KR20220035366A - Eyp001을 사용하는 개선된 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 소양증을 감소시키고 효능을 개선시킬 수 있는 FXR 작용제를 사용하여 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 의약 분야, 특히 EYP001을 사용하는 치료에 관한 것이다.
소양증은 만성 간질환, 특히 원발성 담즙성 담관염(primary biliary cholangitis)과 같은 담즙정체성 간질환(cholestatic liver diseases)이 있는 환자에서 발견되는 증상이다. 이러한 증상은 수면 및 일상 생활 활동을 방해하여 환자의 삶의 질을 저하시킨다.
FXR 작용제는 현재 원발성 담즙성 경변증(primary biliary cirrhosis)과 같은 담즙정체성(cholestatic) 장애를 포함하는 간 및 대사 질환과 관련하여 개발되고 있다. 그러나, FXR 작용제를 사용한 치료와 관련하여 원치 않는 효과가 유발될 수 있다.
예컨대, 오베티콜산은 원발성 담즙성 담관염 치료제로 승인된 FXR 작용제이며(OCALIVA®로도 지칭됨) NASH(non-alcoholic steatohepatitis: 비-알콜성 지방간염)에 대한 임상 시험이 수행되었다. 오베티콜산은 생화학적 파라미터에서는 상당히 개선되었지만, 소양증 발생 비율을 최대 51%까지 증가시켰다. 높은 비율의 소양증은 NASH와 같은 만성 질환에 대한 오베티콜산의 사용을 고심하게 할 수 있다. 소양증의 발생률 및 중증도는 PBC 질환 단계와는 무관한 것으로 보고되었으며, FXR-유발 소양증의 기전은 알려지지 않았다.
소양증과 관련된 기전은 말초 및 중추 신경계와 관련되어 있으므로, 이는 다양한 치료 옵션의 개발로 이어진다. 예컨대, FXR 작용제와 다른 치료 약물 예를 들면, 아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 억제제, NK-1 길항제(국제공개 WO2018/005695호), CCR2 또는 CCR5 길항제(국제공개 WO2018/126016호) 또는 SAMe(국제공개 WO2019/023245호)와의 병용이 FXR 작용제의 부작용, 특히 소양증을 감소시키기 위해 제안되어 왔다.
국제공개 WO 2015/036442호에는 HBV 복제를 감소시키기 위한 FXR 작용제의 사용 가능성이 개시되어 있다. EYP001은 내약성 프로파일이 우수한 합성 비-스테로이드, 비-담즙산 FXR 작용제이다. EYP001은 현재 만성 B형 간염 환자의 임상 Ib 상에서 평가된 경구 생체이용성 소분자이다. Erken 등(문헌[2018, Journal of Hepatology, 68, Suppl 1, S488-S489])은 만성 B형 간염 환자의 첫 번째 임상 평가 결과를 개시하였다. 11명의 환자가 아침 또는 저녁에 단일 300 mg 용량의 EYP001을 공급받거나 받지 않았고, 각 투여는 적어도 48,5 시간(즉, 2 일) 간격으로 이루어졌다. Joly 등(문헌[2017, Journal of Hepatology, 66, Suppl 1, SAT-158])은 건강한 개체에서 EYP001의 안전성과 단독 또는 뉴클레오사이드 유사체와 함께 병용하였을 때 HBV에 감염된 간세포에 미치는 영향을 보고하였다. EYP001의 단일 및 다중 경구 용량이 시험되었다(즉, 30, 60, 120, 250, 500 또는 800 mg의 단일 용량, 또는 15일 동안 매일 1회 60, 120, 250 또는 500 mg의 다중 용량).
FXR 작용제의 치료 이점을 유지하면서 FXR 작용제의 부작용(즉, 소양증)을 억제하거나 감소시키는 요법에 대한 필요가 여전히 존재한다.
EYP001은 FXR 작용제이고 본 발명자들은 놀랍게도 EYP001을 사용하여 치료하는 동안 발생하는 소양증의 빈도를 감소시킬 수 있는 투여 요법을 확인하였다. 실제로, 동일한 1일 용량의 경우, EYP001이 1일 2회 대신 1일 1회 투여되는 경우 더 적은 빈도의 소양증 발병이 관찰되었다. 이러한 결과는 소양증의 발생이 용량과 최대 혈중 농도에 따라 달라지는 것이라고 알려져 있었기 때문에, 우리가 생각했던 예상과는 반대의 결과였다. 또한, EYP001을 1일 2회 투여하는 대신 1일 1회 투여할 때 NASH 및 만성 B형 간염의 치료 효과도 향상되는 것으로 관찰되었다.
