KR20130073884A - Ｄｇａｔ1 억제제의 용도 - Google Patents

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KR20130073884A
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kilomicronemia
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찰스 마이어스
마이클 에이치. 세라노-우
톰 투렌
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위한 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위한 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

ＤＧＡＴ1 억제제의 용도 {USES OF DGAT1 INHIBITORS}
본 발명은 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료, 또는 예방, 진행 지연 또는 치료를 위한 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위한 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
고지혈증, 또는 혈류 중 상승된 지질 수준의 존재는 고콜레스테롤혈증 (콜레스테롤 상승), 고트리글리세리드혈증 (트리글리세리드 상승) 또는 상기 2가지의 조합의 형태를 취할 수 있다. 추가로 하위 분류될 수 있는 고콜레스테롤혈증은 전형적으로 아테롬성동맥경화증 심혈관 질환의 위험도 상승과 연관된다. 고트리글리세리드혈증은, 트리글리세리드의 체내 생성 또는 섭취가 트리글리세리드를 혈류로부터 대사시키거나 제거하는 신체의 능력을 초과하는 경우에 발생한다. 가장 중증 형태의 고트리글리세리드혈증은 킬로마이크론혈증 (고킬로마이크론혈증으로도 지칭됨)이고, 췌장염의 위험도 상승과도 연관된다. 킬로마이크론은 흡수된 식이 지방을 혈류를 통해 소화관으로부터 다른 신체 조직으로 운반하는 지단백질 입자이고, 전형적으로 식사 시간 동안에만 존재한다. 킬로마이크론혈증은 공복 시간 동안에 혈류 중에 킬로마이크론의 존재를 갖는 것으로 정의되며, 전형적으로 1000 mg/dL 초과의 전체 혈장 트리글리세리드 수준과 연관된다.
킬로마이크론혈증 증후군은 높은 킬로마이크론 수준과 연관된 일련의 임상 합병증을 지칭한다. 전형적으로, 킬로마이크론혈증 증후군에 걸린 환자에서는 경구 지방 흡수 후 극심한 변동률 (5000 mg/dL 정도 및 그 초과)로 공복 트리글리세리드 수준 (1000-2000 mg/dL)이 현저하게 상승된다. 혈장 트리글리세리드 수준의 대폭 상승은 다수의 임상적 소견 및 합병증, 예컨대 췌장염의 재발성 에피소드, 발진성 황색종 형태의 피부 내 트리글리세리드의 침착, 간비종대, 눈 후면에서의 혈관의 우유빛 핑크색 외양 (망막 지혈증) 및 경도 신경인지 결핍과 연관된다.
킬로마이크론혈증 증후군은 지단백질 종의 초원심분리에 기초하여 2개의 군으로 추가로 하위 분류될 수 있다 (도 1) (문헌 ["A system for phenotyping hyperlipoproteinemia", Fredrickson D.S., Lees R.S. Circulation, 1965 Mar;31, pp. 321-327] 참조). 프레드릭슨(Fredrickson) 분류 제I형 (가족성 킬로마이크론혈증 증후군 (FCS)으로도 공지됨) 환자에서는 혈류 중에 오직 킬로마이크론만이 축적되지만, 프레드릭슨 분류 제V형 (제V형 고지단백혈증으로도 공지됨) 환자에서는 혈류 중에 킬로마이크론 및 초저밀도 지단백질 (VLDL)이 둘 다 축적된다.
가족성 킬로마이크론혈증 증후군 (FCS 또는 제I형 고지단백혈증)은 혈류로부터의 킬로마이크론의 클리어런스에서 동형접합성 또는 화합물 이형접합성 결손에 의해 야기된다. FCS의 가장 통상적인 원인은 킬로마이크론 상에서 운반된 트리글리세리드를 가수분해하는 단백질인 지단백질 리파제 (LPL)에서의 결손이다. FCS의 다른 원인은 아포지단백질 CII (apoCII, LPL의 공활성화제) 또는 글리코실포스파티딜이노시톨-고정 고밀도 지단백질-결합 단백질 1 (GPIHBP1, LPL의 고정 단백질)에서의 결손을 포함한다.
제I형 환자는 보통 청소년으로서 고트리글리세리드혈증 및 췌장염의 조기 발병에 의해 확인된다. 따라서, FCS에 걸린 환자는 전형적으로 대폭 상승된 트리글리세리드 수준 (>2,000 mg/dL), 및 췌장염으로 인한 복통의 재발성 발작을 갖는 소아에서 존재한다. 성인으로 성장하면, 트리글리세리드 수준은 상승된 채로 남아있고, 환자는 전형적으로 입원 및 사망을 일으킬 수 있는 복통 및 췌장염의 다발성 에피소드를 경험한다. 환자는 또한 발진성 황색종, 망막 지혈증, 간비종대 및 경도 신경인지 결핍을 비롯한 다른 징후를 경험한다. FCS 치료에서의 주요 치료 목표는 트리글리세리드의 감소를 통해 췌장염을 예방 또는 치료하는 것이다.
불행하게도, 표준 지질-저하 요법, 예컨대 피브레이트, 오메가-3 지방산, 스타틴 및 니코틴산 유도체 (니아신)은 FCS에 걸린 환자에서 트리글리세리드를 저하시키기에 효과적이지 못하다. 따라서, FCS 환자를 위한 관리 요법의 표준은 초저지방식 (≤ 10%의 칼로리)이며, 이것은 생애 전체에 걸쳐 순응하며 유지하기에는 매우 어려운 것이다 [The Familial Chylomicronemia Syndrome. Santamarina-Fojo S. Lipid Disorders 1998. 27(3): 551-567].
FCS를 치료하기 위한, 연구 중인 또 다른 접근법은 복제-결핍 아데노-연관 바이러스 벡터를 이용하여 자연 발생적인, LPL의 '유익한' 변이체 (글리베라(Glybera)®)를 근육내로 전달하는 유전자 요법이다. 그러나, 이 치료법은 단지 일시적으로만 효과적이고, 미코페놀레이트, 시클로스포린 및 스테로이드를 사용한 면역억제를 요구한다 [Alipogene tiparvovec, and adeno-associated virus encoding the Ser(447)X variant of human lipoprotein lipase gene for the treatment of patients with lipoprotein lipase deficiency. Burnett JR., Hooper AJ. Curr Opin Mol Ther 2009. 6:681-691].
따라서 현재로서는 FCS를 치료하기 위한 효과적인 약물요법이 존재하지 않고, 따라서 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 (FCS) (제I형 고지단백혈증으로서도 공지됨)의 새로운 치료 방법에 대한 필요성이 존재한다.
제V형 고지단백혈증 환자는 킬로마이크론혈증 증후군에 대한 위험도에 있어서 제2 군을 나타내며, 보통 성인으로서 중증 고트리글리세리드혈증으로 진단된다. 이것은 다인성 고트리글리세리드혈증의 스펙트럼의 최극단에 있는 이종성 군이다. 제V형 고지단백혈증에 걸린 환자는 일반적으로 고트리글리세리드혈증의 잠재적인 유전적 원인 및 하나 이상의 후천적 원인 두 가지 모두를 갖는다. 잠재적인 유전적 원인은 잘 특징화된 이상지혈증, 예컨대 가족성 복합 고지혈증 (제IIA형), 이상베타지단백혈증 (제III형) 및 가족성 고트리글리세리드혈증 (제VI형), 및 일군의 잘 특징화되지 않은 이상지혈증 (예를 들어, 이형접합성 LPL 결핍, apoA & apoC 유전자에서의 결손, 지방산 결합 및 수송 단백질에서의 결손)을 포함한다. 고트리글리세리드혈증의 후천적 원인은 동반이환 질환 (예를 들어, 제2형 당뇨병, 비만, 인슐린 저항성, 지방이영양증, 갑상선기능저하증), 의약 (예를 들어, 베타 차단제, 티아지드 이뇨제, 에스트로겐, 글루코코르티코이드, 이식 의약) 및 다른 인자 (예를 들어, 임신, 알콜 섭취)를 포함한다.
제V형 환자에서의 요법의 주요 목표는 트리글리세리드 수준을 감소시키고, 이에 따라 췌장염의 위험도를 감소시키는 것이다. 대부분의 환자는, 트리글리세리드 상승의 잠재적인 후천적 원인(들)을 해결함으로써, 예컨대 식이 지방 섭취량을 감소시키고, 비제어성 동반이환 질환, 예컨대 T2DM (제2형 당뇨병)을 치료하고, 문제가 되는 의약을 중단하고, 지질 저하 의약, 예컨대 피브레이트, 오메가-3 지방산 또는 니코틴산 유도체 (니아신)를 개시함으로써 성공적으로 치료될 수 있다 [Chylomicronemia Syndrome. Chait A., Brunzell J. Adv Intern Med 1992. 37:249-73.].
최적의 요법에도 불구하고, 일부 제V형 환자는 상승된 트리글리세리드 수준을 계속 가지고 있다. 따라서, 제V형 고지단백혈증을 치료하는 새로운 방법에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명자들은 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르가 환자, 특히 킬로마이크론혈증 증후군에 걸린 환자 (가족성 킬로마이크론혈증 증후군에 걸린 환자 및 제V형 고지단백혈증에 걸린 환자 포함)에서 식후 트리글리세리드 수준을 임상적으로 유의한 범위로 감소시킨다는 것을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명은 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 예방, 진행 지연 또는 치료에 사용하기 위한 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다.
