CN112399874A - Pd-1/pd-l1抑制剂 - Google Patents

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Abstract

公开了化合物，单独或与另外的药剂组合使用所述化合物的方法以及所述化合物的组合物，其用于治疗癌症。

Description

PD-1/PD-L1抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2018年7月13日提交的美国临时申请号62/697,932，2018年10月17日提交的62/747,033和2019年2月21日提交的62/808,763的权益，其每个均整体通过引入并入本文。
技术领域
本公开内容总体上涉及可用作PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂的化合物。本文提供化合物、包含该化合物的组合物及其使用方法。
背景技术
程序性死亡-1(CD279)是T细胞上的一种受体，已证实当该受体与其任一配体程序性死亡-配体1(PD-L1、CD274、B7-H1)或程序性死亡-配体2(PD-L2)(D273、B7-DC)结合时，抑制来自该T细胞受体的活化信号。当表达程序性死亡-1(PD-1)的T细胞接触表达其配体的细胞时，响应于抗原刺激的功能活性降低，所述功能活性包括增殖、细胞因子分泌和细胞毒性。PD-1/PD-配体相互作用在感染或肿瘤的消退过程中或形成自我耐受的过程中会下调免疫反应。慢性抗原刺激，例如在肿瘤疾病或慢性感染期间发生的刺激，会导致T细胞表达升高水平的PD-1且就对慢性抗原的活性而言是不正常的。这被称为“T细胞耗竭”。B细胞也显示出PD-1/PD配体抑制和“耗竭”。
已经证明，在许多系统中使用针对PD-L1的抗体阻断PD-1/PD-L1的连接可恢复和增强T细胞活化。患有晚期癌症的患者受益于使用PD-L1单克隆抗体的疗法。肿瘤和慢性感染的临床前动物模型已经证明，用单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1通路可以增强免疫反应并导致肿瘤排斥或对感染的控制。通过PD-1/PD-L1阻断的抗肿瘤免疫疗法可增强对多种组织学上不同的肿瘤的治疗性免疫反应。
在慢性感染系统中，对PD-1/PD-L1相互作用的干扰还显示出增强的T细胞活性。小鼠的慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染在阻断PD-L1的情形下还表现出改善的病毒清除率和恢复的免疫力。被HIV-1感染的人源化小鼠表现出增强的针对病毒血症和CD4+T细胞的病毒性耗尽的保护作用。通过PD-L1单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1可以在体外恢复来自HIV患者、HCV患者或HBV患者的对T细胞的抗原特异性功能。
因此，期望获得阻断PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用的药剂。特别期望获得阻断或抑制PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用的小分子药剂。申请人已发现具有PD-1、PD-L1抑制剂活性或PD-1与PD-L1的相互作用的抑制剂的活性的小分子化合物，因此所述小分子化合物可用于治疗患有癌症的患者。
发明内容
本公开内容提供了式(I)化合物：
Figure BDA0002894331510000021
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
各个X1、X2、X3和X4独立地为N、CH或CZ3；
各个Z1独立地为卤素、-ORa、-NO2、氰基、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中各个烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素和氰基；
各个w独立地为0、1或2；
各个Z3独立地为卤素、-ORa、-N3、-NO2、氰基、-NR1R2、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和RN；且
其中所述烷基、烯基、炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-SO2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb和-C3-8环烷基；
RN独立地为-C1-6烷基NR1R2、-OC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRaC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)OR1、-SC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基ORa或
Figure BDA0002894331510000031
其中：
L1独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中各个烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
L2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中各个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3-8环烷基和-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中所述烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
各个t独立地为0、1或2；
RE和RW各自独立地为-NR1R2、-C1-6烷基NR1R2、-O-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基N+R1R2R3、-S-C1-6烷基NR1R2、-C(O)NR1R2、-S(O)2Ra、-(CH2)uS(O)2NR1R2、-(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、-S(O)2NRaC1-6烷基NR1R2、-NRaS(O)2C1-6烷基NR1R2、-(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、-(CH2)uN+R1R2O-、-(CH2)uP+RbRcRd、-(CH2)uP+RcRdO-、-(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、-(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、-(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)或
Figure BDA0002894331510000041
其中：
V2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2 -；
L3独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
环B独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
T独立地为氢、-ORa、-(CH2)qNR1R2、-(CH2)qNRaC(O)Re或-(CH2)qC(O)Re；
p独立地为0、1、2、3、4或5；
q独立地为0、1、2、3、4或5；
u是0、1、2、3或4；
z是0、1、2或3；且
其中RE或RW的所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-NRaRb、卤素、氰基、氧代、-ORa、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基NRaRb、-C1-6羟基烷基、-C3-8环烷基和-C1-3烷基C3-8环烷基；
条件是V2、L3、环B和T的至少一个含有氮原子；
各个R1独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基C(O)ORa、-C2-6烯基C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Ra和-C1-6烷基C3-8环烷基；
其中各个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-C1-6烷基C(O)NRaS(O)2Rb、-NRaC(O)Rb和-C1-6烷基NRaC(O)Rb；
各个R2独立地选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa和-C2-6烯基C(O)ORa；
其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb和-NRaC(O)Rb；
或者R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb；
各个R3独立地为氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa或-C2-6烯基C(O)ORa；
各个Ra独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rb独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
或者Ra和Rb可以组合在一起以形成任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代的杂环基：-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基ORf、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rg和-NRfC(O)Rg；
各个Rc独立地选自氢、-OH、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rd独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Re独立地选自氢、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-C3-8环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-NHS(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf和-C1-6烷基S(O)2NRfRg；
各个Rf独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；和
各个Rg独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
本文还提供了表1A的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体。
本文还提供了表1B的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体。
本公开内容提供了抑制PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用的方法，包括向有需要的患者施用式(I)，或本文所述任何式的化合物(例如，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(IVA)、(IVB)、(IVC)、(IVD)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VD)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VID))或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体。
本公开内容提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体。
一个实施方式提供了使用如本文所公开的化合物(例如，式(I)或本文所述的任何式的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体用于治疗患者中适于通过抑制PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用来治疗的病症(例如，癌症)的用途。
一个实施方式提供了式(I)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体用于治疗癌症或患者中适于通过抑制PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用来治疗的病症的用途，包括向有需要的所述患者施用式(I)或本文所述的任何式的所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体。
在一个实施方式中，提供了治疗癌症的方法，其中所述癌症为胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈部癌症、黑色素瘤、神经内分泌癌症、CNS癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌或结肠癌，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体。
在一个实施方式中，提供了一种治疗癌症或患者中适于通过抑制PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用来治疗的病症的方法，所述癌症或病症选自胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈部癌症、黑色素瘤、神经内分泌癌症、CNS癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌和结肠癌，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，进一步包括向有需要的患者施用至少一种另外的抗癌剂或疗法。在某些实施方式中，向有需要的患者施用的所述另外的抗癌剂或疗法选自纳武单抗、派姆单抗、阿特朱单抗、伊匹单抗、化学疗法、放射疗法和切除治疗。
在一个实施方式中，提供了治疗乙型肝炎病毒(HBV)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体。
在一个实施方式中，提供了用于在患者中治疗癌症或病症的式(I)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，所述癌症或病症选自淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。可以治疗的另外的疾病或病症包括但不限于急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、Waldestrom巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一个实施方式中，本公开内容提供了式(I)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与选自美罗华、多柔比星、吉西他滨、纳武单抗、派姆单抗和伊匹单抗的至少一种另外的抗癌剂的组合。
在一个实施方式中，本公开内容提供了式(I)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与选自纳武单抗、派姆单抗、阿特朱单抗和伊匹单抗的至少一种另外的检查点抑制剂的组合。
在一个实施方式中，本公开内容提供了药物组合物，其包含式(I)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体和药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方式中，本公开内容提供了药物组合物，其包含式(I)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，和至少一种另外的抗癌剂以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方式中，本公开内容提供了药物组合物，其包含式(I)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，适于治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染的至少一种另外的治疗剂和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方式中，本公开内容提供了试剂盒，其包含式(I)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，所述化合物治疗由PD-1、PD-L1活性或PD-1/PD-L1相互作用介导的癌症或疾病或病症的使用标签和/或使用说明书。
在一个实施方式中，本公开内容提供了试剂盒，其包含式(I)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，至少一种另外的抗癌剂，所述化合物治疗由PD-1、PD-L1活性或PD-1/PD-L1相互作用介导的疾病或病症的使用标签和/或使用说明书。
在一个实施方式中，本公开内容提供了制品，其包含式(I)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，和容器。在一个实施方式中，容器可以是小瓶、罐、安瓿、预装注射器或静脉注射袋。
在一个实施方式中，本公开内容提供了式(I)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，用于治疗。
在另一个实施方式中，本公开内容提供了式(I)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，用于制备治疗癌症的药物。
具体实施方式
定义
如本公开中所使用的，除非另外明确指出或者在使用它们的上下文中另外指出，否则以下词语和短语通常旨在具有如下所述的含义。
以下描述阐述了示例性方法、参数等。然而，应当认识到，这样的描述并非旨在限制本发明的范围，而是作为对示例性实施例的描述而提供。
如本说明书中所使用的，以下词语、短语和符号通常旨在具有以下阐述的含义，除非在使用它们的上下文中另有指示。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-C(O)NH2通过碳原子连接。为方便起见，在化学基团的前端或末端加一个破折号即可；在不丢失其普通含义的情况下，化学基团可以带或不带一个或多个破折号来表示。除非化学或结构上有要求，否则化学基团的书写或命名顺序不会指示或暗示方向性。
如下例如，
Figure BDA0002894331510000111
所示的化学基团上的波浪线表示连接点，即表示该基团连接到另一个所描述的基团的断键。
前缀“Cu-v”表示接下来的基团具有从u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”表示该烷基具有1至6个碳原子。
本文中对“约”某数值或参数的提及包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方式。在某些实施方式中，术语“约”包括所示出的量±10％。在其他实施方式中，术语“约”包括所示出的量±5％。在某些其他实施方式中，术语“约”包括所示出的量±1％。另外，术语“约X”包括对“X”的描述。同样，单数形式“一个(a)”和“所述(the)”包括复数个提及物，除非上下文另外明确指出。因此，例如，对“所述化合物”的提及包括多个这样的化合物，而对“所述分析”的提及包括一种或多种分析以及本领域技术人员已知的其等同物。
术语“取代的”是指指定原子或基团上的一个或多个(例如，1至3，或1至5)氢原子被一个或多个(例如，1至3，或1至5)氢以外的取代基替代，只要不超过指定原子的正常价态。一个或多个(例如，1至3，或1至5)取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰胺基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环烷基、羟基、肼基、亚氨基、氧代、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或其组合。本文旨在不包括通过定义具有无限地附加有进一步的取代基的取代基而获得的聚合物或类似的不确定结构(例如，取代的芳基，其具有自身被取代的芳基(其进一步被取代的杂烷基等取代)所取代的取代的烷基)，无论取代基相同或不同。除非另有说明，否则本文所述的化合物中最大连续取代数为三。例如，取代的芳基被两个其他取代的芳基连续取代限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，上述定义不旨在包括不允许的取代方式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻的氧环原子的杂芳基基团)。这种不允许的取代方式是技术人员众所周知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可以描述本文定义的其他化学基团。例如，术语“取代的芳基”包括但不限于“烷基芳基”。除非另有说明，否则当基团被描述为任选地被取代时，该基团的任何取代基本身都是未取代的。
“被取代的”基团还包括其中单价取代基与被取代的基团的单个原子键合(例如，形成支链)的实施方式，并且还包括其中取代基可以是与被取代的基团的两个相邻原子键合由此在被取代的基团上形成稠环的双价桥连基团的实施方式。
“烷基”是指直链或支链的饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即，C1-20烷基)、1至8个碳原子(即，C1-8烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6烷基)或1至4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳原子数的烷基残基以化学名称命名或由分子式确认时，可以涵盖具有该碳原子数的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，-(CH2)3CH3)、仲丁基(即，-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即，-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即，-C(CH3)3)；和“丙基”包括正丙基(即，-(CH2)2CH3)和异丙基(即，-CH(CH3)2)。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有2至20个碳原子(即，C2-20烯基)，2至8个碳原子(即，C2-8烯基)，2至6个碳原子(即，C2-6烯基)或2至4个碳原子(即，C2-4烯基)的脂族基团。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且具有2至20个碳原子(即，C2-20炔基)、2至8个碳原子(即，C2-8炔基)、2至6个碳原子(即，C2-6炔基)或2至4个碳原子(即，C2-4炔基)脂族基团。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”或“-O-烷基”。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“卤代烷氧基”是指如上所定义的烷氧基，其中一个或多个(例如，1至3，或1至5)氢原子被卤素代替。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中的每一种都可以被任选地取代。
术语“芳基”是指具有单环(例如，单环)或多个环(例如，双环或三环)的单价或二价芳族碳环基团，所述多个环包括稠合的环系统，其中一个或多个(例如，一个、两个或三个)稠合环是完全或部分不饱和的。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即，C6-20芳基)、6至12个碳环原子(即，C6-12芳基)或6至10个碳环原子(即，C6-10芳基)。本文所用的芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、芴基、茚满基、四氢茚满基和蒽基。然而，芳基不以任何方式包含以下定义的杂芳基或与以下定义的杂芳基重叠。如果一个或多个芳基与杂芳基环稠合，则所得的环体系为杂芳基。单价或二价的分类表明芳基是使链终止(单价)还是位于链内(二价)。以上定义不排除芳基上的另外的取代基。例如，如本文所用，“A-芳基-B”中的芳基为二价的，而“A-B-芳基”中的芳基为单价的，尽管每个芳基上可存在另外的取代基。
术语“烷基亚磺酰基”是指基团-S(O)-烷基，其中烷基如上所定义，并且包括包括如上所定义的任选取代的烷基。
术语“烷基磺酰基”是指基团-S(O)2-烷基，其中烷基如上所定义，并且包括如上所定义的任选取代的烷基。
“环烷基”是指具有单个环或多个环的饱和或部分饱和的环状烷基，所述多个环包括稠环，桥环和螺环体系。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即，C3-6环烷基)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。如本文所用，术语“环烯基”是指具有至少一个双键的非芳族碳环(部分饱和环状烷基)基团。
“氰基烷基”是指被氰基(CN)取代的烷基。
“卤素”或“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
术语“卤代烷基”是指具有烷基所示碳原子的单价或二价基团，其中一个或多个(例如，1至3，或1至5个)氢原子已被卤素取代。卤代烷基的实例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCH2F、-CF2-、-CHF-等。类似地，术语“卤代烷氧基”，例如-O-C1-3卤代烷基，是指其中烷基的一个或多个(例如，1至3，或1至5个)氢原子已被卤素取代的烷氧基。卤代烷氧基的实例包括-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OCHFCH2F等。本领域技术人员知道，类似的定义适用于烯基和炔基类似物(例如，C2-4卤代烯基，-O-C2-4卤代炔基)。
“杂烷基”是指其中一个或多个(例如，1至3，或1至5个)碳原子的氢(和任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子基团代替的烷基。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的直链或支链饱和链。举例来说，1、2或3个碳原子可以独立地被相同或不同的杂原子基团代替。杂原子基团包括但不限于-NR-、-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-等，其中R是H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或杂环烷基，它们各自可以任选地被取代。杂烷基的实例包括-OCH3、-CH2OCH3、-SCH3、-CH2SCH3、-NRCH3和-CH2NRCH3，其中R是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基或杂芳基，它们各自可以任选地被取代。本文所用的杂烷基包括1至10个碳原子、1至8个碳原子、或1至4个碳原子；1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。
“杂芳基”是指具有一个环、多个环或多个稠合环，且一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫的单价或二价芳族基团。该术语包括稠环系统，其中一个或多个(例如，一个、两个或三个)稠环是完全或部分不饱和的。如本文所用，杂芳基包括1至20个环碳原子(即，C1-20杂芳基)，3至12个环碳原子(即，C3-12杂芳基)或3至8个碳环原子(即，C3-8杂芳基)；1至5个杂原子，1至4个杂原子，1至3个环杂原子，1至2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮，氧和硫。杂芳基的非限制性实例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并二噁烷基、吲哚啉基和吡唑基。单价或双价的分类表明杂芳基是使链终止(单价)还是位于链内(双价)。以上定义不排除杂芳基上的另外的取代基。例如，“A-杂芳基-B”中的杂芳基是双价的，而“A-B杂芳基”中的杂芳基是单价的，尽管每个杂芳基上可以存在另外的取代基。杂芳基不包含如上定义的芳基或不与如上定义的芳基重叠。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”指具有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和环烷基。杂环烷基可以是单环或多环，其中所述多环可以是稠合的、桥连的或螺环的。如本文所用，杂环烷基具有2至20个环碳原子(即，C2-20杂环烷基)、2至12个环碳原子(即，C2-12杂环烷基)、2至10个环碳原子(即，C2-10杂环烷基)、2至8个环碳原子(即，C2-8杂环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12杂环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8杂环烷基)或3至6环碳原子(即，C3-6杂环烷基)；具有1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、硫或氧。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、氮杂环丁烷基和吗啉基。如本文所用，术语“桥连的杂环烷基”是指在杂环烷基的两个不相邻的原子处与具有至少一个杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫)的一个或多个(例如，1或2个)四元至十元环部分连接的四元至十元-环部分。如本文所用，桥接的杂环烷基包括双环和三环体系。在本文中还使用术语“螺杂环烷基”，其是指这样的环体系，其中三元至十元杂环烷基具有一个或多个另外的环，其中所述一个或多个另外的环为三元至十元环烷基或三元至十元杂环烷基，其中所述一个或多个另外的环的一个原子也是所述三元至十元杂环烷基的原子。螺杂环烷基的实例包括双环和三环体系，例如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。
术语“杂环基”、“杂环”或“杂环的”包括具有一个或多个稠环(所述稠环在环内具有3至12个碳原子，1至6个杂原子或1至4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫、磷和/或氧)的单价或双价饱和或不饱和基团。当该基团不终止该分子时，它是双价的并且被这样解释，即，也称为亚杂环基或亚杂环。
术语“杂环基”包括杂环烯基(即，具有至少一个双键的杂环基)、桥连的杂环基、稠合的杂环基和螺杂环基。杂环基可以是单环或多环，其中多个环可以是稠合的、桥接的或螺环的。包含至少一个杂原子的任何非芳族环均被视为是杂环基，不考虑连接方式(即可以通过碳原子或杂原子键合)。此外，术语杂环基旨在涵盖含有至少一个杂原子的任何非芳族环，该环可以稠合至芳基或杂芳基环，不考虑与分子的其余部分的连接方式。杂环基可包含一个或多个(例如，一个或两个)氧代(＝O或-O-)和/或硫代(＝S)基团。
“酰基”是指基团-C(＝O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，它们各自可以任选地被取代。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
术语“N-烷基化的”是指单取代胺、二取代胺基团或三取代胺基团的一个氢原子被烷基取代。当烷基化在三取代胺基团上时，会生成铵(alkonium)盐，即在氮原子上生成正电荷。N-烷基化通常与环氮原子上的烷基取代有关。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“氧代”是指基团＝O。
术语“羧基”是指基团-C(O)OH。
术语“酯”或“羧基酯”是指基团-C(O)OR，其中R是烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们可以任选地进一步被例如烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)yRz(其中Rz为烷基、芳基或杂芳基，y为0、1或2)取代。
术语“取代的氨基”是指基团-NRR，其中每个R独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们各自可以任选地被取代，或为如本文所述或所列举的基团，或其中两个R连接在一起以形成如本文所述或所列举的杂环基(例如，吗啉代)，其也可以任选地被取代。
术语“酰胺基”是指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们各自可以任选地被取代，或为如本文所述或所列举的基团，或其中两个R连接在一起以形成如本文所述或所列举的杂环基(例如，吗啉代)，其也可以任选地被取代。
术语“亚砜”是指基团-SOR，其中R是烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，它们各自可以任选地被取代。
术语“砜”是指基团-S(O)2R，其中R是烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，它们各自可以任选地被取代。
如本文所用，术语“烷基环烷基”，“烷基芳基”，“烷基杂芳基”和“烷基杂环基”是指经由烷基部分与分子的其余部分结合的环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中术语“烷基”、“环烷基”、“芳基”、“杂芳基”和“杂环基”如本文所定义。示例性的烷基芳基基团包括苄基、苯乙基等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况以及所述事件或情况不发生的情况。
可以使用某些常用的化学别名。例如，诸如二价“烷基”，二价“芳基”等的二价基团也可以分别称为“亚烷基”或“亚烷基(alkylenyl)”，“亚芳基”或“亚芳基(arylenyl)”。另外，除非另有明确说明，否则在本文中将基团的组合称为一个部分，例如芳基烷基时，最后提及的基团包含使所述部分连接至分子的剩余部分的原子。
当一个基团由一个键表示时，多个相邻的基团，无论相同还是不同，当用键表示时，都构成一个单键。例如，如果L1、V1和L2中的每一个都是键，则基团“-L1-V1-L2-”构成单键。
当在本文中将给定的基团(部分)描述为与第二基团连接并且连接的位置不明确时，给定的基团在给定基团的任何可用位置处连接或连接至第二基团的任何可用的位置。例如，其中连接位置不明确的“烷基取代的苯基”可以使烷基的任何可用位置连接至苯基的任何可用位置。就这一点而言，“可用位置”是该基团该位置的氢可以被取代基代替的位置。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。异构体包括立体异构体、对映异构体和非对映异构体。
“立体异构体”是仅原子在空间中排列方式不同的异构体。
“对映异构体”是彼此为互不重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。适当时，术语“(±)”用于表示外消旋混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但彼此不为镜像的立体异构体。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心，并且可以作为外消旋混合物或作为单独的对映异构体或非对映异构体产生。给定式的任何给定化合物中存在的立体异构体的数量取决于存在的不对称中心的数量(可能存在2n种立体异构体，其中n是不对称中心的数量)。各种立体异构体可通过在合成的某个适当阶段拆分中间体的外消旋或非外消旋混合物或通过常规方法拆分化合物而获得。各种立体异构体(包括各种对映异构体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋和非外消旋混合物均涵盖在本发明的范围内，除非另外特别指出，否则这些均旨在由本说明书的结构来描绘。
绝对立体化学是根据Cahn Ingold Prelog R S系统指定的。当化合物为纯对映异构体时，每个手性碳的立体化学可由R或S来指定。其绝对构型未知的经拆分的化合物可根据其使钠D线波长下的偏振光的平面旋转的方向(右旋或左旋)命名为(+)或(-)。
一些化合物以互变异构体的形式存在。互变异构体彼此平衡。例如，含酰胺的化合物可以与亚胺酸互变异构体平衡存在。不管显示出哪种互变异构体，并且不管互变异构体之间平衡的性质如何，本领域普通技术人员都将化合物理解为既包含酰胺互变异构体又包括亚胺酸互变异构体。因此，含酰胺的化合物应被理解为包括其亚胺酸互变异构体。同样，含亚胺酸的化合物应被理解为包括其酰胺互变异构体。
术语“溶剂化物”是指通过将式(I)或本文公开的任何其他式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与溶剂结合而形成的络合物。
术语“水合物”是指通过使式(I)的化合物或本文公开的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与水的结合形成的络合物。
术语“前药”是指式(I)的化合物或本文公开的式(I)的衍生物，其包括在体内可以转化和/或与分子的剩余部分分离从而提供活性药物的化学基团。式(I)或本文公开的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体的前药的药学上可接受的盐或其生物活性代谢物也在本公开内容的范围内。
本文给出的任何式或结构，包括式(I)或本文公开的任何式，旨在代表化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的式所描述的结构，不同之处在于一个或多个(例如，1至3，或1至5)原子被具有选定原子质量或质量数的同位素代替。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本发明的各种同位素标记的化合物，例如其中掺入有放射性同位素如3H、13C和14C的那些，在本发明的范围内。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定或用于患者的治疗。本发明的化合物的此类同位素标记类似物也可用于治疗本文公开的疾病，因为与相同化合物的未标记形式相比，它们可提供改善的药代动力学和/或药效学性质。本文化合物的此类同位素标记形式或类似物在本发明的范围内。本领域技术人员能够按照用于以同位素标记化合物或化合物方面的方法制备和使用这类同位素标记的形式，以得到本文公开的化合物的同位素标记或放射性标记的类似物。
术语给定化合物的“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物学效力和性质的盐，其在生物学上或其他方面上是所期望的。药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备。仅作为示例，衍生自无机碱的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代环烯基胺、二取代环烯基胺、三取代环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中胺上的至少两个取代基是不同的且选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环等。还包括其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环或杂芳基的胺。胺具有一般结构N(R30)(R31)(R32)，其中单取代的胺在氮上的三个取代基(R30、R31和R32)中的两个为氢，二取代的胺在氮上的三个取代基(R30、R31和R32)之一为氢，而三取代的胺在氮上的三个取代基(R30、R31和R32)都不为氢。R30、R31和R32选自多种取代基，例如氢，任选取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基等。
仅作为示例，合适的胺的具体实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、氨基葡萄糖、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何的和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂，等渗剂和吸收延迟剂等。将此类介质和试剂用于药物活性物质是本领域众所周知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，或除非本文另有说明，否则涵盖其在治疗性组合物中的使用。补充活性成分也可以掺入组合物中。
术语“抗癌剂”是对恶性或癌性疾病有效的任何药物。有效性可能意味着抑制、部分或全部缓解、寿命延长、生活质量改善或治愈。抗癌剂有几种主要类别，包括本文公开的或本领域技术人员已知的化学组合物，例如PD-1、PD-L1、PD-1/PD-L1相互作用抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、天然产物和激素。
如本文所用，术语“另外的抗癌剂”是指除根据本文公开的式(I)的化合物之外的第二、第三、第四、第五抗癌剂等的使用或组合。
术语“抗癌疗法”是指任何当前已知的用于治疗癌症的治疗性方法。
术语“阻断剂”或“检查点抑制剂”是抑制PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用的免疫肿瘤剂类别。
术语“治疗”是指出于以下目向患有或对本文公开的病症或疾病易感的个体(例如人)施用根据本发明的一种或多种化合物：1)预防或保护免于疾病或病症，即，使不发展成临床症状；2)抑制疾病或病症，即，阻止或抑制临床症状的发展；或3)缓解疾病或病症，即，引起临床症状的消退。在一些实施方式中，术语“治疗”是指减轻疾病或病症或引起临床症状的消退。
如本文所用，术语“预防”是指对有需要的患者的预防性治疗。预防性治疗可以通过向有患病风险的个体提供适当剂量的治疗剂从而基本上避免疾病的发作来实现。基因突变的存在或具有突变的诱因可能是无法改变的。然而，本文所用的预防性治疗(预防)具有避免/改善由这种基因突变或诱因引起的疾病的症状或临床后果的潜力。
本领域普通技术人员将理解，在人类医学中，并非总是可以将“预防”和“抑制”区分开来，因为最终的一个或多个诱发事件可能是未知的，隐藏的，或者直到所述一个或多个事件发生之后才弄清患者的状况。因此，如本文所用，术语“预防”旨在作为“治疗”的要素，以涵盖如本文所定义的“预防”和“抑制”。如本文所用，术语“保护”旨在包括“预防”。
术语“患者”通常是指“哺乳动物”，其包括但不限于人、猴子、兔子、小鼠、家畜(例如狗和猫)、农场动物(例如牛，马或猪)和实验动物。在一些实施方式中，术语患者是指需要本文所定义的治疗的人。
化合物
本文提供了充当PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和/或PD-1/PD-L1相互作用抑制剂的化合物，使用该化合物的方法以及包含该化合物的组合物，所述化合物任选地与一种或多种另外的抗癌剂或疗法组合。在本文讨论的所有实施方式中，如果基团或变量的出现一次以上，则该基团或变量独立地选自接下来的列表。进一步预期涉及化合物的所有实施方式包括任何其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物、前药或互变异构体。
在一个实施方式中，提供了式(I)化合物：
Figure BDA0002894331510000221
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
各个X1、X2、X3和X4独立地为N、CH或CZ3；
各个Z1独立地为卤素、-ORa、-NO2、氰基、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中各个烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素和氰基；
各个w独立地为0、1或2；
各个Z3独立地为卤素、-ORa、-N3、-NO2、氰基、-NR1R2、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和RN；且
其中所述烷基、烯基、炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-SO2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb和-C3-8环烷基；
RN独立地为-C1-6烷基NR1R2、-OC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRaC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)OR1、-SC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基ORa或
Figure BDA0002894331510000231
其中：
L1独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中各个烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
L2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中各个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3-8环烷基和-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中所述烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
各个t独立地为0、1或2；
RE和RW各自独立地为-NR1R2、-C1-6烷基NR1R2、-O-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基N+R1R2R3、-S-C1-6烷基NR1R2、-C(O)NR1R2、-S(O)2Ra、-(CH2)uS(O)2NR1R2、-(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、-S(O)2NRaC1-6烷基NR1R2、-NRaS(O)2C1-6烷基NR1R2、-(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、-(CH2)uN+R1R2O-、-(CH2)uP+RbRcRd、-(CH2)uP+RcRdO-、-(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、-(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、-(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)或
Figure BDA0002894331510000241
其中：
V2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
L3独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
环B独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
T独立地为氢、-ORa、-(CH2)qNR1R2、-(CH2)qNRaC(O)Re或-(CH2)qC(O)Re；
p独立地为0、1、2、3、4或5；
q独立地为0、1、2、3、4或5；
u是0、1、2、3或4；
z是0、1、2或3；且
其中RE或RW的所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-NRaRb、卤素、氰基、氧代、-ORa、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基NRaRb、-C1-6羟基烷基、-C3-8环烷基和-C1-3烷基C3-8环烷基；
条件是V2、L3、环B和T的至少一个含有氮原子；
各个R1独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基C(O)ORa、-C2-6烯基C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Ra和-C1-6烷基C3-8环烷基；
其中各个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-C1-6烷基C(O)NRaS(O)2Rb、-NRaC(O)Rb和-C1-6烷基NRaC(O)Rb；
各个R2独立地选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa和-C2-6烯基C(O)ORa；
其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb和-NRaC(O)Rb；
或者R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb；
各个R3独立地为氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa或-C2-6烯基C(O)ORa；
各个Ra独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rb独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
或者Ra和Rb可以组合在一起以形成任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代的杂环基：-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基ORf、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rg和-NRfC(O)Rg；
各个Rc独立地选自氢、-OH、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rd独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Re独立地选自氢、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-C3-8环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-NHS(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf和-C1-6烷基S(O)2NRfRg；
各个Rf独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；和
各个Rg独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
还提供了式(IA)的化合物：
Figure BDA0002894331510000271
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X1、X2、X3、X4、Z1、Z3、t、RW和RE如本文所定义。
还提供了式(IB)的化合物：
Figure BDA0002894331510000272
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X3、X4、Z1、Z3、t、RW和RE如本文所定义。
还提供了式(IC)的化合物：
Figure BDA0002894331510000281
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X3、X4、Z1、Z3、t、RW和RE如本文所定义。
还提供了式(ID)的化合物：
Figure BDA0002894331510000282
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X3、X4、Z1、Z3、t、RW和RE如本文所定义。
还提供了式(II)的化合物：
Figure BDA0002894331510000283
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
各个X1、X2、X3和X4独立地为N、CH或CZ3；
各个Z1独立地为卤素、-ORa、氰基或-C1-6烷基；
各个w独立地为0、1或2；
各个Z3独立地为卤素、-ORa、-N3、-NO2、氰基、-NR1R2、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和RN；且
其中所述烷基、烯基、炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb和-C3-8环烷基；
RN独立地为-C1-6烷基NR1R2、-OC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基OC1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)OR1、-S-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基ORa或
Figure BDA0002894331510000291
其中：L1独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中各个烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
L2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中各个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC1-6烷基CN、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C3-8环烷基、杂芳基和-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中所述烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
各个t独立地为0、1或2；
各个R1独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基C(O)ORa、-C2-6烯基C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Ra和-C1-6烷基C3-8环烷基；
其中各个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-SO2Ra、-C1-6烷基SO2Ra、-SO2NRaRb、-C1-6烷基SO2NRaRb、-C(O)NRaSO2Rb、-C1-6烷基C(O)NRaSO2Rb、-NRaC(O)Rb和-C1-6烷基NRaC(O)Rb；
各个R2独立地选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa和-C2-6烯基C(O)ORa；
其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb和-NRaC(O)Rb；
或者R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb；
各个R3独立地为氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa或-C2-6烯基C(O)ORa；
各个Ra独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rb独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
或者Ra和Rb可以组合在一起以形成任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代的杂环基：-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基ORf、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rg和-NRfC(O)Rg；
各个Rc独立地选自氢、-OH、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
Rd独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rf独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；和
各个Rg独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
还提供了式(IIA)的化合物：
Figure BDA0002894331510000321
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X1、X2、X3、X4、Z1、Z3、t、R1和R2如本文所定义。
还提供了式(IIB)的化合物：
Figure BDA0002894331510000322
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X3、X4、Z1、Z3、t、R1和R2如本文所定义。
还提供了式(IIC)的化合物：
Figure BDA0002894331510000323
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X3、X4、Z1、Z3、t、R1和R2如本文所定义。
还提供了式(IID)的化合物：
Figure BDA0002894331510000331
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X3、X4、Z1、Z3、t、R1和R2如本文所定义。
还提供了式(III)的化合物：
Figure BDA0002894331510000332
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
各个X1、X2、X3和X4独立地为N、CH或CZ3；
各个Z1独立地为卤素、-ORa、-NO2、氰基、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中各个烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素和氰基；
各个w独立地为0、1或2；
各个Z3独立地为卤素、-ORa、-N3、-NO2、氰基、-NR1R2、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和RN；且
其中所述烷基、烯基、炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-SO2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb和-C3-8环烷基；
RN独立地为-C1-6烷基NR1R2、-OC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRaC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)OR1、-SC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基ORa或
Figure BDA0002894331510000341
其中：
L1独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中各个烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
L2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中各个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3-8环烷基和-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中所述烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
各个t独立地为0、1或2；
RE和RW各自独立地为-NR1R2、-C1-6烷基NR1R2、-O-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基N+R1R2R3、-S-C1-6烷基NR1R2、-C(O)NR1R2、-S(O)2Ra、-(CH2)uS(O)2NR1R2、-(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、-S(O)2NRaC1-6烷基NR1R2、-NRaS(O)2C1-6烷基NR1R2、-(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、-(CH2)uN+R1R2O-、-(CH2)uP+RbRcRd、-(CH2)uP+RcRdO-、-(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、-(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、-(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)或