따라서, 본 발명은 질환을 앓고 있는 환자의 치료에 사용하기 위해 1일 1회 투여되는 EYP001 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이는 또한 질환을 앓고 있는 환자의 치료 목적의 약물을 제조하기 위해 1일 1회 투여되는 EYP001 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이는 또한 소양증의 발생을 감소시키기 위해 EYP001의 치료 유효량을 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 질환으로 고통받는 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 질환은 만성 간질환, 위장관 질환, 신장 질환, 심혈관 질환, 대사 질환 및 감염 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환이다. 보다 바람직하게는, 상기 질환은 원발성 담즙성 담관염(PBC: primary biliary cholangitis), 뇌건황색종증(CTX: cerebrotendinous xanthomatosis), 원발 경화쓸개관염(PSC: primary sclerosing cholangitis), 약물 유발성 담즙정체(drug induced cholestasis), 임신 중 간내 담즙정체(intrahepatic cholestasis of pregnancy), 비경구 영양법과 관련된 담즙정체(PNAC: parenteral nutrition associated cholestasis), 세균 과증식 또는 패혈증 관련 담즙정체(bacterial overgrowth or sepsis associated cholestasis), 자가면역 간염, 만성 바이러스 간염, 알콜성 간질환, 비알콜성 지방 간질환(NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease), 비알콜성 지방간염(NASH: nonalcoholic steatohepatitis), 알콜성 간염, 간 이식 관련 이식편 대 숙주 질환, 생체 기증자 이식 간 재생, 선천적 간 섬유증, 총담관결석증, 육아종 간질환, 간내- 또는 간외 악성종양, 쇼그렌 증후군, 사르코이드증, 윌슨병, 알라질 증후군, 고셔병, 혈색소증, 담도 폐쇄증, 담관소실성 간 이식 거부(ductopenic liver transplant rejection), 낭포성 섬유증 간 질환, 알파 1-항트립신 결핍증, 당뇨병성 신장질환, 국소 분절 사구체 경화증(FSGS: focal segmental glomerulosclerosis), 고혈압성 신장질환, 만성 사구체신염, 만성 이식 사구체병증, 만성 간질성 신염, 다낭성 신장 질환, 죽상경화증, 동맥경화증, 이상지질혈증, 과콜레스테롤혈증, 과중성지방혈증, 인슐린 내성, I형 및 II형 당뇨병, 비만, B형 간염 바이러스(HBV) 감염 및 만성 B형 간염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 상기 질환은 B형 간염, 특히 만성 B형 간염이다. 또 다른 일 실시형태에서, 상기 질환은 B형 간염, 특히 만성 B형 간염이다.
일 실시형태에서, 상기 질환은 B형 간염, 특히 만성 B형 간염이고, EYP001은 면역조절제와 병용하여 사용된다. 상기 면역조절제는 TLR7, TLR8 또는 TLR9 작용제, A RIG-I 조절제 및 STING 작용제로부터 선택될 수 있다. 상기 면역조절제는 인터페론, 바람직하게는 IFN-α 또는 이의 페길화된 형태, 보다 바람직하게는 IFN-α2a, IFN-α2b 또는 이의 페길화된 형태일 수 있다.
바람직하게는, EYP001은 1일 25 내지 800 mg 또는 1일 50 내지 800 mg의 범위의 용량으로 투여된다. 보다 바람직하게, EYP001은 1일 100 내지 600 mg; 더욱 바람직하게는 1일 150 내지 400 mg 또는 1일 200 내지 400 mg의 범위의 용량으로 투여된다.
일 실시형태에서, EYP001은 적어도 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주 동안 투여된다. 이어서, 이러한 실시형태에서, EYP001은 적어도 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주 동안 1일 25 내지 800 mg 또는 1일 50 내지 800 mg의 범위의 용량으로 1일 1회 투여된다.
또한, 투여 요법은 EYP001이 1일 1회 투여되고, 소양증이 발생할 때, EYP001 투여가 1 내지 7일 동안 중단될 수 있다.
일 실시형태에서, EYP001은 적어도 5, 6, 7 또는 8주 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월, 예컨대 5, 6, 7 또는 8주 내지 100주, 특히 12주 내지 80주, 예컨대 72주의 기간 동안 투여된다.
도 1: 시각적 아날로그 척도(0 내지 10)에서 NASH 환자가 보고한 소양증 강도; 값은 EYP001 100 mg BID(n=6), EYP001 200 mg QD(n=5) 또는 위약(n=7)으로 12주의 치료 기간에 따른 결과를 통합하였다(AUC). 값은 AUC 최소 제곱 평균이다(오차 막대=SE). AUC=농도-시간 곡선 하 면적; BID=1일 2회; QD=1일 1회. * p<0.05 대 위약.
도 2: EYP001 100 mg BID(n=4) 또는 EYP001 200 mg QD(n=3) 또는 위약(n=5)으로 12주 동안 치료된 NASH 환자에 대해 MRI-PDFF로 평가한 절대 간 지방 함량 변화(%). 값은 평균값으로 표현하였다; 오차 막대는 SE이다. # p=0.07 대 기준선. 도면 내 ------- 선은 5% 임상적으로 유의미한 감소에 해당한다. 기준선으로부터의 변화를 종속 변수로 하고 기준선 간 지방 함량을 공변향으로 하는 공분산 분석(ANCOVA: Analysis of covariance) 모델, 치료(통합 EYP001 및 위약 BID) 및 계층화 요인 - 요인으로서 검사 시 스타틴의 사용 및 T2DM 상태.
도 3: 만성 B형 간염 감염 환자의 혈장 HBsAg(Log10 IU/mL) 변화. 환자는 4주 동안 위약(n=8), EYP001 200mg BID(n=8) 또는 EYP001 400mg QD(n=8)을 받았다. 값은 평균값으로 표현하였다; 오차 막대는 SD이다.* p<0.05 대 기준선.
도 2: EYP001 100 mg BID(n=4) 또는 EYP001 200 mg QD(n=3) 또는 위약(n=5)으로 12주 동안 치료된 NASH 환자에 대해 MRI-PDFF로 평가한 절대 간 지방 함량 변화(%). 값은 평균값으로 표현하였다; 오차 막대는 SE이다. # p=0.07 대 기준선. 도면 내 ------- 선은 5% 임상적으로 유의미한 감소에 해당한다. 기준선으로부터의 변화를 종속 변수로 하고 기준선 간 지방 함량을 공변향으로 하는 공분산 분석(ANCOVA: Analysis of covariance) 모델, 치료(통합 EYP001 및 위약 BID) 및 계층화 요인 - 요인으로서 검사 시 스타틴의 사용 및 T2DM 상태.
도 3: 만성 B형 간염 감염 환자의 혈장 HBsAg(Log10 IU/mL) 변화. 환자는 4주 동안 위약(n=8), EYP001 200mg BID(n=8) 또는 EYP001 400mg QD(n=8)을 받았다. 값은 평균값으로 표현하였다; 오차 막대는 SD이다.* p<0.05 대 기준선.