또한, 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 앓는 환자에서의 식후 트리글리세리드 수준의 감소에 사용하기 위한 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르가 제공된다.
또한, 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 앓는 환자에서의 췌장염의 예방, 진행 지연 또는 치료에 사용하기 위한 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르가 제공된다.
또한, 췌장염의 재발성 에피소드, 발진성 황색종 형태의 피부 내 트리글리세리드의 침착, 간비종대, 눈 후면에서의 혈관 내 유백색 트리글리세리드 (망막 지혈증) 및 경도 신경인지 결핍으로부터 선택되는 증상의 예방, 진행 지연 또는 치료에 사용하기 위한 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 앓는 환자에서의 췌장염의 재발성 에피소드, 발진성 황색종 형태의 피부 내 트리글리세리드의 침착, 간비종대, 눈 후면에서의 혈관 내 유백색 트리글리세리드 (망막 지혈증) 및 경도 신경인지 결핍으로부터 선택되는 증상의 예방, 진행 지연 또는 치료에 사용하기 위한 DGAT1 억제제가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 예방, 진행 지연 또는 치료에 사용하기 위한, DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또한, 상기 정의된 바와 같이 사용하기 위한, DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 또한 치료 유효량 또는 예방 유효량의 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위한 방법이 제공된다.
또한, 치료 유효량의 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태를 앓는 환자에서의 식후 트리글리세리드 수준의 감소를 위한 방법이 제공된다.
또한, 치료 유효량의 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태에 걸린 환자에서의 췌장염의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위한 방법이 제공된다.
또한, 치료 유효량의 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 췌장염의 재발성 에피소드, 발진성 황색종 형태의 피부 내 트리글리세리드의 침착, 간비종대, 눈 후면에서의 혈관 내 유백색 트리글리세리드 (망막 지혈증) 및 경도 신경인지 결핍으로부터 선택되는 증상의 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위한 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 앓는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 췌장염의 재발성 에피소드, 발진성 황색종 형태의 피부 내 트리글리세리드의 침착, 간비종대, 눈 후면에서의 혈관 내 유백색 트리글리세리드 (망막 지혈증) 및 경도 신경인지 결핍으로부터 선택되는 증상의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위한 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명은 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 예방, 진행 지연 또는 치료용 의약의 제조를 위한, DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명은 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 예방, 진행 지연 또는 치료용 의약의 제조를 위한, DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 용도를 제공한다.
또한, 하기 목적 중 하나 이상을 위한 의약의 제조를 위한, DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 용도가 제공된다:
(a) 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 앓는 환자에서의 식후 트리글리세리드 수준의 감소;
(b) 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 앓는 환자에서의 췌장염의 예방, 진행 지연 또는 치료;
(c) 췌장염의 재발성 에피소드, 발진성 황색종 형태의 피부 내 트리글리세리드의 침착, 간비종대, 눈 후면에서의 혈관 내 유백색 트리글리세리드 (망막 지혈증) 및 경도 신경인지 결핍으로부터 선택되는 증상의 예방, 진행 지연 또는 치료;
(d) 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 앓는 환자에서의 췌장염의 재발성 에피소드, 발진성 황색종 형태의 피부 내 트리글리세리드의 침착, 간비종대, 눈 후면에서의 혈관 내 유백색 트리글리세리드 (망막 지혈증) 및 경도 신경인지 결핍으로부터 선택되는 증상의 예방, 진행 지연 또는 치료.
또 다른 측면에서, 활성 성분으로서 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는, 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위한 제약 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한 환자, 특히 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 또는 제V형 고지단백혈증에 걸린 환자에서의 식후 트리글리세리드 수준을 감소시키기 위한 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은, 특히 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증을 앓는 환자에서의 췌장염 (예를 들어, 췌장염의 재발성 에피소드), 발진성 황색종 형태의 피부 내 트리글리세리드의 침착, 간비종대, 눈 후면에서의 혈관 내 유백색 트리글리세리드의 침착 (망막 지혈증) 및 경도 신경인지 결핍의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위한, DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르; 또는 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
도면의 간단한 설명:
고트리글리세리드혈증 및 킬로마이크론혈증의 분류는 도 1에 기재되어 있다.
도 2는 중증 고트리글리세리드혈증 모델에서 혈장 트리글리세리드에 대한 DGAT1 억제제의 효과를 나타낸다.
도 3은 트리글리세리드 클리어런스 장애 모델에서 혈장 트리글리세리드에 대한 DGAT1 억제제의 효과를 나타낸다.
본 발명의 방법 및 조성물은 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다. 본 발명의 조성물에 유용한 DGAT1 억제제는 당업계에 공지된 임의의 DGAT1 억제제일 수 있다.
예를 들어, DGAT1 억제제는 WO2007/126957 및 WO2009/040410에서 기재된 것들로부터 선택될 수 있다.
그러나, DGAT1 억제제는 사실상 펩티드성 또는 비-펩티드성일 수 있고, 비-펩티드성 DGAT1 억제제의 사용이 바람직하다.
대안적으로, DGAT1 억제제는 하기 문헌에 기재된 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 것들로부터 선택될 수 있다:
WO2004047755; WO0204682: 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 유전자에서의 다형성 및 그의 사용 방법; WO9745439: 아실코엔자임 A:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제를 코딩하는 DNA 및 그의 용도; US20030154504: 탄수화물 대사 조절을 위한 방법 및 조성물; US20030167483: 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제; WO9967403: 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제; WO9967268: 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제; WO05013907: 피롤로[1,2-b]피리다진 유도체; WO05044250: 당뇨병 및/또는 비만의 치료를 위한 술폰아미드 화합물의 용도; WO06064189: DGAT 억제제로서의 옥사디아졸 유도체; WO06004200: 우레아 유도체; WO06019020: 치환된 우레아; US20040209838: 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 발현의 조절; US20040185559: 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 발현의 조절; WO04047755: 융합된 비시클릭 질소-함유 헤테로사이클; US20040224997: 비만의 치료를 위한 아릴 알킬 산 유도체의 제조 및 용도; WO05072740: 식욕감퇴 화합물; JP2006045209: 우레아 유도체; WO06044775: 비만의 치료를 위한 비페닐-4-일-카르보닐아미노산 유도체의 제조 및 용도; JP2004067635: DGAT 억제제; JP2005206492: 술폰아미드 화합물; 및 US6100077: 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제를 코딩하는 유전자의 단리.
대안적으로, DTAGT1 억제제는 하기 문헌에 기재된 DGAT1 억제제로부터 선택될 수 있다:
WO2004047755;
WO2005013907;
WO2006082952; WO2006004200; WO2006044775; WO2006113919;
WO2006120125; WO2006134317;
WO2007060140; WO2007071966; WO2007137103; WO2007137107;
WO07138304; WO07138311; WO07141502;
WO07141517; WO07141538; WO07141545; WO07144571;
WO2008011130; WO 2008011131; WO08129319; WO08067257;
WO08134690; WO08134693; WO2O08141976; WO08148840;
WO2008148849; WO08148851; WO2008148868;
WO2009011285; WO2009016462; WO2009024821; WO2009071483; WO2009081195; WO2009119534; WO2009126624; WO2009126861;
WO2009147170;
WO2010059602; WO 2010059606; WO2010059611;
WO2010084979; WO 2010086820; WO2010146395;
JP 2010132590; JP 2010132590;
US20090076275; US20090093497; US20090105273; US20090170864 및
US2010152445.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 일반적 합성 기술을 이용하여 상업적으로 입수가능한 시약으로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 설명하는데 사용된 다양한 용어의 정의를 아래에 열거하였다. 이러한 정의는, 이들이 개별적으로 또는 더 큰 기의 일부로서, 명시된 경우 (예를 들어, 특정 기의 부착 지점이 그 기 내의 명시된 원자로 한정된 경우)에 달리 한정되지 않는 한, 명세서 전반에서 사용되는 바와 같이 용어에 적용된다.
용어 "치환 또는 비치환된 알킬"은 0 내지 3개의 치환기를 함유하는, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 비치환된 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸 등을 포함한다. 치환된 알킬 기는 할로, 히드록시, 알카노일, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐옥시, 알카노일옥시, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 술파모일, 술폰아미도, 카르바모일, 시아노, 카르복시, 아실, 아릴, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알카노일, 아르알킬티오, 아릴술포닐, 아릴티오, 아로일, 아로일옥시, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시, 구아니디노, 임의로 치환된 아미노, 헤테로시클릴 기 중 1개 이상에 의해 치환된 알킬 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다.
용어 "알케닐"은 2개 이상의 탄소 원자를 갖고, 추가로 부착 지점에서 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 임의의 상기 알킬 기를 지칭한다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하다.
용어 "알키닐"은 2개 이상의 탄소 원자를 갖고, 추가로 부착 지점에서 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 임의의 상기 알킬 기를 지칭한다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하다.