Figure BDA0002894331510000351
其中：
V2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
L3独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
环B独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
T独立地为氢、-ORa、-(CH2)qNR1R2、-(CH2)qNRaC(O)Re或-(CH2)qC(O)Re；
p独立地为0、1、2、3、4或5；
q独立地为0、1、2、3、4或5；
u是0、1、2、3或4；
z是0、1、2或3；和
其中RE或RW的所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-NRaRb、卤素、氰基、氧代、-ORa、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基NRaRb、-C1-6羟基烷基、-C3-8环烷基和-C1-3烷基C3-8环烷基；
条件是V2、L3、环B和T的至少一个含有氮原子；
各个R1独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基C(O)ORa、-C2-6烯基C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Ra和-C1-6烷基C3-8环烷基；
其中各个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-C1-6烷基C(O)NRaS(O)2Rb、-NRaC(O)Rb和-C1-6烷基NRaC(O)Rb；
各个R2独立地选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa和-C2-6烯基C(O)ORa；
其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb和-NRaC(O)Rb；
或者R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb；
各个R3独立地为氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa或-C2-6烯基C(O)ORa；
各个Ra独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rb独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
或者Ra和Rb可以组合在一起以形成任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代的杂环基：-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基ORf、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rg和-NRfC(O)Rg；
各个Rc独立地选自氢、-OH、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rd独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Re独立地选自氢、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-C3-8环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-NHS(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf和-C1-6烷基S(O)2NRfRg；
各个Rf独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；和
各个Rg独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
还提供了式(IIIA)的化合物：
Figure BDA0002894331510000381
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X1、X2、Z1、Z3、t、RW和RE如本文所公开。
还提供了式(IIIB)的化合物：
Figure BDA0002894331510000382
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、RW和RE如本文所公开。
还提供了式(IIIC)的化合物：
Figure BDA0002894331510000383
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、RW和RE如本文所公开。
还提供了式(IIID)的化合物：
Figure BDA0002894331510000384
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、RW和RE如本文所公开。
还提供了式(IV)的化合物：
Figure BDA0002894331510000391
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
各个X1和X2独立地为N、CH或CZ3；
各个Z1独立地为卤素、-ORa、氰基或-C1-6烷基；
各个w独立地为0、1或2；
各个Z3独立地为卤素、-ORa、-N3、-NO2、氰基、-NR1R2、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和RN；且
其中所述烷基、烯基、炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb和-C3-8环烷基；
RN独立地为-C1-6烷基NR1R2、-OC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基OC1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)OR1、-S-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基ORa或
Figure BDA0002894331510000392
其中：L1独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中各个烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
L2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中各个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC1-6烷基CN、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C3-8环烷基、杂芳基和-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中所述烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
各个t独立地为0、1或2；
各个R1独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基C(O)ORa、-C2-6烯基C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Ra和-C1-6烷基C3-8环烷基；
其中各个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-SO2Ra、-C1-6烷基SO2Ra、-SO2NRaRb、-C1-6烷基SO2NRaRb、-C(O)NRaSO2Rb、-C1-6烷基C(O)NRaSO2Rb、-NRaC(O)Rb和-C1-6烷基NRaC(O)Rb；
各个R2独立地选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa和-C2-6烯基C(O)ORa；
其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb和-NRaC(O)Rb；
或者R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb；
各个R3独立地为氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa或-C2-6烯基C(O)ORa；
各个Ra独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rb独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
或者Ra和Rb可以组合在一起以形成任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代的杂环基：-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基ORf、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rg和-NRfC(O)Rg；
各个Rc独立地选自氢、-OH、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
Rd独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rf独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；和
各个Rg独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
还提供了式(IVA)的化合物：
Figure BDA0002894331510000421
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X1、X2、Z1、Z3、t、R1和R2如本文所公开。
还提供了式(IVB)的化合物：
Figure BDA0002894331510000422
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、R1和R2如本文所公开。
还提供了式(IVC)的化合物：
Figure BDA0002894331510000431
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、R1和R2如本文所公开。
还提供了式(IVD)的化合物：
Figure BDA0002894331510000432
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、R1和R2如本文所公开。
还提供了式(V)的化合物：
Figure BDA0002894331510000433
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
各个X1、X2、X3和X4独立地为N、CH或CZ3；
各个Z1独立地为卤素、-ORa、-NO2、氰基、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中各个烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素和氰基；
各个w独立地为0、1或2；
各个Z3独立地为卤素、-ORa、-N3、-NO2、氰基、-NR1R2、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和RN；且
其中所述烷基、烯基、炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-SO2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb和-C3-8环烷基；
RN独立地为-C1-6烷基NR1R2、-OC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRaC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)OR1、-SC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基ORa或
Figure BDA0002894331510000441
其中：
L1独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中各个烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
L2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中各个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3-8环烷基和-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中所述烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
各个t独立地为0、1或2；
RE和RW各自独立地为-NR1R2、-C1-6烷基NR1R2、-O-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基N+R1R2R3、-S-C1-6烷基NR1R2、-C(O)NR1R2、-S(O)2Ra、-(CH2)uS(O)2NR1R2、-(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、-S(O)2NRaC1-6烷基NR1R2、-NRaS(O)2C1-6烷基NR1R2、-(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、-(CH2)uN+R1R2O-、-(CH2)uP+RbRcRd、-(CH2)uP+RcRdO-、-(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、-(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、-(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)或
Figure BDA0002894331510000451
其中：
V2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
L3独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
环B独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
T独立地为氢、-ORa、-(CH2)qNR1R2、-(CH2)qNRaC(O)Re或-(CH2)qC(O)Re；
p独立地为0、1、2、3、4或5；
q独立地为0、1、2、3、4或5；
u是0、1、2、3或4；
z是0、1、2或3；和
其中RE或RW的所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-NRaRb、卤素、氰基、氧代、-ORa、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基NRaRb、-C1-6羟基烷基、-C3-8环烷基和-C1-3烷基C3-8环烷基；
条件是V2、L3、环B和T的至少一个含有氮原子；
各个R1独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基C(O)ORa、-C2-6烯基C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Ra和-C1-6烷基C3-8环烷基；
其中各个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-C1-6烷基C(O)NRaS(O)2Rb、-NRaC(O)Rb和-C1-6烷基NRaC(O)Rb；
各个R2独立地选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa和-C2-6烯基C(O)ORa；
其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb和-NRaC(O)Rb；
或者R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb；
各个R3独立地为氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa或-C2-6烯基C(O)ORa；
各个Ra独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rb独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
或者Ra和Rb可以组合在一起以形成任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代的杂环基：-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基ORf、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rg和-NRfC(O)Rg；
各个Rc独立地选自氢、-OH、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rd独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Re独立地选自氢、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-C3-8环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-NHS(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf和-C1-6烷基S(O)2NRfRg；
各个Rf独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；和
各个Rg独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
还提供了式(VA)的化合物：
Figure BDA0002894331510000481
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X1、X2、Z1、Z3、t、RW和RE如本文所公开。
还提供了式(VB)的化合物：
Figure BDA0002894331510000482
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、RW和RE如本文所公开。
还提供了式(VC)的化合物：
Figure BDA0002894331510000483
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、RW和RE如本文所公开。
还提供了式(VD)的化合物：
Figure BDA0002894331510000491
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、RW和RE如本文所公开。
还提供了式(VI)的化合物：
Figure BDA0002894331510000492
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
各个X1和X2独立地为N、CH或CZ3；
各个Z1独立地为卤素、-ORa、氰基或-C1-6烷基；
各个w独立地为0、1或2；
各个Z3独立地为卤素、-ORa、-N3、-NO2、氰基、-NR1R2、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和RN；且
其中所述烷基、烯基、炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb和-C3-8环烷基；
RN独立地为-C1-6烷基NR1R2、-OC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基OC1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)OR1、-S-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基ORa或
Figure BDA0002894331510000501
其中：L1独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中各个烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
L2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中各个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC1-6烷基CN、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C3-8环烷基、杂芳基和-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中所述烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
各个t独立地为0、1或2；
各个R1独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基C(O)ORa、-C2-6烯基C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Ra和-C1-6烷基C3-8环烷基；
其中各个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-SO2Ra、-C1-6烷基SO2Ra、-SO2NRaRb、-C1-6烷基SO2NRaRb、-C(O)NRaSO2Rb、-C1-6烷基C(O)NRaSO2Rb、-NRaC(O)Rb和-C1-6烷基NRaC(O)Rb；
各个R2独立地选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa和-C2-6烯基C(O)ORa；
其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb和-NRaC(O)Rb；
或者R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb；
各个R3独立地为氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa或-C2-6烯基C(O)ORa；
各个Ra独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rb独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
或者Ra和Rb可以组合在一起以形成任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代的杂环基：-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基ORf、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rg和-NRfC(O)Rg；
各个Rc独立地选自氢、-OH、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
Rd独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rf独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；和
各个Rg独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
还提供了式(VIA)的化合物：
Figure BDA0002894331510000521
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X1、X2、Z1、Z3、t、R1和R2如本文所公开。
还提供了式(VIB)的化合物：
Figure BDA0002894331510000531
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、R1和R2如本文所公开。
还提供了式(VIC)的化合物：
Figure BDA0002894331510000532
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、R1和R2如本文所公开。
还提供了式(VID)的化合物：
Figure BDA0002894331510000533
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、R1和R2如本文所公开。
在一些实施方式中，各个Z1独立地为卤素。在一些实施方式中，各个Z1是卤素。在一些实施方式中，各个Z1是氯。
在一些实施方式中，至少一个Z3是卤素、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基。
在一些实施方式中，至少一个Z3具有下式：
Figure BDA0002894331510000534
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中各个烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中各个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC1-6烷基CN、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C3-8环烷基、杂芳基和-C1-6烷基C3-8环烷基。
在一些实施方式中，各个Z3独立地为卤素、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基。
在一些实施方式中，各个Z3独立地为卤素、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基或-O-氰基烷基。
在一些实施方式中，各个Z3独立地为氟、氯、-CF3、甲氧基或-OCH2CN。在一些实施方式中，各个Z3独立地为-CF3、甲氧基或-OCH2CN。
在一些实施方式中，RE和RW的至少一个是-C1-6烷基NR1R2。
在一些实施方式中，RE和RW两个各自独立地为-C1-6烷基NR1R2。
在一些实施方式中，R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb。
在一些实施方式中，R1和R2的至少一个是-C1-6烷基杂芳基。
在一些实施方式中，R1和R2的至少一个是-C1-6烷基杂环基。
在一些实施方式中，RE和RW中的一个是-C1-6烷基NR1R2，其中R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb；且
RE和RW中的另一个是-C1-6烷基NR1R2，其中R1是氢且R2是-C1-6烷基杂芳基。
在一些实施方式中，RE和RW中的一个是-C1-6烷基NR1R2，其中R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb；且
RE和RW中的另一个是-C1-6烷基NR1R2，其中R1是氢且R2是-C1-6烷基杂环基。
在一些实施方式中，RE和RW中的一个是-C1-6烷基NR1R2，其中R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：氧代、-C1-6烷基、-OH和-C(O)OH；且
RE和RW中的另一个是-C1-6烷基NR1R2，其中R1是氢或-C1-6烷基且R2是-C1-6烷基杂环基。
在一些实施方式中，各个RE和RW独立地为-C1-6烷基NR1R2，其中各个R1独立地为氢或-C1-6烷基和各个R2独立地为-C1-6烷基杂环基或-C3-6环烷基，其中各个杂环基或环烷基独立地任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-SO2Ra、-C1-6烷基SO2Ra、-SO2NRaRb、-C1-6烷基SO2NRaRb、-C(O)NRaSO2Rb、-C1-6烷基C(O)NRaSO2Rb、-NRaC(O)Rb和-C1-6烷基NRaC(O)Rb。
在一些实施方式中，各个Ra和Rb独立地选自氢和甲基。
在一些实施方式中，各个RE和RW独立地为-C1-6烷基NR1R2，其中各个R1独立地为氢或-C1-6烷基和各个R2独立地为-C1-8烷基、-C1-6烷基杂环基或-C3-6环烷基，其中各个烷基、杂环基或环烷基独立地任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：氧代、-C1-6烷基、-OH和-C(O)OH。
在一些实施方式中，RE和RW各自独立地为-CH2-NR1R2；其中
各个R1和R2独立地为氢，被1至4个独立地选自以下的基团取代的-C1-6烷基：-OCH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、环丙基，任选地被-OH取代的5-氧代吡咯烷-2-基和被1至2个独立地选自-OH和甲基的取代基取代的环丁基，或被1至2个独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：甲基、氟甲基、-OH和-C(O)OH；
或者R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：甲基、乙基、-OH、-C(O)H或-C(O)OCH3。
还提供了式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(IVA)、(IVB)、(IVC)、(IVD)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VD)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VID)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
各个Z1独立地为卤素；
各个Z3独立地为卤素、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
RE和RW各自独立地为-C1-6烷基NR1R2；
R1和R2各自独立地为氢或-C1-6烷基杂芳基或R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb；
各个Ra独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；和
各个Rb独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
还提供了式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(IVA)、(IVB)、(IVC)、(IVD)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VD)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VID)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
各个Z1独立地为卤素；
各个Z3独立地为卤素、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
RE和RW各自独立地为-C1-6烷基NR1R2；
R1和R2各自独立地为氢或-C1-6烷基杂芳基或R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb、其中各个烷基、杂环基或环烷基独立地任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：氧代、-C1-6烷基、-OH和-C(O)OH；
各个Ra独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；和
各个Rb独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
还提供了式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(IVA)、(IVB)、(IVC)、(IVD)、(V)、(VA)、(VB)、(VC)、(VD)、(VIA)、(VIB)、(VIC)或(VID)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
各个Z1是氯；
各个Z3独立地为氟、氯、-CF3、甲氧基或-OCH2CN。在一些实施方式中，各个Z3独立地为-CF3、甲氧基或-OCH2CN；
RE和RW各自独立地为-CH2-NR1R2；其中
各个R1和R2独立地为氢，被1至4个独立地选自以下的取代基取代的-C1-6烷基：-OCH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、环丙基，任选地被-OH取代的5-氧代吡咯烷-2-基和被1至2个独立地选自-OH和甲基的取代基取代的环丁基，或被1至2个独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：甲基、氟甲基、-OH和-C(O)OH；
或者R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：甲基、乙基、-OH、-C(O)H或-C(O)OCH3。
在某些实施方式中，各个RE和RW独立地选自
Figure BDA0002894331510000581
Figure BDA0002894331510000582
Figure BDA0002894331510000591
在某些实施方式中，RE和RW中的一个是
Figure BDA0002894331510000592
且RE和RW中的另一个是
Figure BDA0002894331510000593
Figure BDA0002894331510000594
Figure BDA0002894331510000601
在某些实施方式中，提供了表1A中所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体。
在某些实施方式中，提供了表1B中所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体。
在某些实施方式中，本文提供的化合物具有的分子量小于约850g/mol，或小于约800g/mol，或小于约750g/mol，或小于约700g/mol，或约500至约850g/mol，或约500至约600g/mol，或约550至约650g/mol，或约600至约700g/mol，或约650至约750g/mol，或约700至约800g/mol，或约750至约850g/mol。
本领域技术人员知晓，本文公开的基团(例如，RE)的每个实施方式可以与其余基团(例如，RW、Z1、Z3等)中的每一个的任何其他实施方式组合以产生式(I)或本文公开的任何式的完整化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体；其中每个被视为落在本公开的范围内。
制剂和方法
PD-1及其配体PD-L1是I型单体跨膜蛋白，在T细胞抑制和耗竭中起关键作用。PD-L1由两个细胞外免疫球蛋白(Ig)样结构域组成，而PD-1由单个细胞外Ig样结构域和胞内尾组成。PD-1/PD-L1复合物的晶体结构表明PD-1以1∶1的化学计量比与PD-L1结合形成单体复合物(参见，例如，Cheng等，J Biol Chem，2013；288(17)；11771-85，Lin等，Proc Natl AcadSci USA，2008；105(8)；3011-6，Zak等，Structure，2015；23(12)；2341-8)。这种排列方式代表了独特的配体结合模式和信号传导机制，与其他共抑制性受体/配体相互作用(如CTLA-4/B7)不同，其中后者的低聚作用在信号传导中起着重要作用(参见，例如，Schwartz等，Nature，2001；410(6828)；604-8)。PD-1与PD-L1的结合以及TCR信号传导会导致PD-1上的胞质结构域酪氨酸磷酸化，并募集含有Src-同源2的酪氨酸磷酸酶(SHP 1和SHP-2)。这些磷酸酶使与TCR相关的蛋白质脱磷酸化，从而导致下游信号传递的改变，包括阻断磷酸肌醇3激酶(PI3K)和Akt激酶的活化，破坏葡萄糖代谢以及抑制IL-2和IFN-γ的分泌(参见，例如，Hofmeyer等，J Biomed Biotechnol，2011；2011；451694，Latchman等，Nature immunology，2001；2(3)；261-8)。
已证明开发与PD-1或PD-L1结合用于癌症免疫疗法的单克隆抗体在患者中表现出显著的应答率，尤其是对于黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌(RCC)和膀胱癌。这些研究中的许多研究表明，PD-1/PD-L1轴的阻断导致肿瘤部位T细胞的细胞毒活性增强(参见，例如，Wherry EJ.Nat Immunol，2011；12(6)；492-9)。除癌症外，对该途径的抑制还显示出有望控制或消除慢性病毒感染，如HBV(参见，例如，Bengsch等，J Hepatol，2014；61(6)；1212-9，Fisicaro等，Gastroenterology，2010；138(2)，682-93，93e1-4，Fisicaro等，Gastroenterology，2012；143(6)，1576-85e4)。
方法
在一个实施方式中，本公开内容提供了式(I)或本文中所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体可用作PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂。在一些实施方式中，本文公开的化合物通过使PD-L1二聚化或通过诱导或稳定PD-L1二聚体形成来抑制PD-1/PD-L1相互作用。
在一个实施方式中，本公开内容提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，至少一种适合于治疗HBV感染的另外的治疗剂，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方式中，提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体可用于在患者中治疗HBV感染或病症，HBV感染或病症适用于通过抑制PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用而治疗。
在另一个实施方式中，本公开内容提供的式(I)化合物用于制备用于治疗或消除HBV的药物。在急性感染期间消除HBV与功能性HBV特异性CD8+T细胞的出现有关。相反，慢性感染的特征是存在不能控制病毒感染的功能异常的HBV特异性CD8+T细胞(参见，例如Boni等，J Virol,2007；81(8)；4215-4225，Ferrari,Liver Int,2015；35；Suppl 1:121-8，Fisicaro等，Gastroenterology,2010；138(2)；682-693,93e1-4，Guidotti等，Cell,2015；161(3)；486-500)。可能导致CHB中HBV特异性T细胞功能异常的机制包括由于持续的高病毒载量和抗原水平而导致的抑制性T细胞受体(例如，PD-1，CTLA-4和TIM-3)上调(参见，例如，Boni等，J Virol,2007；81(8)；4215-4225，Franzese等，J Virol,2005；79(6)；3322-3328，Peppa等，J Exp Med,2013；210(1)；99-114，Wherry EJ.Nature immunology 2011；12(6)；492-499)。在所有抑制性免疫受体中，PD-1最常在HBV特异性T细胞上上调。此外，多项研究已证实，CHB患者中大多数循环中和肝内HBV特异性CD8+T细胞被耗尽，并表达高水平的PD-1(参见例如，Bengsch等，J Hepatol,2014；61(6)；1212-1219，Fisicaro等，Gastroenterology,2010；138(2)；682-693,93e1-4)。值得注意的是，在从CHB患者中分离的PBMC中，通过用抗PD-L1抗体阻断PD-1/PD-L1相互作用，HBV特异性CD4+和CD8+T细胞的效应器细胞因子产生的缺陷被部分逆转(参见，例如，Bengsch等，J Hepatol,2014；61(6)；1212-1219，Fisicaro等，Gastroenterology,2010；138(2)；682-693,93e1-4，Fisicaro等，Gastroenterology,2012；143(6)；1576-1585e4)。与这些临床前数据一致，一项评估在CHB受试者中的α-PD-1治疗的临床研究表明，大多数受试者的HBsAg水平显著降低，其中包括二十名患者中的三名的HBsAg水平降低超过0.5log10和一名受试者经历功能性治愈(持续的HBsAg丧失和抗HBsAb出现)(参见，例如，Gane等，“A phase1study evaluating anti-PD-1treatment with or without GS-4774in HBeAg negative chronic hepatitis Bpatients”,摘要PS-044,European Association for the Study of the Liver(EASL)；2017；4月19-23；阿姆斯特丹,荷兰)。综上所述，这些发现表明，抑制PD-1/PD-L1轴可以改善CHB患者的T细胞功能，并提高功能治愈率。本文公开了选择性和有效的PD-L1小分子抑制剂，其与PD-L1特异性结合并通过诱导PD-L1二聚化而抑制PD-1/PD-L1相互作用。
在一个实施方式中，本公开内容提供了在有需要的患者中治疗癌症的方法，其包括将式(I)或本文中所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与一种或多种选自纳武单抗、派姆单抗和阿特朱单抗的检查点抑制剂组合施用。
在一个实施方式中，本公开内容提供了一种在患者中治疗感染性疾病的方法，包括向有需要的患者施用有效量的本文公开的化合物(例如，式(I)或本文所述任何式的化合物)，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体。示例性的感染性疾病包括但不限于诸如甲型肝炎、乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)、丁型肝炎(HDV)、HIV、人乳头瘤病毒(HPV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、重度急性呼吸综合征(SARS)、流感、副流感、巨细胞病毒、登革热、单纯疱疹病毒-1、单纯疱疹病毒-2、利士曼原虫感染和呼吸道合胞病毒的疾病及其合并感染，包括HDV/HBV合并感染。在某些实施方式中，感染性疾病包括但不限于诸如甲型肝炎、乙型肝炎(HBV)、丁型肝炎(HDV)、HIV、人乳头瘤病毒(HPV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、重度急性呼吸综合征(SARS)、流感、副流感、巨细胞病毒、登革热、单纯疱疹病毒-1、单纯疱疹病毒-2、利士曼原虫感染和呼吸道合胞病毒的疾病。
在一个实施方式中，本公开内容提供了药物组合物，其包含式(I)或本文中所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体和药学上可接受的载体。
在一个实施方式中，本公开内容提供了药物组合物，其包含式(I)或本文中所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，至少一种另外的抗癌剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本公开内容提供了式(I)或本文中所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其用于治疗。在另一个实施方式中，本公开内容提供了式(I)或本文中所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其用于制备治疗癌症的药物。
在一个实施方式中，提供了式(I)或本文中所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其用于在患者中治疗适于通过抑制PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用治疗的癌症或病症。可以用本文公开的式(I)化合物治疗的癌症包括胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈部癌症、黑色素瘤、神经内分泌癌症、CNS癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌或结肠癌。
在一个实施方式中，提供了式(I)或本文中所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其可用于在患者中治疗适于通过抑制PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用治疗的癌症或病症，所述癌症或病症包括但不限于淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。可以治疗的另外的疾病或病症包括但不限于急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、Waldestrom巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
“施用”或“给药”是指向患者递送一种或多种治疗剂。在一个实施方式中，施用是单一疗法，其中式(I)或本文中所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体是施用给需要治疗的患者的唯一活性成分。在另一个实施方式中，施用是共同施用，使得两种或多种治疗剂在治疗过程中一起递送。在一个实施方式中，可以将两种或更多种治疗剂共配制为单一剂型或“组合剂量单位”，或分别配制并随后组合为组合剂量单位，如通常用于静脉内施用或口服施用的单层或双层片剂或胶囊。
在一个实施方式中，式(I)或本文所述任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体的有效量为如每天约0.1mg至约5g或每天约0.1mg至约1g。在一个实施方式中，有效量为每天约0.1mg至约200mg。在一个实施方式中，有效量为每天约1mg至约100mg。在其他实施方式中，有效量是每天约10mg、约9mg、约8mg、约7mg、约6mg、约5mg、约4mg、约3mg、约2mg、约1mg、约3mg、约5mg、约10mg、约15mg、约18mg、约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg或约100mg。
在一个实施方式中，将式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体和至少一种另外的抗癌剂以每种药剂的有效量施用给有需要的人类患者，所述有效量独立地为每天约0.1mg至约1000mg每种化合物或制剂。在一个实施方式中，式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与另外的化合物的联合治疗的有效量独立地为每天每种化合物约0.1mg至约200mg。在一个实施方式中，式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与另外的化合物的联合治疗的有效量独立地为每天每种化合物约1mg至约100mg。在其他实施方式中，式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与另外的化合物联合治疗的每种组分的有效量为每天约1mg、约3mg、约5mg、约10mg、约15mg、约18mg、约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约200mg或约500mg。
在一个实施方式中，式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，和/或式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与另外一种抗癌剂或其药学上可接受的盐的组合每天施用一次。在又一个实施方式中，以如下方式施用式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，和/或另外的抗癌剂或其药学上可接受的盐：以负载剂量为每种化合物约10mg至约500mg在第一天和每天、每隔一天或每周施用，至多一个月，随后按照式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，和/或一种或多种另外的抗癌剂或疗法的常规方案。对于多组分药物方案的每种组分，维持剂量可以是每天或每周1-500mg。有资格的护理人员或治疗医师知道哪种给药方案最适合特定患者或特定的就诊情况，并为患者制定适当的治疗方案。因此，在另一个实施方式中，有资格的护理人员能够调整式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体和/或本文公开的另外的药剂的给药方案以适合于患者的特定需要。因此，应理解，实际施用的式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体的量以及另外的药剂的量通常将由医师根据相关情况来确定，包括要治疗的一种或多种病症、选择的施用途径、实际施用的化合物(例如，盐或游离碱)及其相对活性、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
共同施用还可以包括施用组分药物，例如一种或多种式(I)或本文所述任何式的化合物和一种或多种另外的(例如，第二、第三、第四或第五种)抗癌剂或一种或多种其他治疗剂。根据每种药剂或该组合的药代动力学和/或药效学性质，一种或多种式(I)或本文所述任何式的化合物与一种或多种另外的抗癌剂或一种或多种其他治疗剂的这种组合可以在每次施用的合理时间段内(例如，约1分钟至24小时)同时或依次(一个接一个)给药。共同施用可能还涉及固定组合的治疗，其中治疗方案的药剂可以在固定剂量或组合剂量介质(例如，固体、液体或气雾剂)中合并。在一个实施方式中，试剂盒可用于施用药物或药物组分。
因此，本公开内容的一个实施方式是一种用于治疗适于用PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或PD-1/PD-L1相互作用抑制剂治疗的疾病(例如癌症)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的一种或多种式(I)或本文所述任何式的化合物的制剂以及一种或多种另外的抗癌剂，包括例如经由试剂盒施用。应理解的是，有资格的护理人员将施用或指导施用治疗有效量的本公开内容的化合物或化合物的组合中的任一种。
“静脉内施用”是指直接将物质施用至静脉内或“静脉内”施用物质。与其他施用途径相比，静脉内(IV)途径是在体内递送流体和药物的更快方式。输液泵可以精确控制所递送药物的流速和总量。但是，在流速变化不会造成严重后果的情况下，或者如果没有泵可用，通常只需将袋子放在患者水平上方并使用夹具调节流速，就可以使滴液继续流动。或者，如果患者需要高流速并且IV接入装置具有足够大的直径以容纳它，则可以使用快速注入器。它可以是围绕流体袋放置以迫使流体进入患者体内的可充气套，也可以是类似的电子设备，其还可以加热被注入的流体。当患者仅在某些时间需要药物治疗时，可以使用间歇输液，不需要额外的流体。它可以使用与静脉滴注(泵滴或重力滴注)相同的技术，但是在给予全部剂量的药物之后，将管子从IV接入装置上断开。有些药物还可以通过IV推注或团注(bolus)来施用，这意味着将注射器连接到IV接入装置上，然后直接注射药物(如果可能会刺激静脉或引起太快的效果，则应缓慢注射)。一旦将药物注入IV管的流体流中，就必须采取某种措施确保其从IV管到达患者体内。通常，这是通过使流体流正常流动并由此将药物携带到血流中来完成的。但是，有时在所述注射之后使用第二流体注射作为“冲洗手段(flush)”，以更快地将药物推入血流。因此，在一个实施方式中，本文所述的一种或多种化合物或化合物的组合可以通过IV给药单独施用，或者与治疗方案的某些组分的通过口服或肠胃外途径的施用组合施用。
“口服施用”是指通过口腔摄取物质的施用途径，包括经颊、唇下和舌下施用，以及肠内施用和经由呼吸道的施用，除非施用通过例如管子等方式进行使得药物不与任何口腔粘膜直接接触。口服施用治疗剂的典型形式包括使用片剂或胶囊剂。因此，在一个实施方式中，本文所述的一种或多种化合物或化合物的组合可以通过口服途径单独施用，或者与治疗方案的某些成分的通过IV或肠胃外途径的施用组合施用。
药物制剂
式(I)或本文所述任何式的一种或多种化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体可以在药物制剂中施用。本公开内容涵盖的药物制剂/组合物，除了载体之外，还包含式(I)或本文所述任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，或式(I)或本文所述任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体任选地与另外的药剂(如伊匹单抗或其药学上可接受的盐)的组合。
本公开内容所涵盖的药物制剂/组合物还可以旨在通过注射施用，包括水溶液、油悬浮液、乳液(含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液，以及类似的药用媒介物。盐水中的水溶液通常也用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可以例如通过在分散液的情况下通过使用包衣(如卵磷脂)来维持所需的粒径和/或通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以用各种抗细菌剂和抗真菌剂来预防微生物的作用，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。
无菌注射溶液通过以下制备：将所需量的一种或多种组分化合物以及如上列举的或所需的各种其他成分掺入至适当的溶剂中，然后过滤灭菌。通常，通过将各种经灭菌的活性成分掺入至无菌媒介物中来制备分散体，所述无菌媒介物包含基础分散介质和来自上文列举的那些的所需的其他成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥技术，它们从先前经无菌过滤的溶液得到活性成分以及任何其他所需成分的粉末。
在制备包含任选地与可用于该目的的另外的药剂/疗法或其药学上可接受的盐组合的式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体的药物组合物的过程中，通常将活性成分用赋形剂或载体稀释和/或可以将活性成分用可以是胶囊、小袋、纸或其他容器形式的载体包封或混合。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是充当活性成分的媒介物、载体或介质的固体、半固体或液体材料(如上所述)。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(为固体或在液体介质中)、包含例如最多20重量％的活性化合物的软膏剂、软和硬的明胶胶囊、无菌注射溶液和无菌包装粉末的形式。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄原胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂还可以包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化和助悬剂；防腐剂，例如甲基-苯甲酸酯和丙基羟基-苯甲酸酯；甜味剂；和调味剂。
通过使用本领域已知的方法，可以配制本公开内容的组合物以便在施用给患者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。在一个实施方式中，使用持续释放制剂。用于口服的控释药物递送系统包括渗透泵系统和溶出系统，其包括聚合物包衣的储库或药物-聚合物基质制剂。
某些组合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”或“组合剂量单位”是指适合作为用于人类个体和其他哺乳动物的单一剂量的物理上离散的单元，每个单元包含预定量的一种或多种活性物质(例如，化合物(I))任选地与经计算可产生所需效果的另外的药剂组合，并在例如片剂、胶囊、注射用安瓿或小瓶中与合适的药物赋形剂结合。然而，应理解，每种活性药剂的实际施用量将由医师根据相关情况确定，包括待治疗的病症、所选择的施用途径、实际施用的化合物及其相对活性、个体患者的年龄、体重和反应以及患者症状的严重程度等。
为了制备诸如片剂的固体组合物，将一种或多种主要活性成分与药用赋形剂混合以形成包含本公开内容化合物的均质混合物的固体预配组合物。当称这些预配组合物为均质时，是指一种或多种活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得该组合物可以容易地细分为等效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。
包含任选地与第二药剂组合的本公开内容的式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体的片剂或丸剂可以被包衣或者被复合以提供具有延长作用或免受胃的酸性条件的的优势的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量元素，后者为前者包膜的形式。在一个实施方式中，内部剂量元素可以包含化合物，外部剂量元素可以包含第二或另外的药剂，或反之亦然。或者，组合剂量单元可以在胶囊或片剂中为并排构型，其中片剂或胶囊的一部分或一半填充式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体的制剂而片剂或胶囊的另一部分或另一半包含另外的药剂。
各种物质可用于该肠溶层或包衣，该物质包括许多高分子酸和高分子酸与例如虫胶、鲸蜡醇、和乙酸纤维素的混合物。本领域技术人员知晓用于制备本文所述制剂剂型的技术和物质。
“持续释放制剂”或“延长释放制剂”是设计为在延长的时间内将治疗剂缓慢释放到体内的制剂，而“速释制剂”是设计为在缩短的时间内快速释放治疗剂至体内的制剂。在某些情况下，可以将速释制剂包衣，使得治疗剂仅在其到达体内所需的靶标(例如胃)后才释放。本领域普通技术人员无需进行过度实验就能够开发目前公开的化合物的持续释放制剂。因此，在一个实施方式中，本文所述的一种或多种化合物或化合物的组合可以通过持续释放制剂单独递送，或与治疗方案的某些组分通过口服、IV或肠胃外途径的施用组合递送。
冻干制剂也可用于单独地或与另外的抗癌剂组合地施用式(I)或本文所述任何式的化合物。本领域技术人员知道如何制备和使用适于冻干的原料药的冻干制剂。
喷雾干燥的制剂也可以单独地或与另外的抗癌剂组合地施用式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体。本领域技术人员知道如何制备和使用适于喷雾干燥的原料药的喷雾干燥制剂。也可以采用其他已知的配制技术来配制本文公开的化合物或化合物的组合。
在一个实施方式中，所述说明书涉及使用药物组合物治疗癌症，包括例如，白血病或淋巴瘤。在具体实施方式中，所述癌症为急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、难治性iNHL、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、Waldestrom巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤和弥漫型大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一个实施方式中，所述癌症为T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)或B细胞急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)。所述非霍奇金淋巴瘤包括惰性B细胞疾病，其包括，例如，滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、Waldestrom巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤，以及侵袭性淋巴瘤，其包括，例如，伯基特淋巴瘤、弥漫型大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。在一个实施方式中，所述癌症为惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)。
在一个实施方式中，该说明书涉及使用药物组合物治疗自身免疫性疾病。自身免疫性疾病的具体实施方式包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化和狼疮。
制品
提供了包括容器的制品，其中包含式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体以及至少一种药学上可接受的载体。该制品可以是包含本公开内容提供的药物组合物的瓶、小瓶、安瓿、一次性使用的敷贴器等。容器可以由多种材料形成，例如玻璃或塑料，并且在一方面还包含在容器上或与容器相连的标签，其示出用于治疗癌症或炎性病症的说明。
应理解，活性成分可以包装在能够提供合理的化学和物理稳定性的任何材料中，例如铝箔袋。.
