品收率高，有利于工业化生产。
本发明的目的是这样实现的：一种3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，该方法以4-甲基吡啶-3-硼酸(文献J.Org.Chem.,67(15),5394-5397,2002报道其可由格氏化的3-溴-4-甲基吡啶与硼酸酯反应得到，分离收率可达90％～95％。)为起始原料，无机氨化物为氨源，金属氧化物为催化剂在溶剂中一步反应制得，反应式如下：
所述的无机氨化物为氨水、碳酸铵、氯化铵、硫酸铵、醋酸铵中的一种，优选为氨水；
所述的金属氧化物催化剂为氧化亚铜、氧化铜、氧化银、氧化锌、氧化钴、氧化铬中的一种，优选为氧化亚铜；
所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或任意混合物，优选为水、甲醇或二者的混合物；
所述的4-甲基吡啶-3-硼酸与无机氨化物的摩尔比为1:2～8，优选为1:5；
所述的4-甲基吡啶-3-硼酸与金属氧化物催化剂的摩尔比为1:0.05～0.2，优选为1:0.1；
所述的4-甲基吡啶-3-硼酸与溶剂的体积比为1:1.5～10(g/ml)；
所述的反应温度为室温。
与现有技术比较本发明的有益效果：本发明以4-甲基吡啶-3-硼酸为原料，以金属氧化物为催化剂，与无机氨化物反应一步制得3-氨基-4-甲基吡啶，反应工艺简单，产品收率高，反应条件温和，克服了现有技术的缺点，提供了一种新型高效合成3-氨基-4-甲基吡啶的新途径。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明进一步说明，但不因此而限制本发明。
实施例1
在装有机械搅拌装置的烧瓶中，加入27.4g(0.2mol)4-甲基吡啶-3-硼酸，50ml甲醇，128g(1mol)氨水(质量浓度28％)，2.9g(0.02mol)氧化亚铜，启动搅拌，室温下2h反应完成(TLC监测反应过程)。抽滤，滤液减压浓缩，得到固体用乙酸乙酯重结晶，得3-氨基-4-甲基吡啶20.5g，收率95％。
实施例1
在装有机械搅拌装置的烧瓶中，加入27.4g(0.2mol)4-甲基吡啶-3-硼酸，50ml甲醇，128g(1mol)氨水(质量浓度28％)，2.3g(0.01mol)氧化银，启动搅拌，室温下1h反应完成(TLC监测反应过程)。抽滤，滤液减压浓缩，得到固体用乙酸乙酯重结晶，得3-氨基-4-甲基吡啶20.5g，收率95％。
实施例3
在装有机械搅拌装置的烧瓶中，加入27.4g(0.2mol)4-甲基吡啶-3-硼酸，50ml乙腈，75ml水，39.6g(0.3mol)硫酸铵，1.6g(0.02mol)氧化铜，启动搅拌，室温下4h反应完成(TLC监测反应过程)。抽滤，滤液减压浓缩，得到固体用乙酸乙酯重结晶，得3-氨基-4-甲基吡啶18.3g，收率85％。
实施例4
在装有机械搅拌装置的烧瓶中，加入27.4g(0.2mol)4-甲基吡啶-3-硼酸，100ml乙醇、100ml水，21.4g(0.4mol)氯化铵，1.6g(0.04mol)氧化锌，启动搅拌，室温下6h反应完成(TLC监测反应过程)。抽滤，滤液减压浓缩，得到固体用乙酸乙酯重结晶，得3-氨基-4-甲基吡啶18.1g，收率84％。
实施例5
在装有机械搅拌装置的烧瓶中，加入27.4g(0.2mol)4-甲基吡啶-3-硼酸，150ml水，48g(0.5mol)碳酸铵，2.9g(0.02mol)氧化亚铜，启动搅拌，室温下4h反应完成(TLC监测反应过程)。抽滤，滤液减压浓缩，得到固体用乙酸乙酯重结晶，得3-氨基-4-甲基吡啶18.6g，收率86％。
实施例6
在装有机械搅拌装置的烧瓶中，加入0.2mol 4-甲基吡啶-3-硼酸，50ml甲醇，100ml水，87g(1mol)醋酸铵，1.5g(0.02mol)氧化钴，启动搅拌，室温下4h反应完成(TLC监测反应过程)。抽滤，滤液减压浓缩，得到固体用乙酸乙酯重结晶，得3-氨基-4-甲基吡啶19.0g，收率88％。
Claims (8)
1.一种3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于该方法以4-甲基吡啶-3-硼酸
为原料，无机氨化物为氨源，金属氧化物为催化剂在溶剂中一步反应制得；金属氧化物催化剂为氧化亚铜、氧化铜、氧化银、氧化锌、氧化钴、氧化铬中的一种，无机氨化物为氨水、碳酸铵、氯化铵、硫酸铵、醋酸铵中的一种。
2.根据权利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或任意混合物。
3.根据权利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，所述的4-甲基吡啶-3-硼酸与无机氨化物的摩尔比为1:2~8。
4.根据权利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，所述的4-甲基吡啶-3-硼酸与无机氨化物的摩尔比为1:5。
5.根据权利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，所述的4-甲基吡啶-3-硼酸与金属氧化物催化剂的摩尔比为1:0.05~0.2。
6.根据权利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，所述的4-甲基吡啶-3-硼酸与金属氧化物催化剂的摩尔比为1:0.1。
7.根据权利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，所述的4-甲基吡啶-3-硼酸与溶剂的体积比为1:1.5~10。
8.根据权利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，所述的反应温度为室温。
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