EYP001은 CAS 번호 1192171-69-9로 개시되고 하기 화학식으로 표시되는 FXR 작용제이다:
EYP001은 이러한 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 지칭하는 것을 의미한다.
본 발명자들은 FXR 작용제 치료와 관련된 부작용인 소양증 발생을 감소시킬 수 있는 투여 방법을 확인하였다. 실제로, 1일 1회 투여하는 투여 방법은 동일한 1일 용량에 대해 1일 수회 투여하는 투여 방법과 비교하여 소양증 발생을 감소시킨다. 이러한 개선은 특히 만성 질환과 같이 장기간 치료가 필요한 질환의 경우 중요하다. 또한, EYP001을 1일 2회 투여하는 것 보다 1일 1회 투여할 때 NASH 및 만성 B형 간염의 치료에서도 효과가 증가되는 것으로 관찰되었다. 이는 위험성과 수익성과의 비율을 고려할 때 매우 유의미한 개선을 도출한다.
따라서, 본 발명은 환자의 질환 치료에 사용하기 위해 1일 1회 투여되는 EYP001 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 이는 또한, 질환을 앓고 있는 환자의 치료를 목적으로 하는 약물 제조를 위해 1일 1회 투여되는 EYP001 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다. 이는 질환을 앓고 있는 대상에게 소양증 발생 감소를 위해 치료 유효량의 EYP001을 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
정의
본 발명에서, 용어 "치료(treatment)", "치료하다(treat)" 또는 "치료하기(treating)"는 질환의 치료, 방지, 예방 및 지연과 같이 환자의 건강 상태를 개선하기 위해 의도된 임의의 모든 행위를 지칭한다. 일 실시형태에서, 이러한 용어는 질환, 또는 이와 관련된 증상의 개선 또는 근절을 지칭한다. 다른 실시형태에서, 이러한 용어는 하나 이상의 치료제를 이러한 질환이 있는 대상체에 투여함으로써 초래되는 질환의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체", "개체" 또는 "환자"는 상호교환적이며 성인, 아동, 신생아 및 태아기를 포함하는 인간을 지칭한다. 일 양태에서, 상기 대상체 또는 환자는 하기 명시된 바와 같은 질환, 특히 만성 질환을 앓고 있다.
용어 "양(amount, quantity)" 및 "용량(dose)"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며 분자의 절대 정량값을 지칭할 수 있다.
본원발명에서, 용어 "치료 효과(therapeutic effect)"는 활성 성분, 또는 본 발명에 따른 약학 조성물에 의해 유도되는 효과로서, 질환 또는 장애의 출현 또는 발달을 예방 또는 지연시킬 수 있거나, 질환 또는 장애의 영향을 치료하거나 약화시킬 수 있다.
본원발명에서, 용어 "치료 유효량(therapeutically effective amount)"은 질환, 특히 감염성 질환의 유해한 효과를 예방, 제거 또는 감소시키는 활성 성분 또는 약학 조성물의 양을 지칭한다. 투여되는 양은 치료될 대상체, 질환의 성질 등에 따라 당업자에 의해 조정될 수 있음이 자명하다. 특히, 투여량 및 투여 요법은 치료될 질환의 단계 및 중증도의 성질, 및 치료될 대상체의 체중, 연령 및 전반적인 건강, 및 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다.
본원발명에서, 용어 "부형제 또는 약학적으로 허용되는 담체"는 약학 조성물에 존재하는 활성 성분을 제외한 임의의 성분을 지칭한다. 이의 첨가는 최종 제품에 특정한 일관성 또는 다른 물리적 또는 미각적 특성을 부여하는 것을 목표로 할 수 있다. 부형제 또는 약학적으로 허용되는 담체는 활성 성분과의 임의의 상호작용, 특히, 화학적 상호작용이 없어야 한다.
부작용을 감소시킴으로써, 치료받은 환자 또는 치료받은 환자의 집단에서 부작용의 발생 빈도 감소 및/또는 부작용의 강도가 감소 및/또는 부작용의 출현/발병이 지연된다. 특히, 감소는 EYP001에 의한 치료의 부재 시와 비교하여 적어도 10, 20, 30, 40 또는 50% 감소이다. 선택적으로, 부작용의 출현/발병은 적어도 1, 2 또는 3주까지 또는 적어도 1, 2 또는 3개월까지 지연된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "페길화된 형태"는 페길화된 인터페론을 지칭한다.
개선된 투여 요법
상술한 바와 같이, EYP001은 1일 1회 투여된다. 이에 따라, 부작용, 특히 소양증의 발생이 감소된다.
일 양태에서, EYP001은 저녁에(예컨대, 오후 6시 내지 오후 10시) 투여된다. 다른 양태에서, EYP001은 아침에(예컨대, 오전 6시 내지 오전 10시) 투여된다.
선택적으로, EYP001은 식품과 함께 또는 식품 없이 투여된다. 일 양태에서, EYP001은 식사 동안, 예컨대, 식사 직전, 식사와 동시에 또는 식사 직후 투여된다. 다른 양태에서, EYP001은 적어도 식사 1시간 또는 2시간 전/후에 투여된다.