还提供了包含式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物的单位剂型。
本公开内容中提供的任何药物组合物都可用于制品中，就如同每一种组合物被具体地和单独地列出用于制品一样。
还提供了试剂盒，其包括式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，将该化合物用于治疗由PD-1、PD-L1活性或PD-1/PD-L1相互作用介导的疾病或病症的标签和/或说明书。
还提供了一种制品，其包括式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，和容器。在一个实施方式中，容器可以是小瓶、罐、安瓿、预装注射器或静脉袋。
本公开内容的一种或多种化合物(即式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体)，或式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与另外的药剂的组合的制剂，可以通过将所述化合物或其盐与一种或多种在本文中统称为赋形剂或载体材料的、无毒的、药学上可接受的媒介物、载体和/或稀释剂和/或佐剂混合来实现。本公开内容的化合物可以通过任何合适的途径，如以适合于该途径的药物组合物的形式，以治疗有效剂量施用。本公开内容的化合物或化合物的组合可以以包含常规药用赋形剂的剂型经口、粘膜、肠胃外递送，包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内和鼻内递送。
在一个实施方式中，式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与可用于治疗癌症的另外的药剂的组合可以以固定剂量或组合剂量制剂的形式配制成片剂、胶囊剂或预混IV溶液。在另一个实施方式中，固定剂量组合包含式(I)或本文所述任何式的化合物和另外的抗癌剂。其他固定剂量的制剂可以包括预混合的液体、悬浮剂、酏剂、雾化喷雾剂或贴剂。如本文所用，固定剂量或组合剂量制剂与式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体的活性成分和至少一种另外的药剂的同时组合施用是同义的。
组合疗法
还提供了治疗方法，其中将式(I)或本文所述任何式所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与一种或多种另外的活性剂或疗法组合施用给患者。本文所述的化合物可与一种或多种另外的治疗剂一起使用或组合。一种或多种治疗剂包括但不限于诸如以下基因、配体、受体、蛋白质、因子的抑制剂、激动剂、拮抗剂、配体、调节剂、刺激剂、阻断剂、激活剂或抑制剂：埃布尔森(Abelson)小鼠白血病病毒癌基因同源物1基因(ABL，诸如ABL1)、乙酰辅酶A羧化酶(诸如ACC1/2)、活化的CDC激酶(ACK，诸如ACK1)、腺苷脱氨酶、腺苷受体(诸如A2B、A2a、A3)、腺苷酸环化酶、ADP核糖基环化酶-1、促肾上腺皮质激素受体(ACTH)、气单胞菌溶素、AKT1基因、Alk-5蛋白激酶、碱性磷酸酶、α1肾上腺素能受体、α2肾上腺素能受体、α-酮戊二酸脱氢酶(KGDH)、氨肽酶N、AMP活化蛋白激酶、间变性淋巴瘤激酶(ALK，诸如ALK1)、雄激素受体、血管生成素(诸如配体-1、配体-2)、血管紧张素原(AGT)基因、鼠科胸腺瘤病毒癌基因同源物1(AKT)蛋白激酶(诸如AKT1、AKT2、AKT3)、载脂蛋白A-I(APOA1)基因、凋亡诱导因子、凋亡蛋白(诸如1、2)、凋亡信号调节激酶(ASK，诸如ASK1)、精氨酸酶(I)、精氨酸脱亚胺酶、芳香酶、星状同源物1(ASTE1)基因、共济失调毛细血管扩张症和Rad 3相关(ATR)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、极光蛋白激酶(诸如1、2)、Axl酪氨酸激酶受体、含杆状病毒IAP重复序列5(BIRC5)基因、基础免疫球蛋白(Basigin)、B细胞淋巴瘤2(BCL2)基因、Bcl2结合成分3、Bcl2蛋白、BCL2L11基因、BCR(断点簇区域)蛋白和基因、β肾上腺素能受体、β-连环蛋白、B淋巴细胞抗原CD19、B淋巴细胞抗原CD20、B淋巴细胞粘附分子、B淋巴细胞刺激配体、骨形态发生蛋白-10配体、骨形态发生蛋白-9配体调节剂、Brachyury蛋白、缓激肽受体、B-Raf原癌基因(BRAF)、Brc-Abl酪氨酸激酶、含布罗莫结构域和外部结构域(BET)的布罗莫结构域蛋白(诸如BRD2、BRD3、BRD4)、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)、钙调蛋白、钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMK，诸如CAMKII)、癌症睾丸抗原2、癌症睾丸抗原NY-ESO-1、癌症/睾丸抗原1B(CTAG1)基因、大麻素受体(诸如CB1、CB2)、碳酸酐酶、酪蛋白激酶(CK，诸如CKI、CKII)、半胱天冬酶(诸如半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-7、半胱天冬酶-9)、半胱天冬酶8凋亡相关半胱氨酸肽酶CASP8-FADD样调节子、半胱天冬酶募集结构域蛋白-15、组织蛋白酶G、CCR5基因、CDK活化激酶(CAK)、检查点激酶(诸如CHK1、CHK2)、趋化因子(C-C基序)受体(诸如CCR2、CCR4、CCR5、CCR8)、趋化因子(C-X-C基序)受体(诸如CXCR4、CXCR1和CXCR2)、趋化因子CC21配体、胆囊收缩素CCK2受体、绒毛膜促性腺激素、c-Kit(酪氨酸-蛋白激酶Kit或CD117)、紧密连接蛋白(诸如6、18)、分化簇(CD)诸如CD4、CD27、CD29、CD30、CD33、CD37、CD40、CD40配体受体、CD40配体、CD40LG基因、CD44、CD45、CD47、CD49b、CD51、CD52、CD55、CD58、CD66e、CD70基因、CD74、CD79、CD79b、CD79B基因、CD80、CD95、CD99、CD117、CD122、CDw123、CD134、CDw137、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD223、CD276抗原；丛生蛋白(CLU)基因、丛生蛋白、c-Met(肝细胞生长因子受体(HGFR))、补体C3、结缔组织生长因子、COP9信号体亚基5、CSF-1(集落刺激因子1受体)、CSF2基因、CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞蛋白4)受体、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白G1、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK，诸如CDK1、CDK1B、CDK2-9)、环加氧酶(诸如1、2)、CYP2B1基因、半胱氨酸棕榈酰转移酶豪猪、细胞色素P450 11B2、细胞色素P450 17、细胞色素P450 17A1、细胞色素P450 2D6、细胞色素P450 3A4、细胞色素P450还原酶、细胞因子信号传导-1、细胞因子信号传导-3、细胞质异柠檬酸脱氢酶、胞嘧啶脱氨酶、胞嘧啶DNA甲基转移酶、细胞毒性T淋巴细胞蛋白-4、DDR2基因、δ样蛋白配体(诸如3、4)、脱氧核糖核酸酶、Dickkopf-1配体、二氢叶酸还原酶(DHFR)、二氢嘧啶脱氢酶、二肽基肽酶IV、盘状结构域受体(DDR，诸如DDR1)、DNA结合蛋白(诸如HU-β)、DNA依赖性蛋白激酶、DNA旋转酶、DNA甲基转移酶、DNA聚合酶(诸如α)、DNA引物酶、dUTP焦磷酸酶、L-多巴色素互变异构酶、棘皮动物微管样蛋白4、EGFR酪氨酸激酶受体、弹性蛋白酶、延伸因子1α2、延伸因子2、内皮糖蛋白、核酸内切酶、内质蛋白(Endoplasmin)、内皮唾液酸蛋白、内皮他丁、内皮素(诸如ET-A、ET-B)、zeste同源物2的增强子(EZH2)、肝配蛋白(EPH)酪氨酸激酶(诸如Epha3、Ephb4)、肝配蛋白B2配体、表皮生长因子、表皮生长因子受体(EGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)基因、Epigen、上皮细胞粘附分子(EpCAM)、Erb-b2(v-erb-b2禽成红细胞白血病病毒癌基因同源物2)酪氨酸激酶受体、Erb-b3酪氨酸激酶受体、Erb-b4酪氨酸激酶受体、E-选择素、雌二醇17β脱氢酶、雌激素受体(诸如α、β)、雌激素相关受体、真核生物翻译起始因子5A(EIF5A)基因、输出蛋白1、细胞外信号相关激酶(诸如1、2)、细胞外信号调节激酶(ERK)、因子(诸如Xa、VIIa)、法尼醇x受体(FXR)、Fas配体、脂肪酸合成酶(FASN)、铁蛋白、FGF-2配体、FGF-5配体、成纤维细胞生长因子(FGF，诸如FGF1、FGF2、FGF4)、纤连蛋白、Fms相关酪氨酸激酶3(Flt3)、FMS-样酪氨酸激酶-3配体(FLT3L)、粘着斑激酶(FAK，诸如FAK2)、叶酸水解酶前列腺特异性膜抗原1(FOLH1)、叶酸受体(诸如α)、叶酸、叶酸转运蛋白1、FYN酪氨酸激酶、配对碱性氨基酸裂解酶(FURIN)、β-葡萄糖醛酸酶、半乳糖基转移酶、半乳糖凝集素-3、神经节苷脂GD2、糖皮质激素、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白GITR受体、谷氨酸羧肽酶II、谷氨酰胺酶、谷胱甘肽S-转移酶P、糖原合成酶激酶(GSK，诸如3-β)、磷脂酰肌醇聚糖3(GPC3)、促性腺激素释放激素(GNRH)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)受体、粒细胞集落刺激因子(GCSF)配体、生长因子受体结合蛋白2(GRB2)、Grp78(78kDa葡萄糖调节蛋白)钙结合蛋白、分子伴侣groEL2基因、血红素加氧酶1(HO1)，热休克蛋白(诸如27、70、90α、β)、热休克蛋白基因、热稳定肠毒素受体、Hedgehog蛋白、乙酰肝素酶、肝细胞生长因子、HERV-H LTR缔合蛋白2、己糖激酶、组胺H2受体、组蛋白甲基转移酶(DOT1L)、组蛋白去乙酰化酶(HDAC，诸如1、2、3、6、10、11)、组蛋白H1、组蛋白H3、HLA I类抗原(A-2α)、HLA II类抗原、同源框蛋白NANOG、HSPB1基因、人白细胞抗原(HLA)、人乳头瘤病毒(诸如E6、E7)蛋白、透明质酸、透明质酸酶、缺氧诱导因子-1α(HIF1α)、印迹的母系表达转录本(H19)基因、丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(MAP4K1)、酪氨酸蛋白激酶HCK、I-κ-B激酶(IKK，诸如IKKbe)、IL-1α、IL-1β、IL-12、IL-12基因、IL-15、IL-17、IL-2基因、IL-2受体α亚基、IL-2、IL-3受体、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、免疫球蛋白(诸如G、G1、G2、K、M)、免疫球蛋白Fc受体、免疫球蛋白γFc受体(诸如I、III、IIIA)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO，诸如IDO1)、吲哚胺吡咯2,3-双加氧酶1抑制剂、胰岛素受体、胰岛素样生长因子(诸如1、2)、整合素α-4/β-1、整合素α-4/β-7、整合素α-5/β-1、整合素α-V/β-3、整合素α-V/β-5、整合素α-V/β-6、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、干扰素(诸如α、α2、β、γ)、黑色素瘤2(AIM2)中不存在的干扰素诱导蛋白、干扰素I型受体、白细胞介素1配体、白细胞介素13受体α2、白细胞介素2配体、白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)、白细胞介素-2、白细胞介素-29配体、异柠檬酸脱氢酶(诸如IDH1、IDH2)、Janus激酶(JAK，诸如JAK1、JAK2)、Jun N末端激酶、激肽释放酶相关肽酶3(KLK3)基因、杀伤细胞Ig样受体、激酶插入结构域受体(KDR)、驱动蛋白样蛋白KIF11、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)基因、亲吻素(Kisspeptin)(KiSS-1)受体、KIT基因、v-kit Hardy-Zuckerman 4猫科肉瘤病毒癌基因同源物(KIT)酪氨酸激酶、乳铁蛋白、羊毛甾醇-14去甲基化酶、LDL受体相关蛋白-1、白三烯A4水解酶、李斯特菌溶血素、L-选择素、促黄体激素受体、裂合酶、淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG-3)、淋巴细胞抗原75、淋巴细胞功能抗原-3受体、淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)、淋巴细胞趋化因子、Lyn(Lck/Yesnovel)酪氨酸激酶、赖氨酸脱甲基酶(诸如KDM1、KDM2、KDM4、KDM5、KDM6、A/B/C/D)、溶血磷脂酸-1受体、溶酶体相关膜蛋白家族(LAMP)基因、赖氨酰氧化酶同源物2、赖氨酰氧化酶蛋白质(LOX)、赖氨酰氧化酶样蛋白(LOXL，诸如LOXL2)、造血祖细胞激酶1(HPK1)、肝细胞生长因子受体(MET)基因、巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)配体、巨噬细胞迁移抑制因子、MAGEC1基因、MAGEC2基因、穹窿体主蛋白、MAPK活化蛋白激酶(诸如MK2)、Mas相关G蛋白偶联受体、基质金属蛋白酶(MMP，诸如MMP2、MMP9)、Mcl-1分化蛋白、Mdm2 p53结合蛋白、Mdm4蛋白、Melan-A(MART-1)黑色素瘤抗原、黑素细胞蛋白Pmel 17、黑素细胞刺激激素配体、黑色素瘤抗原家族A3(MAGEA3)基因、黑色素瘤相关抗原(诸如1、2、3、6)、膜铜胺氧化酶、间皮素、MET酪氨酸激酶、代谢型谷氨酸受体1、金属还原酶STEAP1(前列腺1的六个跨膜上皮抗原)、转移素(Metastin)、蛋氨酸氨肽酶-2、甲基转移酶、线粒体3酮酰基辅酶A硫解酶、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、丝裂原活化蛋白激酶(MEK，诸如MEK1、MEK2)、mTOR(雷帕霉素的机制靶点(丝氨酸/苏氨酸激酶)、mTOR复合物(诸如1、2)、粘蛋白(诸如1、5A、16)、mut T同源物(MTH，诸如MTH1)、Myc原癌基因蛋白、髓样细胞白血病1(MCL1)基因、豆蔻酰化富含丙氨酸的蛋白激酶C底物(MARCKS)蛋白、NAD ADP核糖基转移酶、利尿钠肽受体C、神经细胞粘附分子1、神经激肽1(NK1)受体、神经激肽受体、神经毡蛋白2、NFκB活化蛋白、NIMA相关激酶9(NEK9)、一氧化氮合酶、NK细胞受体、NK3受体、NKG2A B活化NK受体、去甲肾上腺素转运蛋白、Notch(诸如Notch-2受体、Notch-3受体、Notch-4受体)、核红细胞2相关因子2、核因子(NF)κB、核仁蛋白、核磷蛋白、核磷蛋白-间变性淋巴瘤激酶(NPM-ALK)、2氧代戊二酸脱氢酶、2,5-寡腺苷酸合成酶、O-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶、阿片受体(诸如δ)、鸟氨酸脱羧酶、乳清酸磷酸核糖转移酶、孤儿核激素受体NR4A1、骨钙蛋白、破骨细胞分化因子、骨桥蛋白、OX-40(肿瘤坏死因子受体超家族成员4TNFRSF4或CD134)受体、P3蛋白、p38激酶、p38 MAP激酶、p53肿瘤抑制蛋白、甲状旁腺激素配体、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR，诸如α、δ、γ)、P-糖蛋白(诸如1)、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、磷酸肌醇-3激酶(PI3K，诸如α、δ、γ)、磷酸化酶激酶(PK)、PKN3基因、胎盘生长因子、血小板衍生生长因子(PDGF，诸如α、β)、血小板衍生生长因子(PDGF，诸如α、β)、多效性耐药转运蛋白、Plexin B1、PLK1基因、polo样激酶(PLK)、Polo样激酶1、聚ADP核糖聚合酶(PARP，诸如PARP1、2和3)、黑色素瘤优先表达抗原(PRAME)基因、异戊二烯结合蛋白(PrPB)、可能转录因子PML、孕激素受体、程序性细胞死亡1(PD-1)、程序性细胞死亡配体1抑制剂(PD-L1)、鞘脂活化蛋白原(PSAP)基因、前列腺素受体(EP4)、前列腺特异性抗原、前列腺酸性磷酸酶、蛋白酶体、蛋白质E7、蛋白质法呢基转移酶、蛋白激酶(PK，诸如A、B、C)、蛋白酪氨酸激酶、蛋白酪氨酸磷酸酶β、原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(PIM，诸如PIM-1、PIM-2、PIM-3)、P-选择蛋白、嘌呤核苷磷酸化酶、嘌呤能受体P2X配体门控离子通道7(P2X7)、丙酮酸脱氢酶(PDH)、丙酮酸脱氢酶激酶、丙酮酸激酶(PYK)、5-α-还原酶、Raf蛋白激酶(诸如1、B)、RAF1基因、Ras基因、Ras GTP酶、RET基因、Ret酪氨酸激酶受体、视网膜母细胞瘤相关蛋白、视黄酸受体(诸如γ)、维甲酸X受体、Rheb(脑中富含的Ras同源物)GTP酶、Rho(Ras同源物)相关蛋白激酶2、核糖核酸酶、核糖核苷酸还原酶(诸如M2亚基)、核糖体蛋白S6激酶、RNA聚合酶(诸如I、II)、Ron(Recepteur d’Origine Nantais)酪氨酸激酶、ROS1(ROS原癌基因1、受体酪氨酸激酶)基因、Ros1酪氨酸激酶、Runt相关转录因子3、γ-分泌酶、S100钙结合蛋白A9、Sarco内质钙ATP酶、第二线粒体衍生的半胱天冬酶激活物(SMAC)蛋白、分泌的卷曲相关蛋白-2、轴突导向因子-4D、丝氨酸蛋白酶、丝氨酸/苏氨酸激酶(STK)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(TBK，诸如TBK1)、信号转导和转录(STAT，诸如STAT-1、STAT-3、STAT-5)、信号淋巴细胞活化分子(SLAM)家族成员7、前列腺六跨膜上皮抗原(STEAP)基因、SL细胞因子配体、平滑(SMO)受体、碘化钠协同转运蛋白、磷酸钠协同转运蛋白2B、生长抑素受体(诸如1、2、3、4、5)、声音hedgehog蛋白、Son of sevenless(SOS)、特异蛋白1(Sp1)转录因子、鞘磷脂合成酶、鞘氨醇激酶(诸如1、2)、鞘氨醇-1-磷酸受体-1、脾酪氨酸激酶(SYK)、SRC基因、Src酪氨酸激酶、STAT3基因、类固醇硫酸酯酶、干扰素基因刺激因子(STING)受体、干扰素基因刺激蛋白、基质细胞衍生因子1配体、SUMO(小泛素样修饰物)、超氧化物歧化酶、生存素蛋白、突触蛋白3、黏结合蛋白多糖1、突触核蛋白α、T细胞表面糖蛋白CD28、tank结合激酶(TBK)、TATA盒结合蛋白相关因子RNA聚合酶I亚基B(TAF1B)基因、T细胞CD3糖蛋白ζ链、T细胞分化抗原CD6、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域-3(TIM-3)、T细胞表面糖蛋白CD8、Tec蛋白酪氨酸激酶、Tek酪氨酸激酶受体、端粒酶、端粒酶逆转录酶(TERT)基因、腱生蛋白、TGFβ2配体、血小板生成素受体、胸苷激酶、胸苷磷酸化酶、胸苷酸合成酶、胸腺素(诸如α1)、甲状腺激素受体、甲状腺刺激素受体、组织因子、TNF相关凋亡诱导配体、TNFR1相关死亡结构域蛋白、TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)受体、TNFSF11基因、TNFSF9基因、Toll样受体(TLR诸如1-13)、拓扑异构酶(诸如I、II、III)、转录因子、转移酶、转铁蛋白、转化生长因子(TGF，诸如β)激酶、转化生长因子TGF-β受体激酶、转谷氨酰胺酶、易位相关蛋白、跨膜糖蛋白NMB、Trop-2钙信号转导子、滋养层糖蛋白(TPBG)基因、滋养层糖蛋白、原肌球蛋白受体激酶(Trk)受体(诸如TrkA、TrkB、TrkC)、色氨酸5-羟化酶、微管蛋白、肿瘤坏死因子(TNF，诸如α、β)、肿瘤坏死因子13C受体、肿瘤进展基因座2(TPL2)、肿瘤蛋白53(TP53)基因、肿瘤抑制因子候选基因2(TUSC2)、酪氨酸酶、酪氨酸羟化酶、酪氨酸激酶(TK)、酪氨酸激酶受体、具有免疫球蛋白样和EGF样结构域(TIE)的酪氨酸激酶受体、酪氨酸蛋白激酶ABL1抑制剂、泛素、泛素羧基水解酶同工酶L5、泛素硫酯酶-14、泛素缀合酶E2I(UBE2I、UBC9)、脲酶、尿激酶型纤溶酶原激活物、子宫珠蛋白、辣椒素VR1、血管细胞粘附蛋白1、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(VISTA)、VEGF-1受体、VEGF-2受体、VEGF-3受体、VEGF-A、VEGF-B、波形蛋白、维生素D3受体、原癌基因酪氨酸蛋白激酶Yes、Wee-1蛋白激酶、威尔姆斯肿瘤抗原1、威尔姆斯肿瘤蛋白、X连锁凋亡抑制蛋白、锌指蛋白转录因子或其任何组合。
在一个实施方式中，治疗癌症和/或与所述癌症共存或由所述癌症加剧或引发的疾病或症状(例如，过敏性障碍和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病和/或急性炎性反应)的方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，任选地与可用于治疗癌症，易患的或与所述癌症共存的过敏性障碍和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病和/或急性炎性反应的另外的药剂(例如，第二、第三、第四或第五活性剂)组合。使用第二、第三、第四或第五活性剂的治疗可以在使用式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体的治疗之前，同时或之后进行。在一个实施方式中，式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与另一种活性剂在单一剂型中组合。可以与式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体组合使用的合适的抗肿瘤或抗癌治疗剂包括但不限于化学治疗剂，例如丝裂霉素C、卡铂、他克唑(taxol)、顺铂、紫杉醇、依托泊苷、多柔比星或包含至少一种前述化学治疗剂的组合。放射治疗抗肿瘤剂也可以单独使用或与化学治疗剂组合使用。
式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体可用作化学增敏剂，因此可以与其他化学治疗药物，特别是诱导凋亡的药物组合使用。因此，在一个实施方式中，本发明提供了一种用于增加癌细胞对化学疗法的敏感性的方法，其包括将化学治疗剂与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体以足以增加癌细胞对所述化学治疗剂的敏感性的量一起施用于有需要的或正在接受化学疗法的患者。
抗癌组合疗法
本文所述的化合物可以与以下中的一种或多种一起使用或组合：化学治疗剂、抗癌剂、抗血管生成剂、抗纤维化剂、免疫治疗剂、治疗性抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(如
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Fab衍生物)、抗体-药物偶联物(ADC)、放射治疗剂、抗肿瘤剂、抗增殖剂、溶瘤病毒、基因修饰物或编辑器(诸如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶或合成核酸酶、TALEN)、CAR(嵌合抗原受体)T细胞免疫治疗剂、工程化的T细胞受体(TCR-T)或其任何组合。这些治疗剂可以是呈化合物、抗体、多肽或多核苷酸的形式。在一个实施方式中，本申请提供了包含本文所述的化合物和另外的治疗剂的产品，作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或依续使用。
如本文所用，术语“化学治疗剂”或“化学治疗的”(或在用化学治疗剂治疗的情况下的“化学疗法”)意指涵盖可用于治疗癌症的任何非蛋白质(即非肽)化学化合物。化学治疗剂的实例包括但不限于：烷基化剂诸如塞替派和环磷酰胺
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烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，诸如苯佐替派、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替哌；乙撑亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺；多聚乙酰(尤其是布拉它辛和布拉它辛酮)；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康)；苔藓抑素；凯利他汀；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻素(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他丁；倍癌霉素(包括合成类似物KW-2189和CBI-TMI)；软珊瑚醇；5-氮杂胞苷；潘卡他汀；匍枝珊瑚醇；海绵抑素；氮芥，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、葡磷酰胺、艾伏磷酰胺、苯达莫司汀、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、二氯甲基二乙胺氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、和尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如卡里奇霉素，尤其是卡奇霉素γII和卡奇霉素
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)；达内霉素，包括达内霉素A；二磷酸盐，诸如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；新抑癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡拉比星、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉并-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素诸如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁和佐柔比星；抗代谢物，诸如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如demopterin、甲氨蝶呤、蝶罗呤和三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤和硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿啶、依诺他滨和氟尿苷；雄激素，诸如卡鲁睾酮、屈他雄酮丙酸盐、环硫雄醇、美雄烷和睾内酯；抗肾上腺剂，诸如氨鲁米特、米托坦和曲洛司坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；放射治疗剂，诸如镭-223；单端孢霉烯族毒素(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和蛇形菌素)；紫杉烷，诸如紫杉醇
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abraxane、多西他塞
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卡巴他赛、BIND-014、替司他赛；铂类似物，诸如顺铂和卡铂、NC-6004纳米铂、乙酰葡醛酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；hestrabucil；比生群；依达曲沙；地佛法明；地美可辛；地吖醌；依洛尼塞；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟脲；香菇多糖；甲酰四氢叶酸；氯尼达明；美登木素生物碱，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；氟嘧啶；亚叶酸；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；多糖-K(PSK)；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；曲贝替定；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；尿烷；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；苯丁酸氮芥；吉西他滨
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6-巯基鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨嘌呤；长春花碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞宾
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诺消林；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类维生素A，诸如视黄酸；卡培他滨、NUC-1031；FOLFIRI(氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和伊立替康)，以及上述任何物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
本文所述的化合物可与一种或多种另外的治疗剂一起使用或组合。治疗剂可通过它们的作用机理分类为，例如，以下组：抗代谢产物/抗癌剂，如嘧啶类似物氟尿苷、卡培他滨、阿糖胞苷、CPX-351(脂质体阿糖胞苷、柔红霉素)和TAS-118；嘌呤类似物、叶酸拮抗剂(如普拉曲沙)和相关抑制剂；抗增殖/抗有丝分裂剂，包括天然产物，如长春花生物碱(长春碱、长春新碱)和微管破坏剂如紫杉烷(紫杉醇、多西紫杉醇)、长春碱、诺考达唑、埃博霉素、长春瑞滨
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和表鬼臼毒素(依托泊苷、替尼泊苷)；DNA损伤剂，如放线菌素、安吖啶、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺
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放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、异环磷酰胺、美法仑、二氯甲基二乙胺、丝裂霉素C、米托蒽醌、亚硝基脲、丙卡巴肼、紫杉醇、泰索帝、替尼泊苷、依托泊苷和三亚乙基硫代磷酰胺；DNA-低甲基化剂，如guadecitabine(SGI-110)、ASTX727；抗生素如放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)；诸如L-天冬酰胺酶的酶，其全身代谢L-天冬酰胺并且剥夺不具有合成其自身天冬酰胺的能力的细胞；抗血小板药；靶向Bcl-2的DNAi寡核苷酸，如PNT2258；激活或重新激活潜伏人体免疫缺陷病毒(HIV)的试剂，如帕比司他和罗米地辛；门冬酰胺酶刺激剂，如crisantaspase
Figure BDA0002894331510000841
和GRASPA(ERY-001，ERY-ASP)、calaspargase pegol；泛-Trk、ROS1和ALK抑制剂，如恩曲替尼、TPX-0005；间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，如阿雷替尼、色瑞替尼；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂，如氮芥环磷酰胺和类似物(美法仑、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺、塞替派)、烷基亚硝基脲(卡莫司汀)和类似物、链佐星和三氮烯(达卡巴嗪)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物，如叶酸类似物(甲氨蝶呤)；铂配位络合物(顺铂、oxiloplatinim和卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦和氨鲁米特；激素、激素类似物(雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林、比卡鲁胺和尼鲁米特)和芳香酶抑制剂(来曲唑和阿那曲唑)；抗凝剂如肝素、合成的肝素盐，和其他凝血酶抑制剂；纤维蛋白溶解剂如组织纤溶酶原活化剂、链激酶、尿激酶、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定和氯吡格雷；抗迁移剂；抗分泌剂(breveldin)；免疫抑制剂，如他克莫司、西罗莫司、硫唑嘌呤和麦考酚酯；生长因子抑制剂和血管内皮生长因子抑制剂；成纤维细胞生长因子抑制剂，如FPA14；抗VEGFR抗体，如IMC-3C5、GNR-011、tanibirumab；抗VEGF/DDL4抗体，如ABT-165；抗钙粘蛋白抗体，如HKT-288；抗CD70抗体，如AMG-172；抗富含亮氨酸重复蛋白15(LRRC15)抗体，如ABBV-085和ARGX-110；血管紧张素受体阻断剂，一氧化氮供体；反义寡核苷酸，如AEG35156、IONIS-KRAS-2.5Rx、EZN-3042、RX-0201、IONIS-AR-2.5Rx、BP-100(prexigebersen)、IONIS-STAT3-2.5Rx；DNA干扰寡核苷酸，如PNT2258、AZD-9150；抗ANG-2抗体，如MEDI3617、和LY3127804；抗ANG-1/ANG-2抗体，如AMG-780；抗MET/EGFR抗体，如LY3164530；抗EGFR抗体，如ABT-414、AMG-595、耐昔妥珠单抗、ABBV-221、depatuxizumabmafodotin(ABT-414)、tomuzotuximab、ABT-806、vectibix、modotuximab、RM-1929；抗CSF1R抗体，如emactuzumab、LY3022855、AMG-820、FPA-008(cabiralizumab)；抗CD40抗体，如RG7876、SEA-CD40、APX-005M、ABBV-428；抗endoglin抗体，如TRC105(carotuximab)；抗CD45抗体，如131I-BC8(lomab-B)；抗HER3抗体，如LJM716、GSK2849330；抗HER2抗体，如margetuximab、MEDI4276、BAT-8001；抗HLA-DR抗体，如IMMU-114；抗IL-3抗体，如JNJ-56022473；抗OX40抗体，如MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(tavolixizumab)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368；抗EphA3抗体，如KB-004；抗CD20抗体，如奥妥珠单抗、IGN-002；抗CD20/CD3抗体，如RG7828；抗CD37抗体，如AGS67E、otlertuzumab(TRU-016)；抗ENPP3抗体，如AGS-16C3F；抗FGFR-3抗体，如LY3076226、B-701；抗FGFR-2抗体，如GAL-F2；抗C5抗体，如ALXN-1210；抗CD27抗体，如varlilumab(CDX-1127)；抗TROP-2抗体，如IMMU-132；抗NKG2a抗体，如monalizumab；抗VISTA抗体，如HMBD-002；抗PVRIG抗体，如COM-701；抗EpCAM抗体，如VB4-845；抗BCMA抗体，如GSK-2857916；抗CEA抗体，如RG-7813；抗分化抗原簇3(CD3)抗体，如MGD015；抗叶酸受体α抗体，如IMGN853；MCL-1抑制剂，如AMG-176、AMG-397、S-64315、和AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、JKY-5-037；epha2抑制剂，如MM-310；抗LAG-3抗体，如relatlimab(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767；raf激酶/VEGFR抑制剂，如RAF-265；多梳蛋白(EED)抑制剂，如MAK683；抗成纤维细胞活化蛋白(FAP)/IL-2R抗体，如RG7461；抗成纤维细胞活化蛋白(FAP)/TRAIL-R2抗体，如RG7386；抗岩藻糖基-GM1抗体，如BMS-986012；p38 MAP激酶抑制剂，如ralimetinib；PRMT1抑制剂，如MS203；鞘氨醇激酶2(SK2)抑制剂，如opaganib；FLT3-ITD抑制剂，如BCI-332；核红细胞2-相关的因子2刺激剂，如omavel氧代lone(RTA-408)；原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂，如L氧代-195、ONO-7579；抗ICOS抗体，如JTX-2011、GSK3359609；抗DR5(TRAIL2)抗体，如DS-8273；抗GD2抗体，如APN-301；抗白介素-17(IL-17)抗体，如CJM-112；抗碳酸酐酶IX抗体，如TX-250；抗CD38-attenukine，如TAK573；抗粘蛋白1抗体，如gatipotuzumab；粘蛋白1抑制剂，如GO-203-2C；MARCKS蛋白质抑制剂，如BIO-11006；Folate拮抗剂，如arfolitixorin；半乳凝素-3抑制剂，如GR-MD-02；磷酸化P68抑制剂，如RX-5902；CD95/TNF调节剂，如ofranergene obadenovec；PI3K/Akt/mTOR抑制剂，如ABTL-0812；泛-PIM激酶抑制剂，如INCB-053914；IL-12基因刺激剂，如EGEN-001、tavokinogene telseplasmid；热休克蛋白HSP90抑制剂，如TAS-116，PEN-866；VEGF/HGF拮抗剂，如MP-0250；SYK酪氨酸激酶/FLT3酪氨酸激酶抑制剂，如TAK-659；SYK酪氨酸激酶/JAK酪氨酸激酶抑制剂，如ASN-002；FLT3酪氨酸激酶，如FF-10101；FMS-样酪氨酸激酶-3配体(FLT3L)，如CDX-301；FLT3/MEK1抑制剂，如E-6201；IL-24拮抗剂，如AD-IL24；RIG-I激动剂，如RGT-100；气单胞菌溶素刺激剂，如topsalysin；P-糖蛋白1抑制剂，如HM-30181A；CSF-1拮抗剂，如ARRY-382、BLZ-945；CCR8抑制剂，如I-309、SB-649701、HG-1013、RAP-310；抗间皮素抗体，如SEL-403；胸苷激酶刺激剂，如aglatimagene besadenovec；Polo-样激酶1抑制剂，如PCM-075；TLR-7激动剂，如TMX-101(咪喹莫特)；NEDD8抑制剂，如pevonedistat(MLN-4924)、TAS-4464；多向途径调节剂，如avadomide(CC-122)；FoxM1抑制剂，如thiostrepton；抗MUC1抗体，如Mab-AR-20.5；抗CD38抗体，如isatuximab、MOR-202；UBA1抑制剂，如TAK-243；Src酪氨酸激酶抑制剂，如VAL-201；VDAC/HK抑制剂，如VDA-1102；BRAF/PI3K抑制剂，如ASN-003；Elf4a抑制剂，如rohinitib，eFT226；TP53基因刺激剂，如ad-p53；PD-L1/EGFR抑制剂，如GNS-1480；视黄酸受体α(RARα)抑制剂，如SY-1425；SIRT3抑制剂，如YC8-02；基质细胞-衍生的因子1配体抑制剂，如olaptesed pegol(NOX-A12)；IL-4受体调节剂，如MDNA-55；精氨酸酶-I刺激剂，如pegzil精氨酸酶；拓扑异构酶I抑制剂/缺氧诱导因子-1α抑制剂，如PEG-SN38(firtecan pegol)；缺氧诱导因子-1α抑制剂，如PT-2977、PT-2385；CD122激动剂如NKTR-214；p53肿瘤抑制蛋白刺激剂如kevetrin；Mdm4/Mdm2 p53-结合蛋白质抑制剂，如ALRN-6924；纺锤体驱动蛋白(KSP)抑制剂，如filanesib(ARRY-520)；CD80-fc融合蛋白抑制剂，如FPT-155；Menin和混合谱系白血病(MLL)抑制剂如KO-539；肝x受体激动剂，如RGX-104；IL-10激动剂，如AM-0010；EGFR/ErbB-2抑制剂，如varlitinib；VEGFR/PDGFR抑制剂，如vorolanib；IRAK4抑制剂，如CA-4948；抗TLR-2抗体，如OPN-305；钙调蛋白调节剂，如CBP-501；糖皮质素受体拮抗剂，如relacorilant(CORT-125134)；第二线粒体衍生的胱天蛋白酶活化剂(SMAC)蛋白质抑制剂，如BI-891065；乳铁蛋白调节剂，如LTX-315；Kit酪氨酸激酶/PDGF受体α拮抗剂如DCC-2618；KIT抑制剂，如PLX-9486；Exportin 1抑制剂，如eltanexor；EGFR/ErbB2/Ephb4抑制剂，如tesevatinib；抗CD33抗体，如IMGN-779；抗KMA抗体，如MDX-1097；抗TIM-3抗体，如TSR-022、LY-3321367、MBG-453；抗CD55抗体，如PAT-SC1；抗PSMA抗体，如ATL-101；抗CD100抗体，如VX-15；抗EPHA3抗体，如fibatuzumab；抗Erbb抗体，如CDX-3379、HLX-02、seribantumab；抗APRIL抗体，如BION-1301；抗Tigit抗体，如BMS-986207、RG-6058；CHST15基因抑制剂，如STNM-01；RAS抑制剂，如NEO-100；生长抑素受体拮抗剂，如OPS-201；CEBPA基因刺激剂，如MTL-501；DKK3基因调节剂，如MTG-201；p70s6k抑制剂，如MSC2363318A；甲硫氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制剂，如M8891、APL-1202；精氨酸N-甲基转移酶5抑制剂，如GSK-3326595；抗程序性细胞死亡蛋白1(抗PD-1)抗体，如纳武单抗(
Figure BDA0002894331510000881
BMS-936558、MDX-1106)、派姆单抗(MK-3477、SCH-900475、兰利珠单抗、CAS登记号1374853-91-4)、皮地利珠单抗、PF-06801591、BGB-A317、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、MGA-012、BI-754091、REGN-2810(cemiplimab)、AGEN-2034、JS-001、JNJ-63723283、genolimzumab(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、BAT-1306和抗程序性死亡-配体1(抗PD-L1)抗体如BMS-936559、阿特朱单抗(MPDL3280A)、度伐鲁单抗(MEDI4736)、阿维单抗、CK-301(MSB0010718C)、MEDI0680、CX-072、CBT-502、PDR-001(spartalizumab)、TSR-042(dostarlimab)、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308、FAZ-053和MDX1105-01；PD-L1/VISTA拮抗剂如CA-170；抗PD-L1/TGFβ抗体，如M7824；抗转铁蛋白抗体，如CX-2029；抗IL-8(白介素-8)抗体，如HuMax-Inflam；ATM(共济失调毛细血管扩张)抑制剂，如AZD0156；CHK1抑制剂，如GDC-0575、LY2606368(prexasertib)、SRA737、RG7741(CHK1/2)；CXCR4拮抗剂，如BL-8040、LY2510924、burixafor(TG-0054)、X4P-002、X4P-001-IO；EXH2抑制剂，如GSK2816126；HER2抑制剂，如来那替尼，tucatinib(ONT-380)；KDM1抑制剂，如ORY-1001、IMG-7289、INCB-59872、GSK-2879552；CXCR2拮抗剂，如AZD-5069；GM-CSF抗体，如lenzilumab；DNA依赖性蛋白激酶抑制剂，如MSC2490484A(nedisertib)、VX-984、AsiDNA(DT-01)；蛋白激酶C(PKC)抑制剂，如LXS-196和sotrastaurin；选择性雌激素受体向下调节剂(SERD)，如氟维司群
Figure BDA0002894331510000891
RG6046、RG6047、elacestrant(RAD-1901)和AZD9496；选择性雌激素受体共价拮抗剂(SERCA)，如H3B-6545；选择性雄激素受体调节剂(SARM)，如GTX-024和darolutamide；转化生长因子-β(TGF-β)激酶拮抗剂，如galunisertib；抗转化生长因子-β(TGF-β)抗体，如LY3022859、NIS793和XOMA089；双特异性抗体，如MM-141(IGF-1/ErbB3)、MM-111(Erb2/Erb3)、JNJ-64052781(CD19/CD3)、PRS-343(CD-137/HER2)、AFM26(BCMA/CD16A)、JNJ-61186372(EGFR/cMET)、AMG-211(CEA/CD3)、RG7802(CEA/CD3)、ERY-974(CD3/GPC3)vancizumab(血管生成素/VEGF)、PF-06671008(钙粘着蛋白/CD3)、AFM-13(CD16/CD30)、APVO436(CD123/CD3)、flotetuzumab(CD123/CD3)、REGN-1979(CD20/CD3)、MCLA-117(CD3/CLEC12A)、MCLA-128(HER2/HER3)、JNJ-0819、JNJ-7564(CD3/heme)、AMG-757(DLL3-CD3)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、AK-104(CTLA-4/PD-1)、AMG-330(CD33/CD3)、AMG-420(BCMA/CD3)、BI-836880(VEFG/ANG2)、JNJ-63709178(CD123/CD3)、MGD-007(CD3/gpA33)和MGD-009(CD3/B7H3)；突变选择性EGFR抑制剂，如PF-06747775、EGF816(nazartinib)、ASP8273、ACEA-0010和BI-1482694；抗GITR(糖皮质激素-诱导的肿瘤坏死因子受体-相关的蛋白质)抗体，如MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248和GWN-323；抗δ-样蛋白质配体3(DDL3)抗体，如rovalpituzumab tesirine；抗丛生蛋白抗体，如AB-16B5；抗Ephrin-A4(EFNA4)抗体，如PF-06647263；抗RANKL抗体，如地诺单抗；抗间皮素抗体，如BMS-986148和抗MSLN-MMAE；抗磷酸钠协同转运蛋白2B(NaP2B)抗体，如lifastuzumab；抗c-Met抗体，如ABBV-399；腺苷A2A受体拮抗剂，如CPI-444、AZD-4635、preladenant和PBF-509；α-酮戊二酸脱氢酶(KGDH)抑制剂，如CPI-613；XPO1抑制剂，如selinexor(KPT-330)；异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)抑制剂，如enasidenib(AG-221)；IDH1抑制剂如AG-120、和AG-881(IDH1和IDH2)、IDH-305和BAY-1436032；白介素-3受体(IL-3R)调节剂，如SL-401；精氨酸脱亚氨酶刺激剂，如pegargiminase(ADI-PEG-20)；抗体-药物缀合物，如MLN0264(抗GCC、鸟苷酸环化酶C)、T-DM1(曲妥单抗-emtansine，Kadcycla)，米拉珠单抗-多柔比星(hCD74-DOX)、贝伦妥单抗维多汀、DCDT2980S、普拉土珠单抗维多汀、SGN-CD70A、SGN-CD19A、伊珠单抗奥佐米星、洛伏珠单抗莫登素、SAR3419、艾萨土珠单抗加维特康、恩福单抗维多汀(ASG-22ME)、ASG-15ME、DS-8201(曲妥单抗deruxtecan)、225Ac-lintuzumab、U3-1402、177Lu-tetraxetan-tetuloma、tisotumab vedotin、anetumab ravtansine、CX-2009、SAR-566658、W-0101、polatuzumabvedotin和ABBV-085；密封蛋白-18抑制剂，如claudiximab；β-联蛋白抑制剂，如CWP-291；抗CD73抗体，如MEDI-9447(oleclumab)、CPX-006、IPH-53、BMS-986179和NZV-930；CD73拮抗剂，如AB-680、PSB-12379、PSB-12441、PSB-12425和CB-708；CD39/CD73拮抗剂，如PBF-1662；趋化因子受体2(CCR)抑制剂，如PF-04136309、CCX-872和BMS-813160(CCR2/CCR5)；胸苷酸合酶抑制剂，如ONX-0801；ALK/ROS1抑制剂，如lorlatinib；端锚聚合酶抑制剂，如G007-LK；Mdm2 p53-结合蛋白抑制剂，如CMG-097和HDM-201；c-PIM抑制剂，如PIM447；BRAF抑制剂，如达拉菲尼、威罗菲尼、encorafenib(LGX818)、和PLX8394；鞘氨醇激酶-2(SK2)抑制剂，如
Figure BDA0002894331510000911
(ABC294640)；细胞周期抑制剂，如司美替尼(MEK1/2)和沙帕他滨；AKT抑制剂如MK-2206、ipatasertib、afuresertib、AZD5363、和ARQ-092，capivasertib和曲西立滨；抗CTLA-4(细胞毒性T-淋巴细胞蛋白质-4)抑制剂，如曲美目单抗、AGEN-1884和BMS-986218；c-MET抑制剂，如AMG-337、savolitinib、tivantinib(ARQ-197)、capmatinib、和tepotinib、ABT-700、AG213、AMG-208、JNJ-38877618(OMO-1)、merestinib和HQP-8361；c-Met/VEGFR抑制剂，如BMS-817378和TAS-115；c-Met/RON抑制剂，如BMS-777607；BRAF/EGFR抑制剂，如BGB-283；bcr/abl抑制剂，如rebastinib、asciminib；MNK1/MNK2抑制剂，如eFT-508；mTOR抑制剂/细胞色素P450 3A4刺激剂，如TYME-88；赖氨酸-特异性脱甲基酶-1(LSD1)抑制剂，如CC-90011；泛-RAF抑制剂，如LY3009120、LXH254和TAK-580；Raf/MEK抑制剂，如RG7304；CSF1R/KIT和FLT3抑制剂，如pexidartinib(PLX3397)；激酶抑制剂，如凡德他尼；E选择蛋白拮抗剂，如GMI-1271；分化诱导剂，如维甲酸；表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，如奥希替尼(AZD-9291)；拓扑异构酶抑制剂，如多柔比星、柔红霉素、放线菌素D、eniposide、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康、米托蒽醌、匹杉琼、索布佐生、拓扑替康、伊立替康、MM-398(脂质体伊立替康)、vosaroxin和GPX-150、阿多柔比星、AR-67、mavelertinib、AST-2818、艾维替尼(ACEA-0010)和伊洛福芬(MGI-114)；皮质类固醇，如可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松和泼尼松龙；生长因子信号转导激酶抑制剂；核苷类似物，如DFP-10917；Axl抑制剂，如BGB-324(bemcentinib)和SLC-0211；BET抑制剂，如INCB-054329、INCB057643、TEN-010、AZD-5153、ABT-767、BMS-986158、CC-90010、GSK525762(molibresib)、NHWD-870、ODM-207,GSK-2820151、GSK-1210151A、ZBC246、ZBC260、ZEN3694、FT-1101、RG-6146、CC-90010、mivebresib、BI-894999、PLX-2853、PLX-51107、CPI-0610和GS-5829；PARP抑制剂，如奥拉帕尼、瑞卡帕布、维利帕尼、他拉唑帕利、ABT-767和BGB-290；蛋白酶体抑制剂，如艾沙佐米、卡非佐米