용어 "알킬렌"은 단일 결합에 의해 연결된 탄소 원자가 4 내지 6개인 직쇄 가교, 예를 들어 O, S, S(O), S(O)2 또는 NR (여기서, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아실, 카르바모일, 술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 아르알콕시카르보닐 등일 수 있음)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자로 개재될 수 있는 -(CH2)x- (여기서, x는 4 내지 6임)를 지칭하며, 추가로 상기 알킬렌은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 옥소, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 알콕시카르보닐 등로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자 (이들 각각은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있음)의 임의로 치환된 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 지칭하거나, 또는 시클로알킬은 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 아실아미노, 카르바모일, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 헤테로시클릴 등과 같은 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "카르복스아미드"는 -C(O)-NHR□ (여기서, R□는 수소, C1-C8 알킬 기, 시클로알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기로부터 선택됨)를 지칭하고, 카르복스아미드는 바람직하게는 -C(O)-NH2이다.
예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 비시클릭 탄화수소 기는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 등을 포함한다.
예시적인 트리시클릭 탄화수소 기는 아다만틸 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭한다.
용어 "알카노일"은 알킬-C(O)-를 지칭한다.
용어 "알카노일옥시"는 알킬-C(O)-O-를 지칭한다.
용어 "알킬아미노" 및 "디알킬아미노"는 각각 알킬-NH- 및 (알킬)2N-을 지칭한다.
용어 "알카노일아미노"는 알킬-C(O)-NH-를 지칭한다.
용어 "알킬티오"는 알킬-S-를 지칭한다.
용어 "알킬티오노"는 알킬-S(O)-를 지칭한다.
용어 "알킬술포닐"은 알킬-S(O)2-를 지칭한다.
용어 "알콕시카르보닐"은 알킬-O-C(O)-를 지칭한다.
용어 "알콕시카르보닐옥시"는 알킬-O-C(O)O-를 지칭한다.
용어 "카르바모일"은 H2NC(O)-, 알킬-NHC(O)-, (알킬)2NC(O)-, 아릴-NHC(O)-, 알킬(아릴)-NC(O)-, 헤테로아릴-NHC(O)-, 알킬(헤테로아릴)-NC(O)-, 아르알킬-NHC(O)-, 알킬(아르알킬)-NC(O)- 등을 지칭한다.
용어 "술파모일"은 H2NS(O)2-, 알킬-NHS(O)2-, (알킬)2NS(O)2-, 아릴-NHS(O)2, 알킬(아릴)-NS(O)2-, (아릴)2NS(O)2-, 헤테로아릴-NHS(O)2-, 아르알킬-NHS(O)2-, 헤테로아르알킬-NHS(O)2- 등을 지칭한다.
용어 "술폰아미도"는 알킬-S(O)2-NH-, 아릴-S(O)2-NH-, 아르알킬-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-S(O)2-NH-, 헤테로아르알킬-S(O)2-NH-, 알킬-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-S(O)2-N(알킬)-, 아르알킬-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아르알킬-S(O)2-N(알킬)- 등을 지칭한다.
용어 "술포닐"은 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아르알킬술포닐, 헤테로아르알킬술포닐 등을 지칭한다.
용어 "임의로 치환된 아미노"는 치환기, 예컨대 아실, 술포닐, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 헤테로아르알콕시카르보닐, 카르바모일 등에 의해 임의로 치환될 수 있는 1급 또는 2급 아미노 기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 고리 부분 내에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 예컨대 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테트라히드로나프틸을 지칭하며, 이들 각각은 1 내지 4개의 치환기, 예컨대 임의로 치환된 알킬, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아실, 알카노일옥시, 아릴옥시, 임의로 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 헤테로시클릴 등에 의해 임의로 치환될 수 있다.
용어 "모노시클릭 아릴"은 아릴 하에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 페닐을 지칭한다.
용어 "아르알킬"은 알킬 기를 통해 직접적으로 결합된 아릴 기, 예컨대 벤질을 지칭한다.
용어 "아르알카노일"은 아르알킬-C(O)-를 지칭한다.
용어 "아르알킬티오"는 아르알킬-S-를 지칭한다.
용어 "아르알콕시"는 알콕시 기를 통해 직접적으로 결합된 아릴 기를 지칭한다.
용어 "아릴술포닐"은 아릴-S(O)2-를 지칭한다.
용어 "아릴티오"는 아릴-S-를 지칭한다.
용어 "아로일"은 아릴-C(O)-를 지칭한다.
용어 "아로일옥시"는 아릴-C(O)-O-를 지칭한다.
용어 "아로일아미노"는 아릴-C(O)-NH-를 지칭한다.
용어 "아릴옥시카르보닐"은 아릴-O-C(O)-를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는, 예를 들어, 1개 이상의 탄소 원자-함유 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 12-원 비시클릭 또는 10- 내지 15-원 트리시클릭 고리계인 임의로 치환된, 완전 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족 시클릭 기를 지칭한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 여기서 상기 질소 및 황 헤테로원자는 또한 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭 기는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일 등을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로시클릭 기는 인돌릴, 디히드로인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사지닐, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아지닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]-피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 프탈라지닐 등을 포함한다.
예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭 기는 카르바졸릴, 디벤조아제피닐, 디티에노아제피닐, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 크산테닐, 카르볼리닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 치환된 헤테로시클릭 기를 포함한다. 치환된 헤테로시클릭 기는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다:
(a) 임의로 치환된 알킬;
(b) 히드록실 (또는 보호된 히드록실);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉, =O;
(e) 임의로 치환된 아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복시;
(i) 헤테로시클로옥시;
(j) 알콕시카르보닐, 예컨대 비치환된 저급 알콕시카르보닐;
(k) 메르캅토;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술파모일;
(o) 알카노일옥시;
(p) 아로일옥시;
(q) 아릴티오;
(r) 아릴옥시;
(s) 알킬티오;
(t) 포르밀;
(u) 카르바모일;
(v) 아르알킬; 또는
(w) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록실, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로로 임의로 치환된 아릴.
용어 "헤테로시클로옥시"는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 나타낸다.
용어 "포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클로알킬"은 상기 기재된 바와 같은 비방향족 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 예를 들어 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환되는, 방향족 헤테로사이클, 예를 들어, 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴 등을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴술포닐"은 헤테로아릴-S(O)2-를 지칭한다.
용어 "헤테로아로일"은 헤테로아릴-C(O)-를 지칭한다.
용어 "헤테로아로일아미노"는 헤테로아릴-C(O)NH-를 지칭한다.
용어 "헤테로아르알킬"은 알킬 기를 통해 결합된 헤테로아릴 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아르알카노일"은 헤테로아르알킬-C(O)-를 지칭한다.
용어 "헤테로아르알카노일아미노"는 헤테로아르알킬-C(O)NH-를 지칭한다.
용어 "아실"은 알카노일, 아로일, 헤테로아로일, 아르알카노일, 헤테로아르알카노일 등을 지칭한다.
용어 "아실아미노"는 알카노일아미노, 아로일아미노, 헤테로아로일아미노, 아르알카노일아미노, 헤테로아르알카노일아미노 등을 지칭한다.
용어 "2가"는 2개 이상의 잔기에 연결되고 임의로 추가의 치환기를 갖는 잔기를 지칭한다. 예로써, 본 발명의 문맥 내에서, 표현 "치환 또는 비치환된 2가 페닐 잔기"는 표현 "치환 또는 비치환된 페닐렌 잔기"와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 유용한 DGAT1 억제제는 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르이다.