EYP001은 대상체에 치료 유효량으로 투여된다. 그러나, EYP001 및 본 발명의 조성물의 총 1일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정됨은 당연한 사실이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 치료 유효 용량은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이요법; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 화합물의 배설 속도; 치료 지속기간; EYP001과 병용하여 사용되는 약물; 및 의학 분야에 잘 공지된 인자 등과 같은 것들을 포함하여 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
그러나, EYP001의 1일 용량은 1일 성인 당 25 내지 1,000 mg, 1일 성인 당 50 내지 1,000 mg, 1일 성인 당 25 내지 800 mg, 1일 성인 당 50 내지 800 mg, 1일 성인 당 50 내지 600 mg 또는 1일 성인 당 100 내지 600 mg의 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있다. 바람직하게는, EYP001의 1일 용량은 1일 25 내지 450 mg, 1일 50 내지 450 mg, 1일 100 내지 450 mg, 1일 150 내지 450 mg, 1일 25 내지 400 mg, 1일 50 내지 400 mg, 1일 100 내지 400 mg, 1일 150 내지 400 mg, 1일 25 내지 350 mg, 1일 50 내지 350 mg, 1일 100 내지 350 mg, 1일 150 내지 350 mg, 1일 200 내지 450 mg, 1일 200 내지 400 mg, 1일 200 내지 350 mg, 1일 250 내지 450 mg, 1일 250 내지 400 mg, 또는 1일 250 내지 350 mg의 범위이다.
바람직하게는, 조성물, 투여 단위 또는 투여 형태는 치료될 환자에 대한 투여량의 증상 조절을 위해 5, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400 및 500 mg의 EYP001을 함유한다. 약제는 약 50 mg 내지 약 800 mg의 EYP001, 바람직하게는 50 mg 내지 약 500 mg의 EYP001, 50 mg 내지 약 450 mg의 EYP001, 100 mg 내지 약 400 mg의 EYP001, 또는 150 mg 내지 약 300 mg의 EYP001을 함유한다.
일 양태에서, 투여 형태는 절단선이 부여된 제형일 수 있다. 대안적으로, 1일 투여량은 수회 투여 형태를 투여함으로써 제공될 수 있다.
EYP001은 약학적으로 허용되는 부형제, 및 선택적으로 서방성(sustained-release) 매트릭스, 예컨대 생분해성 중합체와 결합되어 약학 조성물을 형성할 수 있다.
"약학적으로" 또는 "약학적으로 허용되는"은 포유류, 특히 인간에 투여될 때 유해한, 알러지성 또는 기타 유해한 반응을 일으키지 않는 분자 엔티티 또는 조성물을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 임의의 유형의 비-독성 고체, 반-고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형화 보조제를 지칭한다.
EYP001을 포함하는 약학 조성물은 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 국소 또는 직장 투여에 적합할 수 있고, 바람직하게는 경구 투여에 적합할 수 있다.
EYP001은 단독으로 또는 다른 활성 성분과 함께 병용하여 통상적인 약학 지지체와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 적합한 단위 투여 형태는 경구-경로 형태 예컨대 정제, 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구 현탁액 또는 용액, 설하 및 협측 투여 형태, 에어로졸, 임플란트, 피하, 경피, 국소, 복강내, 근육내, 정맥내, 진피하층, 경피, 척추강내 및 비강내 투여 형태 및 직장 투여 형태를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 경구 투여 형태는 캡슐 또는 정제이다. 선택적으로, 상기 경구 투여 형태는 절단선이 부여된 제형이다. 선택적으로, 상기 제형은 4개 조각, 3개 조각 또는 2개 조각으로 절단선이 부여될 수 있다.
치료될 질환에 따라, 치료는 1주 내지 평생, 바람직하게는 3주 내지 1년 이상 지속될 수 있다. 또한, EYP001은 1주 내지 최대 수 개월 또는 수 년 동안, 보다 구체적으로는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주 내지 수 개월 또는 수 년 동안, 바람직하게는 5, 6, 7 또는 8주 내지 100주 동안 투여될 수 있다. 일 양태에서, EYP001은 적어도 5, 6, 7 또는 8주 동안 투여된다. 예컨대, EYP001은 2 내지 4개월, 최대 24개월 까지 투여된다. 예컨대, 치료 기간은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개월일 수 있다. 보다 구체적인 일 양태에서, 치료는 12 내지 100주, 12 내지 80주, 45 내지 100주, 45 내지 80주, 예컨대 72주까지 지속된다. 예컨대, 치료는 12 내지 52주, 바람직하게는 45 내지 52주, 예컨대 48주까지 지속될 수 있다.
본 발명은 또한 개선된 치료 요법에 관한 것이다. 이러한 치료 요법은 모두 EYP001이 적어도 1 내지 7일 동안, 선택적으로 1 내지 7일 동안, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 동안 1일 1회 투여되어야 하거나 투여되는 치료 기간을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 치료 요법은 모두 EYP001이 적어도 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주 동안, 선택적으로 3 내지 8주, 예컨대 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주 동안 1일 1회 투여되어야 하거나 투여되는 치료 기간을 포함한다.
치료 기간은 특히 소양증 발생에 따라 다른 치료 기간과 중첩될 수 있다.
일 양태에서, 치료 요법은 EYP001은 1일 1회 투여되는 기간을 가지며, 소양증이 발생하는 경우, EYP001 투여가 중단된다. 예컨대, EYP001 투여는 정의된 기간 동안, 예컨대 적어도 1 내지 7일 동안, 특히 1 내지 7일 동안, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 동안 중단될 수 있다. 이와 같이, EYP001 치료가 실시되는 기간 후, 치료 요법은 EYP001이 1일 1회 투여되는 제2 치료 기간을 추가로 포함할 수 있다.
질환
EYP001를 사용하여 치료되는 질환은 FXR 매개 병태이다.