Figure BDA0002894331510000921
marizomib；谷氨酰胺酶抑制剂，如CB-839；疫苗，如肽疫苗TG-01(RAS)、GALE-301、GALE-302、nelipepimut-s、SurVaxM、DSP-7888、TPIV-200、PVX-410、VXL-100、DPX-E7、ISA-101、6MHP、OSE-2101、galinpepimut-S、SVN53-67/M57-KLH、IMU-131；细菌载体疫苗，如CRS-207/GVAX、axalimogene filolisbac(ADXS11-001)；腺病毒载体疫苗，如nadofaragene firadenovec；自体Gp96疫苗；树突状细胞疫苗，如CVactm、stapuldencel-T、eltrapuldencel-T、SL-701、BSK01TM、rocapuldencel-T(AGS-003)、DCVAC、CVactm、stapuldencel-T、eltrapuldencel-T、SL-701、BSK01TM、ADXS31-142；溶瘤细胞疫苗例如，talimogene laherparepvec、pexastimogenedevacirepvec、GL-ONC1、MG1-MA3、细小病毒H-1、ProstAtak、enadenotucirev、MG1MA3、ASN-002(TG-1042)；治疗性疫苗，如CVAC-301、CMP-001、PF-06753512、VBI-1901、TG-4010、ProscaVaxTM；肿瘤细胞疫苗，如
Figure BDA0002894331510000923
(IND-14205)，Oncoquest-L疫苗；减活、重组、血清型1脊髓灰质炎病毒疫苗，如PVS-RIPO；Adagloxad simolenin；MEDI-0457；DPV-001肿瘤-衍生的、富集自噬体的癌症疫苗；RNA疫苗，如CV-9209、LV-305；DNA疫苗，如MEDI-0457、MVI-816、INO-5401；表达p53的改性牛痘病毒Ankara疫苗，如MVA-p53；DPX-Survivac；BriaVaxTM；GI-6301；GI-6207；和GI-4000；抗DLL4(δ样配体4)抗体，如demcizumab；STAT-3抑制剂，如napabucasin(BBI-608)；ATPase p97抑制剂，如CB-5083；Smoothened(SMO)受体抑制剂，如
Figure BDA0002894331510000922
(索尼吉布，此前称为LDE-225)、LEQ506、维莫德吉(GDC-0449)、BMS-833923、glasdegib(PF-04449913)、LY2940680和伊曲康唑；干扰素α配体调节剂，如干扰素α-2b、干扰素α-2a生物类似物(Biogenomics)、ropeginterferonα-2b(AOP-2014、P-1101、PEG IFNα-2b)、Multiferon(Alfanative、Viragen)、干扰素α1b、罗扰素A(Canferon、Ro-25-3036)、干扰素α-2a生物仿制药(Biosidus)(Inmutag、Inter2A)、干扰素α-2b生物仿制药(Biosidus-Bioferon、Citopheron、Ganapar、Beijing Kawin Technology–Kaferon)、Alfaferone、peg化干扰素α-1b、聚乙二醇干扰素α-2b生物仿制药(Amega)、重组人干扰素α-1b、重组人干扰素α-2a、重组人干扰素α-2b、维托珠单抗-IFNα2b缀合物、Dynavax(SD-101)、和干扰素α-n1(Humoferon、SM-10500、Sumiferon)；干扰素γ配体调节剂，如干扰素γ(OH-6000、Ogamma100)；IL-6受体调节剂，如托珠单抗、司妥昔单抗、AS-101(CB-06-02、IVX-Q-101)；端粒酶调节剂，如tertomotide(GV-1001、HR-2802、Riavax)和imetelstat(GRN-163、JNJ-63935937)；DNA甲基转移酶抑制剂，如替莫唑胺(CCRG-81045)、地西他滨、guadecitabine(S-110、SGI-110)、KRX-0402、RX-3117、RRx-001、和阿扎胞苷；DNA旋转酶抑制剂，如匹杉琼和索布佐生；Bcl-2家族蛋白质抑制剂，如ABT-263、维奈妥拉(ABT-199)、ABT-737、和AT-101；Notch抑制剂，如LY3039478(crenigacestat)、tarextumab(抗Notch2/3)和BMS-906024；抗肌生长抑制素抑制剂，如landogrozumab；透明质酸酶刺激剂，如PEGPH-20；Wnt途径抑制剂，如SM-04755、PRI-724和WNT-974；γ-分泌酶抑制剂，如PF-03084014、MK-0752和RO-4929097；Grb-2(生长因子受体结合的蛋白质-2)抑制剂，如BP1001；TRAIL途径-诱导化合物，如ONC201和ABBV-621；粘着斑激酶抑制剂，如VS-4718、defactinib和GSK2256098；Hedgehog抑制剂，如saridegib、索尼吉布(LDE225)、glasdegib和维莫德吉；Aurora激酶抑制剂，如alisertib(MLN-8237)、和AZD-2811、AMG-900、barasertib和ENMD-2076；HSPB1调节剂(热休克蛋白27，HSP27)，如溴夫定和apatorsen；ATR抑制剂，如BAY-937、AZD6738、AZD6783、VX-803、VX-970(berzosertib)和VX-970；mTOR抑制剂，如sapanisertib和vistusertib(AZD2014)、和ME-344；mTOR/PI3K抑制剂，如gedatolisib、GSK2141795、omipalisib和RG6114；Hsp90抑制剂，如AUY922、onalespib(AT13387)、SNX-2112、SNX5422；鼠双微体(mdm2)致癌基因抑制剂，如DS-3032b、RG7775、AMG-232、HDM201和idasanutlin(RG7388)；CD137激动剂，如urelumab、utomilumab(PF-05082566)；STING激动剂，如ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291；FGFR抑制剂，如FGF-401、INCB-054828、BAY-1163877、AZD4547、JNJ-42756493、LY2874455和Debio-1347；脂肪酸合酶(FASN)抑制剂，如TVB-2640；抗KIR单克隆抗体，如lirilumab(IPH-2102)和IPH-4102；抗原CD19抑制剂，如MOR208、MEDI-551、AFM-11和inebilizumab；CD44结合剂，如A6；蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂，如LB-100；CYP17抑制剂，如seviteronel(VT-464)、ASN-001、ODM-204、CFG920和乙酸阿比特龙；RXR激动剂，如IRX4204；Hedgehog/smoothened(hh/Smo)拮抗剂，如taladegib和patidegib；补体C3调节剂，如Imprime PGG；IL-15激动剂，如ALT-803、NKTR-255和hetIL-15；EZH2(zeste基因增强子同源物2)抑制剂，如tazemetostat、CPI-1205、GSK-2816126；溶瘤病毒，如pelareorep、CG-0070、MV-NIS治疗、HSV-1716、DS-1647、VCN-01、ONCOS-102、TBI-1401、tasadenoturev(DNX-2401)、vocimagene amiretrorepvec、RP-1、CVA21、Celyvir、LOAd-703和OBP-301；DOT1L(组蛋白甲基转移酶)抑制剂，如pinometostat(EPZ-5676)；毒素，如霍乱毒素、蓖麻毒素、假单胞菌属外毒素、百日咳杆菌腺苷酸环化酶毒素、白喉毒素和胱天蛋白酶活化剂；DNA质粒，如BC-819；PLK 1、2和3的PLK抑制剂，如volasertib(PLK1)；WEE1抑制剂，如AZD1775(adavosertib)；Rho激酶(ROCK)抑制剂，如AT13148和KD025；ERK抑制剂，如GDC-0994、LY3214996和MK-8353；IAP抑制剂，如ASTX660、debio-1143、birinapant、APG-1387和LCL-161；RNA聚合酶抑制剂，如lurbinectedin(PM-1183)和CX-5461；微管蛋白抑制剂，如PM-184、BAL-101553(lisavanbulin)、OXI-4503、fluorapacin(AC-0001)和plinabulin；Toll-样受体4(TL4)激动剂，如G100、GSK1795091和PEPA-10；延伸因子1α2抑制剂，如plitidepsin；CD95抑制剂，如APG-101、APO-010和asunercept；WT1抑制剂，如DSP-7888；剪接因子3B亚基1(SF3B1)抑制剂，如H3B-8800；PDGFRα/KIT突变体-特异性抑制剂如BLU-285；SHP-2抑制剂，如TNO155(SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068和RMC-4630；或类维生素AZ受体γ(RORγ)激动剂，如LYC-55716。
可以与式(I)或任何化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体组合使用的其他化学治疗药物的实例包括拓扑异构酶I抑制剂(喜树碱或拓扑替康)、拓扑异构酶II抑制剂(例如，道诺霉素和依托泊苷)、烷基化剂(例如，环磷酰胺、美法仑和BCNU)、微管蛋白导向剂(例如，泰素和长春碱)和生物剂(例如，抗体，如抗CD20抗体、IDEC8、免疫毒素和细胞因子)。
在一些实施方式中，式(I)或本文所述任何式的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与
Figure BDA0002894331510000951
(利妥昔单抗)和/或通过选择性消耗CD20+B细胞起作用的其他药剂组合使用。
本文包括治疗方法，在所述方法中式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与抗炎剂组合给药。抗炎剂包括但不限于NSAID、非特异性环氧化酶抑制剂和COX-2特异性环氧化酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇、氨甲蝶呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂和氨甲蝶呤。
NSAID的实例包括但不限于布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普嗪、双氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬钙、酮洛芬、萘丁美酮钠、柳氮磺吡啶、托美汀钠和羟氯喹。NSAID的实例还包括COX-2特异性抑制剂(即，抑制COX-2的IC50比抑制COX-1的IC50低至少50倍的化合物)，例如塞来考昔、伐地考昔、鲁米考昔、艾托考昔和/或罗非考昔。
在一个进一步的实施方式中，抗炎剂是水杨酸盐。水杨酸盐包括但不限于乙酰水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠以及胆碱和水杨酸镁。
抗炎剂也可以是皮质类固醇。例如，皮质类固醇可以选自可的松、地塞米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、磷酸泼尼松龙钠和泼尼松。
在一些实施方式中，抗炎治疗剂是金化合物，例如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
在一些实施方式中，抗炎剂是代谢抑制剂，例如二氢叶酸还原酶抑制剂，例如氨甲蝶呤或二氢乳清酸酯脱氢酶抑制剂，例如来氟米特。
在一个实施方式中，式(I)或本文所述任何式的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与至少一种抗炎化合物组合使用，所述抗炎化合物为抗C5单克隆抗体(例如依库珠单抗或培克珠单抗)、TNF拮抗剂，例如为抗TNFα单克隆抗体的依那西普或英夫利昔单抗。
在一个实施方式中，式(I)或本文所述任何式的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与作为免疫抑制剂化合物的至少一种活性剂组合使用，例如氨甲蝶呤、来氟米特、环孢霉素、他克莫司、硫唑嘌呤或霉酚酸酯。
在其他实施方式中，式(I)或本文所述任何式的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂组合使用，包括例如化合物A、B和C(下文提供了其结构)或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0002894331510000961
化合物A、B和C公开于WO2015/017460和WO2015/100217。PI3K抑制剂包括PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kα和/或泛-PI3K的抑制剂。PI3K抑制剂的其他实例包括但不限于ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 10824391、BEZ235、布帕利司(BKM120)、BYL719(阿培利司)、CH5132799、考泮利司(BAY 80-6946)、度维利司、GDC-0941、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269557、艾代拉里斯
Figure BDA0002894331510000971
IPI-145、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、MLN1117、氧基111A、PA799、PX-866、RG7604、利戈舍替、RP5090、他塞利司、TG100115、TGR-1202(umbralisib)、TGX221、WX-037、X-339、X-414、XL147(SAR245408)、XL499、XL756、渥曼青霉素、ZSTK474以及WO2005/113556(ICOS)、WO 2013/052699(Gilead Calistoga)、WO 2013/116562(Gilead Calistoga)、WO 2014/100765(Gilead Calistoga)、WO 2014/100767(Gilead Calistoga)和WO 2014/201409(GileadCalistoga)中描述的化合物。PI3K抑制剂的其他实例包括，但不限于，GDC-0032、GDC-0077、INCB50465、RP6530和SRX3177。
在又一个实施方式中，式(I)的一种或多种化合物可以与脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂组合使用。SYK抑制剂的实例包括但不限于6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺、BAY-61-3606、赛度替尼(PRT-062607)、恩托替尼、福他替尼(R788)、HMPL-523、NVP-QAB 205AA、R112、R343、tamatinib(R406)以及美国专利8450321(GileadConnecticut)和US2015/0175616中描述的那些。
在又一个实施方式中，式(I)化合物可以与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)组合使用。TKI可靶向表皮生长因子受体(EGFR)以及成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和血管内皮生长因子(VEGF)的受体。TKI的实例包括但不限于阿法替尼、ARQ-087、asp5878、AZD3759、AZD4547、博舒替尼、布加替尼、卡波替尼、西地尼布、克仑诺尼、达可替尼、达沙替尼、多维替尼、E-6201、厄达菲替尼、厄洛替尼、吉非替尼、吉列替尼(ASP-2215)、FP-1039、HM61713、埃克替尼、伊马替尼、KX2-391(Src)、拉帕替尼、来他替尼、米哚妥林、尼达尼布、ODM-203、奥希替尼(AZD-9291)、珀那替尼、珀齐替尼、奎扎替尼、雷多替尼、洛来替尼、索凡替尼(HMPL-012)、舒尼替尼和TH-4000。在某些实施方式中，TKI包括，但不限于，阿法替尼、ARQ-087(derazantinib)、asp5878、AZD3759、AZD4547、博舒替尼、布加替尼、卡波替尼、西地尼布、克仑诺尼、达可替尼、达沙替尼、多维替尼、E-6201、厄达菲替尼、厄洛替尼、吉非替尼、吉列替尼(ASP-2215)、FP-1039、HM61713、埃克替尼、伊马替尼、KX2-391(Src)、拉帕替尼、来他替尼、乐伐替尼、米哚妥林、尼达尼布、ODM-203、奥希替尼(AZD-9291)、珀那替尼、珀齐替尼、奎扎替尼、雷多替尼、洛来替尼、索凡替尼(HMPL-012)、舒尼替尼、tivoanib、TH-4000和MEDI-575(抗PDGFR抗体)。
在另外其他实施方式中，式(I)或任何式的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体可以与一种或多种赖氨酰氧化酶样2(LOXL)的抑制剂或与LOXL结合的物质组合使用，包括例如，具有针对人LOXL2的免疫球蛋白IgG4同种型的人源化单克隆抗体(mAb)。LOXL抑制剂包括LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4和/或LOXL5的抑制剂。LOXL抑制剂的实例包括但不限于WO 2009/017833(ArrestoBiosciences)中描述的抗体。LOXL2抑制剂的实例包括但不限于WO 2009/017833(ArrestoBiosciences)、WO 2009/035791(Arresto Biosciences)和WO2011/097513(GileadBiologics)中描述的抗体。
在又一个实施方式中，式(I)化合物可以与Toll样受体8(TLR8)抑制剂组合使用。TLR8抑制剂的实例包括但不限于E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫德、瑞喹莫德、VTX-1463和VTX-763。
在又一个实施方式中，式(I)化合物可以与Toll样受体(TLR9)抑制剂组合使用。TLR9抑制剂的实例包括但不限于AST-008、IMO-2055、IMO-2125、来托莫德、利特莫德、MGN-1601和PUL-042。
在一个实施方式中，式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与BTK(布鲁顿氏酪氨酸激酶)抑制剂组合用于治疗癌症。这种BTK抑制剂的实例是美国专利7,405,295中公开的化合物。BTK抑制剂的其他实例包括但不限于(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡卢替尼(ACP-196)、BGB-3111、HM71224、依鲁替尼、M-2951(evobrutinib)、tirabrutinib(ONO-4059)、PRN-1008、sebrutinib(CC-292)和TAK-020。BTK抑制剂的其他实例包括，但不限于，CB988、M7583、vecabrutinib、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12和TAS-5315。
在一个实施方式中，式(I)或本文所述任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与BET抑制剂组合用于治疗癌症。这种BET抑制剂的实例是WO2014/182929中公开的化合物，其全部内容通过引用并入本文。
在一个实施方式中，式(I)或本文所述任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与TBK(Tank结合激酶)抑制剂组合可用于治疗癌症。这种TBK抑制剂的实例是WO2016/049211中公开的化合物。
在一个实施方式中，式(I)化合物用于与MMP抑制剂组合治疗癌症。示例性MMP抑制剂包括MMP1至10的抑制剂。MMP9抑制剂的其他实例包括，但不限于，马立马司他(BB-2516)、西马司他(Ro32-3555)、GS-5745(andecaliximab)和WO 2012/027721(Gilead Biologics)中所述的那些。
在一个实施方式中，式(I)或本文所述任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与OX40抑制剂组合可用于治疗癌症。这种OX40抑制剂的实例是美国专利8,450,460中公开的化合物，其全部内容通过引用并入本文。
在一个实施方式中，式(I)或本文所述任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与JAK-1抑制剂组合可用于治疗癌症。这种JAK-1抑制剂的实例是WO2008/109943中公开的化合物。其他JAK抑制剂的实例包括但不限于AT9283、AZD1480、巴瑞克替尼、BMS-911543、菲卓替尼、菲戈替尼(GLPG0634)、冈多替尼(LY2784544)、INCB039110(itacitinib)、来他替尼、莫洛替尼(CYT0387)、NS-018、帕利替尼(SB1518)、培非替尼(ASP015K)、卢索替尼、托法替尼(以前为他索西替尼)、INCB052793和XL019。
在一个实施方式中，式(I)或本文所述任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂组合用于治疗癌症。这种IDO抑制剂的实例是WO2016/186967中公开的化合物。在一个实施方式中，式(I)化合物与IDO1抑制剂组合用于治疗癌症，所述IDO1抑制剂包括但不限于BLV-0801、艾卡哚司他、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德、NKTR-218、基于NLG-919的疫苗、PF-06840003、吡喃并萘醌衍生物(SN-35837)、瑞诺司他、SBLK-200802和shIDO-ST。IDO1抑制剂的其他实例包括，但不限于，BMS-986205、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916。
在一个实施方式中，式(I)或本文所述任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂组合可用于治疗癌症。可用于与式(I)化合物组合治疗的MEK抑制剂包括安卓奎诺尔、比尼替尼、考比替尼(GDC-0973、XL-518)、MT-144、司美替尼(AZD6244)、索拉非尼、曲美替尼(GSK1120212)、uprosertib和曲美替尼。其他示例性MEK抑制剂包括PD-0325901、pimasertib、LTT462、AS703988、CC-90003和refametinib。
在一个实施方式中，式(I)或本文所述任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与凋亡信号调节激酶(ASK)抑制剂组合可用于治疗癌症：ASK抑制剂包括但不限于WO2011/008709(Gilead Sciences)和WO2013/112741(Gilead Sciences)中描述的那些，包括例如司隆色替。
在一个实施方式中，式(I)化合物可与分化抗原簇47(CD47)抑制剂组合。CD47抑制剂的实例包括，但不限于抗CD47 mAb(Vx-1004)、抗人CD47 mAb(CNTO-7108)、CC-90002、CC-90002-ST-001、人源化抗CD47抗体(Hu5F9-G4)、NI-1701、NI-1801、RCT-1938和TTI-621。
在一个实施方式中，式(I)化合物可以与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂组合。CDK抑制剂包括CDK 1、2、3、4、6和9的抑制剂，例如阿贝西利、阿沃西地(HMR-1275、夫拉平度)、AT-7519、FLX-925、LEE001、帕博西尼、瑞博西尼、利戈舍替、塞立奈索、UCN-01和TG-02。其他示例性CDK抑制剂包括dinaciclib、ibrance、SY1365、CT-7001、SY-1365、G1T38、milciclib和曲拉西利。
在一个实施方式中，式(I)化合物可以与盘状蛋白结构域受体(DDR)抑制剂组合用于治疗癌症。DDR抑制剂包括DDR1抑制剂和/或DDR2抑制剂。DDR抑制剂的实例包括但不限于WO2014/047624(Gilead Sciences)、US 2009-0142345(Takeda Pharmaceutical)、US2011-0287011(Oncomed Pharmaceuticals)、WO 2013/027802(Chugai Pharmaceutical)以及WO2013/034933(Imperial Innovations)中公开的那些。
在一个实施方式中，式(I)化合物可以与组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂组合，例如美国专利8,575,353及其等同物中公开的那些。HDAC抑制剂的其他实例包括但不限于阿诺司他、ACY-241、AR-42、BEBT-908、贝利司他、CKD-581、CS-055(HBI-8000)、CUDC-907(fimepinostat)、恩替诺特、吉诺司他、莫诺司他、帕比司他、普诺司他、奎诺司他(JNJ-26481585)、瑞诺司他、利诺司他、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立诺他。HDAC抑制剂的其他实例包括，但不限于，tinostamustine、remetinostat、恩替诺特。
在一个实施方式中，式(I)的化合物可与造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂组合。造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂的实例包括，但不限于，WO18183956、WO18183964、WO18167147和WO16090300中所述的那些。
抗激素剂：“化疗剂”的定义还包括抗激素剂如抗雌激素类和选择性雌激素受体调节剂(SERM)、芳香酶抑制剂、抗雄激素和上述任一种的药物可接受的盐、酸或衍生物，其作用于调节或抑制对肿瘤的激素作用。
抗雌激素类和SERM的实例包括，例如，他莫昔芬(包括NOLVADEXTM)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、keoxifene、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬
Figure BDA0002894331510001021
芳香酶抑制剂调节肾上腺中的雌激素产生。实例包括4(5)-咪唑、氨鲁米特、乙酸甲地孕酮
Figure BDA0002894331510001022
依西美坦、福美坦、法倔唑、伏氯唑
Figure BDA0002894331510001023
来曲唑
Figure BDA0002894331510001024
和阿那曲唑
Figure BDA0002894331510001025
抗雄激素的实例包括apalutamide、阿比特龙、恩杂鲁胺、氟他胺、galeterone、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、ODM-201、APC-100和ODM-204。
孕酮受体拮抗剂的实例包括奥那司酮。
抗血管形成剂：抗血管形成剂包括，但不限于，类维生素A酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、
Figure BDA0002894331510001026
瑞戈非尼、necuparanib、苏拉明、角鲨胺、金属蛋白酶-1组织抑制剂、金属蛋白酶-2组织抑制剂、纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤溶酶原活化剂抑制剂-2、软骨-衍生的抑制剂、紫杉醇(nab-紫杉醇)、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)、硫酸化壳多糖衍生物(从雪花蟹壳中制备)、硫酸化多糖肽多糖复合物(sp-pg)、星形孢菌素、基质代谢调节物、包括脯氨酸类似物如l-氮杂环丁烷-2-甲酸(LACA)、顺羟基脯氨酸、d,I-3,4-脱氢脯氨酸、硫杂脯氨酸(thiaproline)、α,α’-联吡啶、β-氨基丙腈富马酸盐、4-丙基-5-(4-吡啶)-2(3H)-噁唑酮；氨甲喋呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2-巨球蛋白血清、鸡的金属蛋白酶-3的抑制剂(ChIMP-3)、糜蛋白酶抑制素、β-环糊精十四硫酸酯、eponemycin；烟曲霉素、硫代苹果酸金钠、d-青霉胺、β-1-抗胶原酶-血清、α-2-抗纤溶酶、比生群、氯苯扎利二钠、n-2-羧基苯基-4-氯邻氨苯甲酸二钠或“CCA”、沙利度胺；血管抑制性类固醇、羧基氨基咪唑；金属蛋白酶抑制剂如BB94、S100A9抑制剂如他喹莫德。其他抗血管生成剂包含抗体，如针对下述血管生长因子的单克隆抗体：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF亚型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。
抗纤维化剂：抗纤维化剂包括，但不限于，化合物如β-氨基丙腈(BAPN)，以及以下公开的化合物：US 4965288，其涉及赖氨酰氧化酶抑制剂及其在治疗与胶原异常沉积相关的疾病和病症的用途，和US 4997854，其涉及抑制LOX以治疗多种病理纤维化状态的化合物，其在此引入作为参考。其他示例性抑制剂描述于US 4943593(其涉及化合物如2-异丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙基胺)、US 5021456、US5059714、US 5120764、US 5182297、US5252608(其涉及2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟烯丙基胺)和US 2004-0248871，其在此引入作为参考。
示例性抗纤维化剂还包括与赖氨酰氧化酶的活性位点的羰基反应的伯胺，且更具体为那些在与羰基结合后产生经共振稳定的产物的伯胺，如以下伯胺：乙二胺、肼、苯基肼、及其衍生物；氨基脲，和脲衍生物，氨基腈，如BAPN或2-硝基乙基胺；不饱和或饱和卤代胺，如2-溴-乙基胺、2-氯乙基胺、2-三氟乙基胺、3-溴丙基胺和对-卤代苄基胺；和硒代高半胱氨酸内酯。
其他抗纤维化剂为铜螯合剂，其渗透或不渗透细胞。示例性化合物包括间接抑制剂，其阻断醛衍生物(源自通过赖氨酰氧化酶对赖氨酰和羟赖氨酰残基的氧化脱氨)的化合物。实例包括硫醇胺、特别是D-青霉胺、和其类似物如2-氨基-5-巯基-5-甲基己酸、D-2-氨基-3-甲基-3-((2-乙酰氨基乙基)二硫基)丁酸、对-2-氨基-3-甲基-3-((2-氨基乙基)二硫基)丁酸、4-((对-1-二甲基-2-氨基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷硫化钠、2-乙酰氨基乙基-2-乙酰氨基乙烷硫醇磺酸盐、4-巯基丁烷亚磺酸钠三水合物。
免疫治疗剂：免疫治疗剂包括但不限于适合治疗患者的治疗用抗体。治疗用抗体的一些实例包括阿巴伏单抗、ABP-980、阿德木单抗、阿夫土珠单抗、阿仑单抗、阿妥莫单抗、阿玛西单抗、anatumomab、阿西莫单抗、巴维昔单抗、贝妥莫单抗、贝伐单抗、比伐珠单抗、布林莫单抗、贝伦妥单抗、坎妥珠单抗、卡妥索单抗、CC49、西妥昔单抗、西他土珠、西妥木单抗、昔瓦土单抗、康纳木单抗、达西珠单抗、达洛图单抗、达土木单抗、地莫单抗、dinutuximab、德珠单抗、杜里土单抗、杜西吉土单抗、依美昔单抗、埃罗妥珠单抗、emibetuzumab、恩斯土昔单抗、鄂托默单抗、埃达珠单抗、法里土珠单抗、费拉妥珠单抗、非吉单抗、法兰土单抗、浮土西单抗、加尼图单抗、吉妥珠单抗、吉瑞昔单抗、格雷巴土木单抗、替伊莫单抗、伊戈伏单抗、伊姆加土珠单抗、因达西单抗、伊诺妥珠单抗、英妥木单抗、伊匹单抗(
Figure BDA0002894331510001041
MDX-010、BMS-734016和MDX-101)、伊妥木单抗、拉贝珠单抗、来沙木单抗、林妥珠单抗、洛瓦土珠单抗、鲁卡木单抗、马帕木单抗、马妥珠单抗、米拉珠单抗、明瑞莫单抗、米妥莫单抗、mogamulizumab、莫昔土莫单抗、那莫单抗、纳纳土单抗、耐昔妥珠单抗、尼妥珠单抗、诺伐木单抗、OBI-833、obinutuzumab、奥卡拉珠单抗、奥伐木单抗、奥拉单抗、奥那组单抗、奥普珠单抗、奥戈伏单抗、帕尼单抗、帕萨珠单抗、pasudotox、帕特里土单抗、潘妥莫单抗、帕妥珠单抗、平妥单抗、普托木单抗、拉克莫单抗、拉德瑞单抗、ramucirumab
Figure BDA0002894331510001042
里乐木单抗、利妥昔单抗、罗妥木单抗、沙妥莫单抗、西罗珠单抗、思图昔单抗、索利托单抗、辛图珠单抗、他卡珠单抗、他普莫单抗、泰纳莫单抗、泰普洛单抗、替加珠单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、土库珠单抗、尤必昔单抗、维托珠单抗、沃尔希珠单抗、伏妥莫单抗、扎鲁姆单抗及3F8。利妥昔单抗可用于治疗惰性B细胞癌症，包括边缘区淋巴瘤、WM、CLL和小淋巴细胞性淋巴瘤。利妥昔单抗和化疗剂的组合是特别有效的。
示例性治疗用抗体可进一步用放射性同位素颗粒如铟-111、钇-90(90Y-clivatuzumab)或碘-131标记或与其组合。
癌症基因治疗和细胞治疗：癌症基因治疗和细胞治疗包括将正常基因插入癌细胞以取代突变或改变的基因；遗传修饰以沉默突变的基因；直接杀死癌细胞的遗传方法；包括免疫细胞的输注，旨在取代大多数患者自身的免疫系统，以增强对癌细胞的免疫反应，或激活患者自身的免疫系统(T细胞或自然杀伤细胞)以杀死癌细胞，或发现并杀死癌细胞；改变细胞活性以进一步改变针对癌症的内源性免疫应答性的遗传方法。
基因编辑：基因组编辑系统选自：CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢核酸内切酶系统和大范围核酸酶系统。
CAR-T细胞疗法和TCR-T细胞疗法：经过工程改造以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群体，其中CAR包含肿瘤抗原结合结构域。免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。TCR-T细胞经改造以靶向存在于肿瘤细胞表面的肿瘤衍生肽。细胞可以是自体的或同种异体的。
在一些实施方式中，CAR包含抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域。在一些实施方式中，细胞内结构域包含主要信号传导域，共刺激域或主要信号传导域和共刺激域两者。在一些实施方式中，主要信号传导域包含选自以下的一种或多种蛋白质的功能性信号传导域：CD3ζ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、常见的FcRγ(FCERIG)、FcRβ(FcεRlb)、CD79a、CD79b、FcγRIIa、DAP10和DAP12。
在一些实施方式中，所述共刺激域包含选自以下的一种或多种蛋白质的功能性域：CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能-相关的抗原-1(LFA-I)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、特异性结合CD83的配体、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRFI)、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1 ld、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1 la、LFA-1、ITGAM、CD1 lb、ITGAX、CD1lc、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46和NKG2D。
在一些实施方式中，所述跨膜域包括选自以下的蛋白的跨膜域：T-细胞受体的α、β或ζ链、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、LFA-1(CD1 la、CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD160、CD19、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7R u、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1ld、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1 la、LFA-1、ITGAM、CD1 lb、ITGAX、CD1 lc、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D和NKG2C。
在一些实施方式中，所述抗原结合域结合肿瘤抗原。在一些实施方式中，所述肿瘤抗原选自：CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1(也被称为CD2子集1、CRACC、SLAMF7、CD319和19A24)；C型凝集素样分子-1(CLL-1或CLECL1)；CD33；表皮生长因子受体变体III(EGFRvlll)；神经节苷脂G2(GD2)；神经节苷脂GD3(aNeuSAc(2-8)aNeuSAc(2-3)bDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer)；TNF受体家族成员B细胞成熟(BCMA)；Tn抗原((Tn Ag)或(GaINAcu-Ser/Thr))；前列腺特异性膜抗原(PSMA)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)；Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)；肿瘤相关的糖蛋白72(TAG72)；CD38；CD44v6；癌胚抗原(CEA)；上皮细胞粘附分子(EPCAM)；B7H3(CD276)；KIT(CD117)；白介素13受体亚基α-2(IL-13Ra2或CD213A2)；间皮素；白介素11受体α(IL-11Ra)；前列腺干细胞抗原(PSCA)；蛋白酶丝氨酸21(Testisin或PRSS21)；血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)；路易斯(Y)抗原；CD24；血小板衍生生长因子受体β(PDGFR-β)；阶段特异性胚胎抗原-4(SSEA-4)；CD20；δ样3(DLL3)；叶酸受体α；受体酪氨酸蛋白激酶ERBB2(Her2/neu)；细胞表面相关的粘蛋白1(MUC1)；表皮生长因子受体(EGFR)；神经细胞粘附分子(NCAM)；Prostase；前列腺酸性磷酸酶(PAP)；突变的延伸因子2(ELF2M)；肝配蛋白B2；成纤维细胞活化蛋白α(FAP)；胰岛素样生长因子1受体(IGF-I受体)，碳酸酐酶IX(CAIX)；蛋白酶体(Prosome，Macropain)亚基，β型，9(LMP2)；糖蛋白100(gp100)；由断点簇区(BCR)和Alelson鼠白血病病毒癌基因同源物1(AB1)组成的癌基因融合蛋白(bcr-abl)；酪氨酸酶；肝配蛋白A型受体2(EphA2)；岩藻糖基GM1；唾液酸基路易斯粘附分子(sLe)；神经节苷脂GM3(aNeuSAc(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer)；转谷氨酰胺酶5(TGS5)；高分子量黑色素瘤相关抗原(HMWMAA)；邻乙酰基GD2神经节苷脂(OAcGD2)；叶酸受体β；肿瘤血管内皮标记1(TEM1/CD248)；肿瘤血管内皮标记7相关的(TEM7R)；前列腺六跨膜上皮抗原I(STEAP1)；Claudin 6(CLDN6)；促甲状腺激素受体(TSHR)；G蛋白偶联受体C类5组，成员D(GPRC5D)；X染色体开放阅读框61(CXORF61)；CD97；CD179a；间变性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盘特异性1(PLAC1)；globoH glycoceramide的己糖部分(GloboH)；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；uroplakin 2(UPK2)；甲型肝炎病毒细胞受体1(HAVCR1)；肾上腺素受体β3(ADRB3)；pannexin 3(PANX3)；G蛋白偶联受体20(GPR20)；淋巴细胞抗原6复合物，基因座K9(LY6K)；嗅觉受体51E2(OR51E2)；TCRγ交替阅读框蛋白(TARP)；肾母细胞瘤蛋白(WT1)；癌/睾丸抗原1(NY-ESO-1)；癌症/睾丸抗原2(LAGE-1a)；黑色素瘤相关抗原1(MAGE-A1)；ETS易位变异基因6，位于染色体12p(ETV6-AML)；精子蛋白17(SPA17)；X抗原家族，成员1A(XAGE1)；血管生成素结合细胞表面受体2(Tie2)；黑色素瘤癌睾丸抗原-1(MADCT-1)；黑色素瘤癌睾丸抗原-2(MAD-CT-2)；FOS相关抗原1；肿瘤蛋白质p53(p53)；p53突变体；prostein；存活蛋白；端粒酶；前列腺癌肿瘤抗原-1(PCTA-1或半乳凝素8)，由T细胞识别的黑素瘤抗原1(MelanA或MART1)；大鼠肉瘤(Ras)突变体；人端粒酶逆转录酶(hTERT)；肉瘤易位断点；细胞凋亡的黑素瘤抑制剂(ML-IAP)；ERG(跨膜蛋白酶，丝氨酸2(TMPRSS2)ETS融合基因)；N-乙酰葡糖胺基转移酶V(NA17)；配对盒蛋白Pax-3(PAX3)；雄激素受体；细胞周期蛋白B1；V-myc鸟髓细胞瘤病病毒癌基因神经母细胞瘤衍生的同源物(MYCN)；Ras同源物家族成员C(RhoC)；酪氨酸酶相关蛋白2(TRP-2)；细胞色素P450 1B1(CYP IBI)；CCCTC结合因子(锌指蛋白)样(BORIS或印记位点调节物的兄弟)，由T细胞识别的鳞状细胞癌抗原3(SART3)；配对盒蛋白Pax-5(PAX5)；proacrosin结合蛋白sp32(OY-TES I)；淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)；A激酶锚定蛋白4(AKAP-4)；滑膜肉瘤，X断点2(SSX2)；高级糖化终产物受体(RAGE-1)；肾uibiguitous 1(RUI)；肾uibiguitous 2(RU2)；legumain；人类乳头瘤病毒E6(HPV E6)；人类乳头瘤病毒E7(HPV E7)；肠羧基酯酶；突变的热休克蛋白70-2(muthsp 70-2)；CD79a；CD79b；CD72；白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIRI)；IgA受体的Fc片段(FCAR或CD89)；白细胞免疫球蛋白样受体亚家族A成员2(LILRA2)；CD300分子样家族成员f(CD300LF)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；骨髓基质细胞抗原2(BST2)；含有EGF样模块粘蛋白样激素受体样2(EMR2)；淋巴细胞抗原75(LY75)；磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)；Fc受体样5(FCRL5)；和免疫球蛋白λ样多肽1(IGLL1)。
在一些实施方式中，所述肿瘤抗原选自CD150、5T4、ActRIIA、B7、BMCA、CA-125、CCNA1、CD123、CD126、CD138、CD14、CD148、CD15、CD19、CD20、CD200、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD261、CD262、CD30、CD33、CD362、CD37、CD38、CD4、CD40、CD40L、CD44、CD46、CD5、CD52、CD53、CD54、CD56、CD66a-d、CD74、CD8、CD80、CD92、CE7、CS-1、CSPG4、ED-B纤连蛋白、EGFR、EGFRvIII、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、ErbB3、ErbB4、FBP、GD2、GD3、HER1-HER2组合、HER2-HER3组合、HERV-K、HIV-1包膜糖蛋白gp120、HIV-1包膜糖蛋白gp41、HLA-DR、HM1.24、HMW-MAA、Her2、Her2/neu、IGF-1R、IL-11Rα、IL-13R-α2、IL-2、IL-22R-α、IL-6、IL-6R、Ia、Ii、L1-CAM、L1-细胞粘附分析、Lewis Y、Ll-CAM、MAGE A3、MAGE-A1、MART-1、MUC1、NKG2C配体、NKG2D配体、NYESO-1、OEPHa2、PIGF、PSCA、PSMA、ROR1、T101、TAC、TAG72、TIM-3、TRAIL-R1、TRAIL-Rl(DR4)、TRAIL-R2(DR5)、VEGF、VEGFR2、WT-I、G-蛋白偶联受体、α胎蛋白(AFP)、血管发生因子、外生同源结合分子(ExoCBM)、致癌基因产物、抗叶酸受体、c-Met、癌胚抗原(CEA)、细胞周期蛋白(D 1)、肝配蛋白B2、上皮肿瘤抗原、雌激素受体、胎儿乙酰胆碱e受体、叶酸结合蛋白、gp100、乙肝表面抗原、κ链、κ轻链、kdr、λ链、livin、黑色素瘤相关的抗原、间皮素、小鼠双微体2同系物(MDM2)、粘蛋白16(MUC16)、突变p53、突变ras、坏死抗原、癌胚抗原、ROR2、孕酮受体、前列腺特异性抗原、tEGFR、生腱蛋白、P2-Microgiobuiin和Fc受体-样5(FcRL5)。
细胞疗法的非限制性实例包括Algenpantucel-L、西普鲁塞-T、(BPX-501)rivogenlecleucel US9089520、WO2016100236、AU-105、ACTR-087、活化的同种异体自然杀伤细胞CNDO-109-AANK、MG-4101、AU-101、BPX-601、FATE-NK100、LFU-835造血干细胞、Imilecleucel-T、baltaleucel-T、PNK-007、UCARTCS1、ET-1504、ET-1501、ET-1502、ET-190、CD19-ARTEMIS、ProHema、FT-1050-处理的骨髓干细胞治疗、CD4CARNK-92细胞、CryoStim、AlloStim、慢病毒转导的huCART-meso细胞、CART-22细胞、EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T细胞、自体4H11-28z/fIL-12/EFGRt T细胞、CCR5-SBC-728-HSPC、CAR4-1BBZ、CH-296、dnTGFbRII-NY-ESOc259T、Ad-RTS-IL-12、IMA-101、IMA-201、CARMA-0508、TT-18、CMD-501、CMD-503、CMD-504、CMD-502、CMD-601、CMD-602和CSG-005。
其他药剂包括其中肿瘤靶向抗原为以下的那些：甲胎蛋白，如ET-1402和AFP-TCR；炭疽毒素受体1，如抗TEM8 CAR T-细胞疗法；B细胞成熟抗原(BCMA)，如bb-2121、UCART-BCMA、ET-140、KITE-585、MCM-998、LCAR-B38M、CART-BCMA、SEA-BCMA、BB212、UCART-BCMA、ET-140、P-BCMA-101和AUTO-2(APRIL-CAR)；抗CLL-1抗体，如KITE-796；B7同系物6，如CAR-NKp30和CAR-B7H6；B-淋巴细胞抗原CD19，如TBI-1501、CTL-119huCART-19T细胞、JCAR-015US7446190、JCAR-014、JCAR-017(WO2016196388、WO2016033570、WO2015157386)、axicabtagene ciloleucel(KTE-C19)、US7741465、US6319494、UCART-19、EBV-CTL、Ttisagenlecleucel-T(CTL019)、WO2012079000、WO2017049166、CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt-表达T细胞、CD19/4-1BBL装甲CAR T细胞疗法、C-CAR-011、CIK-CAR.CD19、CD19CAR-28-zeta T细胞、PCAR-019、MatchCART、DSCAR-01和IM19 CAR-T；B-淋巴细胞抗原CD20，如ATTCK-20；B-淋巴细胞细胞粘附，如UCART-22和JCAR-018(WO2016090190)；NY-ESO-1，如GSK-3377794和TBI-1301；碳酸酐酶，如DC-Ad-GMCAIX；胱天蛋白酶9自杀基因，如CaspaCIDeDLI和BPX-501；CCR5，如SB-728；CDw123，如MB-102和UCART-123；CD20m如CBM-C20.1；CD4，如ICG-122；CD30，如CART30(CBM-C30.1)；CD33，如CIK-CAR.CD33；CD38，如T-007、UCART-38；CD40配体，如BPX-201；CEACAM蛋白4调节剂，如MG7-CART；密封蛋白6，如CSG-002；EBV靶向的，如CMD-003；EGFR，如自体4H11-28z/fIL-12/EFGRt T细胞；核酸内切酶，如PGN-514、PGN-201；Epstein-Barr病毒特异性T-淋巴细胞，如TT-10；Erbb2，如CST-102、CIDeCAR；神经节苷脂(GD2)，如4SCAR-GD2；谷氨酸羧肽酶II，如CIK-CAR.PSMA、CART-PSMA-TGFβRDN和P-PSMA-101；磷脂酰肌醇聚糖-3(GPC3)，如TT-16和GLYCAR；血红蛋白，如PGN-236；肝细胞生长因子受体，如抗cMet RNA CAR T；人乳头状瘤病毒E7蛋白质，如KITE-439；免疫球蛋白γFc受体III，如ACTR087；IL-12，如DC-RTS-IL-12；IL-12激动剂/粘蛋白16，如JCAR-020；IL-13α2，如MB-101；IL-2，如CST-101；K-Ras GTPase，如抗KRAS G12V mTCR细胞疗法；神经细胞粘附分子L1L1CAM(CD171)，如JCAR-023；潜伏膜蛋白1/潜伏膜蛋白2，如Ad5f35-LMPd1-2-转导的自体树突细胞；黑色素瘤相关抗原10，如MAGE-A10C796T MAGE-A10 TCR；黑色素瘤相关抗原3/黑色素瘤相关抗原6(MAGE A3/A6)，如KITE-718；间皮素，如CSG-MESO和TC-210；NKG2D，如NKR-2；Ntrkr1酪氨酸激酶受体，如JCAR-024；T细胞受体，如BPX-701和IMCgp100；T-淋巴细胞，如TT-12；肿瘤浸润性淋巴细胞，如LN-144和LN-145；维尔姆斯瘤蛋白质，如JTCR-016和WT1-CTL。
受试者
所提供的任何治疗方法均可用于治疗已被诊断出或怀疑患有癌症的受试者(例如，人)。如本文所用，受试者是指哺乳动物，包括例如人。
在一些实施方式中，受试者可以是表现出与癌症或过度增殖性疾病有关的一种或多种症状的人。在一些实施方式中，受试者可以是表现出与癌症有关的一种或多种症状的人。在一些实施方式中，所述受试者处于癌症的早期。在其他实施方式中，所述受试者处于癌症的晚期。
在某些情况下，受试者可以是处于发展为癌症或过度增殖性疾病的风险或遗传性或以其他方式易患(例如，危险因素)癌症或过度增殖性疾病的人，其已经被诊断或未被诊断。如本文所用，“处于风险中的”受试者是处于罹患癌症的危险中的受试者。在本文所述的治疗方法之前，受试者可能患有或未患有可检测的疾病，并且可能显示或未显示出可检测的疾病。处于危险中的受试者可以具有一种或多种所谓的危险因素，其是与癌症的发展相关的可测量参数，如本文所述。具有一个或多个这些危险因素的受试者比没有这些危险因素的个体更有可能患上癌症。这些风险因素可以包括例如年龄，性别，种族，饮食，先前疾病的病史，前体疾病的存在，遗传(例如，遗传)因素和环境暴露。在一些实施方式中，处于癌症危险中的受试者包括，例如，具有经历过该疾病的亲属的那些，以及通过遗传或生物化学标记的分析确定其危险的那些。
另外，受试者可以是正在接受一种或多种标准疗法，例如化学疗法，放射疗法，免疫疗法，手术或其组合的人。因此，可以在化学疗法，放射疗法，免疫疗法，手术或其组合的施用之前、期间或之后施用一种或多种激酶抑制剂。
在某些实施方式中，所述受试者可以是(i)对至少一种化学疗法基本上难治，或(ii)在用化学疗法治疗后复发或(i)和(ii)两者的人。在一些实施方式中，所述受试者对至少两种、至少三种或至少四种化学疗法(包括标准或实验化学疗法)是难治的。