Figure pct00001
상기 식에서,
- A는 치환 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴 기이고,
- L1은
* 아민 기 -NH-,
* 화학식 -N(CH3)-, -CH2-NH- 또는 -CH2-CH2-NH-의 치환된 아민 기,
* 아미드 기 -C(O)-NH-,
* 술폰아미드 기 -S(O)2-NH- 또는
* 우레아 기 -NHC(O)-NH-
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- B는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 5- 또는 6-원 2가 헤테로아릴 기이고,
- C-D는
* C-D가 함께 치환 또는 비치환된 2가 비페닐 기인 시클릭 구조,
* C가 치환 또는 비치환된 2가 페닐 기이고, D는 단일 결합인 시클릭 구조,
* C가 치환 또는 비치환된 2가 페닐 기이고, D가 포화 또는 불포화 2가 시클로알킬 기 또는 포화 또는 불포화 2가 헤테로시클로알킬 기로부터 선택된 치환 또는 비치환된 2가 비방향족 모노시클릭 고리인 시클릭 구조,
* C-D가 함께 스피로 잔기인 시클릭 구조 (여기서,
· 제1 시클릭 성분은 페닐 부분에 융합되어 있는 고리가 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 고리인 벤조-융합된 시클릭 성분이며, 상기 제1 시클릭 성분은 그의 페닐 부분을 통해 모이어티 B에 부착되고,
· 제2 시클릭 성분은 L2에 부착되어 있는 시클로알킬 또는 시클로알킬리데닐 잔기임)
로부터 선택되고,
- L2는
* 단일 결합,
* 하기 구조를 갖는 2가 잔기
Figure pct00002
(상기 식에서,
a는 0 또는 1이고,
b는 0 또는 1이고,
c는 0 또는 1이고,
d는 0 또는 1이고,
e는 0 또는 1이고,
f는 0 또는 1이되,
단, (a+b+c+d+e+f) > 0이고, d=1인 경우 c=1이고,
R1, R2, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 치환 또는 비치환된 2가 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 아릴 또는 헤테로시클릴 잔기이고,
R3은 H 또는 히드로카르빌이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하되,
단, c=1 및 d=e=f=0이고 카르보닐 탄소 원자가 모이어티 E에 부착되는 경우, R1 및 R2가 둘 다 알킬은 아님),
* 이중 결합을 통해 모이어티 D에 연결된 알킬리데닐 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- E는
* 술폰산 기 및 그의 유도체,
* 카르복실 기 및 그의 유도체 (여기서, 카르복실 탄소 원자는 L2에 부착됨),
* 포스폰산 기 및 그의 유도체,
* 알파-케토 히드록시알킬 기,
* 히드록시알킬 기 (여기서, 히드록실 기에 결합된 탄소 원자는 1 또는 2개의 트리플루오로-메틸 기로 추가로 치환됨),
* 고리 내에 2개 이상의 헤테로원자 및 1개 이상의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-원 헤테로시클릴 잔기 (여기서,
ㆍ 고리의 1개 이상의 탄소 원자는 2개의 헤테로원자에 결합되고;
ㆍ 고리의 탄소 원자가 결합되어 있는 1개 이상의 헤테로원자는 고리의 구성원이고;
ㆍ 고리의 탄소 원자가 결합되어 있는 1개 이상의 헤테로원자 또는 고리의 1개 이상의 헤테로원자는 수소 원자를 보유함)
로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단,
- 모이어티 D가 단일 결합인 경우, L2는 단일 결합 또는 2가 알킬 기가 아니고,
- 모이어티 D가 비치환된 2가 페닐 기이고 E가 카르복실산 또는 그의 유도체인 경우, L2는 단일 결합이 아니고,
- L2가 아미드 기를 포함하는 경우, E는 카르복스아미드 기가 아니고,
- D가 단일 결합이고 L2가 -N(CH3)-C(O)- 기 (여기서, 카르보닐 탄소 원자는 모이어티 E에 부착됨)인 경우, E는 -COOH 기가 아니고,
- 모이어티 E가 피리디닐-1,2,4-트리아졸릴 기인 경우, L2는 2가 N-메틸 피페리디닐 기가 아니다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 유용한 DGAT1 억제제는 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르이다.
Figure pct00003
상기 식에서,
- A는 치환 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴 기이고,
- L1은
* 아민 기 -NH-,
* 화학식 -N(CH3)-, -CH2-NH- 또는 -CH2-CH2-NH-의 치환된 아민 기,
* 아미드 기 -C(O)-NH-,
* 술폰아미드 기 -S(O)2-NH- 또는
* 우레아 기 -NHC(O)-NH-
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- B는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 5- 또는 6-원 2가 헤테로아릴 기이고,
- C-D는
* C-D가 함께 치환 또는 비치환된 2가 비페닐 기인 시클릭 구조,
* C가 치환 또는 비치환된 2가 페닐 기이고, D가 단일 결합인 시클릭 구조,
* C가 치환 또는 비치환된 2가 페닐 기이고, D가 포화 또는 불포화 2가 시클로알킬 기 또는 포화 또는 불포화 2가 헤테로시클로알킬 기로부터 선택된 치환 또는 비치환된 2가 비방향족 모노시클릭 고리인 시클릭 구조,
* C-D가 함께 스피로 잔기인 시클릭 구조 (여기서,
ㆍ 제1 시클릭 성분은 페닐 부분에 융합되어 있는 고리가 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 고리인 벤조-융합된 시클릭 성분이며, 상기 제1 시클릭 성분은 그의 페닐 부분을 통해 모이어티 B에 부착되고,
ㆍ 제2 시클릭 성분은 L2에 부착되어 있는 시클로알킬 또는 시클로알킬리데닐 잔기임)
로부터 선택되고,
- L2는
* 단일 결합,
* 하기 구조를 갖는 2가 잔기
Figure pct00004
(상기 식에서,
a는 0 또는 1이고,
b는 0 또는 1이고,
c는 0 또는 1이고,
d는 0 또는 1이고,
e는 0 또는 1이고,
f는 0 또는 1이되,
단, (a+b+c+d+e+f) > 0이고, d=1인 경우 c=1이고,
R1, R2, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 치환 또는 비치환된 2가 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 아릴 또는 헤테로시클릴 잔기이고,
R3은 H 또는 히드로카르빌이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하되,
단, c=1 및 d=e=f=0이고 카르보닐 탄소 원자가 모이어티 E에 부착되는 경우, R1 및 R2가 둘 다 알킬은 아님),
* 이중 결합을 통해 모이어티 D에 연결된 알킬리데닐 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- E는
* 술폰산 기 및 그의 유도체,
* 카르복실 기 및 그의 유도체 (여기서, 카르복실 탄소 원자는 L2에 부착됨),
* 포스폰산 기 및 그의 유도체,
* 알파-케토 히드록시알킬 기,
* 히드록시알킬 기 (여기서, 히드록실 기에 결합된 탄소 원자는 1 또는 2개의 트리플루오로-메틸 기로 추가로 치환됨),
* 고리 내에 2개 이상의 헤테로원자 및 1개 이상의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-원 헤테로시클릴 잔기 (여기서,
ㆍ 고리의 1개 이상의 탄소 원자는 2개의 헤테로원자에 결합되고;
ㆍ 고리의 탄소 원자가 결합되어 있는 1개 이상의 헤테로원자는 고리의 구성원이고;
ㆍ 고리의 탄소 원자가 결합되어 있는 1개 이상의 헤테로원자 또는 고리의 1개 이상의 헤테로원자는 수소 원자를 보유함)
으로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단,
- 모이어티 D가 단일 결합인 경우, L2는 단일 결합 또는 2가 알킬 기가 아니고,
- 모이어티 D가 비치환된 2가 페닐 기이고 E가 카르복실산 또는 그의 유도체인 경우, L2는 단일 결합이 아니고,
- L2가 아미드 기를 포함하는 경우, E는 카르복스아미드 기가 아니고,
- D가 단일 결합이고 L2가 -N(CH3)-C(O)- 기 (여기서, 카르보닐 탄소 원자는 모이어티 E에 부착됨)인 경우, E는 -COOH 기가 아니고,
- 모이어티 E가 피리디닐-1,2,4-트리아졸릴 기인 경우, L2는 2가 N-메틸 피페리디닐 기가 아니고,
- C가 치환 또는 비치환된 2가 페닐 기이고 D가 단일 결합인 경우, L2는 -C(O)-[R4]e-[R5]f-가 아니다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 유용한 DGAT1 억제제는 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물이다.
Figure pct00005
상기 식에서,
A는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이고;
Q는 2가 또는 3가 5-원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
B는 하기 기
Figure pct00006
중 하나로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 2가 헤테로아릴 기이고,
식 중,
X1 및 X2'는 독립적으로 O, NH, NR9 또는 S로부터 선택되고, 여기서 R9는 저급 알킬, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시알킬, 저급 히드록실알킬로부터 선택되고,
X1', X2, X3 및 X4는 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택되고;
C는
Figure pct00007
이고,
식 중,
- R1은 수소, 시아노, 저급 알킬술포닐아미노, 알카노일아미노, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 선택되고,
- R'1, R2 및 R'2는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아릴옥시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 선택되거나, 또는
- C는 또한 치환 또는 비치환된 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있고,
- D는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알카노일아미노, 카르복시, 카르바모일, -O-L2-E, -S- L2-E', -C(O)-O- L2-E, -L2-E" 및 -NR6-L2-E'로부터 선택되고,
- L2는 -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-이고,
- E는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, -SO2-OH, 술파모일, 술포닐카르바모일, 술포닐옥시, 술폰아미도, -C(O)-O-R-PRO, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고, n' + m' + p'가 0인 경우, E는 술포닐옥시 또는 술폰아미도가 아니고,
- E'는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐카르바모일, 술포닐, -SO2-OH, 술파모일, 술폰아미도, 포스폰산, 포스포네이트, 술포닐옥시, -C(O)-O-R-PRO, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고, n' + m' + p'가 0인 경우, E'는 술파모일, 술폰아미도, 포스폰산, 포스포네이트 또는 술포닐옥시가 아니고,
-E"는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, 술파모일, 술포닐옥시, 술폰아미도, -SO2-OH, 술포닐카르바모일, -C(O)-O-R-PRO, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고,
- m', n' 및 p'는 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
- m' + n' + p'는 0 내지 12이고,
- R5 및 R5'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이거나, 또는 R5 및 R5'는 함께 연결되어 하기 화학식의 스피로 잔기를 형성하고,
Figure pct00008
식 중,
- X'는 NRx, O, S 또는 CRx'Rx "이고,
- r' 및 s'는 서로 독립적으로 0, 또는 1 내지 3으로부터의 정수이고,
- Rx는 수소 또는 저급 알킬이고,
- Rx'는 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 저급 알킬이고,
- Rx "는 수소 또는 저급 알킬이다.
달리 나타내지 않는 한, 상기 화학식으로 제공된 화합물은 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 에스테르, 입체이성질체, 결정질 형태 또는 다형체를 포함하는 것으로 의도된다.