상기 FXR 매개 병태는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다: 만성 간내(intrahepatic) 또는 간외(extrahepatic) 일부 형태의 담즙 정체성 병태; 간 섬유증; 간의 폐쇄성 염증성 장애; 간의 만성 염증성 장애; 간 경변; 간 지방증 또는 관련 증후군; 알콜성-유발 간경변 또는 바이러스-매개 형태의 간염과 관련된 담즙정체성 또는 섬유화; 주요 간 절제술 후 간부전 또는 간 허혈; 화학요법 관련 지방간염(CASH); 급성 간부전; 염증성 장 질환; 지질 및 지단백장애; I형 당뇨병; II형 당뇨병; 당뇨병성 신장질환, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증 및 임상적으로 명백한 장기 당뇨병의 기타 관찰된 증상들로 이루어진 군으로부터 선택되는 I형 및 II형 당뇨병의 임상 합병증; 비-알콜성 지방간 질환(NAFLD); 비-알콜성 지방간염(NASH); 비만; 이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태로 이루어진 군으로부터 선택되는 대사 증후군; 급성 심근경색증; 급성 뇌졸중, 및 만성 폐쇄성 죽상경화증의 종점으로서 발생하는 혈전증; 비-악성 과증식성 장애; 및 간세포 암종, 결장 선종, 및 용종증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 악성 과증식 장애; 결장 선암종; 유방암; 췌장 선암종; 바렛 식도; 및 위장관 및 간의 다른 형태의 신생물성 질환; 및 HBV 감염 및 만성 B형 간염.
바람직한 양태에서, 상기 질환은 만성 질환이다.
상기 FXR-매개 질환 또는 병태는 만성 간질환, 위장관 질환, 신장 질환, 심혈관 질환, 대사 질환 및 감염 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 만성 간질환은 원발성 담즙성 담관염(PBC), 뇌건황색종증(CTX), 원발 경화쓸개관염(PSC), 약물 유발성 담즙정체, 임신 중 간내 담즙정체, 비경구 영양법과 관련된 담즙정체(PNAC), 세균 과증식 또는 패혈증 관련 담즙정체, 자가면역 간염, 만성 바이러스 간염, 알콜성 간질환, 비알콜성 지방 간질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 알콜성 간염, 간 이식 관련 이식편 대 숙주 질환, 생체 기증자 이식 간 재생, 선천적 간 섬유증, 총담관결석증, 육아종 간질환, 간내- 또는 간외 악성종양, 쇼그렌 증후군, 알라질 증후군, 사르코이드증, 윌슨병, 고셔병, 혈색소증, 담도 폐쇄증, 담관소실성 간 이식 거부, 낭포성 섬유증 간 질환 및 알파 1-항트립신 결핍증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 신장 질환은 당뇨병성 신장질환, 국소 분절 사구체 경화증(FSGS), 고혈압성 신장질환, 만성 사구체신염, 만성 이식 사구체병증, 만성 간질성 신염, 및 다낭성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 심혈관 질환은 죽상경화증, 동맥경화증, 이상지질혈증, 과콜레스테롤혈증, 및 과중성지방혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 대사 질환은 인슐린 내성, I형 및 II형 당뇨병, 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 감염 질환은 HBV 감염 및 만성 B형 간염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 따라서, 치료될 대상체는 HBV 감염, 예컨대 만성 B형 간염을 앓고 있다.
일 실시형태에서, 상기 질환은 NASH, NAFLD, 알콜성 간염, 원발성 담즙성 경변증 또는 원발성 담즙성 담관염, 원발 경화쓸개관염(PSC), 원발성 담즙산 설사, 담도 폐쇄증, 담석, 과민성 대장 증후군, 간지방증, 섬유증, 대사 질환, II형 당뇨병, 뇌건황색종증, 비만, 및 HBV 감염 또는 만성 B형 간염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 상기 질환은 NASH, 원발성 담즙성 경변증 또는 원발성 담즙성 담관염, 원발 경화쓸개관염(PSC), 담도 폐쇄증, 섬유증, B형 간염 감염, 만성 B형 간염 및 대사 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 구체적인 일 실시형태에서, 상기 질환은 NASH 및 만성 B형 간염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
EYP001은 적어도 5, 6, 7 또는 8주 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월, 예컨대 5, 6, 7 또는 8주 내지 100주, 특히 12주 내지 80주, 예컨대 72주의 기간 동안 투여될 수 있다. 선택적으로, 치료는 최대 2 내지 4개월에서 24개월까지, 예컨대 2 내지 24개월 사이 또는 2 내지 12개월 사이, 예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개월까지 지속된다.
병용 치료
치료될 질환이 B형 간염 감염, 특히 만성 B형 간염인 경우, EYP001은 추가 활성 성분, 특히 면역조절제 예컨대 인터페론 또는 이의 페길화된 유도체와 병용하여 사용될 수 있다.
일 양태에서, 상기 면역조절제는 인터페론일 수 있다. 상기 인터페론(IFN)은 바람직하게는 IFN-α, 예컨대 IFN-α1 또는 IFN-α2, 예컨대, IFN-α1a, IFN-α1b, IFN-α2a, IFN-α2b, IFN-α2c 또는 컨센서스 IFN-α이다. 보다 구체적인 일 양태에서, IFN은 IFN-α2a, IFN-α2b 또는 이의 페길화된 유도체이다.
선택적으로, 상기 IFN은 컨센서스 IFN-α(예컨대, INFERGEN®, Locteron®), IFN-α1b(예컨대, HAPGEN®), IFN-α2a(Roferon-A®, MOR-22, Inter 2A, Inmutag, Inferon), 페길화된 IFN-α2a(예컨대, PEGASYS®, YPEG-IFNα-2a, PEG-INTRON®, Pegaferon), IFN-α2b(예컨대, INTRON A®, Alfarona, Bioferon, Inter 2B, citpheron, Zavinex, Ganapar, 등), 페길화된 IFN-α2b(예컨대, Pegintron®, Albuferon, AOP2014/P1101, Algeron, Pai Ge Bin), 및 IFN-α2c(예컨대 Berofor Alpha)의 비-제한적인 목록으로부터 선택된다. 일 양태에서, 상기 IFN은 페길화된 IFN-α2a(예컨대, PEGASYS®) 또는 페길화된 IFN-α2b(Pegintron®)이다.