如本文所用，“治疗有效量”是指足以调节特定途径并由此治疗遭受适应症的受试者(例如人)或减轻该适应症的现有症状的量。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。在一些实施方式中，治疗有效量的JAK抑制剂，例如化合物A或卢索替尼或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的PI3K抑制剂，例如化合物B、化合物C、化合物D或化合物E和其可接受的盐可能会(i)减少患病细胞的数量；(ii)缩小肿瘤大小；(iii)抑制、延迟、减慢至某种程度，并优选停止患病细胞向周围器官的浸润；(iv)抑制(例如，在一定程度上减慢并且优选停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤的发生和/或复发；和/或(vii)在某种程度上缓解与癌症或骨髓增生性疾病有关的一种或多种症状。在其他实施方式中，治疗有效量的化合物B或化合物C和治疗有效量的奥妥珠单抗可以(i)减少癌细胞的数量；(ii)缩小肿瘤大小；(iii)抑制、延迟、减慢至某种程度，并优选停止癌细胞向周围器官的浸润；(iv)抑制(例如，在一定程度上减慢并且优选停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤的发生和/或复发；和/或(vii)在某种程度上缓解与癌症有关的一种或多种症状。在各种实施方式中，该量足以缓解、减轻、减少和/或延迟一种或多种癌症症状。
在一些实施方式中，所述癌症为伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、难治性iNHL、多发性骨髓瘤(MM)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、B-细胞ALL、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、Waldestrom巨球蛋白血症(WM)、T-细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、弥漫型大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、或边缘区淋巴瘤(MZL)。在一个实施方式中，所述癌症为微小残留病(MRD)。在另一实施方式中，所述癌症选自霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)和难治性iNHL。在某实施方式中，所述癌症为惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)。在一个实施方式中，所述癌症为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在其他实施方式中，所述癌症为弥漫型大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)。
在某些实施方式中，所述癌症为实体瘤，选自胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄激素依赖的和雄激素-非依赖性前列腺癌；肾或肾癌，包括，例如，转移性肾细胞癌；肝细胞癌；肺癌，包括，例如，非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括，例如，进行性上皮或原发腹膜癌；子宫颈癌；胃癌；食管癌；头颈部癌症，包括，例如，头与颈的鳞状上皮细胞癌；黑素瘤；神经内分泌癌症，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑肿瘤，包括，例如，神经胶质瘤、间变性少突胶质细胞瘤、成人多形性成胶质细胞瘤和成人多形性成胶质细胞瘤；骨癌；和软组织肉瘤、肝癌、直肠癌、阴茎癌、外阴癌、甲状腺癌、唾液腺癌、子宫内膜或子宫癌、肝癌、肝细胞癌、肝癌、胃部或胃癌、包括胃肠癌症、腹膜癌、肺鳞状癌、胃食管癌、胆道癌、胆囊癌、结肠直肠的/阑尾癌、鳞状细胞癌症(例如，上皮鳞状细胞癌症)。
提供的任何治疗方法均可用于治疗各个阶段的癌症。举例来说，癌症阶段包括但不限于早期、晚期、局部晚期、缓解、难治、缓解后复发和进行性。
淋巴瘤或白血病组合治疗：一些化疗剂适合治疗淋巴瘤或白血病。这些药剂包括阿地白介素、alvocidib、氨磷汀三水合物、氨基喜树碱、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、Bcl-2家族蛋白质抑制剂ABT-263、βalethine、BMS-345541、硼替佐米
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硼替佐米(
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PS-341)、苔藓抑素1、白消安、campath-1H、卡铂、卡非佐米
Figure BDA0002894331510001143
卡莫司汀、乙酸卡泊芬净、CC-5103、苯丁酸氮芥、CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、姜黄素、CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、环磷酰胺、环孢菌素、阿糖胞苷、地尼白介素、地塞米松、多西紫杉醇、多拉司他汀10、多柔比星、盐酸多柔比星、DT-PACE(地塞米松、沙利度胺、顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷)、因扎托雷、阿法依伯汀、依托泊苷、依维莫司(RAD001)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌)、FCR(氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗)、芬维A胺、非格司亭、夫拉平度、氟达拉滨、FR(氟达拉滨和利妥昔单抗)、格尔德霉素(17-AAG)、hyperCVAD(超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤和阿糖胞苷)、ICE(异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷)、异环磷酰胺、盐酸伊立替康、干扰素α-2b、伊沙匹隆、来那度胺(
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CC-5013)、淋巴因子-活化的杀伤细胞、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和泼尼松龙)、美法仑、美司钠、甲氨蝶呤、盐酸米托蒽醌、莫特沙芬钆、霉酚酸酯、奈拉滨、obatoclax(GX15-070)、奥利默森、乙酸奥曲肽、ω-3脂肪酸、Omr-IgG-am(WNIG、Omrix)、奥沙利铂、紫杉醇、帕博西尼(PD0332991)、培非格司亭、PEG化脂质体盐酸多柔比星、哌立福辛、泼尼松龙、泼尼松、重组flt3配体、重组人血小板生成素、重组干扰素α、重组白介素-11、重组白介素-12、利妥昔单抗、R-CHOP(利妥昔单抗和CHOP)、R-CVP(利妥昔单抗和CVP)、R-FCM(利妥昔单抗和FCM)、R-ICE(利妥昔单抗和ICE)、和R-MCP(利妥昔单抗和MCP)、R-roscovitine(seliciclib、CYC202)、沙格司亭、柠檬酸昔多芬、辛伐他汀、西罗莫司、苯乙烯基砜、他克莫司、坦螺旋霉素、替西罗莫司(CCl-779)、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、塞替派、替吡法尼、长春新碱、硫酸长春新碱、长春瑞滨二酒石酸盐、SAHA(suberanilo异羟肟酸、或suberoyl、anilide和异羟肟酸)、威罗菲尼
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维奈妥拉(ABT-199)。
一种修饰的方法为放射免疫治疗，其中单克隆抗体与放射性同位素粒子，如铟-111、钇-90和碘-131组合。组合疗法的实例包括，但不限于，碘-131托西莫单抗
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钇-90替伊莫单抗
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和
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与CHOP。
上述治疗可以补充或与干细胞移植或治疗组合。治疗方法包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体治疗、生物治疗、酶抑制剂治疗、全身照射、干细胞输注、干细胞支持的骨髓根除、体外-处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低LET钴-60伽马射线治疗、博来霉素、常规手术、放射治疗和非骨髓根除的同种异基因造血干细胞移植。
非霍奇金氏淋巴瘤组合治疗：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是起源于B细胞的瘤的治疗，包括使用单克隆抗体、标准化疗方法(例如，CHOP、CVP、FCM、MCP等)、放射免疫治疗，及其组合，尤其是抗体治疗与化疗的整合。
用于治疗NHL/B-细胞癌症的未缀合的单克隆抗体的实例包括利妥昔单抗、阿仑单抗、人或人源化抗CD20抗体、鲁昔单抗、抗TNF-相关的诱导凋亡的配体(抗TRAIL)、贝伐单抗、加利昔单抗、依帕珠单抗、SGN-40和抗CD74。
用于治疗NHL/B-细胞癌症的实验性抗体试剂的实例包括奥法木单抗、ha20、PRO131921、阿仑单抗、加利昔单抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠单抗、鲁昔单抗、阿泊珠单抗、米拉珠单抗和贝伐单抗。
用于NHL/B-细胞癌症的化疗标准方案的实例包括CHOP、FCM、CVP、MCP、R-CHOP、R-FCM、R-CVP和R-MCP。
用于NHL/B细胞癌症的放射免疫治疗的实例包括钇-90替伊莫单抗
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和碘-131托西莫单抗
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套细胞淋巴瘤组合治疗：套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗方案包括组合化疗如CHOP、hyperCVAD和FCM。这些方案也可以用单克隆抗体利妥昔单抗补充以形成组合疗法R-CHOP、hyperCVAD-R和R-FCM。任何上述治疗可以与干细胞移植或ICE组合以治疗MCL。
治疗MCL的另一种方法是免疫治疗。一种免疫疗法使用单克隆抗体，如利妥昔单抗。另一种使用基于个体患者肿瘤的基因组成的癌症疫苗，例如GTOP-99。
治疗MCL的改良方法是放射免疫疗法，其中将单克隆抗体与放射性同位素颗粒组合，该放射性同位素颗粒如碘-131托西莫单抗
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和钇-90替伊莫单抗
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在另一个例子中，
Figure BDA0002894331510001165
在用CHOP的连续处理中使用。
治疗MCL的其他方法包括自体干细胞移植与高剂量化疗联合，施用蛋白酶体抑制剂如硼替佐米(
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或PS-341)，或施用抗血管生成剂如沙利度胺，特别是与利妥昔单抗组合。
另一种治疗方法是给药导致Bcl-2蛋白降解并增加癌细胞对化疗的敏感性的药物，如奥利默森与其他化疗剂的组合。
进一步的治疗方法包括施用mTOR抑制剂，其可以导致细胞生长的抑制甚至细胞死亡。非限制性实例是西罗莫司、替西罗莫司(
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CCI-779)、CC-115、CC-223、SF-1126、PQR-309(bimiralisib)、voxtalisib、GSK-2126458和替西罗莫司与
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或其他化疗剂的组合。
已经公开了最近针对MCL的其他疗法。这些实例包括夫拉平度、帕博西尼(PD0332991)、R-roscovitine(selicicilib、CYC202)、苯乙烯基砜、obatoclax(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL死亡受体DR4和DR5抗体、坦西莫司(
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CCl-779)、依维莫司(RAD001)、BMS-345541、姜黄素、SAHA、沙利度胺、来那度胺(
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CC-5013)和格尔德霉素(17-AAG)。
Waldenstrom巨球蛋白血症组合治疗：用于治疗Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)的治疗剂包括阿地白介素、阿仑单抗、alvocidib、氨磷汀三水合物、氨基喜树碱、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、自体人肿瘤-衍生的HSPPC-96、Bcl-2家族蛋白质抑制剂ABT-263、βalethine、硼替佐米
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苔藓抑素1、白消安、campath-1H、卡铂、卡莫司汀、乙酸卡泊芬净、CC-5103、顺铂、氯法拉滨、环磷酰胺、环孢菌素、阿糖胞苷、地尼白介素、地塞米松、多西紫杉醇、多拉司他汀10、盐酸多柔比星、DT-PACE、因扎托雷、阿法依伯汀、依帕珠单抗(hLL2-抗CD22人源化抗体)、依托泊苷、依维莫司、芬维A胺、非格司亭、氟达拉滨、异环磷酰胺、铟-111单克隆抗体MN-14、碘-131托西莫单抗、盐酸伊立替康、伊沙匹隆、淋巴因子-活化的杀伤细胞、美法仑、美司钠、甲氨蝶呤、盐酸米托蒽醌、单克隆抗体CD19(如tisagenlecleucel-T、CART-19、CTL-019)、单克隆抗体CD20、莫特沙芬钆、霉酚酸酯、奈拉滨、奥利默森、乙酸奥曲肽、ω-3脂肪酸、奥沙利铂、紫杉醇、培非格司亭、PEG化脂质体盐酸多柔比星、喷司他丁、哌立福辛、泼尼松、重组flt3配体、重组人血小板生成素、重组干扰素α、重组白介素-11、重组白介素-12、利妥昔单抗、沙格司亭、柠檬酸昔多芬辛伐他汀
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西罗莫司、他克莫司、坦螺旋霉素、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、塞替派、替吡法尼、托西莫单抗、维托珠单抗、硫酸长春新碱、长春瑞滨二酒石酸盐、伏立诺他、WT1 126-134肽疫苗、WT-1类似肽疫苗、钇-90替伊莫单抗、钇-90人源化依帕珠单抗和其任何组合。
用于治疗WM的治疗方法的实例包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体治疗、生物治疗、酶抑制剂治疗、全身照射、干细胞输注、干细胞支持的骨髓根除、体外-处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低LET钴-60伽马射线治疗、博来霉素、常规手术、放射治疗和非骨髓根除的同种异基因造血干细胞移植。
弥漫型大B细胞淋巴瘤组合治疗：用于治疗弥漫型大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗剂包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松、抗CD20单克隆抗体、依托泊苷、博来霉素、针对WM列出的许多药剂及其任何组合，如ICE和R-ICE。
慢性淋巴细胞性白血病组合治疗：用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的治疗剂的实例包括苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氟达拉滨、喷司他丁、克拉屈滨、多柔比星、长春新碱、泼尼松、泼尼松龙、阿仑单抗、针对WM列出的许多药剂，以及组合化疗和化学免疫治疗，包括以下通常组合方案：CVP、R-CVP、ICE、R-ICE、FCR和FR。
骨髓纤维化组合治疗：骨髓纤维化抑制剂包括，但不限于，hedgehog抑制剂，组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，和酪氨酸激酶抑制剂。Hedgehog抑制剂的非限制性实例为saridegib和维莫德吉。HDAC抑制剂的实例包括，但不限于，pracinostat和帕比司他。酪氨酸激酶抑制剂的非限制性实例为来他替尼、博舒替尼、伊马替尼、gilteritinib、radotinib和卡博替尼。
高增生性疾病组合治疗：吉西他滨、nab-紫杉醇和吉西他滨/nab-紫杉醇可与JAK抑制剂和/或PI3Kδ抑制剂一起治疗高增生性疾病。
膀胱癌组合治疗：用于治疗膀胱癌的治疗剂包括阿特珠单抗、卡铂、顺铂、多西紫杉醇、多柔比星、氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、异环磷酰胺、干扰素α-2b、甲氨蝶呤、丝裂霉素、nab-紫杉醇、紫杉醇、培美曲塞、塞替派、长春碱及其任何组合。
乳腺癌组合治疗：用于治疗乳腺癌的治疗剂包括白蛋白-结合的紫杉醇、阿那曲唑、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西紫杉醇、多柔比星、表柔比星、依维莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟维司群、吉西他滨、伊沙匹隆、拉帕替尼、来曲唑、甲氨蝶呤、米托蒽醌、紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星、帕妥珠单抗、他莫昔芬、托瑞米芬、曲妥单抗、长春瑞滨及其任何组合。
三阴性乳腺癌组合治疗：用于治疗三阴性乳腺癌的治疗剂包括环磷酰胺，多西紫杉醇，多柔比星，表柔比星，氟尿嘧啶，紫杉醇及其组合。
结肠直肠癌组合治疗：用于治疗结肠直肠癌的治疗剂包括贝伐单抗、卡培他滨、西妥昔单抗、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、帕尼单抗、ziv-阿柏西普及其任何组合。
去势抵抗前列腺癌组合治疗：用于治疗去势抵抗前列腺癌的治疗剂包括阿比特龙、卡巴他赛、多西紫杉醇、恩杂鲁胺、泼尼松、西普鲁塞-T及其任何组合。
食管和食管胃接合处癌症组合治疗：用于治疗食管和食管胃接合处癌症的治疗剂包括卡培他滨、卡铂、顺铂、多西紫杉醇、表柔比星、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、紫杉醇、雷莫芦单抗、曲妥单抗及其任何组合。
胃癌组合治疗：用于治疗胃癌的治疗剂包括卡培他滨、卡铂、顺铂、多西紫杉醇、表柔比星、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、丝裂霉素、奥沙利铂、紫杉醇、雷莫芦单抗、曲妥单抗及其任何组合。
头颈癌组合治疗：用于治疗头颈癌的治疗剂包括阿法替尼、博来霉素、卡培他滨、卡铂、西妥昔单抗、顺铂、多西紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、甲氨蝶呤、纳武单抗、紫杉醇、派姆单抗、长春瑞滨及其任何组合。
肝胆管癌组合治疗：用于治疗肝胆管癌的治疗剂包括卡培他滨、顺铂、氟嘧啶、5-氟尿嘧淀、吉西他滨、奥沙利铂、索拉非尼及其任何组合。
肝细胞癌组合治疗：用于治疗肝细胞癌的治疗剂包括卡培他滨、多柔比星、吉西他滨、索拉非尼及其任何组合。
非小细胞肺癌组合治疗：用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗剂包括阿法替尼、白蛋白-结合的紫杉醇、阿雷替尼、贝伐单抗、贝伐单抗、卡博替尼、卡铂、顺铂、克唑替尼、达拉菲尼、多西紫杉醇、埃罗替尼、依托泊苷、吉西他滨、纳武单抗、紫杉醇、派姆单抗、培美曲塞、雷莫芦单抗、曲美替尼、曲妥单抗、凡德他尼、威罗菲尼、长春碱、长春瑞滨及其任何组合。
小细胞肺癌组合治疗：用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的治疗剂包括bendamustime、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西紫杉醇、多柔比星、依托泊苷、吉西他滨、ipillimumab、伊立替康、纳武单抗、紫杉醇、替莫唑胺、拓扑替康、长春新碱、长春瑞滨及其任何组合。
黑色素瘤组合治疗：用于治疗黑素瘤癌症的治疗剂包括白蛋白bound紫杉醇、卡铂、顺铂、cobiemtinib、达拉菲尼、dacrabazine、IL-2、伊马替尼、干扰素α-2b、易普利单抗、亚硝基脲、纳武单抗、紫杉醇、派姆单抗、pilimumab、替莫唑胺、曲美替尼、威罗菲尼、长春碱及其任何组合。
卵巢癌组合治疗：用于治疗卵巢癌的治疗剂包括5-氟尿嘧啶、白蛋白结合的紫杉醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、贝伐单抗、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西紫杉醇、多柔比星、依托泊苷、依西美坦、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、脂质体多柔比星、乙酸甲地孕酮、美法仑、奥拉帕尼、奥沙利铂、紫杉醇、帕唑帕尼、培美曲塞、他莫昔芬、拓扑替康、长春瑞滨及其任何组合。
胰腺癌组合治疗：用于治疗胰腺癌的治疗剂包括5-氟尿嘧啶、白蛋白-结合的紫杉醇、卡培他滨、顺铂、多西紫杉醇、埃罗替尼、氟嘧啶、吉西他滨、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、紫杉醇及其任何组合。
肾细胞癌组合治疗：用于治疗肾细胞癌的治疗剂包括阿西替尼、贝伐单抗、卡博替尼、埃罗替尼、依维莫司、乐伐替尼、纳武单抗、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、替西罗莫司及其任何组合。
在一个实施方式中，式(I)或本文所述任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与治疗各癌症的护理标准组合用于治疗癌症。本领域的技术人员知道在癌症治疗的特定领域中或与给定癌症相关的给定日期的护理标准。
本申请的某些实施方式包括或使用一种或多种另外的治疗剂。所述一种或多种另外的治疗剂可以是可用于治疗癌症、炎症、自身免疫性疾病和/或相关病症的药剂。所述一种或多种另外的治疗剂可以是化学治疗剂、抗血管生成剂、抗纤维化剂、抗炎剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、治疗性抗体、放射治疗剂、抗肿瘤剂、抗癌剂、抗增殖剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，本文所述的一种或多种化合物可以被使用或者与化学治疗剂、抗血管生成剂、抗纤维化剂、抗炎剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、治疗剂性抗体、放射治疗剂、抗肿瘤剂或抗癌剂、抗增殖剂或它们的任意组合组合使用。
在一个实施方式中，可以使用任选地与本文所述的另外的抗癌剂组合的式(I)的一种或多种化合物或其与抗肿瘤剂或抗癌剂、抗纤维化剂、抗炎剂或免疫调节剂组合使用。
在一个实施方式中，提供了试剂盒，其包含药物组合物，所述药物组合物包含式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，或式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体以及至少一种另外的抗癌剂或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。在一个实施方式中，试剂盒包含用于治疗癌症或炎性病症的说明书。在一个实施方式中，试剂盒中的说明书涉及所述药物组合物用于治疗选自胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、中枢神经系统癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌和结肠癌的用途。
本申请还提供了用于治疗正在接受一种或多种标准疗法例如化学疗法、放射疗法、免疫疗法、手术或它们的组合的个体的方法，其包括向所述个体施用或组合施用式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体。因此，可以在施用化学疗法、放射疗法、免疫疗法、手术或它们的组合之前、期间或之后施用一种或多种式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，所述受试者可以是这样的人：(i)对至少一种化学疗法治疗而言基本上是难以治疗的，或(ii)化学疗法治疗后复发，或(i)和(ii)两者。在一些实施方式中，对至少两种、至少三种或至少四种化学疗法(包括标准或实验化学疗法)而言，所述受试者是难以治疗的。
在一个实施方式中，所述受试者对选自氟达拉滨、利妥昔单抗、奥比妥单抗、烷基化剂、阿仑单抗和其他化学疗法的至少一种、至少两种、至少三种或至少四种化学疗法(包括标准或实验化学疗法)而言是难治的，所述其他化学疗法例如CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)；R-CHOP(利妥昔单抗CHOP)；hyperCVAD(超分割环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松、氨甲蝶呤、阿糖胞苷)；R-hyperCVAD(利妥昔单抗-hyperCVAD)；FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；R-FCM(利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；硼替佐米和利妥昔单抗；特罗莫司和利妥昔单抗；特罗莫司和
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碘131托司妥莫单抗
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和CHOP；CVP(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)；R-CVP(利妥昔单抗-CVP)；ICE(异磷酰胺、卡铂、依托泊苷)；R-ICE(利妥昔单抗-ICE)；FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)；FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)；和D.T.PACE(地塞米松、沙利度胺、顺铂、
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环磷酰胺、依托泊苷)。
下文描述了化学疗法治疗的其他实例(包括标准化学疗法或实验化学疗法)。另外，在Cheson,B.D.,Leonard,J.P.,“Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma”The New England Journal of Medicine 2008,359(6),p.613-626；和Wierda,W.G.,“Current and Investigational Therapies for Patients with CLL”Hematology 2006,p.285-294中评述了某些淋巴瘤的治疗。在Morton,L.M.等，“LymphomaIncidence Patterns by WHO Subtype in the United States,1992-2001”Blood 2006,107(1),p.265-276中概述了美国淋巴瘤的发病模式。
治疗淋巴瘤或白血病的免疫治疗剂的实例包括但不限于利妥昔单抗(如Rituxan)、阿仑单抗(如Campath、MabCampath)、抗CD19抗体、抗CD20抗体、抗MN-14抗体、抗TRAIL、抗TRAIL DR4和DR5抗体、抗CD74抗体、阿珀利珠单抗、贝伐单抗、CHIR-12.12、依普妥珠单抗(hLL2-抗CD22人源化抗体)、加利昔单抗、ha20、替坦-艾瑞妥莫单抗、鲁昔单抗、米拉妥珠单抗、奥法妥木单抗、PRO131921、SGN-40、WT-1类肽疫苗、WT1 126-134肽疫苗、托司妥莫单抗、自体人类肿瘤衍生的HSPPC-96和维妥珠单抗。其他免疫治疗剂包括使用基于个体患者肿瘤的遗传组成的癌症疫苗，例如，淋巴瘤疫苗实例为GTOP-99
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用于治疗淋巴瘤或白血病的化学治疗剂的实例包括阿地白介素、阿沃西地、抗肿瘤药AS2-1、抗肿瘤药A10、抗胸腺细胞球蛋白、氨磷汀三水合物、氨基喜树碱、三氧化二砷、β丙氨酸、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、BMS-345541、硼替佐米
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溴抑他汀1、白消安、卡铂、campath-1H、CC-5103、卡马汀、醋酸卡泊芬净、氯法拉滨、顺铂、克拉屈滨(Leustarin)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、姜黄素、环孢菌素、环磷酰胺(Cyloxan、Endoxan、Endoxana、Cyclostin)、阿糖胞苷、地尼白介素、地塞米松、DT PACE、多西他赛、dolastatin10、多柔比星(
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Adriblastine)、阿霉素盐酸盐、恩扎他林、阿法依泊汀、依托泊苷、依罗莫司(RAD001)、芬维A胺、非格司亭、美法仑、美司钠、夫拉平度、氟达拉滨(Fludara)、格尔德霉素(17AAG)、异环磷酰胺、盐酸依立替康、依沙贝比隆、来那度胺(
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CC-5013)、淋巴因子活化的杀伤细胞、美法仑、氨甲蝶呤、盐酸米托蒽醌、莫特沙芬钆、霉酚酸酯、奈拉拉滨、奥利美生(Genasense)、Obatoclax(GX15-070)、奥利美生、奥曲肽乙酸酯、Ω-3脂肪酸、奥沙利铂、紫杉醇、PD0332991、PEG化脂质体盐酸阿霉素、聚乙二醇非格司亭、Pentstatin(Nipent)、perofosine、泼尼松龙、泼尼松、R-roscovitine(Selicilib、CYC202)、重组干扰素α、重组白介素-12、重组白介素-11、重组flt3配体、重组人血小板生成素、利妥昔单抗、沙格司亭、枸橼酸西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、苯乙烯基砜、他克莫司、坦尼霉素、坦罗莫司(CCl-779)、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、硫替派、替匹法尼、
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(硼替佐米或PS-341)、长春新碱(Oncovin)、硫酸长春新碱、长春瑞滨二酒石酸盐、Vorinostat(SAHA)、伏立诺他和FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)、CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)、CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)、FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)、hyperCVAD(超分割环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松、氨甲蝶呤、阿糖胞苷)、ICE(异磷酰胺、卡铂和依托泊苷)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和泼尼松龙)、R-CHOP(利妥昔单抗+CHOP)、R-CVP(利妥昔单抗+CVP)、R-FCM(利妥昔单抗+FCM)、R-ICE(利妥昔单抗-ICE)和R-MCP(利妥昔单抗-MCP)。
在一些实施方式中，癌症是黑色素瘤。与本文所述的化合物组合使用的合适药剂包括但不限于达卡巴嗪(DTIC)，任选地，与其他化学疗法药物一起，例如卡莫斯汀(BCNU)和顺铂；由DTIC、BCNU、顺铂和他莫昔芬组成的“Dartmouth方案”；顺铂，长春碱和DTIC、替莫唑胺或YERVOYTM的组合。在黑色素瘤的治疗中，本文公开的化合物还可以与免疫疗法药物组合，包括细胞因子，例如干扰素α、白介素2和肿瘤坏死因子(TNF)。
本文所述的化合物也可以与疫苗疗法组合用于治疗黑色素瘤。抗黑色素瘤疫苗在某些方面类似于用于预防诸如脊髓灰质炎、麻疹和腮腺炎等由病毒引起的疾病的抗病毒疫苗。弱化的黑色素瘤细胞或部分黑色素瘤细胞抗原可以注入患者中以刺激体内的免疫系统从而破坏黑色素瘤细胞。
仅限于手臂或腿部的黑色素瘤也可以利用例如高温灌注技术用包含一种或多种本文所述的化合物的药剂组合来治疗。该治疗方案可暂时将受累肢体的循环与身体其余部分分开，并向向肢体供血的动脉中注入高剂量的化学治疗剂，从而向肿瘤区域提供高剂量，而不会使内脏暴露于这些剂量，内脏暴露于这些剂量会引起严重的副作用。通常，将液体加热到102°F至104°F。美法仑是该化学疗法中最常使用的药物。其可以与称另一种为肿瘤坏死因子(TNF)的药物一起给予，任选地与式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体组合。
治疗性治疗可以用任一种上述疗法以及干细胞移植或治疗补充，或与任一种上述疗法以及干细胞移植或治疗组合。改良方法的一个实例是放射免疫疗法，其中将单克隆抗体与放射性同位素粒子如铟In 111，钇Y 90，碘I-131组合。组合疗法的实例包括但不限于碘131托西妥单抗
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钇90替伊莫单抗
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具有
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和CHOP。
可用于与式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体的治疗结合的其他治疗性方法包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身照射、干细胞输注、具有干细胞支持的骨髓消融、体外治疗的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、药理研究、低-LET钴-60γ射线放射疗法、博来霉素、常规手术、放射疗法以及非清髓性同种异体造血干细胞移植。
在一些实施方式中，本申请提供了药物组合物，其包含与MMP9结合蛋白和/或一种或多种另外的治疗剂组合的式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。在一个实施方式中，药物组合物包含MMP9结合蛋白，一种或多种另外的治疗剂以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在一些实施方式中，药物组合物包含式(I)或本文所述任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体和抗MMP9抗体AB0045。
在一个实施方式中，药物组合物包含式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，抗MMP9抗体AB0045，至少一种为免疫调节剂的另外的治疗剂以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。在某些其他实施方式中，药物组合物包含抗MMP9抗体AB0045，至少一种作为抗炎剂的另外的治疗剂以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。在某些其他实施方式中，药物组合物包含式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体、抗MMP9抗体AB0045、至少一种为抗肿瘤剂或抗癌剂的另外的治疗剂以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。在一个实施方式中，可用于与式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体组合治疗的MMP9化合物包括但不限于马立马司他(BB-2516)、西马司他(Ro 32-3555)和WO2012/027721(Gilead Biologics)中描述的那些。
在一个实施方式中，所述一种或多种另外的治疗剂是免疫调节剂，例如免疫刺激剂或免疫抑制剂。在某些其他实施方式中，免疫调节剂是能够改变免疫检查点功能的药剂，包括CTLA-4、LAG-3、B7-H3、B7-H4、Tim3、BTLA、KIR、A2aR、CD200和/或PD-1途径。在其他实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点调节剂。示例性的免疫检查点调节剂包括抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗)、抗LAG-3抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗Tim3抗体、抗BTLA抗体、抗-KIR抗体、抗A2aR抗体、抗CD200抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CD28抗体、抗CD80抗体或抗CD86抗体、抗B7RP1抗体、抗B7-H3抗体、抗HVEM抗体、抗CD137抗体或抗CD137L抗体、抗OX40抗体或抗OX40L抗体、抗CD40抗体或抗CD40L抗体、抗GAL9抗体、抗IL-10抗体和A2aR药物。对于某些此类免疫途径基因产物，考虑使用此类基因产物的拮抗剂或激动剂，以及此类基因产物的小分子调节剂。在一个实施方式中，免疫调节剂是抗PD-1或抗PD-L1抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂包括那些能够改变细胞因子介导的信号传导途径中调节剂的功能的药剂。
在一些实施方式中，所述一种或多种另外的疗法或抗癌剂是癌症基因疗法或细胞疗法。癌症基因疗法和细胞疗法包括将正常基因插入癌细胞中以替代突变或改变的基因；基因修饰以使突变的基因沉默；直接杀死癌细胞的遗传方法；包括输注被设计用于取代患者自身免疫系统的大多数免疫细胞的免疫细胞以增强对癌细胞的免疫反应或激活患者自身免疫系统(T细胞或自然杀伤细胞)从而杀死癌细胞，或发现并杀死癌细胞；改变细胞活性以进一步改变针对癌症的内源性免疫反应性的遗传方法。非限制性实例是Algenpantucel-L(2种胰腺细胞系)，Sipuleucel-T，基因p53的SGT-53脂质体纳米递送(scL)；T细胞疗法，例如CD19 CAR-T tisagenlecleucel-T(CTL019)WO2012079000、WO2017049166、axicabtageneciloleucel(KTE-C19)、US7741465、US6319494、JCAR-015US7446190、JCAR-014、JCAR-020、JCAR-024、JCAR-023、JTCR-016、JCAR-018WO2016090190、JCAR-017(WO2016196388、WO2016033570、WO2015157386)、BPX-501US9089520、WO2016100236、AU-105、UCART-22、ACTR-087、P-BCMA-101；活化的同种异体自然杀伤细胞CNDO-109-AANK、FATE-NK100、LFU-835造血干细胞。
在一个实施方式中，所述一种或多种另外的治疗剂是免疫检查点抑制剂。肿瘤通过利用称为T细胞耗竭的机制来破坏免疫系统，这种机制是由于长期暴露于抗原而引起的并且特征在于抑制性受体的上调。这些抑制性受体充当免疫检查点，以防止不受控制的免疫反应。
PD-1和共抑制受体，例如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4、B和T淋巴细胞衰减蛋白(BTLA；CD272)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(Tim-3)，淋巴细胞活化基因-3(Lag-3；CD223)等通常被称为检查点调节剂。它们充当分子决定因素，可根据细胞外信息影响是否应继续进行细胞周期进程和其他细胞内信号传导过程。
除了通过T细胞受体(TCR)进行特异性抗原识别外，还可以通过共刺激受体提供的正负信号平衡来调节T细胞活化。这些表面蛋白通常是TNF受体或B7超家族的成员。针对活化性共刺激分子的拮抗抗体和针对负性共刺激分子的阻断抗体可以增强T细胞刺激以促进肿瘤破坏。
程序性细胞死亡蛋白1(PD-1或CD279)是一种55kD的1型跨膜蛋白，是T细胞共刺激受体CD28家族的成员，所述CD28家族包括免疫球蛋白超家族成员CD28、CTLA-4、可诱导共刺激分子(ICOS)和BTLA。PD-1在活化的T细胞和B细胞上高表达。还可以在记忆T细胞亚群上检测到PD-1表达，并且表达水平是可变的。已经鉴定出两种PD-1特异性配体：程序性死亡配体1(PD-L1，也称为B7-H1或CD274)和PD-L2(也称为B7-DC或CD273)。已经显示，PD-L1和PD-L2在小鼠和人系统中都与PD-1结合后下调了T细胞活化(Okazaki等，Int.Immunol.,2007；19:813-824)。PD-1与在抗原呈递细胞(APC)和树突状细胞(DC)上表达的其配体PD-L1和PD-L2的相互作用传递负调控刺激，从而下调活化的T细胞免疫反应。阻断PD-1抑制了该负信号并放大了T细胞反应。大量研究表明，癌症微环境操纵着PD-L1/PD-1信号通路，并且PD-L1表达的诱导与抑制针对癌症的免疫反应有关，从而使癌症得以发展和转移。由于多种原因，PD-L1/PD-1信号通路是癌症免疫逃逸的主要机制。该通路参与在外周发现的活化的T效应细胞的免疫反应的负调节。PD-L1在癌症微环境中上调，而PD-1在活化的肿瘤浸润T细胞上也上调，因此可能增强了抑制的恶性循环。该通路还通过双向信号转导参与先天免疫和适应性免疫调节。这些因素使PD-1/PD-L1复合体成为癌症可以控制免疫反应并促进自身发展的中心点。
在临床试验中测试的第一个免疫检查点抑制剂是伊匹单抗(Yipvoy，Bristol-Myers Squibb)，一种CTLA-4单克隆抗体。CTLA-4属于受体的免疫球蛋白超家族，其还包括PD-1、BTLA、TIM-3和T细胞活化的V结构域免疫球蛋白抑制剂(VISTA)。抗CTLA-4单克隆抗体是一种功能强大的检查点抑制剂，可从天然细胞和遭遇过抗原的细胞中消除“断裂(break)”。
治疗可增强CD8+T细胞的抗肿瘤功能，增加CD8+T细胞与Foxp3+调节性T细胞的比例，并抑制调节性T细胞的抑制功能。已确定TIM-3为由耗竭性CD8+T细胞表达的另一种重要的抑制性受体。在癌症的小鼠模型中，已证明功能最弱的肿瘤浸润性CD8+T细胞实际上共表达PD-1和LAG-3。LAG-3是另一种最近确认的抑制性受体，其作用是限制效应器T细胞功能并增强调节性T细胞的抑制活性。最近发现，PD-1和LAG-3在小鼠的肿瘤浸润性T细胞中广泛共表达，并且PD-1和LAG-3的联合阻断在癌症小鼠模型中引起有效的协同抗肿瘤免疫反应。
因此，在一个实施方式中，本公开内容提供了本文公开的式(I)的免疫检查点抑制剂与一种或多种另外的免疫检查点抑制剂的组合的用途。在一个实施方式中，本公开内容提供了本文公开的式(I)的免疫检查点抑制剂与一种或多种另外的免疫检查点抑制剂以及抗MMP9抗体或其抗原结合片段的组合在治疗或预防癌症中的用途。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂可以是抗PD-1抗体和/或抗PD-L1抗体或抗PD-1/PD-L1相互作用抑制剂。在一些实施方式中，抗PD-L1抗体可以是B7-H1抗体、BMS 936559抗体、MPDL3280A(阿特朱单抗)抗体、MEDI-4736抗体、MSB0010718C抗体或它们的组合。根据另一个实施方式，抗PD-1抗体可以是纳武单抗抗体、派姆单抗抗体、伊匹单抗抗体或它们的组合。
另外，PD-1也可以被AMP-224靶向，AMP-224是PD-L2-IgG重组融合蛋白。免疫反应中抑制性通路的其他拮抗剂包括IMP321，IMP321是一种可溶性LAG-3Ig融合蛋白和MHC II类激动剂，可用于增强对肿瘤的免疫反应。Lirilumab是KIR受体的拮抗剂，而BMS986016是LAG3的拮抗剂。TIM-3-Galectin-9通路是另一种抑制性检查点通路，也是抑制检查点的有前景的靶标。RX518靶向并活化糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)，该受体是TNF受体超家族的成员，在多种类型的免疫细胞表面表达，所述细胞包括调节性T细胞、效应器T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞和活化的树突状细胞。因此，在一个实施方式中，式(I)的一种或多种化合物可以与IMP321，Lirilumab和/或BMS 986016组合使用。
可用于本文所述的组合物和方法中的抗PD-1抗体包括但不限于：纳武单抗/MDX-1106/BMS-936558/ONO1152，一种全人IgG4抗PD-1单克隆抗体；匹地利珠单抗(MDV9300/CT-011)，一种人源化IgG1单克隆抗体；派姆单抗(MK-3475/派姆单抗/lambrolizumab)，一种人源化单克隆IgG4抗体；度伐单抗(MEDI-4736)和阿特珠单抗。可用于本文所述的组合物和方法中的抗PD-L1抗体包括但不限于：阿维鲁单抗；BMS-936559，一种全人IgG4抗体；阿特朱单抗(MPDL3280A/RG-7446)，人单克隆抗体；MEDI4736；MSB0010718C和MDX1105-01。
在一个实施方式中，式(I)或本文所述任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与抗PD-1抗体纳武单抗、派姆单抗和/或匹地利珠单抗组合施用给有需要的患者。在一个实施方式中，可用于与式(I)或本文所述任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体组合治疗的抗PD-L1抗体是BMS-936559、阿特珠单抗或阿维鲁单抗。在一个实施方式中，免疫调节剂抑制免疫检查点通路。在另一个实施方式中，免疫检查点通路选自CTLA-4、LAG-3、B7-H3、B7-H4、Tim3、BTLA、KIR、A2aR、CD200和PD-1。可在本文所述的组合物和方法中与式(I)或本文所述任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体组合使用的其他抗体包括分别在美国专利8,008,449和7,943,743中公开的抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体。
在一个实施方式中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗炎剂。在某些其他实施方式中，该抗炎剂是肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂。如本文所用，术语“TNFα”、“TNF-α”和“TNFα”是可互换的。TNF-α是主要由巨噬细胞分泌的促炎细胞因子，但也由多种其他细胞类型分泌，包括淋巴样细胞、肥大细胞、内皮细胞、心肌细胞、脂肪组织、成纤维细胞和神经元组织。TNF-α还被称为血清内毒素诱导因子、恶病质素和分化诱导因子。肿瘤坏死因子(TNF)家族包括TNFα、TNFβ、CD40配体(CD40L)、Fas配体(FasL)、TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)和LIGHT(与淋巴毒素同源，表现出可诱导的表达并与HSV糖蛋白D竞争HVEM，HVEM为T淋巴细胞表达的受体)，其中一些最重要的细胞因子参与了全身性炎症、肿瘤溶解、细胞凋亡和急性期反应的启动等生理过程。
当与本文公开的一种或多种化合物组合使用时，上述治疗剂可以例如以参考手册(例如，Physicians Desk Reference)中指示的那些量或以有资格的护理人员(即，本领域普通技术人员)通常已知的量使用。在本公开内容的方法中，一种或多种此类其他治疗剂可以在式(I)的一种或多种化合物的施用之前，同时或之后施用。当某些其他治疗剂适合时，可以将其组合成单一制剂或试剂盒。例如，片剂、胶囊剂或液体制剂可以与其他片剂、胶囊剂或液体制剂组合成一种固定或组合剂量制剂或方案。其他组合可以分别地，同时地或以其他方式给予。
HBV组合疗法
在某些实施方式中，提供了一种用于在患有或有风险患上感染的人中治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)另外的治疗剂。在一个实施方式中，提供了一种用于在患有或有风险患上感染的人中治疗HBV感染的方法，该方法包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，以及治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)另外的治疗剂。
在某些实施方式中，本公开内容提供了一种用于治疗HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体以及治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)适于治疗HBV感染的另外的治疗剂施用给有需要的患者。
在某些实施方式中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合。在某些实施方式中，将如本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与两种另外的治疗剂组合。在其他实施方式中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与三种另外的治疗剂组合。在进一步的实施方式中，将本文所公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与四种另外的治疗剂组合。一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂可以是选自同一类治疗剂的不同治疗剂，和/或它们可以选自不同类的治疗剂。
HBV组合疗法的施用
在某些实施方式中，当本文公开的化合物与一种或多种如上所述的另外的治疗剂组合时，组合物的组分以同时或顺序方案施用。当顺序施用时，可以以两次或更多次给药的方式施用所述组合。
本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂的共同施用通常是指本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂同时或顺序施用，使得治疗有效量的每种药剂存在于患者体内。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂之前或之后，施用单位剂量的本文公开的化合物。本文公开的化合物可以在施用一种或多种另外的治疗剂的数秒钟、数分钟或数小时之内施用。例如，在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数秒钟或数分钟内通过施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者，在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数秒钟或数分钟内施用单位剂量的本文公开的化合物。在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数小时(例如，1-12小时)后，施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数小时(例如，1-12小时)后，施用单位剂量的本文公开的化合物。
在某些实施方式中，本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂组合在单一剂型中以同时施用给患者，例如作为用于口服的固体剂型。