추가 실시양태에서, 상기 열거된 화합물은 그의 상응하는 칼륨, 나트륨, 염산, 메탄술폰산, 인산 또는 황산 염의 형태로 존재한다. 본 발명에 따른 DGAT1 억제제 및 그의 염은 예를 들어 WO2007126957 및 WO2009/040410에서 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, DGAT1 억제제는
(4-{6-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸-페녹시)-아세트산,
(3,5-디클로로-4-{6-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-페녹시)-아세트산,
3-(4-{6-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸-페닐)-프로피온산,
3-(4-{6-[5-(3-클로로페닐아미노)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸페닐)-프로피온산,
3-(4-{6-[5-(4-메톡시페닐아미노)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3,5-디메틸페닐)-프로피온산,
3-(4-{6-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸-페닐)-프로피온산,
3-(4-{5-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸-페닐)-2,2-디메틸-프로피온산,
[3-(4-{6-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸-페닐)-프로필]-포스폰산,
(3-{3,5-디메틸-4-[6-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로필)-포스폰산,
[3-(4-{6-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸-페닐)-프로필]-포스폰산,
3-{4-[6-(5-메톡시-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-1H-인돌-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산 및
3-(3,5-디클로로-4-{6-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-페닐)-프로피온산
으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, DGAT1 억제제는
(4-{6-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸-페녹시)-아세트산,
3-(4-{6-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸-페닐)-프로피온산,
3-(4-{6-[5-(4-메톡시페닐아미노)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3,5-디메틸페닐)-프로피온산,
3-(4-{5-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸-페닐)-2,2-디메틸-프로피온산 및
[3-(4-{6-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸-페닐)-프로필]-포스폰산
으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, DGAT1 억제제는 트랜스-(4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 또 다른 실시양태에서, DGAT1 억제제는 트랜스-(4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산, 나트륨 염이다.
DGAT1 억제제를 포함하는 제약 조성물의 용도
본 발명은 또한 상기에 정의된 바와 같은 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
이러한 제약 조성물은 치료 유효량의 DGAT1 억제제를 포함한다. 각각의 투여량 단위는 1일 용량을 함유할 수 있거나, 또는 1일 용량의 일부, 예컨대 용량의 1/3을 함유할 수 있다.
특히, 상기 조성물은 0.1 내지 1000 mg의 DGAT1 억제제, 바람직하게는 0.1 내지 300 mg의 DGAT1 억제제, 보다 바람직하게는 1 내지 100 mg의 DGAT1 억제제를 포함하는 조성물을 지칭한다.
한 실시양태에서, DGAT1 억제제는 5 내지 40 mg, 10 내지 40 mg 또는 20 내지 40 mg의 용량으로 사용된다. 또 다른 실시양태에서, DGAT1 억제제는 5, 10, 15, 20, 25, 30 또는 40 mg의 용량으로 사용된다. 바람직한 실시양태에서, DGAT1 억제제는 5, 10 또는 20 mg의 용량으로 사용된다.
본원에 인용된 용량이 DGAT1-억제제 그 자체에 대해 언급하는 것임을 이해해야 한다. DGAT1-억제제의 제약상 허용되는 염이 사용되는 경우, 사용된 용량은 이에 따라 조절될 필요가 있을 것이다.
상기 조성물은 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어 희석제 또는 담체를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 부형제는 충전제, 예를 들어 당 및/또는 당 알콜, 예를 들어 락토스, 소르비톨, 만니톨, 말토덱스트린 등; 계면활성제, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트, 브리즈(Brij) 96 또는 트윈(Tween) 80; 붕해제, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트, 메이즈 전분 또는 그의 유도체; 결합제, 예를 들어 포비돈, 크로스포비돈, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스; 윤활제, 예를 들어 스테아르산 또는 그의 염; 유동성 증강제, 예를 들어 이산화규소; 감미제, 예를 들어 아스파탐; 및/또는 착색제, 예를 들어 b-카로틴으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 조성물은 a) 0.1 내지 1000 mg의 DGAT1 억제제, 및 임의로 약 0.1 내지 약 10 g의 충전제, 약 0.05 내지 약 3.0 g의 계면활성제, 약 0.05 내지 약 2.0 g의 바람직한 붕해제, 약 0.02 내지 약 2.0 g의 결합제, 약 0.001 내지 약 1.0 g의 윤활제, 약 0.1 내지 약 5.0 g의 유동성 증강제, 약 0.01 내지 약 4.0 g의 감미제 및 약 0.001 내지 약 0.5 g의 착색제의 군으로부터 선택된 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. DGAT1 억제제는 상기 열거된 임의의 바람직한 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 a) 0.1 내지 1000 mg의 DGAT1 억제제, 및 임의로 약 0.05 내지 약 10 g의 충전제, 약 0.05 내지 약 3.0 g의 계면활성제, 약 0.05 내지 약 2.0 g의 붕해제, 약 0.005 내지 약 2.0 g의 결합제, 약 0.001 내지 약 1.0 g의 윤활제, 약 0.005 내지 약 5.0 g의 유동성 증강제, 약 0.01 내지 약 4.0 g의 감미제 및 약 0.001 내지 약 0.5 g의 착색제의 군로부터 선택된 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. DGAT1 억제제는 상기에 열거된 임의의 바람직한 화합물이다.
경구 투여 형태는 본 발명에 사용하기 위해 바람직한 조성물이고, 이들은 이러한 투여를 위한 공지된 제약 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 바, 사쉐, 과립, 시럽 및 수성 또는 유성 현탁액이다. 제약상 허용되는 부형제 (희석제 및 담체)는 약사 업계에 공지되어 있다. 정제는 충전제, 예를 들어 인산칼슘; 붕해제, 예를 들어 메이즈 전분; 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘; 결합제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈, 및 공지된 방법에 의해 혼합물을 정제화하는 것을 허용하는 당업계에 공지된 다른 임의의 성분과 활성 화합물과의 혼합물로부터 형성될 수 있다. 유사하게, 첨가된 부형제와 함께 또는 없이 활성 화합물을 함유하는 캡슐, 예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐이 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 캡슐의 내용물은 활성 화합물의 지속 방출을 제공하기 위해 공지된 방법을 이용하여 제제화될 수 있다. 예를 들어, 정제 및 캡슐은 편리하게는 각각 상기 기재된 바와 같은 DGAT1 억제제의 양을 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 다른 투여 형태는 예를 들어 비독성 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스의 존재 하에 수성 매질 중 활성 화합물을 함유하는 수현탁액, 및 적절한 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일 중에 활성 화합물을 함유하는 유성 현탁액을 포함한다. 활성 화합물은 추가의 부형제와 함께 또는 없이 과립 내로 제제화될 수 있다. 과립은 직접적으로 환자에 의해 섭취될 수 있거나, 또는 이들은 섭취 전에 적합한 액체 담체 (예를 들어 물)에 첨가될 수 있다. 과립은 붕해제, 예를 들어 산 및 카르보네이트 또는 비카르보네이트 염으로부터 형성된 비등성 쌍을 함유하여 액체 매질 중의 분산을 용이하게 할 수 있다.
본 발명의 조성물 중 활성 화합물은, 원하는 경우에, 기타 상용성 약리적 활성 성분과 회합될 수 있다. 임의로 비타민 보충물은 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
상기 화합물 또는 조성물은 식사 동안 또는 식사 1 내지 2시간 전후에 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 식사 전, 바람직하게는 조식 1 내지 2시간 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1일 1회, 바람직하게는 식사 1 내지 2시간 전에 투여된다.
상기 화합물은 본 발명의 조성물 중에 사용될 수 있는 DGAT1 억제제의 단지 예시이다. 화합물의 상기 목록이 포괄적인 것을 의미하지 않기 때문에, 본 발명의 방법은 임의의 DGAT1 억제제를 사용할 수 있고, 화합물의 임의의 특정한 구조적 부류로 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 또한 비만, 당뇨병, 비만과 연관된 당뇨병, 및 화합물 포함 조성물이 유용한 당뇨병-관련 장애의 치료, 예방 또는 제어에 유용할 수 있는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다.
이러한 다른 약물은 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로, 소정 경로에 의해서 및 이를 위해 통상적으로 사용되는 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 이러한 다른 약물 및 본 발명의 조성물을 함유하는 단위 투여 형태의 제약 조성물이 바람직하다. 그러나, 조합 요법은 본 발명의 조성물 및 하나 이상의 다른 약물을 상이한 중복 스케쥴로 투여하는 요법을 포함한다. 또한, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 사용되는 경우, 본 발명의 조성물 및 다른 활성 성분은 이들 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다.
특히, 조합 파트너는 WO2007/126957 및 WO2009/040410에 기재된 것들로부터 선택될 수 있다. 따라서, 다른 활성 성분은 항당뇨병제, 혈중지질저하제, 항비만제 및 항고혈압제로부터 선택되는 화합물 또는 퍼옥시솜 증식제-활성화제 수용체의 효능제를 포함하는 제약 조성물로부터 선택될 수 있다.