또 다른 양태에서, 상기 면역조절제는 TLR 작용제이다. 바람직하게는, 상기 TLR 작용제는 TLR7, TLR8 또는 TLR9 작용제이다. 또 다른 양태에서, 상기 면역조절제는 RIG-I 조절제이다. 또 다른 양태에서, 상기 면역조절제는 STING 작용제이다.
보다 구체적인 일 실시형태에서, 본 발명은 B형 간염 바이러스에 감염된 대상체의 치료 방법, 특히 만성 B형 간염 환자에 대한 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료 유효량의 EYP001을 투여하는 단계; 및 치료 유효량의 면역조절제 예컨대 IFN-α 또는 이의 페길화된 형태를 투여하는 단계를 포함하며; 상기 EYP001은 1일 1회 투여되고; 이에 따라 소양증 발생이 감소한다.
IFNα의 유형 및 이의 페길화된 형태에 따라, 투여 요법 및 투여량이 조절될 수 있고 이는 당업자에게 이미 공지된 사실이다.
구체적인 일 실시형태에서,
- 상기 EYP001은 1일 1회 치료 유효량으로; 바람직하게는, 1일 성인 당 25 내지 800 mg, 1일 성인 당 50 내지 800 mg, 보다 바람직하게는 1일 성인 당 100 내지 600 mg, 더욱 바람직하게는 1일 성인 당 150 내지 400 mg; 및 예컨대 성인 당 약 300 mg의 1일 용량으로; 경구로 투여되는 것이 바람직하고;
- 상기 IFNα 또는 이의 페길화된 형태는 1주에 1회 피하로; 예컨대 1 μg 내지 500 μg, 바람직하게는 10 μg 내지 500 μg, 보다 바람직하게는 100 μg 내지 250 μg, 예컨대 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 또는 200 μg의 다양한 투여량으로 투여된다.
선택적으로, 치료는 최대 2 내지 4개월에서 24개월 까지, 예컨대 2 내지 24개월 사이 또는 2 내지 12개월 사이, 예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개월까지 지속된다.
이러한 실시형태에서, 본원발명은 B형 간염 바이러스에 감염된 대상체의 치료에 사용하기 위한, 특히 만성 B형 간염의 치료에 사용하기 위한 EYP001을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 약학 조성물은 면역조절제 예컨대 IFNα 또는 이의 페길화된 형태와 병용하여 사용되며 EYP001은 1일 1회 치료 유효량으로 투여된다. 이는 또한 B형 간염 바이러스에 감염된 대상체의 치료에 사용하기 위한, 특히 만성 B형 간염의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 EYP001을 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것으로서, 상기 약학 조성물은 면역조절제 예컨대 IFNα 또는 이의 페길화된 형태와 병용하여 사용되며 EYP001은 1일 1회 치료 유효량으로 투여된다.
바람직하게는, 투여될 EYP001의 치료 유효량은 HBV의 복제를 감소시키는데 효과적이다. HBV 복제를 감소시키는 것은 바람직하게는 HBV 복제가 EYP001의 부재 시 HBV 복제와 비교하여 적어도 10배 또는 100배 감소하는 것을 의미한다. HBV 복제는 표면 HB 항원(HBsAg), HBV 코어(HbcAg) 항원, HbeAg, HB 코어 관련 항원(HbcrAg), HBV DNA, HBV 프리게놈 RNA(HBV pgRNA), 프리-코어 RNA, 이완된 환형 DNA(HBV rcDNA) 및/또는 HBV cccDNA의 수준을 측정하여 평가될 수 있다. 따라서, 감소는 HbeAg 수준, HBsAg 수준, HbcrAg 수준, 프리-게놈 RNA(HBV pgRNA) 수준, 프리-코어 RNA 수준, 이완된 환형 DNA(HBV rcDNA) 수준, HBV cccDNA 수준 중 적어도 하나의 수준이 치료 부재 시와 비교하여 감소된 것을 의미한다. 예컨대, HBV 복제는 HBV DNA 수준을 측정하여 평가될 수 있고 이러한 수준은 EYP001의 부재 시 HBV 복제와 비교하여 적어도 10배 또는 100배 감소된다. 대안적으로, HBV cccDNA 수준은 치료 부재 시와 비교하여 적어도 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 % 감소된다. HBsAg의 손실 및 혈청전환이 임상 치료의 일반적인 목표이다.
또한, EYP001와 면역조절제 예컨대 IFN-α(즉, IFN-α2a, IFN-α2b 또는 이의 페길화된 유도체)의 병용 치료에서, 본 발명자들은 HBV 복제에 대한 시너지 작용 효과(synergistic effect)를 발견하였다. EYP001은 동일한 1일 용량으로 1일 2회 투여될 때와 비교하여 1일 1회 투여되는 경우 시너지 작용용이 적어도 2배 더 강하다. 본 발명자들은 또한 EYP001이 IFN-α의 부작용, 특히 독감-유사 증후군을 감소시킴을 발견하였다.
본 발명의 추가 양태 및 이점을 하기 실시예에서 설명할 것이며, 이는 예시적인 것일 뿐 비제한적인 것으로 간주되어야 한다.