在某些实施方式中，式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体被配制成片剂，其可以任选地包含一种或多种可用于治疗乙肝病毒(HBV)的其他化合物。在某些实施方式中，片剂可以包含用于治疗乙肝病毒(HBV)的另一种活性成分。
在某些实施方式中，这样的片剂适合于每天一次给药。
可以使用本文描述的化合物或将其与以下中的一种或多种组合：化学治疗剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、治疗性抗体、治疗性疫苗、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白(如
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Figure BDA0002894331510001332
Fab衍生物)、抗体-药物缀合物(ADC)、基因修饰剂或基因编辑剂(如CRISPR Cas9、锌指核酸酶、归巢内切核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法如CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)和TCR-T(工程化T细胞受体)剂或其任意组合。
在上述实施方式中，所述另外的治疗剂可以是抗HBV剂。例如，所述另外的治疗剂可以选自：HBV组合药物、用于治疗乙肝病毒(HBV)的其他药物、3-双加氧酶(IDO)抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、载脂蛋白A1调节剂、精氨酸酶抑制剂、B-和T-淋巴细胞减毒蛋白抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CD137抑制剂、CD160抑制剂、CD305抑制剂、CD4激动剂和调节剂、靶向HBcAg的化合物、靶向乙肝核心抗原(HBcAg)的化合物、共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、细胞因子、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、核酸内切酶调节剂、表观遗传修饰剂、法尼醇X受体激动剂、基因修饰剂或编辑剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV抗体、HBVDNA聚合酶抑制剂、HBV复制抑制剂、HBV RNAse抑制剂、HBV疫苗、HBV病毒进入抑制剂、HBx抑制剂、乙型肝炎大包膜蛋白调节剂、乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂、乙型肝炎结构蛋白调节剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、乙型肝炎病毒复制抑制剂、肝炎病毒结构蛋白抑制剂、HIV-1逆转录酶抑制剂、透明质酸酶抑制剂、IAP抑制剂、IL-2激动剂、IL-7激动剂、免疫球蛋白激动剂、免疫球蛋白G调节剂、免疫调节剂、吲哚胺-2、核糖核苷酸还原酶抑制剂、干扰素激动剂、干扰素α1配体、干扰素α2配体、干扰素α5配体调节剂、干扰素α配体、干扰素α配体调节剂、干扰素α受体配体、干扰素β配体、干扰素配体、干扰素受体调节剂、白介素-2配体、ipi4抑制剂、赖氨酸脱甲基酶抑制剂、组蛋白脱甲基酶抑制剂、KDM5抑制剂、KDM1抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、microRNA(miRNA)基因治疗剂、Axl的调节剂、B7-H3的调节剂、B7-H4的调节剂、CD160的调节剂、CD161的调节剂、CD27的调节剂、CD47的调节剂、CD70的调节剂、GITR的调节剂、HEVEM的调节剂、ICOS的调节剂、Mer的调节剂、NKG2A的调节剂、NKG2D调节剂、OX40的调节剂、SIRPα的调节剂、TIGIT的调节剂、Tim-4的调节剂、Tyro的调节剂、Na+-牛磺胆酸盐共转运多肽(NTCP)抑制剂、天然杀伤细胞受体2B4抑制剂、NOD2基因刺激剂、核蛋白抑制剂、核蛋白调节剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、肽基脯氨酰基异构酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、重组清道夫受体A(SRA)蛋白、重组胸腺素α-1、可视黄酸诱导的基因1刺激剂、逆转录酶抑制剂、核糖核酸酶抑制剂、RNA DNA聚合酶抑制剂、短干扰RNA(siRNA)、短合成发夹RNA(sshRNA)、SLC10A1基因抑制剂、SMAC模拟物、Src酪氨酸激酶抑制剂、干扰素基因刺激蛋白(STING)激动剂、NOD1的刺激剂、T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD8调节剂、胸腺素激动剂、胸腺素α1配体、Tim-3抑制剂、TLR-3激动剂、TLR-7激动剂、TLR-9激动剂、TLR9基因刺激剂、toll样受体(TLR)调节剂、病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)及其组合。
在一些实施方式中，本文提供在需要的患者中治疗乙肝病毒(HBV)的方法，包括给予有效量的本文所述的化合物与有效量的一种或多种抗HCV剂，如NS5A抑制剂、NS5B抑制剂、NS3抑制剂或其组合的组合。
在一些实施方式中，提供了在需要的人中治疗乙肝病毒(HBV)感染的方法，包括向患者给药有效量的本文所述的化合物与有效量的NS5A抑制剂的组合。在一些实施方式中，所述NS5A抑制剂为雷迪帕韦或维帕他韦。在一些实施方式中，提供了在需要的人中治疗乙肝病毒(HBV)感染的方法，包括向患者给药有效量的本文所述的化合物与有效量的NS5B抑制剂的组合。在一些实施方式中，所述NS5B抑制剂为索非布韦或美西他滨。在一些实施方式中，提供了在需要的人中治疗乙肝病毒(HBV)感染的方法，包括向患者给药有效量的本文所述的化合物与有效量的NS3抑制剂的组合。在一些实施方式中，所述NS3抑制剂为伏西瑞韦。
在一些实施方式中，所述患者被给予有效量的本文所述的化合物与有效量的有效量NS5A抑制剂和有效量NS5B抑制剂二者的组合。在一些实施方式中，所述NS5A抑制剂为雷迪帕韦且NS5B抑制剂为索非布韦。在一些实施方式中，所述患者被给予有效量的本文所述的化合物与有效量的NS5A抑制剂和NS5B抑制剂的固定剂量组合的组合。在一些实施方式中，所述患者被给予有效量的本文所述的化合物与有效量的雷迪帕韦和索非布韦的固定剂量组合(例如，雷迪帕韦90mg/索非布韦400mg)的组合。在一些实施方式中，所述患者被给予有效量的本文所述的化合物与有效量的
Figure BDA0002894331510001361
的组合。在一些实施方式中，所述患者被给予有效量的本文所述的化合物与有效量的维帕他韦和索非布韦的固定剂量组合(例如，维帕他韦100mg/索非布韦400mg)的组合。在一些实施方式中，所述患者被给予有效量的本文所述的化合物与有效量的
Figure BDA0002894331510001362
的组合。
在一些实施方式中，所述患者被给予有效量的表1A或表1B的化合物与有效量的有效量NS5A抑制剂和有效量NS5B抑制剂二者的组合。在一些实施方式中，所述NS5A抑制剂为雷迪帕韦且NS5B抑制剂为索非布韦。在一些实施方式中，所述患者被给予有效量的表1A或表1B的化合物与有效量的NS5A抑制剂和NS5B抑制剂的固定剂量组合的组合。在一些实施方式中，所述患者被给予有效量的表1A或表1B的化合物与有效量的雷迪帕韦和索非布韦的固定剂量组合(例如，雷迪帕韦90mg/索非布韦400mg)的组合。在一些实施方式中，所述患者被给予有效量的表1A或表1B的化合物与有效量的
Figure BDA0002894331510001363
的组合。在一些实施方式中，所述患者被给予有效量的表1A或表1B的化合物与有效量的维帕他韦和索非布韦的固定剂量组合(例如，维帕他韦100mg/索非布韦400mg)的组合。在一些实施方式中，所述患者被给予有效量的表1A或表1B的化合物与有效量的
Figure BDA0002894331510001364
的组合。
在一些实施方式中，所述患者被给予有效量的本文所述的化合物与有效量的有效量NS5A抑制剂和有效量NS5B抑制剂二者、和任选的NS3抑制剂的组合。在一些实施方式中，所述患者被给予有效量的本文所述的化合物与有效量的索非布韦、维帕他韦和伏西瑞韦(例如，索非布韦400mg/维帕他韦100mg/伏西瑞韦100mg)的组合。在一些实施方式中，所述患者被给予有效量的本文所述的化合物(表1A或表1B)与有效量的VoseviTM的组合。
在某些实施方式中，式(I)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体配制为片剂，其可任选包含一种或多种用于治疗乙肝病毒(HBV)的其他化合物。在某些实施方式中，所述片剂可包含另一治疗乙肝病毒(HBV)的活性成分，如3-双加氧酶(IDO)抑制剂、载脂蛋白A1调节剂、精氨酸酶抑制剂、B-和T-淋巴细胞减毒蛋白抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CD137抑制剂、CD160抑制剂、CD305抑制剂、CD4激动剂和调节剂、靶向HBcAg的化合物、靶向乙肝核心抗原(HBcAg)的化合物、核心蛋白变构调节剂、共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、核酸内切酶调节剂、表观遗传修饰剂、法尼醇X受体激动剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV DNA聚合酶抑制剂、HBV复制抑制剂、HBV RNAse抑制剂、HBV疫苗、HBV病毒进入抑制剂、HBx抑制剂、乙型肝炎大包膜蛋白调节剂、乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂、乙型肝炎结构蛋白调节剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、乙型肝炎病毒复制抑制剂、肝炎病毒结构蛋白抑制剂、HIV-1逆转录酶抑制剂、透明质酸酶抑制剂、IAP抑制剂、IL-2激动剂、IL-7激动剂、免疫调节剂、吲哚胺-2抑制剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、白介素-2配体、ipi4抑制剂、赖氨酸脱甲基酶抑制剂、组蛋白脱甲基酶抑制剂、KDM1抑制剂、KDM5抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、Axl的调节剂、B7-H3的调节剂、B7-H4的调节剂、CD160的调节剂、CD161的调节剂、CD27的调节剂、CD47的调节剂、CD70的调节剂、GITR的调节剂、HEVEM的调节剂、ICOS的调节剂、Mer的调节剂、NKG2A的调节剂、NKG2D调节剂、OX40的调节剂、SIRPα的调节剂、TIGIT的调节剂、Tim-4的调节剂、Tyro的调节剂、Na+-牛磺胆酸盐共转运多肽(NTCP)抑制剂、天然杀伤细胞受体2B4抑制剂、NOD2基因刺激剂、核蛋白抑制剂、核蛋白调节剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、肽基脯氨酰基异构酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、可视黄酸诱导的基因1刺激剂、逆转录酶抑制剂、核糖核酸酶抑制剂、RNA DNA聚合酶抑制剂、SLC10A1基因抑制剂、SMAC模拟物、Src酪氨酸激酶抑制剂、干扰素基因刺激蛋白(STING)激动剂、NOD1的刺激剂、T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD8调节剂、胸腺素激动剂、胸腺素α1配体、Tim-3抑制剂、TLR-3激动剂、TLR-7激动剂、TLR-9激动剂、TLR9基因刺激剂、toll样受体(TLR)调节剂、病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂及其组合。
在某些实施方式中，将本公开内容或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与选自以下的一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合：HBV联合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂toll-样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi核酸内切酶调节剂、核糖核酸核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺肽激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、可视黄酸诱导的基因1刺激剂、NOD2刺激剂、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)通道抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α-1、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂和其他HBV药物。
HBV组合药物
用于治疗HBV的组合药物的实例包括
Figure BDA0002894331510001381
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；ABX-203，拉米夫定和PEG-IFN-α；ABX-203阿德福韦和PEG-IFNα；和INO-1800(INO-9112和RG7944)。
其他HBV药物
用于治疗HBV的其他药物的实例包括α-羟基对苯二酚、氨多索韦、β-羟基胞嘧啶核苷、AL-034、CCC-0975、艾夫他滨、依泽替米贝、环孢菌素A、龙胆苦素(龙胆苦苷)、JNJ-56136379、硝唑尼特、birinapant、NJK14047、NOV-205(molixan、BAM-205)、oligotide、米伏替酯、feron、GST-HG-131、左旋咪唑、Ka Shu Ning、alloferon、WS-007、Y-101(Ti FenTai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齐墩果酸、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黄连苷、DasKloster-0039、hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、还原型谷胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、UB-551和ZH-2N以及在US20150210682(Roche)、US 2016/0122344(Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A(Roche)、WO16128335A1(Roche)、WO16120186A1(Roche)、US2016237090A(Roche)、WO16107833A1(Roche)、WO16107832A1(Roche)、US2016176899A(Roche)、WO16102438A1(Roche)、WO16012470A1(Roche)、US2016220586A(Roche)和US2015031687A(Roche)中公开的化合物。
HBV疫苗
HBV疫苗包括预防性疫苗和治疗性疫苗。HBV预防性疫苗的实例包括Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、乙型肝炎预防性疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX
Figure BDA0002894331510001391
重组乙型肝炎疫苗(肌内，康泰生物制品)、重组乙型肝炎疫苗(汉逊多形酵母，肌内，华兰生物工程)、重组乙型肝炎病毒表面抗原疫苗、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix HebB、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac Bmcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rh HBsAG疫苗、HBI五价疫苗、LBVD、Infanrix HeXa和DTaP-rHB-Hib疫苗。
HBV治疗性疫苗的实例包括HBsAG-HBIG复合物、ARB-1598、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(静脉内)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(epsilonPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L有佐剂的疫苗、HepB-v、RG7944(INO-1800)、基于VLP的重组治疗性疫苗(HBV感染，VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910、AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050和Lm HBV。
HBV DNA聚合酶抑制剂
HBV DNA聚合酶抑制剂的实例包括阿德福韦
Figure BDA0002894331510001401
恩曲他滨
Figure BDA0002894331510001402
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA0002894331510001403
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦双特戊酯、富马酸替诺福韦双特戊酯、替诺福韦十八烷氧乙基酯、CMX-157、贝西福韦、恩替卡韦
Figure BDA0002894331510001404
马来酸恩替卡韦、替比夫定
Figure BDA0002894331510001405
普拉德福韦、克列夫定、利巴韦林、拉米夫定
Figure BDA0002894331510001406
磷酰肼、泛昔洛韦、纺锤体蛋白(fusolin)、美他卡韦、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬氨酸替诺福韦二吡呋酯、乳清酸替诺福韦二吡呋酯和HS-10234。
免疫调节剂
免疫调节剂的实例包括雷他莫德、盐酸艾米朵尔、ingaron、dermaVir、奎宁(羟氯喹)、阿地白介素、羟基脲、霉酚酸酯(MPA)及其酯衍生物霉酚酸酯(MMF)、WF-10、利巴韦林、IL-12、INO-9112、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、RO-7011785、RO-6871765、AIC-649和IR-103。
Toll样受体(TLR)调节剂
TLR调节剂包括以下的调节剂：TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13。TLR3调节剂的实例包括雷他莫德、聚-ICLC、
Figure BDA0002894331510001411
Apoxxim、
Figure BDA0002894331510001412
IPH-33、MCT-465、MCT-475、GS-9688和ND-1.1。
TLR7调节剂的实例包括GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫特、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795、RG-7854以及US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)和US20090047249(Gilead Sciences)中公开的化合物。
TLR8调节剂的实例包括motolimod、瑞喹莫德、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463以及US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(NoviraTherapeutics)中公开的化合物。
TLR9调节剂的实例包括BB-001、BB-006、CYT-003、IMO-2055、IMO-2125、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫德、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、leftolimod(MGN-1703)、利尼莫德和CYT-003-QbG10。
干扰素α受体配体
干扰素α受体配体的实例包括干扰素α-2b
Figure BDA0002894331510001413
聚乙二醇化干扰素α-2a
Figure BDA0002894331510001414
聚乙二醇化干扰素α-1b、干扰素α1b
Figure BDA0002894331510001421
Veldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-干扰素α-2a(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(干扰素γ)、rSIFN-co(重组高效复合干扰素)、Y聚乙二醇化干扰素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、聚乙二醇化干扰素α-2b
Figure BDA0002894331510001422
Bioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、
Figure BDA0002894331510001423
干扰素α-n1
Figure BDA0002894331510001424
干扰素β-1a
Figure BDA0002894331510001425
Shaferon、干扰素α-2b(Axxo)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGeneric Pharma)、干扰素-α2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、Intermaxα、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B PDferon-B、干扰素α-2b(IFN，Laboratorios Bioprofarma)、alfainterferona 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、干扰素α2a、OptipegA、Realfa 2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、罗培干扰素α-2b、rHSA-IFNα-2a(重组人血清白蛋白干扰素α-2a融合蛋白)、rHSA-IFNα2b、重组人干扰素α-(1b、2a、2b)、聚乙二醇化干扰素α-2b(Amega)、聚乙二醇化干扰素α-2a、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(长春生物制品研究所)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA-IFNα-2b、SFR-9216和Interapo(Interapa)。
透明质酸抑制剂
透明质酸酶抑制剂的实例包括阿斯托木。
乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)抑制剂
HBsAg抑制剂的实例包括HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031和REP-006和REP-9AC′。
HBsAg分泌抑制剂的实例包括BM601。
细胞毒性T-淋巴细胞-相关的蛋白4(ipi4)抑制剂
细胞毒性T-淋巴细胞-相关的蛋白4(ipi4)抑制剂的实例包括AGEN-2041、AGEN-1884、ipilumimab、贝拉西普、PSI-001、PRS-010、Probody mAb、替西木单抗和JHL-1155。
亲环蛋白抑制剂
亲环蛋白抑制剂的实例包括CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175以及US8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(GileadSciences)、US20130344030(Gilead Sciences)和US20130344029(Gilead Sciences)中公开的化合物。
HBV病毒进入抑制剂
HBV进入抑制剂的实例包括Myrcludex B。
靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸
靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸的实例包括ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404、RG-6004。短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi
siRNA的实例包括TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA和ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467。
DNA定向RNA干扰(ddRNAi)的实例包括BB-HB-331。
核酸内切酶调节剂
核酸内切酶调节剂的实例包括PGN-514。
核糖核苷酸还原酶抑制剂
核糖核苷酸还原酶抑制剂的实例包括Trimidox。
HBV E抗原抑制剂
HBV E抗原抑制剂的实例包括汉黄芩素。
共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂
cccDNA抑制剂的实例包括BSBI-25和CHR-101。
法尼醇X受体激动剂
法尼醇x受体激动剂的实例，如EYP-001。
HBV抗体
靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体的实例包括GC-1102、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV肝素SN和全人单克隆抗体疗法(乙型肝炎病毒感染，Hubras BioMed)。HBV抗体的实例包括单克隆抗体和多克隆抗体，包括Zutectra、Shang Sheng Gan Di、Uman Big(乙型肝炎超免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、igantibe、Niuliva、CT-P24、乙型肝炎免疫球蛋白(静脉内，pH4，HBV感染，上海RAAS血液制品)和Fovepta(BT-088)。全人单克隆抗体如HBC-34。
CCR2趋化因子拮抗剂
CCR2趋化因子拮抗剂的实例包括丙帕锗。
胸腺素激动剂
胸腺素激动剂的实例包括胸腺法新，重组胸腺素α1(GeneScience)。
细胞因子
细胞因子的实例包括重组IL-7、CYT-107、白介素-2(IL-2，Immunex)、重组人白介素-2(深圳海王)、IL-15、IL-21、IL-24和西莫白介素。
核蛋白调节剂
核蛋白调节剂可以是HBV核心蛋白或衣壳蛋白抑制剂。核蛋白调节剂的实例包括AB-423、AT-130、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、BAY 41-4109、甲磺酸莫非赛定、JNJ-379、RG-7907、ABI-H0731、ABI-H2158和DVR-23。
衣壳抑制剂的实例包括在以下中公开的化合物：US2014/0275167(NoviraTherapeutics)、US2013/0251673(Novira Therapeutics)、US2014/0343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US2013/0267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US2015/0225355(Novira)、US2014/0178337(Novira)、US2015/0315159(Novira)、US2015/0197533(Novira)、US2015/0274652(Novira)、US2015/0259324、(Novira)、US2015/0132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)。
视黄酸可诱导的基因1刺激剂
视黄酸可诱导的基因1刺激剂的实例包括SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198和ORI-7170、RGT-100。
NOD2刺激剂
NOD2刺激剂的实例包括SB-9200。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
PI3K抑制剂的实例包括艾达拉昔布、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、布帕昔布、CDZ-173、CLR-457、匹克替利昔布、来那替尼、利戈舍替、利戈舍替钠、EN-3342、TGR-1202、阿哌利昔布、duvelisib、IPI-549、UCB-5857、他塞昔布、XL-765、gedatolisib、ME-401、VS-5584、copanlisib、CAI乳清酸盐、periposine、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、panulisib、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INC-40093、pilaralisib、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、sonolisib、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、HMPL-689、tenalisib、voxtalisib和CLR-1401。
吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)通路抑制剂
IDO抑制剂的实例包括依帕司他(INCB24360)、瑞米司他(4SC-201)、吲哚莫德、F-001287、SN-35837、NLG-919、GDC-0919、GBV-1028、GBV-1012、NKTR-218和以下中公开的化合物：US2010/0015178(Incyte)、US2016/137652(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences,Inc.)和WO2015188085(Flexus Biosciences,Inc.)。
PD-1抑制剂
PD-1抑制剂的实例包括纳武单抗、派姆单抗、皮地利珠单抗、BGB-108、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110和mDX-400。
PD-L1抑制剂
PD-L1抑制剂的实例包括阿特朱单抗、阿维单抗、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、度伐鲁单抗、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、CX-072和BMS-936559。
在一个特定的实施方式中，本文公开的化合物或本文公开的任何式，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与诸如在以下中公开的化合物组合：WO2018026971、US20180044329、US20180044305、US20180044304、US20180044303、US20180044350、US20180057455、US20180057486、US20180045142、WO20180044963、WO2018044783、WO2018009505、WO20180044329、WO2017066227、WO2017087777、US20170145025、WO2017079669、WO2017070089、US2017107216、WO2017222976、US20170262253、WO2017205464、US20170320875、WO2017192961、WO2017112730、US20170174679、WO2017106634、WO2017202744、WO2017202275、WO2017202273、WO2017202274、WO2017202276、WO2017180769、WO2017118762、WO2016041511、WO2016039749、WO2016142835、WO2016142852、WO2016142886、WO2016142894和WO2016142833。
重组胸腺素α-1
重组胸腺素α-1的实例包括NL-004和聚乙二醇化胸腺素α-1。布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂
BTK抑制剂的实例包括ABBV-105、acalabrutinib(ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、达沙替尼、伊布替尼、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、司培鲁替尼、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025以及在US20140330015(OnoPharmaceutical)、US20130079327(Ono Pharmaceutical)和US20130217880(OnoPharmaceutical)中公开的化合物。
KDM抑制剂
KDM5抑制剂的实例包括WO2016057924(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)和US20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)中公开的化合物。
KDM1抑制剂的实例包括在US9186337B2(Oryzon Genomics)中公开的化合物以及GSK-2879552、RG-6016、ORY-2001。
HBV复制抑制剂
乙型肝炎病毒复制抑制剂的实例包括异噻氟丁、IQP-HBV、RM-5038和Xingantie。
精氨酸酶抑制剂
精氨酸酶抑制剂的实例包括CB-1158、C-201和resminostat。
基因疗法和细胞治疗
基因疗法和细胞疗法包括基因修饰以沉默基因；直接杀死感染细胞的遗传方法；输注被设计用于取代患者自身免疫系统的大多数免疫细胞的免疫细胞以增强对感染的细胞的免疫反应或活化患者自身免疫系统从而杀死感染的细胞或发现并杀死感染的细胞；改变细胞活性以进一步改变针对感染的内源性免疫反应性的遗传方法。
基因编辑剂
基因组编辑系统选自：CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢内切核酸酶系统和大范围核酸酶系统；例如，通过靶向切割消除cccDNA，并改变一种或多种乙型肝炎病毒(HBV)基因。改变(例如，敲除和/或敲低)PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P或SP基因是指(1)减少或消除PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P或SP基因表达，(2)用Precore、Core、X蛋白、长表面蛋白、中表面蛋白、S蛋白(也称为HBs抗原和HBsAg)、聚合酶蛋白和/或乙型肝炎剪接蛋白功能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol和/或HBSP)进行干扰或(3)降低或消除HBe、HBc、HBx、LHB、MHB、SHB、Pol和/的HBSP蛋白的细胞内、血清和/或器官实质内水平。通过靶向HBV cccDNA和/或整合的HBV DNA中的一个或多个基因，敲减PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P和/或SP基因中的一种或多种。
CAR-T细胞疗法
经过工程改造以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，其中CAR包含HBV抗原结合结构域。免疫效应器细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方式中，T细胞是CD4+T细胞、CD8+T细胞或其组合。细胞可以是自体的或同种异体的。
TCR-T细胞疗法
T细胞表达HBV特异性T细胞受体。TCR-T细胞经过工程改造以靶向呈现于病毒感染的细胞的表面上的HBV衍生肽。
表达HBV表面抗原(HBsAg)特异性TCR的T细胞。
针对HBV治疗的TCR-T，例如LTCR-H2-1。
HBV组合疗法
在一个特定的实施方式中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与选自以下的一种、两种、三种或四种另外的治疗剂组合：阿德福韦
Figure BDA0002894331510001481
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA0002894331510001482
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
Figure BDA0002894331510001483
替比夫定
Figure BDA0002894331510001484
或拉米夫定
Figure BDA0002894331510001485
在一个特定的实施方式中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与选自以下的第一另外的治疗剂组合：阿德福韦
Figure BDA0002894331510001486
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA0002894331510001487
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
Figure BDA0002894331510001491
替比夫定
Figure BDA0002894331510001492
或拉米夫定
Figure BDA0002894331510001493
在一个实施方式中，提供了药物组合物，其包含将本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体、以及一种或多种(例如，一种、二种、三种、四种、一种或二两种或一种至三种或一种至四种)另外的治疗剂和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
HBV DNA聚合酶抑制剂联合治疗
在一个特定的实施方式中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与HBV DNA聚合酶抑制剂组合。在另一个特定实施方式中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与HBV DNA聚合酶抑制剂和至少一种选自以下的另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、重组IL-7、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、靶向HBcAg的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、siRNA、miRNA基因治疗剂、核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、重组SRA蛋白、src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、sshRNA、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体以及“抗体样”治疗性蛋白质(如
Figure BDA0002894331510001494
Figure BDA0002894331510001495
Fab衍生物或TCR样抗体))、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)、可视黄酸诱导的基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、NOD2的刺激剂、NOD1的刺激剂、精氨酸酶抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、天然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、CD160抑制剂、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B-和T-淋巴细胞减毒蛋白抑制剂、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、重组胸腺素α-1、BTK抑制剂、TIGIT的调节剂、CD47的调节剂、SIRPα的调节剂、ICOS的调节剂、CD27的调节剂、CD70的调节剂、OX40的调节剂、表观遗传修饰剂、NKG2D的调节剂、Tim-4的调节剂、B7-H4的调节剂、B7-H3的调节剂、NKG2A的调节剂、GITR的调节剂、CD160的调节剂、HEVEM的调节剂、CD161的调节剂、Axl的调节剂、Mer的调节剂、Tyro的调节剂、基因修饰剂或编辑剂如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制剂、SMAC模拟物、KDM5抑制剂、IDO抑制剂和乙型肝炎病毒复制抑制剂。
在另一个特定实施方案中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与HBV DNA聚合酶抑制剂；选自免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体以及“抗体样”治疗性蛋白质(如
Figure BDA0002894331510001501
Figure BDA0002894331510001502
Fab衍生物或TCR样抗体))、亲环蛋白抑制剂、可视黄酸诱导的基因1的刺激剂、RIG-1受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2的刺激剂的一种或两种另外的治疗剂；以及选自HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)的一种或两种另外的治疗剂组合。
在另一个特定实施方案中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与HBV DNA聚合酶抑制剂和选自以下的至少一种第二另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体以及“抗体样”治疗性蛋白质(如
Figure BDA0002894331510001511
Fab衍生物或TCR样抗体))、亲环蛋白抑制剂、可视黄酸诱导的基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂。
在另一个特定实施方式中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与HBV DNA聚合酶抑制剂和选自以下的至少一种第二另外的治疗剂组合：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白抑制剂)。
HBV药物组合疗法
在一个特定的实施方式中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与选自阿德福韦
Figure BDA0002894331510001512
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA0002894331510001513
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
Figure BDA0002894331510001514
替比夫定
Figure BDA0002894331510001515
或拉米夫定
Figure BDA0002894331510001516
的第一另外的治疗剂以及选自以下的至少一种第二另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、重组IL-7、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、靶向HBcAg的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、siRNA、miRNA基因治疗剂、核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、重组SRA蛋白、src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、sshRNA、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体以及“抗体样”治疗性蛋白质(如
Figure BDA0002894331510001517
Figure BDA0002894331510001518
Fab衍生物和TCR样抗体))、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)、可视黄酸诱导的基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、NOD2的刺激剂、NOD1的刺激剂、IDO抑制剂、重组胸腺素α-1、精氨酸酶抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、天然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、CD160抑制剂、ipi4抑制剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B-和T-淋巴细胞减毒蛋白抑制剂、表观遗传修饰子、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、BTK抑制剂、TIGIT的调节剂、CD47的调节剂、SIRPα的调节剂、ICOS的调节剂、CD27的调节剂、CD70的调节剂、OX40的调节剂、NKG2D的调节剂、Tim-4的调节剂、B7-H4的调节剂、B7-H3的调节剂、NKG2A的调节剂、GITR的调节剂、CD160的调节剂、HEVEM的调节剂、CD161的调节剂、Axl的调节剂、Mer的调节剂、Tyro的调节剂、基因修饰剂或编辑剂例如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制剂、SMAC模拟物、KDM5抑制剂和乙型肝炎病毒复制抑制剂。
在一个特定的实施方式中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与选自阿德福韦
Figure BDA0002894331510001521
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA0002894331510001522
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
Figure BDA0002894331510001523
替比夫定
Figure BDA0002894331510001524
或拉米夫定
Figure BDA0002894331510001525
的第一另外的治疗剂以及选自以下的至少一种第二另外的治疗剂组合：聚乙二醇化干扰素α-2b
Figure BDA0002894331510001526
Figure BDA0002894331510001527
干扰素α1b
Figure BDA0002894331510001528
干扰素α-2b(INTRON
Figure BDA0002894331510001529
)、聚乙二醇化干扰素α-2a
Figure BDA00028943315100015210
干扰素α-n1
Figure BDA00028943315100015211
利巴韦林、干扰素β-1a
Figure BDA00028943315100015212
Bioferon、Ingaron、Inmutag(Inferon)、Algeron、Roferon-A、Oligotide、Zutectra、Shaferon、干扰素α-2b(AXXO)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGeneric Pharma)、Feron、干扰素α2(CJ)、BEVAC、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、Intermaxα、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、干扰素α-2b(IFN，Laboratorios Bioprofarma)、alfainterferona2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α-2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、聚乙二醇化干扰素α-2b(Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(ChangchunInstitute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、MOR-22、白介素-2(IL-2，Immunex)、重组人白介素-2(Shenzhen Neptunus)、Layfferon、Ka Shu Ning、Shang ShengLei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Alloferon和西莫白介素。
在一个特定的实施方式中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与选自阿德福韦
Figure BDA0002894331510001531
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA0002894331510001532
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
Figure BDA0002894331510001533
替比夫定
Figure BDA0002894331510001534
或拉米夫定
Figure BDA0002894331510001535
的第一另外的治疗剂以及选自以下的至少一种第二另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体以及“抗体样”治疗性蛋白质(如
Figure BDA0002894331510001536
Figure BDA0002894331510001537
Fab衍生物或TCR样抗体))、亲环蛋白抑制剂、可视黄酸诱导的基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂。
在一个特定的实施方式中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与选自阿德福韦
Figure BDA0002894331510001538
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA0002894331510001539
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
Figure BDA0002894331510001541
替比夫定
Figure BDA0002894331510001542
或拉米夫定
Figure BDA0002894331510001543
的第一另外的治疗剂以及选自以下的至少一种第二另外的治疗剂组合：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)。
在一个特定的实施方式中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与选自阿德福韦