용어 화합물의 "투여" 또는 화합물을 "투여하는"은 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 치료 방법을 수행하기 위한 본 발명의 조성물의 투여 요법은 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 조성물 중 화합물의 치료 유효량을 투여함으로써 수행된다. 본 발명의 방법에 따른 예방적 투여에 대한 필요성은 잘 공지된 위험 인자들의 사용을 통해 결정된다. 개별 화합물의 유효량은 치료 담당 의사에 의한 최종 분석에서 결정되지만, 인자들, 예컨대 치료하려는 정확한 질환, 질환의 중증도, 환자가 앓는 다른 질환 또는 상태, 선택된 투여 경로, 환자가 동시에 요구할 수 있는 다른 약물 및 치료법, 및 의사의 판단에서의 다른 인자에 따라 달라진다.
본원에서 사용된 용어 "치료 유효량"은 치료하려는 장애의 증상의 경감을 포함하는, 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 대상 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 조성물 중의 활성 화합물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "예방 유효량"은 킬로마이크론혈증 증후군 또는 가족성 킬로마이크론혈증 증후군의 발병 위험이 있는 대상체에서 상기 장애의 발병을 예방하기 위한, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 대상체 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 조성물 중의 활성 화합물의 양을 의미한다.
조성물의 활성 성분의 예방 또는 치료 용량의 정도는 물론 치료하려는 상태의 중증도의 성질 및 조성물 중의 특정한 화합물 및 그의 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 이것은 또한 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다.
일반적으로, DGAT1 억제제의 1일 용량 범위는 바람직하게는 단일 또는 분할 용량으로 대상체의 체중 1 kg 당 약 0.0001 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.001 mg 내지 약 50 mg의 범위 내에 있다. 한 실시양태에서, DGAT1 억제제의 1일 용량 범위는 단일 또는 분할 용량으로 대상체의 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 40 mg, 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 20 mg이다. 다른 한편으로는, 일부 경우에서 이러한 한계를 벗어난 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다.
경구 조성물이 사용되는 경우에, 적합한 투여량 범위는, 예를 들어 조성물 중 각각의 화합물 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.01 mg/일 내지 약 2000 mg/일이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 바람직하게는 치료할 대상체에게 투여하여 증상을 조절하기 위해 0.01 mg 내지 2,000 mg, 예를 들어 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1.0, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 500, 750, 850, 1,000 및 2,000 mg의 각 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 이 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, DGAT1-억제제는 수일 또는 수주 (1, 2, 3, 4주, 또는 그 이상)의 기간에 걸쳐 1일 1회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, DGAT1-억제제는 1일 1회 또는 수회 (예를 들어, 1, 2, 3회) 투여된다.
DGAT1 억제제의 활성을 평가하는 방법
본 발명에 따른 DGAT1 억제제로서의 화합물의 활성은 예를 들어 하기 방법 또는 WO2007/126957에 기재된 방법에 의해 평가될 수 있다.
실시예 1: 중증 고트리글리세리드혈증 모델에서의 혈장 트리글리세리드에 대한 화합물 1의 효과
실시예 1은 DGAT1 억제제가 중증 고트리글리세리드혈증 동물 (STZ 래트)에서 식후 트리글리세리드 수준을 감소시킨다는 것을 나타내었다.
화합물 1은 하기 기재된 바와 같이 중증 고트리글리세리드혈증 모델에서 혈장 트리글리세리드에서의 증가를 둔화시키는데 효과적인 것으로 나타났다.
물질 및 방법
12주령의 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) (SD) 래트를 연구하였다. 오를리스타트(Orlistat) (O4139-100MG) 및 스트렙토조토신(Streptozotocin) (S0130-1G)은 시그마(Sigma) (미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였다.
화합물 1, 트랜스-4-[4-[5-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]아미노]-2-피리디닐]페닐]시클로헥산 아세트산, 나트륨 염의 화학 구조를 하기에 나타내었다:
Figure pct00009
화합물 1은 WO2007126957에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
화합물 제조
화합물을 비히클 (0.1% 트윈(Tween)-80을 갖는 0.5% 메틸 셀룰로스) 중에 현탁시켜 화합물 1 및 오를리스타트 (시그마, 미주리주 세인트 루이스 소재) 둘 다에 대해 투여 부피 4 ml/kg 및 투여 농도 10 mpk를 달성하였다.
사전-연구 동물 준비
2주 동안 60% 고지방식을 소비한 동물을 40 mpk 용량의 스트렙토조토신 (생리 염수 중 10 mM 시트르산나트륨 중에서 정맥내로 (iv) 제공되는 STZ, pH = 4.5)으로 처치하였다. 9일 후에, 6시간 공복 TG 농도를 기준으로 하여 동물을 3개의 실험 군 (비히클, 10 mpk의 화합물 1 또는 10 mpk의 오를리스타트)에 배정하였다 (n=10/군). 연구일 (동물을 실험 군으로 배치한 지 14일 후) 아침에, 동물들을 6시간 동안 단식시키고, 그 후에 에틸렌디아민테트라아세트산-라이닝된 튜브 (사르스텟트(Sarstedt), 독일 뉨브레체 소재) 내로 꼬리 닉킹에 의해 수집된 기준 혈액을 사용하여 1100시에 연구를 개시하였다 .
약물 투여 및 혈액 수집
기준선 혈액 샘플 (80 μl)을 화합물 투여 직전에 수집하였다. 래트에게 약물 또는 비히클 (4 ml/kg)을 1100시에 개시하여 경구 위관영양 공급하였다. 30분 후에, 인트라리피드(Intralipid)를 모든 래트에게 10 ml/kg으로 경구 위관영양 공급하였고, t = 0시로 나타내었다. 인트라리피드 후 2 및 4시간에, 꼬리 닉킹 혈액 샘플을 취하여 혈장 TG를 평가하였다.
혈액 샘플 취급 및 분석
혈액 샘플을 수집 후 30분 이하 동안 얼음 상에 두고, 그 후 원심분리하여 (10분, 4℃, 1000 g), 생성된 혈장을 혈장 TG 분석을 위해 분취해 두었다.
계산
혈장 TG (트리글리세리드) (글리세롤에 대해 보정됨)를 기준선으로부터의 퍼센트 변화 (%TG)로서 및 사다리꼴 규칙을 이용한 0 내지 4시간에 걸친 기준선 위의 영역 (AABtg0-4h)으로서 절대적 기준에 대하여 비교하였다. 기준선으로부터의 퍼센트 변화는 다음과 같이 계산하였다:
기준선으로부터의 % 변화 = ((2 또는 4시간에서의 [TG]) - (기준선에서의 [TG]))/ 기준선에서의 [TG] * 100
통계적 분석
데이터는 평균 ± SEM으로서 보고되었다. 시간-의존성이 아닌 임의의 비교가 이루어지는 경우에, 1-원 ANOVA (분산 분석)는 군 사이의 차이를 평가하였다 (체중, 사전-연구 혈장 TG, AABtg0-4h). 인트라리피드 볼루스가 비히클 군에서 혈장 TG의 유의한 증가를 생성하였다는 것을 평가하기 위해, 2 및 4시간에서의 혈장 파라미터 평균 대 전-처치 농도를 비교하기 위해 적용된 터키(Tukey) 사후 검정과 함께 반복 측정 (RM) 1-원 ANOVA를 이용하였다. RM 2-원 ANOVA를 이용하여 혈장 파라미터 (TG 및 %TG)에 대한 시간에 따른 처치 상호작용의 유의성을 평가한 후에, 본페로니(Bonferroni) t-검정을 수행하여 군 사이의 차이를 비교하였다. 가외치를 위한 그럽(Grubb) 시험을 이용하여 가외치를 측정하였다. 유의성은 P ≤ 0.05에서 설정하였다.
결과
인트라리피드 10 ml/kg의 경구 위관영양은 유의한 혈장 TG 변동을 생성하여 (도 2), 비히클 군에서 2 및 4시간에서의 혈장 TG 농도가 전-투여 값보다 더 높아지도록 하였다 (P ≤0.001). 2시간에서의 혈장 TG는 비히클 및 오를리스타트 군과 비교하여 화합물 1 군에서 유의하게 더 낮았다 (P ≤ 0.001, 도 2에서 별표로 표시됨). 4시간까지, 혈장 TG는 화합물 1 처치군 및 비히클 처치군 사이에서 차이가 없었지만, 오를리스타트-처치 동물에서의 혈장 TG는 다른 2개의 군보다 더 낮았다 (P ≤ 0.001).
Figure pct00010
실시예 2- 트리글리세리드 클리어런스 장애 모델에서의 혈장 트리글리세리드 증가의 둔화
실시예 2는 DGAT1 억제제가 LPL이 불활성화된 동물 (트리톤 래트)에서 킬로마이크론의 형성 비율을 감소시킴을 증명한다.
물질 및 방법
9 및 10주령의 수컷 스프라그 돌리 래트를 연구하였고, 연구 전날 밤에 밤새 단식시켰다. 화합물 처치군은 4 mL/kg의 0.1% 트윈-80을 갖는 0.5% 메틸 셀룰로스 중에서 투여되는 10 mg/kg의 화합물 1의 현탁액을 수용하였다. 비히클 처치군에는 0.1% 트윈-80을 갖는 0.5% 메틸 셀룰로스를 사용하여 부피-매칭 방식으로 투여하였다. 비히클 및 화합물은 각 연구 시작 전날 단일 배치로 제조하였다. 오를리스타트는 4 mL/kg의 0.1% 트윈-80을 갖는 0.5% 메틸 셀룰로스 중의 현탁액으로서 투여하였다. 인트라리피드는 고지방식으로서 사용하였다. 트리톤 WR-1339 (10 중량%: 중량)를 생리 염수 중에 용해시키고, 1 mL/kg 부피의 100 mg/kg (i.v.)으로 투여하였다.