실시예
HBV
HBV에 만성적으로 감염된 환자는 연구 파트 A(n=48)에서 매일 경구 FXR 작용제 EYP001 단일요법 또는 위약 또는 엔테카비르(ETV)로 치료를 받았고, 또는 IFN과 병용하여(파트 B, n=23, 페길화된 IFNα2a인 PEG-IFN 매주 피하 주입) 4주 치료를 받았다. 전체 15명(30%)의 환자에서 FXR 작용제와 함께 잘 알려진 TEAE(Treatment-Emergent Adverse Event)인 EYPOO1 관련 소양증이 발생하였지만, 그 기전은 잘 알려져 있지 않다. 예기치 않게 그리고 중요하게도, 소양증 빈도는 연구 파트 A와 B 둘 모두에서 요법에 따라 달라졌다: BID 요법(1일 2회)과 비교하여 QD 투여(1일 1회)로 최대 4회의 소양증 발생 빈도가 감소하는 유의한 차이가 있었다(표 1). 환자 특성이나(표 2 내지 5) 약동학적 데이터(데이터는 도시되지 않음)는 소양증 빈도의 차이를 설명하지 못했다. 하기 표 중, MedDRA는 국제의약용어를 의미한다.
Fisher 정확 검정(exact test)은 p-값<0.001로 QD와 BID 처리군 사이의 유의한 차이를 나타냈다.
| 파트A에 대한 환자 특성 | |||||||||
| 파라미터 (단위) |
통계
/계층 |
EYP001a
1×100mg (N=7) |
EYP001a 1×200 mg
(N=8) |
EYP001a 1×400 mg
(N=9) |
EYP001a 2×200 mg
(N=9) |
EYP001a 총
(N=33) |
ETV 0.5
(mg/일) (N=7) |
위약
(N=8) |
모든 피험자
(N=48) |
| 나이 (연령) |
평균 (SD) |
35.0 (11.9) |
40.5 (9.7) |
38.8 (8.2) |
39.9 (7.2) |
38.7
(9.0) |
45.4 (10.9) |
39.6 (12.5) |
39.8 (9.9) |
| 성별 n(%) |
여성 | 3 (43%) | 2 (25%) | 5 (56%) | 5 (56%) | 15 (45%) | 5 (71%) | 4 (50%) | 24 (50%) |
| 남성 | 4 (57%) | 6 (75%) | 4 (44%) | 4 (44%) | 18 (55%) | 2 (29%) | 4 (50%) | 24 (50%) | |
| 인종 n(%) |
아시아계 | 2 (29%) | 2 (25%) | 4 (44%) | 3 (33%) | 11 (33%) | 2 (29%) | 2 (25%) | 15 (31%) |
| 흑인 | - | 2 (25%) | 1 (11%) | 1 (11%) | 4 (12%) | 2 (29%) | 2 (25%) | 8 (17%) | |
| 백인 | 5 (71%) | 4 (50%) | 4 (44%) | 5 (56%) | 18 (55%) | 3 (43%) | 4 (50%) | 25 (52%) | |
| 신장 (cm) |
평균 (SD) |
175.4 (7.5) |
171.6 (10.4) |
168.2 (7.1) |
169.9 (9.3) |
171.0
(8.7) |
164.1 (6.7) |
173.3 (9.5) |
170.4 (8.8) |
| 체중 (kg) |
평균 (SD) |
73.97 (16.48) |
80.63 (14.06) |
69.54 (7.14) |
77.16 (8.40) |
75.25
(11.93) |
63.30 (15.92) |
72.16 (16.24) |
72.99 (13.65) |
| BMI (kg/m2) |
평균 (SD) |
23.84 (4.02) |
27.36 (4.45) |
24.62 (2.58) |
26.84 (3.42) |
25.73
(3.75) |
23.17 (4.13) |
23.79 (3.74) |
25.03 (3.87) |
| 파트 A에 대한 HBV 감염 파라미터 | ||||||||
| - |
EYP001a
1×100mg (N=7) |
EYP001a 1×200 mg
(N=8) |
EYP001a 1×400 mg
(N=9) |
EYP001a 2×200 mg
(N=9) |
EYP001a 총
(N=33) |
ETV 0.5
(mg/일) (N=7) |
위약
(N=8) |
모든
피험자 (N=48) |
| ALT (평균, SD) |
36.2 (20.8) | 28.6 (11.0) | 22.3 (6.1) |
32.4 (12.5) | 29.7 (13.5) | 24.0 (10.9) | 26.3 (7.9) | 28.4 (12.4) |
| 치료 나이브 | 5 (71%) |
6 (75%) |
8 (89%) |
8 (89%) |
27
(82%) |
4 (57%) |
4 (50%) |
35 (73%) |
| HBV DNA 기준선 평균 log10 IU/mL (SD) | 4.76 (1.15) | 3.46 (0.44) | 3.84 (0.77) | 4.35 (1.9) |
4.08 (1.26) | 3.82 (0.70) | 4.02 (1.43) | 4.03 (1.20) |
| HBsAg lgo10 IU/mL (SD) | 3.4 (0.54) | 3.5 (0.6) |
3.7 (0.6) |
3.3 (1.0) |
3.5 (0.7) | 3.2 (0.6) | 3.5 (0.6) | 3.5 (0.7) |
| HBV 유전자형 A | 2 (29%) |
2 (25%) |
2 (22%) |
3 (33%) |
9
(27%) |
3 (43%) |
3 (38%) |
12 (25%) |
| HBV 유전자형 B 또는 C 또는 D 또는 E | 3 (xx%) |
5 (xx%) |
5 (%) |
3 (%) |
16
(%) |
1 (14%) |
3 (%) |
20 (%) |
| HBeAg neg | 6 (86%) |
7 (88%) |
9 (100%) |
7 (78%) |
29
(88%) |
7 (100%) | 6 (75%) |
42 (88%) |
| 파트 B에 대한 환자 특성 | ||||||
|
파라미터
(단위) |
통계/
계층 |