Figure BDA0002894331510001544
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA0002894331510001545
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
Figure BDA0002894331510001546
替比夫定
Figure BDA0002894331510001547
或拉米夫定
Figure BDA0002894331510001548
的第一另外的治疗剂；选自免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体以及“抗体样”治疗性蛋白质(如
Figure BDA0002894331510001549
Figure BDA00028943315100015410
Fab衍生物或TCR样抗体))、亲环蛋白抑制剂、可视黄酸诱导的基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂的一种、两种或三种另外的治疗剂；以及选自HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)的一种或两种另外的治疗剂组合。
在一个特定的实施方式中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与选自阿德福韦
Figure BDA00028943315100015411
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA00028943315100015412
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
Figure BDA0002894331510001551
替比夫定
Figure BDA0002894331510001552
或拉米夫定
Figure BDA0002894331510001553
的第一另外的治疗剂；选自免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体以及“抗体样”治疗性蛋白质(如
Figure BDA0002894331510001554
Figure BDA0002894331510001555
Fab衍生物或TCR样抗体))、亲环蛋白抑制剂、可视黄酸诱导的基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂的一种或两种另外的治疗剂；以及选自HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)的一种或两种另外的治疗剂组合。
在一个特定的实施方式中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与选自阿德福韦
Figure BDA0002894331510001556
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA0002894331510001557
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
Figure BDA0002894331510001558
替比夫定
Figure BDA0002894331510001559
或拉米夫定
Figure BDA00028943315100015510
的第一另外的治疗剂；以及选自以下的一种、两种、三种或四种另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR7调节剂、TLR8调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体以及“抗体样”治疗性蛋白质(如
Figure BDA00028943315100015511
Figure BDA00028943315100015512
Fab衍生物或TCR样抗体))、亲环蛋白抑制剂、可视黄酸诱导的基因1的刺激剂、RIG-1样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂、NOD2刺激剂、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)。
在一个特定的实施方式中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与化合物组合，所述化合物例如以下中公开的那些：美国公开号2010/0143301(Gilead Sciences)、美国公开号2011/0098248(Gilead Sciences)、美国公开号2009/0047249(Gilead Sciences)、美国专利号8722054(Gilead Sciences)、美国公开号2014/0045849(Janssen)、美国公开号2014/0073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、美国公开号2014/0350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、美国公开号2008/0234251(Array Biopharma)、美国公开号2008/0306050(Array Biopharma)、美国公开号2010/0029585(Ventirx Pharma)、美国公开号2011/0092485(Ventirx Pharma)、US2011/0118235(Ventirx Pharma)、美国公开号2012/0082658(Ventirx Pharma)、美国公开号2012/0219615(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0066432(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0088085(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0275167(NoviraTherapeutics)、美国公开号2013/0251673(Novira Therapeutics)、美国专利号8513184(Gilead Sciences)、美国公开号2014/0030221(Gilead Sciences)、美国公开号2013/0344030(Gilead Sciences)、美国公开号2013/0344029(Gilead Sciences)、US20140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics),美国公开号2014/0343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、美国公开号2013/0267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)、US20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences、Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences、Inc.)、WO2015188085(Flexus Biosciences、Inc.)、美国公开号2014/0330015(OnoPharmaceutical)、美国公开号2013/0079327(Ono Pharmaceutical)、美国公开号2013/0217880(Ono Pharmaceutical)、WO2016057924(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)和US20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)、US9186337B2(Oryzon Genomics)，以及用于治疗乙肝病毒(HBV)的其他药物，及其组合。
在某些实施方式中，本文公开的化合物(例如，式I的任何化合物)可以与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)另外的治疗剂组合，式(I)或本文所述任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体为任意剂量(例如，10mg至1000mg的化合物)。
在某些实施方式中，将本文公开或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与5-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与5-10mg、5-15mg、5-20mg、5-25mg、25-30mg、20-30mg、15-30mg或10-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与10mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与25mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。本文公开的化合物(例如，式I的化合物)可以以任何剂量的化合物(例如，50mg至500mg的化合物)与本文提供的药剂组合，就如同每种剂量组合均被单独地具体列出一样。
在某些实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与100-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。在某些实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与100mg至150mg、100mg至200mg、100mg至250mg、100mg至300mg、100mg至350mg、150mg至200mg、150mg至250mg、150mg至300mg、150mg至350mg、150mg至400mg、200mg至250mg、200mg至300mg、200mg至350mg、200mg至400mg、250mg至350mg、250mg至400mg、350mg至400mg或300mg至400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。在某些实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。在某些实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与250mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。在某些实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与150mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。本文公开的化合物(例如，式I的化合物)可以以任何剂量的化合物(例如，50mg至500mg的化合物)与本文提供的药剂组合，就如同每种剂量组合均被单独地具体列出一样。
在一个实施方式中，提供了试剂盒，所述试剂盒包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，以及一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、或一种至三种或一种至四种)另外的治疗剂。
试剂盒中可使用本公开内容中提供的任何药物组合物，就如同单独地具体列出每一种组合物用于用于试剂盒中一样。
合成
可以使用本文公开的方法及其常规变化形式来制备本公开内容的化合物，基于本文的公开内容和本领域熟知的方法，所述常规变化形式是显而易见的。除了本文的教导之外，可以使用常规且众所周知的合成方法。式(I)的典型化合物，例如具有由一个或多个式(I)描述的结构的化合物，或本文公开的其他式或化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体的合成，可以如下文实施例中所述完成。
一般合成
可以使用以下描述的一般反应方案和/或实施例合成根据本发明的化合物的典型实施方式。鉴于本文的描述，将显而易见的是，可以通过用具有相似结构的其他材料替代起始材料来改变一般合成方法，从而得到相应不同的产物。随后的对合成方法的描述提供了起始材料如何变化以提供相应产物的大量实例。起始材料通常从商业来源获得或使用公开的合成为本发明的实施方案的化合物的方法合成，对要合成的化合物的结构的检查将提供每个取代基的确认。基于本文的实施例，通过简单的检查过程，最终产品的确认通常使必需的起始材料的确认是显而易见的。在本文的反应方案中使用的基团标记(例如，R1、Ra、Rb)仅用于说明目的，除非另有说明，否则不一定按名称或功能对应于在其他地方用于描述式(I)或本文所述任何式的化合物或其方面或片段的该标记。
合成反应参数
本发明的化合物可以使用例如以下一般方法和程序从容易获得的起始原料制备。应当理解，在给出了典型的或优选的工艺条件(例如，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情形下，也可以使用其他工艺条件，除非另有说明。最佳反应条件可以随所使用的具体反应物或溶剂而变化，但是这种条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
另外，对于本领域技术人员显而易见的是，常规的保护基对于防止某些官能团进行不希望的反应而言可能是必需的。用于各种官能团的合适的保护基以及用于保护和脱保护特定官能团的合适的条件是本领域众所周知的。例如，在T.W.Greene和G.M.Wuts(1999)Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley，New York中以及其中引用的参考文献中描述了许多保护基。
此外，本发明的化合物可包含一个或多个手性中心。因此，如果需要，可以将这类化合物制备或分离为纯的立体异构体，即单独的对映异构体或非对映异构体或立体异构体富集的混合物。除非另有说明，所有这些立体异构体(和富集的混合物)都包括在本发明的范围内。可以使用例如本领域众所周知的光学活性起始材料或立体选择性试剂制备纯的立体异构体(或富集的混合物)。或者，可以使用例如手性柱色谱法，手性拆分剂等分离这些化合物的外消旋混合物
用于以下反应的起始材料通常是已知的化合物，或者可以通过已知的方法或其明显的变化形式来制备。例如，许多起始材料可从商业供应商获得，例如Aldrich ChemicalCo.(Milwaukee，Wisconsin，USA)。其他化合物可以通过标准参考文献中所描述的方法或其明显变化形式来制备，例如Fieser和Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley and Sons，1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；organic Reactions，第1-40卷(John Wileyand Sons,1991)；March’s Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons，第5版，2001)和Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与溶剂一起描述的反应条件下为惰性的溶剂(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、吡啶等)。除非有相反的说明，否则在本发明的反应中使用的溶剂是惰性有机溶剂，并且反应在惰性气体，优选氮气下进行。
术语“q.s.”是指添加的量足以实现所述的功能，例如使溶液达到所需体积(即，100％)。
本文提供的化合物可以根据下面提供的一般方案合成。在下面的方案中，应理解其中所示的各个化合物在任何步骤中如存在需要可具有保护基。标准保护基是本领域技术人员熟知的。
方案1示出了用于合成本文提供的化合物(例如，式I化合物)的示例性合成路线。在方案1中，RE、RW、Z1、Z3、t、w、X1、X2、X3和X4如本文所定义的，Y是O或NH，各个R52独立地为C1-6烷基或两个R52连同其所连接的原子一起形成环，各个X独立地为卤素(例如，溴)，R50是能够与化合物108形成共价键的官能团(例如，-C(O)H)，R55是离去基团(例如，卤素)且R54是氢、适宜的保护基和/或与其结合的氧原子一起为离去基团。
方案1
Figure BDA0002894331510001621
在方案1中，适宜化合物100与化合物101在标准偶联条件下反应。在化合物100中，R54是适宜的保护基，诸如硅烷(例如，TBS)。化合物102通过将-OR54转化成离去基团(例如，-OTf)及适宜的硼酸酯或硼烷试剂(例如，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷))而转化成化合物103。
在方案1中，化合物103与化合物104任选地在惰性氛围下，在标准的金属催化偶联条件(例如，使用钯催化剂)下于适宜的溶剂(例如，二噁烷、水等)中偶联，以提供化合物105。接着，化合物105与化合物106任选地在惰性氛围下，在标准的金属催化偶联条件(例如，使用钯催化剂)下于适宜溶剂(例如，二噁烷、水等)中偶联，以提供化合物107。接着，化合物107与化合物108在适于提供化合物109的条件下反应。示例性条件包括但不限于当R50是醛且化合物108包含伯胺或仲胺时进行还原胺化。
用于本文所提供的方法中的适宜取代的化合物100、101、104、106和108可购自商业来源或通过已知方法合成。式(I)的异构体的拆分可按需要使用标准手性分离/拆分条件(例如，色谱法、结晶等)进行。
实施例
使用IUPAC命名规范或使用ChemBioDraw Ultra 14.0版对化合物进行命名。用ChemBioDraw绘制结构。
当没有具体描述起始材料的生产时，化合物是已知的或可以以类似于本领域已知的方法或如实施例中所公开的方法制备。本领域技术人员将理解，本文所述的合成方法仅是制备本文所述的化合物的方法的代表，可以使用其他方法和本文所述的方法的变化形式。各实施例中描述的方法或特征可以以各种方式组合或修改以提供制备本文所述的化合物的其他方法。
中间体I：(S)-5-((((6-(2-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002894331510001631
使6-(2-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基烟醛(0.85g，2.28mmol)和(S)-5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(0.68g，4.56mmol)混悬在DCM中。添加DIPEA(0.30g，2.28mmol)并在室温下搅拌30min。添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.44g，6.8mmol)并在环境温度下搅拌反应4h。用NaHCO3水溶液淬灭反应，并在室温下剧烈搅拌30min。用盐水稀释反应物，并用DCM(50mL，2x)萃取。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥、浓缩并通过柱层析法(10％MeOH/DCM)纯化，以得到(S)-5-((((6-(2-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮。
中间体II：6-氯-2-甲氧基烟醛
Figure BDA0002894331510001641
在-78℃下，通过导管在15min内向2-氯-6-甲氧基吡啶(22.00g，143mmol)于500mLTHF中经搅拌的溶液中添加t-BuLi的戊烷溶液(约1.6M，1.1当量)。在该温度下搅拌1h后，逐滴添加DMF(35.45mL，459mmol，3.0当量)(先在15min内添加12mL，剩下的在5min内添加)。在该温度下搅拌30min后，使反应混合物在30min内升温至室温。用1M柠檬酸水溶液(326mL)淬灭反应，并在真空下除去THF。水层pH 4。过滤固体沉淀物，用水充分洗涤。将固体溶解在DCM中，用MgSO4干燥并过滤。浓缩得到淡黄色固体。从己烷(36mL)中重结晶，得到6-氯-2-甲氧基烟醛。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(d，J＝0.7Hz，1H)，8.11(d，J＝7.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.9，0.7Hz，1H)，4.00(s，3H)。
中间体III：6-(2-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基烟醛
Figure BDA0002894331510001642
使6-氯-2-甲氧基烟醛(1.2g，7.01mmol)、(3-溴-2-氯苯基)硼酸(1.5g，6.38mmol)、碳酸钾(1.76g，12.75mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.37g，0.32mmol)混悬于30mL的二噁烷与水10∶1混合物中。使用氩气吹扫混合物10分钟，并在95℃下加热3h。将溶液冷却至室温，并用二氯甲烷(100mL)、水(50mL)和盐水(50mL)稀释。分离有机层，并用二氯甲烷(50mL)萃取水层一次。合并有机层用无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到粗黄色固体。将黄色固体压碎，并用乙醚稀释，超声处理并过滤。将固体用乙醚洗涤两次并干燥，以得到6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基烟醛。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.22(d，J＝7.7Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.53-7.31(m，2H)，4.04(s，3H)。
使6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基烟醛(720mg，2.2mmol)、双(频哪醇基)二硼烷(615.85mg，2.43mmol)、乙酸钾(605.85mg，6.17mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(182.27mg，0.22mmol)混悬在20mL二噁烷中。以氩气吹扫所得混悬液5min。密封反应物并在95℃下搅拌6h。用乙酸乙酯稀释反应物，并通过硅藻土塞过滤。浓缩滤液并通过硅胶层析法，用EtOAc(0-10％)/已烷洗脱，进行纯化，以得到6-(2-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基烟醛。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.20(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88-7.61(m，2H)，7.49(t，J＝7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)，4.04(s，3H)，1.34(s，12H)。
中间体IV：2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0002894331510001651
在玻璃回收烧瓶中，将10.00g(0.052mol)2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸盐酸盐溶解于104ml无水甲醇中，并在冰浴中冷却溶液5min。使用橡胶隔膜将烧瓶盖好并连接至氮气管线。测量内温在3℃，并在此温度下，逐滴添加亚硫酰氯7.76ml(0.104mol)，同时将溶液保持在冰浴中。添加完成后，立即移除冰浴并在室温下搅拌溶液5min。除去隔膜并连接水冷凝器。在氮气流下，在40℃下搅拌溶液2小时。完成后，在减压下除去挥发物，以获得2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸甲酯盐酸盐。
中间体V：(S)-2-((5-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸甲酯
Figure BDA0002894331510001661
在玻璃回收烧瓶中，将15.00g(S)-5-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醛(0.036mol)和9.00g2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸酯盐酸盐(0.044mol)溶解在150ml无水甲基THF中。一次性添加18.8ml DIPEA并在室温下剧烈搅拌5min。在室温下分成小份添加16.80g三乙酰氧基硼氢化钠(0.079mol)并在氮气下搅拌1小时。在LCMS确定完成后，用300ml 5％NaHCO3淬灭反应。再添加20ml甲基THF，并剧烈搅拌10分钟。接着将溶液转移至分液漏斗中，并用100ml甲基THF萃取有机物3次。用盐水洗涤有机层3次，用硫酸镁干燥、过滤，并在减压下除去挥发物。将残留物装入硅胶柱上，并用0-100％EtOAc/Hex洗脱，以得到标题化合物。
中间体VI：(S)-5-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醛
Figure BDA0002894331510001671
(S)-5-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲腈：使(S)-4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐(100g)混悬于500mL DMF。一次性添加Hunigs碱(154mL)，并在冰浴中冷却混悬液10min。当内温达到约～10℃时，在10min内逐份添加3，5-二氯吡嗪-2-甲腈(73.5g，1.05eq)。在添加结束时，内温约～25℃。除去冰浴并搅拌反应15min。添加1L25％甲醇钠并将反应物加热至95℃外温。1h后，内温为～80℃。90min的总反应时间后，将混合物冷却至RT，并接着在冰浴中冷却30min。逐滴添加1L水，同时在冰浴中冷却1h。过滤反应物，用水冲洗两次，并将固体在真空烘箱中干燥过夜，以得到(S)-5-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲腈。
(S)-5-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-6-碘-3-甲氧基吡嗪-2-甲腈：使(S)-5-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲腈(126g)和乙酸钾(90g)混悬于2L乙酸中。搅拌混悬液15分钟后，在10min内分分批添加N-碘代琥珀酰亚胺(88.7g)。将反应物加热至内温41℃(50℃外温)，保持3h。以控制性方式添加水(1L)以促进产物沉淀。过滤沉淀物，用水洗涤，并在真空烘箱中干燥过夜，以得到(S)-5-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-6-碘-3-甲氧基吡嗪-2-甲腈。
(S)-5-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲腈：使(S)-5-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-6-碘-3-甲氧基吡嗪-2-甲腈(165g)和CuI(80.1g)悬浮在DMF(700mL)中。将2-(氟磺酰基)二氟乙酸甲酯(125g)添加到混悬液中，并以氩气吹扫混合物5分钟。在100℃下加热反应混合物2.5h(在2h反应时间时，内温95℃)。过滤反应物以除去不溶性铜盐，并用微量DMF冲洗。用冰浴冷却DMF滤液，并以控制性方式在45min内添加水(750mL)以促进产物沉淀。用水洗涤滤液，并在真空烘箱中干燥过夜，以得到(S)-5-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲腈。
(S)-5-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醛：将(S)-5-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲腈(139g)溶解在2.1L DCM中，并在搅拌下，用冰浴冷却(内温为-3℃)。在20min内逐份添加Schwartz试剂(Cp2ZrClH)(150g，1.75当量)，以维持内温＜3℃。45min分钟后，LCMS显示完全转化，并用30mL乙腈淬灭反应，且在室温下搅拌15min。添加硅胶625g和水(12mL)并搅拌15min。将混合物分成两等份，且各自经硅胶塞(300g)过滤并用4x1.5L DCM洗脱，得到四份洗脱级分。合并所有级分，并浓缩至干燥。将甲苯(750mL)装入该物质中并加热至回流，得到褐色溶液。将该溶液放置于100℃沙浴中并搅拌。关闭加热元件并经1-2小时逐滴添加己烷(370mL)。在搅拌下逐渐冷却反应物过夜以使其结晶。次日，过滤总褐色固体，以得到(S)-5-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醛。
中间体VII：(S)-5-((((6-(2-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002894331510001681
使6-(2-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基烟醛(50g，133.82mmol)、(S)-5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮半草酸盐(25.6g，160.6mmol)、N，N-二异丙基乙胺(58mL，334.5mmol)混悬于500mL 1∶1DCM/EtOH中，并使其混合0.5h。接着，在5min内逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(85g，401.5mmol)并使其混合1h。然后，逐渐添加饱和碳酸氢钠溶液(500mL)和水(500mL)。在气体形成停止后，将粗混合物转移至2L分液漏斗中，并分离有机层。接着再用250mL DCM萃取水层两次。合并有机层，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干。接着，粗物质通过快速层析法，用0至20％DCM/甲醇梯度纯化，以得到(S)-5-((((6-(2-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮。
程序1：(R)-1-((6-(((S)-4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-甲酸(A-2)
Figure BDA0002894331510001691
(S)-6-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基烟腈：使(S)-4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-胺(1.5g，7.07mmol)、6-氯-2-甲氧基烟腈(1.50g，8.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.83g，14.1mmol)混悬于N-甲基-2-吡咯烷酮(7mL)中。搅拌混悬液，并将其加热至100℃，保持4h。将反应物冷却至室温，并用乙酸乙酯和乙醚稀释。用水和盐水洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析法(乙酸乙酯/己烷)纯化产物，以得到(S)-6-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基烟腈。
(S)-6-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-5-碘-2-甲氧基烟腈：使(S)-6-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基烟腈(600mg，1.74mmol)、乙酸钾(1.7g mg，17.4mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(430mg，1.9mmol)混悬于乙酸(10mL)中。在室温下搅拌反应30分钟，并接着用乙酸乙酯和水稀释。用冰浴冷却反应物，并小心地用2M NaOH淬灭直至pH>9。分离有机层，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机物用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析法(乙酸乙酯/己烷)纯化产物，以得到(S)-6-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-5-碘-2-甲氧基烟腈。
(S)-6-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟腈：使(S)-6-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-5-碘-2-甲氧基烟腈(465mg，1.0mmol)和碘化亚铜(I)(283mg，1.48mmol)混悬于DMF(5mL)中，将2-(氟磺酰基)二氟乙酸甲酯(380mg，1.98mmol)添加至混悬液中，并以氩气吹扫混合物5分钟。将反应物转移至加热板上，并在100℃下搅拌2h。冷却反应物，并用乙酸乙酯和乙醚稀释。过滤反应物以除去不溶性铜盐，并用乙酸乙酯冲洗。用水和盐水洗涤合并的有机物，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析法(乙酸乙酯/己烷)纯化产物，以得到(S)-6-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟腈。
(S)-6-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟醛：将(S)-6-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟腈(0.36g，0.88mmol)溶解于甲苯(9mL)中。将溶液冷却至-78℃，并接着逐滴添加1M二异丁基氢化铝的DCM溶液(1.75mL，1.75mmol)。使反应物升温至室温，并搅拌30分钟，此时让反应物冷却至0℃，并添加1M HCl和MeOH的混合物，以淬灭反应。使反应物升温至室温，并剧烈搅拌1h。用乙酸乙酯稀释反应物，并用2M NaOH碱化。用乙酸乙酯萃取水层2次。用水和盐水洗涤合并的有机物，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析法(乙酸乙酯/己烷)纯化产物，以得到(S)-6-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟醛。
6-(((S)-4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟醛：使(S)-6-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟醛(280mg，0.67mmol)、(S)-5-((((6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮[中间体I](318.15mg，0.67mmol)、(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(73mg，0.09mmol)和碳酸钾(280mg，2.02mmol)混悬于二噁烷与水的9:1混合物(7mL)中。以氩气吹扫混悬液5分钟，并将其加热至95℃，保持4h。用EtOAc稀释反应物，并用无水硫酸钠干燥。过滤溶液、浓缩，并通过柱层析法(10％MeOH/DCM)纯化，以得到6-(((S)-4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟醛。
(R)-1-((6-(((S)-4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-甲酸：使6-(((S)-4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟醛(45mg，0.07mmol)、(R)-3-甲基吡咯烷-3-甲酸(34mg，0.26mmol)、DIPEA(34mg，0.26mmol)和AcOH(4mg，0.07mmol)混悬于DMSO(2mL)中。将混悬液加热至50℃，并搅拌30分钟。一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(112mg，0.53mmol)，并在50℃下搅拌反应2h。将反应物冷却至0℃，并用DMF(0.5mL)、水(1mL)和三氟乙酸(0.2mL)稀释。剧烈搅拌反应30分钟，并通过反相HPLC(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，以得到呈双三氟乙酸盐形式的(R)-1-((6-(((S)-4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-甲酸。[M+1]＝792.874。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.95-7.79(m，2H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41-7.21(m，4H)，7.21-7.12(m，1H)，5.99-5.80(m，1H)，4.41-4.23(m，4H)，4.10(s，3H)，4.08-3.80(m，5H)，3.61(s，1H)，3.44-3.33(m，1H)，3.28-3.19(m，2H)，3.13-2.72(m，3H)，2.69-2.25(m，5H)，2.25-1.83(m，3H)，1.46(d，J＝15.8Hz，3H)。
程序2：(R)-1-(5-氯-4-(((S)-4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基苯甲基)-3-甲基吡咯烷-3-甲酸(A-14)
Figure BDA0002894331510001721
(S)-4-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基苯甲腈：使(S)-4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-胺(1.0g，4.7mmol)、4-氟-2-甲氧基苯甲腈(0.89g，5.89mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.90g，7.1mmol)混悬于N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中。搅拌混悬液，并加热至115℃，保持48h。将反应物冷却至室温，并用乙酸乙酯和乙醚稀释。用水和盐水洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析法(乙酸乙酯/己烷)纯化产物，以得到(S)-4-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基苯甲腈。
(S)-4-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲腈：使(S)-4-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基苯甲腈(150mg，0.44mmol)和2-氯-1，3-双(甲氧基羰基)胍(92mg，0.44mmol)混悬于氯仿(5mL)中。添加三氟乙酸(5mg 0.04mmol)，并在室温下搅拌溶液1h。用DCM稀释反应物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，并浓缩。通过柱层析法(乙酸乙酯/己烷)纯化产物，以得到(S)-4-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲腈。
(R)-1-(5-氯-4-(((S)-4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基苯甲基)-3-甲基吡咯烷-3-甲酸：标题化合物是按照程序1中的程序以双三氟乙酸盐形式合成和分离的，其中使用(S)-4-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲腈代替(S)-6-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟醛。[M+1]＝757.896。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.99-7.84(m，1H)，7.72-7.54(m，1H)，7.54-7.45(m，1H)，7.44-7.28(m，5H)，7.20(s，1H)，6.65-6.49(m，1H)，5.39-5.23(m，1H)，4.41-4.22(m，4H)，4.15-4.00(m，4H)，4.00-3.81(m，4H)，3.65-3.51(m，1H)，3.44-3.35(m，1H)，3.29-3.20(m，2H)，3.08-2.95(m，1H)，2.92-2.70(m，2H)，2.68-2.62(m，1H)，2.57-2.22(m，4H)，2.20-1.82(m，3H)，1.45(d，J＝14.6Hz，3H)。
程序3：2-((5-(((S)-4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸(A-18)
Figure BDA0002894331510001741
(S)-5-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-氯吡嗪-2-甲腈：将(S)-4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(1.0g，4.7mmol)于DMF(2mL)中的溶液逐滴添加至3,5-二氯吡嗪-2-甲腈(1.0g，5.89mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.2g，9.4mmol)在DMF(3mL)中的混合物中。在室温下搅拌15分钟之后，用乙酸乙酯和乙醚稀释反应物。用水和盐水洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析法(乙酸乙酯/己烷)纯化产物，以得到(S)-5-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-氯吡嗪-2-甲腈。
(S)-5-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲腈：将(S)-5-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-氯吡嗪-2-甲腈(1.6g，4.6mmol)溶解于甲醇(15mL)中。添加甲醇钠的25％甲醇溶液(6mL)，并将溶液加热至80℃，保持2h。将反应物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，并浓缩。通过柱层析法(乙酸乙酯/己烷)纯化产物，以得到(S)-5-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲腈。
5-(((S)-4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醛：标题化合物是按照程序1中的程序合成并获得的，其中使用(S)-5-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲腈代替(S)-6-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2-甲氧基烟腈。
2-((5-(((S)-4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸：使5-(((S)-4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醛(70mg，0.1mol)、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸盐酸盐(59mg，0.31mmol)、DIPEA(53mg，0.41mmol)和AcOH(4mg，0.07mmol)混悬于DMSO(2.5mL)中。将混悬液加热至50℃，并搅拌30分钟。一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(175mg，0.82mmol)，并在50℃下搅拌反应5h。将反应物冷却至0℃并用DMF(1mL)、水(2mL)和三氟乙酸(0.3mL)稀释。剧烈搅拌反应30分钟，并通过反相HPLC(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到呈双TFA盐形式的2-((5-(((S)-4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸。[M+1]＝820.206。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.00-7.87(m，1H)，7.70-7.56(m，1H)，7.56-7.47(m，1H)，7.46-7.26(m，4H)，7.24-7.13(m，1H)，6.00-5.79(m，1H)，4.60-4.29(m，4H)，4.16-4.02(m，4H)，3.99(s，3H)，3.77(d，J＝12.5Hz，1H)，3.61(s，1H)，3.30-3.27(m，2H)，2.92-2.71(m，2H)，2.63(s，1H)，2.50-2.35(m，4H)，2.24-1.77(m，9H)。
程序5：2-((5-(((S)-4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸(A-18)
Figure BDA0002894331510001761
向250mL烧瓶中装入5.395g(9.475mmol)(S)-2-((5-((4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸甲酯、6.258g(13.26mmol)(S)-5-((((6-(2-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮、2.619g(18.95mmol)K2CO3、10.79mL水和43.19mL DME。用N2使混合物脱气。添加0.6777g(0.9475mmol)PdCl2双(Amphos)并在80℃下加热混合物1.5h。将反应物冷却至20℃，并使其在80mL iPrOAc与80mL水之间分开。再次用54mL水洗涤有机相。将有机相汽提成泡沫，将其溶于65mL DMF中。添加3.8mL乙-1，2-二胺和1.6g Darco，并在剧烈搅拌下加热至45℃，保持2h。接着将深色溶液冷却至20℃并通过硅藻土过滤。用270mL iPrOAc洗涤烧瓶和硅藻土。大量有机相用100mL水洗涤两次以除去DMF，并蒸发所得有机相。残留物进一步通过快速层析法，使用0-20％甲醇/DCM纯化，以得到2-((5-(((S)-4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸甲酯。
将2-((5-(((S)-4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸甲酯(1000mg，1.2mmol)和异丙醇(5mL)组合。添加1N NaOH溶液(2.4mL，2eq)。在室温下搅拌混合物过夜，接着用1N HCl中和至pH 7。添加NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)。用乙酸异丙酯(15mL)萃取混合物。分离水相并用DCM萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，以得到2-((5-(((S)-4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸。
根据本文所述的程序，根据需要使用适当的初始原料和适当的保护基团化学制备表1A和表1B中的下述化合物。
表1A
Figure BDA0002894331510001771
Figure BDA0002894331510001781
Figure BDA0002894331510001791
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Figure BDA0002894331510001931
表1B
Figure BDA0002894331510001932
Figure BDA0002894331510001941
Figure BDA0002894331510001951
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针对选定化合物的NMR数据如下表2A和表2B中所示。
表2A
Figure BDA0002894331510002382
Figure BDA0002894331510002391
Figure BDA0002894331510002401
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Figure BDA0002894331510002531
表2B
Figure BDA0002894331510002532
Figure BDA0002894331510002541
Figure BDA0002894331510002551
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Figure BDA0002894331510002911
生物实施例1：
PD-1/PD-L1&CTLA/CD80生物化学蛋白质-蛋白质相互作用分析
在生化蛋白质-蛋白质相互作用分析中测试化合物，以确定它们是否可以特异性阻断PD-1/PD-L1或CTLA/CD80的胞外结构域之间的相互作用。使用基于珠的放大发光邻近均相分析(ALPHA)平台测量蛋白质对的结合。每个蛋白对的结合导致供体珠和受体珠的接近，这导致ALPHA信号的增加。测试化合物对蛋白-蛋白相互作用的破坏导致ALPHA信号降低。在25mM Hepes(pH 7.4)，150mM NaCl，3.4mM EDTA，0.005％吐温20和0.01％BSA中进行分析。分析中的最终蛋白质浓度为0.3nM(His标记的PD-L1)，2.5nM(生物素化的Fc-PD-1)，1nM(His标记的CTLA4)和1nM(生物素化的CD80)。在25℃下，经过60分钟的分析反应时间后，通过添加20μg/mL ALPHA分析受体珠(抗His包被的)和20μg/mL ALPHA分析供体珠(链霉亲和素包被的)来测量结合。由剂量反应曲线对四参数方程的拟合计算IC50值。代表性数据如下表3A和表3B所示。0.064nM的所有IC50读数等于或小于0.064nM。
表3A
Figure BDA0002894331510002912
Figure BDA0002894331510002921
表3B
Figure BDA0002894331510002941
Figure BDA0002894331510002951
Figure BDA0002894331510002961
上述数据表明，本发明的化合物通常在阻断PD-1/PD-L1相互作用方面是有效的。
PD-1/PD-L1NFAT报告子分析：
在功能共培养报告分子分析中测试化合物，在该试验中，PD-1与PD-L1的衔接抑制了TCR介导的NFAT活性。阻断PD-1/PD-L1相互作用会损害由PD-1介导的TCR信号减弱，并显著增加NFAT介导的荧光素酶的转录。首先将表达表面结合抗CD3抗体和PD-L1的CHO细胞(人工抗原呈递细胞，aAPC-PD-L1)接种过夜。将过表达PD-1并在NFAT控制下表达荧光素酶构建体的Jurkat细胞在RPMI分析培养基(含2％FBS的RPMI 1640)中稀释，与化合物混合，然后立即接种在单层的aAPC-PD-L1上。然后将共培养物在37℃下温育6小时。通过添加ONE-Glo试剂并用酶标仪测量发光来评估荧光素酶活性。EC50值是根据剂量反应曲线对四参数方程的拟合计算得出的(表4)。
PD-L1/PD-L1二聚化生物化学蛋白质-蛋白质相互作用分析：