화합물 투여 직전에 (08:30에서 09:00시 사이), 에틸렌디아민테트라아세트산-라이닝된 튜브 (사르스텟트, 독일 뉨브레체 소재) 내로 꼬리 닉킹에 의해 기준 혈액 샘플을 수집하였다. 래트에게 약물 또는 비히클 (4 ml/kg)을 08:30시에 개시하여 경구 위관영양 공급하였다. 30분 후에, 인트라리피드를 모든 래트에게 10 ml/kg으로 경구 위관영양 공급하였고, t = -30분으로 나타내었다. 다시, 30분 후에 (t = 0분을 나타냄), 모든 래트에게 꼬리 정맥을 통해 생리 염수 중 트리톤 WR-1339 (100 mg/kg 및 1 mL/kg)를 투여하였다. 혈액 샘플을 -30분 (인트라리피드/물 투여 직전), -15분, 0분 (트리톤 WR-1339 투여 직전) 뿐만 아니라 트리톤 WR-1339 투여 후 30, 60, 90, 120 및 240분에 취하였다. 혈액 샘플을 수집 후 30분 이하 동안 얼음 상에 두고, 그 후 원심분리하였다. 원심분리 (10분, 4℃, 1000 x g) 후, 혈장을 혈장 TG 분석을 위해 분취해 두었다.
통계적 분석
데이터는 평균 ± SEM로서 보고되었다. 반복 측정 2-원 ANOVA를 이용하여 혈장 TG에 있어서의 시간에 따른 처치 상호작용의 유의성을 평가한 후에, 터키 사후 검정으로 군 사이의 차이를 비교하였다. 유의성은 P < 0.05에서 설정되었고, 도 3에서 별표로서 나타내었다.
결과
화합물 1 처치는 비히클 및 오를리스타트 처치와 비교하여, 인트라리피드 볼루스 처치에 이은 트리톤 WR-1339 투여 후 90 및 120분에 혈장 TG 출현을 현저하게 감소시켰다 (P ≤0.05, 도 3).
Figure pct00011
이들 데이터는 화합물 1이 고지방식으로부터 발생하는 트리글리세리드의 흡수 비율을 억제한다는 것을 나타낸다.
실시예 3: DGAT1 억제제를 포함하는 정제.
다음은 본 발명에 사용하기에 적합한 대표적인 제약 투여 형태의 예이다:
DGAT1 억제제를 포함하는 비코팅 정제 (화합물 1의 유리 산을 기준으로 하여 활성 성분 5 mg)
성분 mg/정제
트랜스-(4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산, 나트륨 염 5.26
미세결정질 셀룰로스 86.24
크로스포비돈 7.0
콜로이드성 이산화규소 0.5
스테아르산마그네슘 1.0
총 중량 100 mg
DGAT1 억제제를 포함하는 비코팅 정제 (화합물 1의 유리 산을 기준으로 하여 활성 성분 10 mg을 기준으로 함)
성분 mg/정제
트랜스-(4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산, 나트륨 염 10.51
미세결정질 셀룰로스 172.49
크로스포비돈 14.0
콜로이드성 이산화규소 1.0
스테아르산마그네슘 2.0
총 중량 200 mg
제조 방법
트랜스-(4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산, 나트륨 염을 미세결정질 셀룰로스 (부분) 및 크로스포비돈 (과립내)과 함께 저전단 혼합기에서 혼합하였다. 혼합된 내용물을 남아있는 미세결정질 셀룰로스와 함께 적합한 스크린을 갖춘 진동식 밀을 통해 통과시켰다. 스크리닝된 내용물을 적합한 시간 동안 저전단 혼합기에서 혼합하였다. 적절한 스크린을 통해 스크리닝된 콜로이드성 이산화규소를 더 초기 단계로부터의 블렌드와 혼합하고, 내용물을 적합한 시간 동안 혼합하였다. 적합한 스크린 크기를 통해 스크리닝된 스테아르산마그네슘을 프리블렌드에 첨가하고, 적합한 시간 동안 혼합하였다. 윤활된 과립내 프리블렌드를 공급 비율, 롤 속도 및 롤 힘에 대해 최적화된 파라미터에서 치밀화를 위해 롤러 압축 시스템을 통해 통과시켰다. 상기 과정으로부터 리본을 수집하고, 목적하는 분쇄된 물질을 얻기 위해 적합한 스크린을 갖춘 진동식 밀을 통해 통과시켰다. 이어서, 분쇄된 물질을 과립외 예비스크리닝된 크로스포비돈과 혼합하고, 적합한 시간 동안 저전단 혼합기에서 혼합하였다. 상기 혼합물에, 예비스크리닝된 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 적합한 시간 동안 혼합하였다. 이어서, 최종 블렌드를 목적하는 정제 중량으로 압축하여 최적화된 두께, 경도 및 붕해 시간을 달성하였다.
실시예 4:
개방-표지 다중-용량 평행 군 임상 연구는 킬로마이크론혈증에 걸린 12명의 환자 (FCS에 걸린 6명 및 제V형에 걸린 6명)에서 화합물 1의 안전성, 내약성, 약동학 및 약력학을 평가하기 위해 수행하였다.
물질 및 방법
킬로마이크론혈증 (FCS 및 제V형 둘 다)에 걸린 환자에서 다양한 용량의 화합물 1의 안정성 및 내약성, 및 연구 집단에서 공복 및 식후 혈장 트리글리세리드에 대한 경구 화합물 1의 효과를 다음 방법을 이용하여 측정하였다.
상기 임상 연구는 킬로마이크론혈증 (FCS 및 제V형 둘 다)에 걸린 환자에서 21일 동안 1일 1회 투여된 화합물 1의 안정성, 내약성, 약동학 및 약력학을 평가하기 위한 개방-표지 외래환자 평행 군 연구이다. 각 표현형의 6명의 환자를 등록시키고, 21일 동안 20 mg/일의 화합물 1로 처치하였다. 90일 정도의 스크리닝 기간 후에, 적격의 환자는 7-일 기준선 기간, 21-일 처치 기간, 마지막 처치 일 후 14-일 추적 기간 및 연구 완료 평가를 경험하였다.
제V형 환자에 대한 등록 기준은 1000 mg/dL 이상의 공복 트리글리세리드 (TG)의 스크리닝 기준선, 및 이형접합성 지단백질 리파제 결핍의 기록된 병력이다. 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 (FCS) 환자에 대한 등록 기준은 1000 mg/dL 이상의 공복 트리글리세리드의 스크리닝 기준선, 및 동형접합성 지단백질 리파제 결핍의 기록된 병력이다.
환자들이 스크리닝 방문에 나타나고, 등록 기준에 부합하는 것으로 밝혀지는 경우, 연구에 등록하였다. 이 시점에서, 그들은 이 집단에 대한 관리의 표준이 되기 때문에, 연구 지속기간 동안 초저지방식 (<15g/일)에 적응하도록 하는 지시를 받는다. 또한, 환자들에게 기준 평가 이전 3일 동안 (제-4일, 제-3일 & 제-2일) 소비되는 3일 분량의 표준화된 초저지방식을 제공하였다.
환자들은 식사 부하 시험 (MTT)을 위해 밤새 단식한 후에 제-1일 이른 아침에 연구 기관에 도착하여 기준선 식후 글리세리드 (TG) 반응을 평가하였다. MTT는 대략 700kcal (13% 지방, 65% 탄수화물 및 22% 단백질)의 액상 식사이다. MTT 전에, 및 9시간에 걸쳐 매 1시간의 시점에서, 혈액 샘플을 트리글리세리드 및 다른 대사 측정을 위해 취하였다. 이러한 평가를 완료한 후에 환자를 돌려보내고, 식사 후 대략 24시간에서의 혈액 수집을 위해 다음날 아침 (제1일) 연구 장소로 복귀시키고, 그 후에 연구 약물 (화합물 1 정제)의 첫번째 용량을 투여하였다.
제1일 아침에, 환자들은 클리닉 장소에서 화합물 1의 첫번째 용량을 투여받았다. 나머지 21-일 처치 기간 동안 약물 공급물이 환자에게 제공되고, 이들 환자들은 21일 동안 아침식사 대략 1시간 전에 1일 1회 상기 약물을 경구 섭취하도록 지시받았다. 환자들은 또한 초저지방식에 대한 적응을 계속하도록 지시받았다. 이어서, 환자들을 귀가시켰다.
환자들은 안전성 및 약동학 평가, 약물 책임, 및 식사 계획 및 식품 일지의 재검토를 위해 치료 기간 동안 1주 1회씩 연구 기관에 보고하였다. 추가로, 연구 기관의 직원은 클리닉 방문 사이에 적어도 1회씩 전화로 환자들과 접촉하여 환자의 웰빙을 점검하고 약물 투여 및 저지방식 지시를 준수하고 있는지 모니터링하였다.