在生物化学蛋白质-蛋白质相互作用分析中测试化合物，以确定它们是否可以特异性二聚化PD-L1的胞外结构域。蛋白质(His标记的PD-L1和FLAG标记的PD-L1)的二聚化使用基于珠的扩大发光邻近均相分析(ALPHA)平台进行测量。化合物诱导的PD-L1二聚化导致供体珠和受体珠的接近，从而导致ALPHA信号增加。在25mM Hepes(pH 7.4)，150mM NaCl，3.4mM EDTA，0.005％吐温20和0.01％BSA中进行分析。分析中的最终蛋白质浓度为0.5nM(His标记的PD-L1)和0.5nM(FLAG标记的PD-L1)。在25℃下经过2小时的分析反应时间后，添加20μg/mL(最终分析浓度)ALPHA分析受体珠(抗His包被的)并在25℃下温育60分钟。在与40μg/mL(最终分析浓度)的ALPHA分析供体珠(抗FLAG包被的)一起温育最后的60分钟后，测量结合。根据剂量反应曲线对四参数方程的拟合计算出AC50值(表4A和表4B)。
表4A
Figure BDA0002894331510002971
Figure BDA0002894331510002981
Figure BDA0002894331510002991
表4B
Figure BDA0002894331510003001
Figure BDA0002894331510003011
Figure BDA0002894331510003021
Figure BDA0002894331510003031
Figure BDA0002894331510003041
Figure BDA0002894331510003051
生物实施例2：
GPR40分析
在如Briscoe，C.P.等(Brit.J.Pharmacol.，(2006)，148：619-628)中所描述的功能性GRP40分析中测试所选化合物以确定激动剂/拮抗剂活性。已表明，脂肪酸对GPR40的激活会导致细胞内Ca2+水平升高，这是通过Gαq/11介导的作用。使用HEK-293细胞系瞬时转导以表达GPR40，已评估了选定化合物的激动剂/拮抗剂活性。
方法概述
Figure BDA0002894331510003052
结果
表5：激动剂作用
Figure BDA0002894331510003053
表6：拮抗剂作用
Figure BDA0002894331510003054
结论
如上述数据中所示，在如Briscoe,C.P.等(Brit.J.Pharmacol.,(2006),148:619-628)中所描述的功能性GRP40分析中测试的所选化合物显示无激动剂活性和极弱的拮抗剂活性(在10μM下0-43％抑制)。

Claims (58)

1.式(I)化合物：
Figure FDA0002894331500000011
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
X1、X2、X3和X4各自独立地为N、CH或CZ3；
各个Z1独立地为卤素、-ORa、-NO2、氰基、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C1-6烷基C3-8环烷基；和
其中各个烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素和氰基；
各个w独立地为0、1或2；
各个Z3独立地为卤素、-ORa、-N3、-NO2、氰基、-NR1R2、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和RN；且
其中所述烷基、烯基、炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-SO2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb和-C3-8环烷基；
RN独立地为-C1-6烷基NR1R2、-OC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRaC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)OR1、-SC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基ORa或
Figure FDA0002894331500000021
其中：
L1独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中各个烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
L2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中各个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)Ob、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3-8环烷基和-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中所述烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
各个t独立地为0、1或2；
RE和RW各自独立地为-NR1R2、-C1-6烷基NR1R2、-O-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基N+R1R2R3、-S-C1-6烷基NR1R2、-C(O)NR1R2、-S(O)2Ra、-(CH2)uS(O)2NR1R2、-(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、-S(O)2NRaC1-6烷基NR1R2、-NRaS(O)2C1-6烷基NR1R2、-(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、-(CH2)uN+R1R2O-、-(CH2)uP+RbRcRd、-(CH2)uP+RcRdO-、-(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、-(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、-(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)或
Figure FDA0002894331500000022
其中：
V2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
L3独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
环B独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
T独立地为氢、-ORa、-(CH2)qNR1R2、-(CH2)qNRaC(O)Re或-(CH2)qC(O)Re；
p独立地为0、1、2、3、4或5；
q独立地为0、1、2、3、4或5；
u是0、1、2、3或4；
z是0、1、2或3；且
其中RE或RW的所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-NRaRb、卤素、氰基、氧代、-ORa、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基NRaRb、-C1-6羟基烷基、-C3-8环烷基和-C1-3烷基C3-8环烷基；
条件是V2、L3、环B和T的至少一个含有氮原子；
各个R1独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基C(O)ORa、-C2-6烯基C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Ra和-C1-6烷基C3-8环烷基；
其中各个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-C1-6烷基C(O)NRaS(O)2Rb、-NRaC(O)Rb和-C1-6烷基NRaC(O)Rb；
各个R2独立地选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa和-C2-6烯基C(O)ORa；
其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb和-NRaC(O)Rb；
或者R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb；
各个R3独立地为氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa或-C2-6烯基C(O)ORa；
各个Ra独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rb独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
或者Ra和Rb可以组合在一起以形成任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代的杂环基：-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基ORf、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rg和-NRfC(O)Rg；
各个Rc独立地选自氢、-OH、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rd独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Re独立地选自氢、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-C3-8环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-NHS(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf和-C1-6烷基S(O)2NRfRg；
各个Rf独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；和
各个Rg独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
2.式(IA)化合物：
Figure FDA0002894331500000051
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X1、X2、X3、X4、Z1、Z3、t、RW和RE如权利要求1中所定义。
3.式(IB)化合物：
Figure FDA0002894331500000061
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X3、X4、Z1、Z3、t、RW和RE如权利要求1中所定义。
4.式(IC)化合物：
Figure FDA0002894331500000062
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X3、X4、Z1、Z3、t、RW和RE如权利要求1中所定义。
5.式(ID)化合物：
Figure FDA0002894331500000063
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X3、X4、Z1、Z3、t、RW和RE如权利要求1中所定义。
6.式(II)化合物：
Figure FDA0002894331500000064
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
各个X1、X2、X3和X4独立地为N、CH或CZ3；
各个Z1独立地为卤素、-ORa、氰基或-C1-6烷基；
各个w独立地为0、1或2；
各个Z3独立地为卤素、-ORa、-N3、-NO2、氰基、-NR1R2、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和RN；且
其中所述烷基、烯基、炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb和-C3-8环烷基；
RN独立地为-C1-6烷基NR1R2、-OC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基OC1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)OR1、-S-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基ORa或
Figure FDA0002894331500000071
其中：L1独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中各个烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
L2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中各个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC1-6烷基CN、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C3-8环烷基、杂芳基和-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中所述烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
各个t独立地为0、1或2；
各个R1独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基C(O)ORa、-C2-6烯基C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Ra和-C1-6烷基C3-8环烷基；
其中各个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-SO2Ra、-C1-6烷基SO2Ra、-SO2NRaRb、-C1-6烷基SO2NRaRb、-C(O)NRaSO2Rb、-C1-6烷基C(O)NRaSO2Rb、-NRaC(O)Rb和-C1-6烷基NRaC(O)Rb；
各个R2独立地选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa和-C2-6烯基C(O)ORa；
其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb和-NRaC(O)Rb；
或者R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb；
各个R3独立地为氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa或-C2-6烯基C(O)ORa；
各个Ra独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rb独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
或者Ra和Rb可以组合在一起以形成任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代的杂环基：-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基ORf、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rg和-NRfC(O)Rg；
各个Rc独立地选自氢、-OH、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
Rd独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rf独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；和
各个Rg独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
7.式(IIA)化合物：
Figure FDA0002894331500000101
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X1、X2、X3、X4、Z1、Z3、t、R1和R2如权利要求6中所定义。
8.式(IIB)化合物：
Figure FDA0002894331500000102
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X3、X4、Z1、Z3、t、R1和R2如权利要求6中所定义。
9.式(IIC)化合物：
Figure FDA0002894331500000103
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X3、X4、Z1、Z3、t、R1和R2如权利要求6中所定义。
10.式(IID)化合物：
Figure FDA0002894331500000111
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X3、X4、Z1、Z3、t、R1和R2如权利要求6中所定义。
11.式(III)化合物：
Figure FDA0002894331500000112
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
各个X1、X2、X3和X4独立地为N、CH或CZ3；
各个Z1独立地为卤素、-ORa、-NO2、氰基、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中各个烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素和氰基；
各个w独立地为0、1或2；
各个Z3独立地为卤素、-ORa、-N3、-NO2、氰基、-NR1R2、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和RN；且
其中所述烷基、烯基、炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-SO2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb和-C3-8环烷基；
RN独立地为-C1-6烷基NR1R2、-OC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRaC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)OR1、-SC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基ORa或
Figure FDA0002894331500000121
其中：
L1独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中各个烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
L2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中各个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3-8环烷基和-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中所述烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
各个t独立地为0、1或2；
RE和RW各自独立地为-NR1R2、-C1-6烷基NR1R2、-O-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基N+R1R2R3、-S-C1-6烷基NR1R2、-C(O)NR1R2、-S(O)2Ra、-(CH2)uS(O)2NR1R2、-(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、-S(O)2NRaC1-6烷基NR1R2、-NRaS(O)2C1-6烷基NR1R2、-(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、-(CH2)uN+R1R2O-、-(CH2)uP+RbRcRd、-(CH2)uP+RcRdO-、-(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、-(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、-(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)或
Figure FDA0002894331500000131
其中：
V2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
L3独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
环B独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
T独立地为氢、-ORa、-(CH2)qNR1R2、-(CH2)qNRaC(O)Re或-(CH2)qC(O)Re；
p独立地为0、1、2、3、4或5；
q独立地为0、1、2、3、4或5；
u是0、1、2、3或4；
z是0、1、2或3；且
其中RE或RW的所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-NRaRb、卤素、氰基、氧代、-ORa、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基NRaRb、-C1-6羟基烷基、-C3-8环烷基和-C1-3烷基C3-8环烷基；
条件是V2、L3、环B和T的至少一个含有氮原子；
各个R1独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基C(O)ORa、-C2-6烯基C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Ra和-C1-6烷基C3-8环烷基；
其中各个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-C1-6烷基C(O)NRaS(O)2Rb、-NRaC(O)Rb和-C1-6烷基NRaC(O)Rb；
各个R2独立地选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa和-C2-6烯基C(O)ORa；
其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb和-NRaC(O)Rb；
或者R1和R2组合以形成任选被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb；
各个R3独立地为氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa或-C2-6烯基C(O)ORa；
各个Ra独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rb独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
或者Ra和Rb可以组合在一起以形成任选被1至4个独立地选自以下的基团取代的杂环基：-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基ORf、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rg和-NRfC(O)Rg；
各个Rc独立地选自氢、-OH、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rd独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Re独立地选自氢、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-C3-8环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-NHS(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf和-C1-6烷基S(O)2NRfRg；
各个Rf独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；和
各个Rg独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
12.式(IIIA)化合物：
Figure FDA0002894331500000161
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X1、X2、Z1、Z3、t、RW和RE如权利要求11中所示。
13.式(IIIB)化合物：
Figure FDA0002894331500000162
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、RW和RE如权利要求11中所示。
14.式(IIIC)化合物：
Figure FDA0002894331500000163
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、RW和RE如权利要求11中所示。
15.式(IIID)化合物：
Figure FDA0002894331500000171
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、RW和RE如权利要求11中所示。
16.式(IV)化合物：
Figure FDA0002894331500000172
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
各个X1和X2独立地为N、CH或CZ3；
各个Z1独立地为卤素、-ORa、氰基或-C1-6烷基；
各个w独立地为0、1或2；
各个Z3独立地为卤素、-ORa、-N3、-NO2、氰基、-NR1R2、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和RN；且
其中所述烷基、烯基、炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb和-C3-8环烷基；
RN独立地为-C1-6烷基NR1R2、-OC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基OC1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)OR1、-S-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基ORa或
Figure FDA0002894331500000181
其中：L1独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中各个烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
L2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中各个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC1-6烷基CN、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C3-8环烷基、杂芳基和-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中所述烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
各个t独立地为0、1或2；
各个R1独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基C(O)ORa、-C2-6烯基C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Ra和-C1-6烷基C3-8环烷基；
其中各个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-SO2Ra、-C1-6烷基SO2Ra、-SO2NRaRb、-C1-6烷基SO2NRaRb、-C(O)NRaSO2Rb、-C1-6烷基C(O)NRaSO2Rb、-NRaC(O)Rb和-C1-6烷基NRaC(O)Rb；
各个R2独立地选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa和-C2-6烯基C(O)ORa；
其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb和-NRaC(O)Rb；
或者R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb；
各个R3独立地为氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa或-C2-6烯基C(O)ORa；
各个Ra独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rb独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
或者Ra和Rb可以组合在一起以形成任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代的杂环基：-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基ORf、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rg和-NRfC(O)Rg；
各个Rc独立地选自氢、-OH、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
Rd独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rf独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；和
各个Rg独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
17.式(IVA)化合物：
Figure FDA0002894331500000201
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X1、X2、Z1、Z3、t、R1和R2如权利要求16中所示。
18.式(IVB)化合物：
Figure FDA0002894331500000211
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、R1和R2如权利要求16中所示。
19.式(IVC)化合物：
Figure FDA0002894331500000212
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、R1和R2如权利要求16中所示。
20.式(IVD)化合物：
Figure FDA0002894331500000213
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、R1和R2如权利要求16中所示。
21.式(V)化合物：
Figure FDA0002894331500000221
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
各个X1、X2、X3和X4独立地为N、CH或CZ3；
各个Z1独立地为卤素、-ORa、-NO2、氰基、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中各个烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素和氰基；
各个w独立地为0、1或2；
各个Z3独立地为卤素、-ORa、-N3、-NO2、氰基、-NR1R2、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和RN；且
其中所述烷基、烯基、炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-SO2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb和-C3-8环烷基；
RN独立地为-C1-6烷基NR1R2、-OC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRaC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)OR1、-SC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基ORa或
Figure FDA0002894331500000222
其中：
L1独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中各个烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
L2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中各个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3-8环烷基和-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中所述烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
各个t独立地为0、1或2；
RE和RW各自独立地为-NR1R2、-C1-6烷基NR1R2、-O-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基N+R1R2R3、-S-C1-6烷基NR1R2、-C(O)NR1R2、-S(O)2Ra、-(CH2)uS(O)2NR1R2、-(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、-S(O)2NRaC1-6烷基NR1R2、-NRaS(O)2C1-6烷基NR1R2、-(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、-(CH2)uN+R1R2O-、-(CH2)uP+RbRcRd、-(CH2)uP+RcRdO-、-(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、-(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、-(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)或
Figure FDA0002894331500000231
其中：
V2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
L3独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
环B独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
T独立地为氢、-ORa、-(CH2)qNR1R2、-(CH2)qNRaC(O)Re或-(CH2)qC(O)Re；
p独立地为0、1、2、3、4或5；
q独立地为0、1、2、3、4或5；
u是0、1、2、3或4；
z是0、1、2或3；且
其中RE或RW的所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-NRaRb、卤素、氰基、氧代、-ORa、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基NRaRb、-C1-6羟基烷基、-C3-8环烷基和-C1-3烷基C3-8环烷基；
条件是V2、L3、环B和T的至少一个含有氮原子；
各个R1独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基C(O)ORa、-C2-6烯基C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Ra和-C1-6烷基C3-8环烷基；
其中各个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-C1-6烷基C(O)NRaS(O)2Rb、-NRaC(O)Rb和-C1-6烷基NRaC(O)Rb；
各个R2独立地选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa和-C2-6烯基C(O)ORa；
其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb和-NRaC(O)Rb；
或者R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb；
各个R3独立地为氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa或-C2-6烯基C(O)ORa；
各个Ra独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rb独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
或者Ra和Rb可以组合在一起以形成任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代的杂环基：-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基ORf、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rg和-NRfC(O)Rg；
各个Rc独立地选自氢、-OH、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rd独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Re独立地选自氢、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-C3-8环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-NHS(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf和-C1-6烷基S(O)2NRfRg；
各个Rf独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；和
各个Rg独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
22.式(VA)化合物：
Figure FDA0002894331500000261
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X1、X2、Z1、Z3、t、RW和RE如权利要求21中所示。
23.式(VB)化合物：
Figure FDA0002894331500000271
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、RW和RE如权利要求21中所示。
24.式(VC)化合物：
Figure FDA0002894331500000272
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、RW和RE如权利要求21中所示。
25.式(VD)化合物：
Figure FDA0002894331500000273
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、RW和RE如权利要求21中所示。
26.式(VI)化合物：
Figure FDA0002894331500000274
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
各个X1和X2独立地为N、CH或CZ3；
各个Z1独立地为卤素、-ORa、氰基或-C1-6烷基；
各个w独立地为0、1或2；
各个Z3独立地为卤素、-ORa、-N3、-NO2、氰基、-NR1R2、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和RN；且
其中所述烷基、烯基、炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb和-C3-8环烷基；
RN独立地为-C1-6烷基NR1R2、-OC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基OC1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)OR1、-S-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基ORa或
Figure FDA0002894331500000281
其中：L1独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中各个烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
L2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中各个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC1-6烷基CN、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C3-8环烷基、杂芳基和-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中所述烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
各个t独立地为0、1或2；
各个R1独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基C(O)ORa、-C2-6烯基C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Ra和-C1-6烷基C3-8环烷基；
其中各个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-SO2Ra、-C1-6烷基SO2Ra、-SO2NRaRb、-C1-6烷基SO2NRaRb、-C(O)NRaSO2Rb、-C1-6烷基C(O)NRaSO2Rb、-NRaC(O)Rb和-C1-6烷基NRaC(O)Rb；
各个R2独立地选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa和-C2-6烯基C(O)ORa；
其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb和-NRaC(O)Rb；
或者R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb；
各个R3独立地为氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa或-C2-6烯基C(O)ORa；
各个Ra独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rb独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
或者Ra和Rb可以组合在一起以形成任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代的杂环基：-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基ORf、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rg和-NRfC(O)Rg；
各个Rc独立地选自氢、-OH、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
Rd独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rf独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；和
各个Rg独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
27.式(VIA)化合物：
Figure FDA0002894331500000311
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中X1、X2、Z1、Z3、t、R1和R2如在权利要求26中所示。
28.式(VIB)化合物：
Figure FDA0002894331500000312
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、R1和R2如在权利要求26中所示。
29.式(VIC)化合物：
Figure FDA0002894331500000313
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、R1和R2如在权利要求26中所示。
30.式(VID)化合物：
Figure FDA0002894331500000321
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中Z1、Z3、t、R1和R2如在权利要求26中所示。
31.根据任何前述权利要求所述的化合物，其中各个Z1独立地为卤素。
32.根据任何前述权利要求所述的化合物，其中至少一个Z3是卤素、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基。
33.根据任何前述权利要求所述的化合物，其中至少一个Z3如下式所示：
Figure FDA0002894331500000322
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中各个烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中各个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC1-6烷基CN、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C3-8环烷基、杂芳基和-C1-6烷基C3-8环烷基。
34.根据权利要求1、11或21所述的化合物，其中RE和RW的至少一个是-C1-6烷基NR1R2。
35.根据权利要求1、11或21所述的化合物，其中RE和RW两者各自独立地为-C1-6烷基NR1R2。
36.根据权利要求34或35所述的化合物，其中R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb。
37.根据权利要求34或35所述的化合物，其中R1和R2的至少一个是-C1-6烷基杂芳基或-C1-6烷基杂环基。
38.根据权利要求1、11或21所述的化合物，其中：
RE和RW中的一个是-C1-6烷基NR1R2，其中R1和R2组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的杂环基：氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb；且
RE和RW中的另一个是-C1-6烷基NR1R2，其中R1是氢且R2是-C1-6烷基杂芳基或-C1-6烷基杂环基。
39.选自表1A的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体。
40.选自表1B的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体。
41.化合物，其是：
Figure FDA0002894331500000341
或其药学上可接受的盐。
42.化合物，其是：
Figure FDA0002894331500000342
或其药学上可接受的盐。
43.化合物，其是：
Figure FDA0002894331500000343
或其药学上可接受的盐。
44.药物组合物，其包含根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
45.根据权利要求44所述的药物组合物，其进一步包含至少一种另外的抗癌剂或疗法和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述另外的抗癌剂或疗法选自美罗华、多柔比星、吉西他滨、纳武单抗、派姆单抗和伊匹单抗。
46.根据权利要求44所述的药物组合物，其中所述另外的抗癌剂是纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗或伊匹单抗。
47.抑制PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体。
48.治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述癌症为胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈部癌症、黑色素瘤、神经内分泌癌症、CNS癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌或结肠癌。
50.根据权利要求48所述的方法，其中所述癌症为急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、Waldestrom巨球蛋白血症(WM)、T-细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
51.根据权利要求47或48所述的方法，进一步包括向有需要的患者施用至少一种另外的抗癌剂或疗法，所述另外的抗癌剂或疗法选自纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、伊匹单抗、化学疗法、放射疗法和切除治疗。
52.根据权利要求47或48所述的方法，其中所述另外的抗癌剂或疗法为纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗或伊匹单抗。
53.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其用于治疗。
54.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其用于制备治疗癌症的药物。
55.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，和至少一种选自美罗华、多柔比星、吉西他滨、纳武单抗、派姆单抗和伊匹单抗的另外的抗癌剂，其用于制备治疗癌症的药物。
56.在有需要的患者中治疗或预防癌症或适用于通过抑制PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用而治疗的疾病或病症的试剂盒，其包含：
a)根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体；
b)单克隆抗体检查点抑制剂或其抗原结合片段；和任选地
c)使用标签或使用说明书。
57.在有需要的患者中治疗或预防癌症或适用于通过抑制PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用而治疗的疾病或病症的试剂盒，其包含：
a)根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体；
b)单克隆抗体检查点抑制剂或其抗原结合片段；和任选地
c)另外的治疗剂；和任选地：
d)使用标签或使用说明书。
58.在有需要的受试者中治疗或预防癌症或疾病或病症的试剂盒，其包含：
a)根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体；
b)抗MMP9抗体或其抗原结合片段；和任选地
c)另外的治疗剂；和任选地；
d)使用标签或使用说明书。
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