환자들에게 사전 제조된 초저지방식을 다시 제공하여 제18일, 제19일 & 제20일에 소비하도록 하였다. 환자들은 두번째 시험 식사 (MTT)를 위해서 및 식후 TG 반응을 평가하기 위한 빈번한 혈액 샘플 수집을 위해서 밤샘 단식 후 제21일의 이른 아침에 연구 기관으로 복귀하였다. MTT 및 연관된 제21일 평가 후에, 환자들을 귀가시켰다. 이들은 트리글리세리드에 대한 24시간 혈액 샘플을 위해 제22일 아침에 복귀하였다.
결과
화합물 1 처치는 안전하였고, 3주 동안 1일 20 mg으로 처치를 받은 모든 12명의 환자에 의해 잘 용인되었다.
화합물 1을 사용한 처치 3주 후에, 트리글리세리드 수준은 환자의 양쪽 군에서 감소하였다.
표 1
Figure pct00012
공복 트리글리세리드는 FCS에 걸린 환자에서 38.4%만큼 감소하였다 (도 4 및 표 1). 또한, 식후 트리글리세리드는 이들 환자에서 유사한 규모로 감소하였다. 따라서, 트리글리세리드 수준은 약 40%만큼 감소하여 상승된 췌장염 위험도에 대한 역치 (약 1000 mg/dL)에 근접하였다.
표 2
Figure pct00013
트리글리세리드 수준은 감소되었고, 상승된 췌장염 위험도에 대한 역치 (약 1000 mg/dL) 미만으로 잘 유지되었다. 따라서, 공복 트리글리세리드는 제V형 환자에서 23.6%만큼 감소하였다 (도 5 및 표 2). 또한, 식후 트리글리세리드는 이들 환자에서 유사한 규모로 감소하였다.

Claims (17)

  1. 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 예방, 진행 지연 또는 치료에 사용하기 위한 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
  2. 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 앓는 환자에서의 식후 트리글리세리드 수준의 감소에 사용하기 위한 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
  3. 발진성 황색종 형태의 피부 내 트리글리세리드의 침착의 재발성 에피소드, 간비종대, 눈 후면에서의 혈관 내 유백색 트리글리세리드 (망막 지혈증) 및 경도 신경인지 결핍으로부터 선택되는 증상의 예방, 진행 지연 또는 치료에 사용하기 위한 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물인 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
    Figure pct00014

    상기 식에서,
    - A는 치환 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴 기이고,
    - L1은
    * 아민 기 -NH-,
    * 화학식 -N(CH3)-, -CH2-NH- 또는 -CH2-CH2-NH-의 치환된 아민 기,
    * 아미드 기 -C(O)-NH-,
    * 술폰아미드 기 -S(O)2-NH- 또는
    * 우레아 기 -NHC(O)-NH-
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    - B는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 5- 또는 6-원 2가 헤테로아릴 기이고,
    - C-D는
    * C-D가 함께 치환 또는 비치환된 2가 비페닐 기인 시클릭 구조,
    * C가 치환 또는 비치환된 2가 페닐 기이고, D가 단일 결합인 시클릭 구조,
    * C가 치환 또는 비치환된 2가 페닐 기이고, D가 포화 또는 불포화 2가 시클로알킬 기 또는 포화 또는 불포화 2가 헤테로시클로알킬 기로부터 선택된 치환 또는 비치환된 2가 비방향족 모노시클릭 고리인 시클릭 구조,
    * C-D가 함께 스피로 잔기인 시클릭 구조 (여기서,
    ㆍ 제1 시클릭 성분은 페닐 부분에 융합되어 있는 고리가 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 고리인 벤조-융합된 시클릭 성분이며, 상기 제1 시클릭 성분은 그의 페닐 부분을 통해 모이어티 B에 부착되고,
    ㆍ 제2 시클릭 성분은 L2에 부착되어 있는 시클로알킬 또는 시클로알킬리데닐 잔기임)
    로부터 선택되고,
    - L2는
    * 단일 결합,
    * 하기 구조를 갖는 2가 잔기
    Figure pct00015

    (상기 식에서,
    a는 0 또는 1이고,
    b는 0 또는 1이고,
    c는 0 또는 1이고,
    d는 0 또는 1이고,
    e는 0 또는 1이고,
    f는 0 또는 1이되,
    단, (a+b+c+d+e+f) > 0이고, d=1인 경우 c=1이고,
    R1, R2, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 치환 또는 비치환된 2가 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 아릴 또는 헤테로시클릴 잔기이고,
    R3은 H 또는 히드로카르빌이거나,
    또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하되,
    단, c=1 및 d=e=f=0이고 카르보닐 탄소 원자가 모이어티 E에 부착되는 경우, R1 및 R2가 둘 다 알킬은 아님),
    * 이중 결합을 통해 모이어티 D에 연결된 알킬리데닐 기
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    - E는
    * 술폰산 기 및 그의 유도체,
    * 카르복실 기 및 그의 유도체 (여기서, 카르복실 탄소 원자는 L2에 부착됨),
    * 포스폰산 기 및 그의 유도체,
    * 알파-케토 히드록시알킬 기,
    * 히드록시알킬 기 (여기서, 히드록실 기에 결합된 탄소 원자는 1 또는 2개의 트리플루오로-메틸 기로 추가로 치환됨),
    * 고리 내에 2개 이상의 헤테로원자 및 1개 이상의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-원 헤테로시클릴 잔기 (여기서,
    ㆍ 고리의 1개 이상의 탄소 원자는 2개의 헤테로원자에 결합되고;
    ㆍ 고리의 탄소 원자가 결합되어 있는 1개 이상의 헤테로원자는 고리의 구성원이고;
    ㆍ 고리의 탄소 원자가 결합되어 있는 1개 이상의 헤테로원자 또는 고리의 1개 이상의 헤테로원자는 수소 원자를 보유함)
    으로 이루어진 군으로부터 선택되되;
    단,
    - 모이어티 D가 단일 결합인 경우, L2는 단일 결합 또는 2가 알킬 기가 아니고,
    - 모이어티 D가 비치환된 2가 페닐 기이고 E가 카르복실산 또는 그의 유도체인 경우, L2는 단일 결합이 아니고,
    - L2가 아미드 기를 포함하는 경우, E는 카르복스아미드 기가 아니고,
    - D가 단일 결합이고 L2가 -N(CH3)-C(O)- 기 (여기서, 카르보닐 탄소 원자는 모이어티 E에 부착됨)인 경우, E는 -COOH 기가 아니고,
    - 모이어티 E가 피리디닐-1,2,4-트리아졸릴 기인 경우, L2는 2가 N-메틸 피페리디닐 기가 아니고,
    - C가 치환 또는 비치환된 2가 페닐 기이고 D가 단일 결합인 경우, L2는 -C(O)-[R4]e-[R5]f-가 아니다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    트랜스-4-[4-[5-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]아미노]-2-피리디닐]페닐]시클로헥산 아세트산,
    (4-{6-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸-페녹시)-아세트산,
    (3,5-디클로로-4-{6-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-페녹시)-아세트산,
    3-(4-{6-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸-페닐)-프로피온산,
    3-(4-{6-[5-(3-클로로페닐아미노)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸페닐)-프로피온산,
    3-(4-{6-[5-(4-메톡시페닐아미노)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3,5-디메틸페닐)-프로피온산,
    3-(4-{6-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸-페닐)-프로피온산,
    3-(4-{5-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸-페닐)-2,2-디메틸-프로피온산,
    [3-(4-{6-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸-페닐)-프로필]-포스폰산,
    (3-{3,5-디메틸-4-[6-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로필)-포스폰산,
    [3-(4-{6-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸-페닐)-프로필]-포스폰산,
    3-{4-[6-(5-메톡시-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-1H-인돌-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산 및
    3-(3,5-디클로로-4-{6-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-페닐)-프로피온산
    으로부터 선택된 화합물인 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 트랜스-4-[4-[5-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]아미노]-2-피리디닐]페닐]시클로헥산 아세트산인 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 트랜스-4-[4-[5-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]아미노]-2-피리디닐]페닐]시클로헥산 아세트산, 나트륨 염인 DGAT1 억제제.
    Figure pct00016
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 40 mg의 용량으로 사용되는 DGAT1 억제제.
  9. 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 예방, 진행 지연 또는 치료에 사용하기 위한, DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 제약 조성물.
  10. 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 앓는 환자에서 식후 트리글리세리드 수준의 감소에 사용하기 위한, DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 제약 조성물.
  11. 발진성 황색종 형태의 피부 내 트리글리세리드의 침착의 재발성 에피소드, 간비종대, 눈 후면에서의 혈관 내 유백색 트리글리세리드 (망막 지혈증) 및 경도 신경인지 결핍으로부터 선택되는 증상의 예방, 진행 지연 또는 치료에 사용하기 위한, DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 제약 조성물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 제약 조성물.
  13. 치료 유효량의 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위한 방법.
  14. 치료 유효량의 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태를 앓는 환자에서의 식후 트리글리세리드 수준의 감소를 위한 방법.
  15. 치료 유효량의 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 발진성 황색종 형태의 피부 내 트리글리세리드의 침착의 재발성 에피소드, 간비종대, 눈 후면에서의 혈관 내 유백색 트리글리세리드 (망막 지혈증) 및 경도 신경인지 결핍으로부터 선택되는 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위한 방법.
  16. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, DGAT1 억제제가 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인 방법.
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