EYP001a
(1×300 mg) +PEG-IFN (18㎍) (N=8) |
EYP001a
(2×150 mg) +PEG-IFN (18㎍) (N=9) |
EYP001a
+PEG-IFN 총 (N=17) |
위약
+PEG-IFN (18㎍) (N=8) |
모든 피험자
(N=25) |
| 나이 (연령) |
평균 (SD) |
41.6 (11.0) |
38.6 (9.5) |
40.0 (10.0) |
37.9 (9.9) |
39.3 (9.8) |
| 성별 n(%) |
여성 | 3 (38%) | 5 (56%) | 8 (47%) | 2 (25%) | 10 (40%) |
| 남성 | 5 (63%) | 4 (44%) | 9 (53%) | 6 (75%) | 15 (60%) | |
| 인종 n(%) |
아시아계 | 2 (25%) | 3 (33%) | 5 (29%) | 2 (25%) | 7 (28%) |
| 흑인 | 2 (25%) | - | 2 (12%) | 1 (13%) | 3 (12%) | |
| 백인 | 4 (50%) | 6 (67%) | 10 (59%) | 5 (63%) | 15 (60%) | |
| 신장 (cm) |
평균 (SD) |
170.0 (8.9) |
173.9 (7.7) |
172.1 (8.3) |
173.8 (9.9) |
172.6 (8.6) |
| 체중 (kg) |
평균 (SD) |
72.59 (11.21) |
75.84 (17.11) |
74.31 (14.29) |
76.45 (24.48) |
75.00 (17.66) |
| BMI (kg/m2) |
평균 (SD) |
25.04 (2.18) |
24.78 (3.89) |
24.90 (3.11) |
25.05 (6.82) |
24.95 (4.47) |
| 파트 B에 대한 HBV 감염 파라미터 | |||||
|
EYP001a
(1×300 mg) +PEG-IFN (18μg) (N=8) |
EYP001a
(2×150 mg) +PEG-IFN (18μg) (N=9) |
EYP001a
+PEG-IFN 총 (N=17) |
위약
+PEG-IFN (18μg) (N=8) |
모든 피험자 (N=25) | |
| ALT (평균, SD) |
34.7 (38.6) |
27.3 (13.5) |
30.4
(26.2) |
32.2 (12.4) |
31.0 (22.6) |
| HBV DNA 기준선 평균 log10 IU/mL (SD) | 4.17 (1.79) |
4.26 (1.80) |
4.22
(1.74) |
4.87 (2.49) |
4.42 (1.98) |
| HBsAg lgo10 IU/mL (SD) | 3.8 (0.6) |
3.4 (1.1) |
3.6
(0.9) |
3.9 (0.8) |
3.7 (0.9) |
| HBV 치료 나이브 | 5(63%) | 8 (89%) | 13 (76%) | 3 (38%) | 16 (64%) |
| HBV 유전자형 A | 3(38%) | 1 (11%) | 4 (24%) | 4 (50%) | 8 (32%) |
| HBV 유전자형 B | 1 (13%) | - | 1 (6%) | 2 (25%) | 3 (12%) |
| HBV 유전자형 C | 1 (13%) | 2 (22%) | 3 (18%) | - | 3 (12%) |
| HBV 유전자형 D | - | 1 (11%) | 1 (6%) | 1 (13%) | 2 (8%) |
| HBV 유전자형 E | 1 (13%) | - | 1 (6%) | - | 1 (4%) |
| HBeAg neg | 7 (88%) | 7 (78%) | 14 (82%) | 5 (63%) | 19 (76%) |
| HBeAg pos | - | 1 (11%) | 1 (6%) | 1 (13%) | 2 (8%) |
| 항-HBeAg pos | 7 (88%) | 7 (78%) | 14 (82%) | 5 (63%) | 19 (76%) |
혈장 HBsAg에 대해 도 3에 도시된 바와 같이, 1일 1회 용량(400 mg QD)은 2회 투여(200 mg BID)로 제공된 동일한 1일 용량보다 더 우수한 효능을 갖는다.
NASH:
비알콜성 지방간염(NASH)은 서구 국가에서 가장 흔한 만성 간 장애이며 간 지방 함량(LFC: liver fat content) >5%로 정의되는 지방증을 수반하여 간세포 손상으로 염증을 유발한다. 전체 인구의 5% 이상이 NASH를 갖고 있는 것으로 추정된다. 이의 주요 결과는 간 섬유증이며, 이는 간경변 및 간세포 암종으로 진행될 수 있다. 현재 이러한 질환에 대해 등록된 약물 요법이 없다.
EYP001a는 담즙, 지질, 및 글루코스 대사의 주요 조절자인 FXR의 연구용 작용제이다. NASH 설치류 모델에서, EYP001은 간 지방증, 염증, 아팝토시스, 및 섬유증을 감소시켰다. EYP001-202의 연구는 NASH 환자에 대하여 12주까지 LFC(간 지방 함량)에 대한 EYP001(100 mg 1일 2회 [BID] 및 200 mg 1일 1회 [QD])와 위약의 상이한 용량 및 투여 요법의 효능 및 안전성을 결정하기 위해 수행된 2a상, 2-파트 연구이다. 파트 A 안전성 수행-코호트(Part A Safety Run-in Cohort)에 등록된 24명의 환자에 대한 중간 분석은 안전성, 내약성 및 주요 효능 결과에 중점을 두었다.
환자 특성은 NASH 집단에서 보이는 전형적인 것이었고, 이는 EYP001과 위약군 모두에서 유사하였다: 평균 연령 범위는 위약군에서의 48.7세 부터 100 mg BID EYP001 군에서의 59.8세까지였다. 대부분의 피시험자는 여성이었고(24명 중 16명, 66.7%) 상기 피시험자 24명 중 23명은 백인이었다(95.8%). 피시험자의 약 절반(54.2%)이 스타틴을 복용하고 있었고 58.3%가 2형 당뇨병(T2DM)이 있었다. 평균 LFC의 범위는 100 mg BID EYP001 군에서의 14.07%부터 위약 군에서의 22.77%까지 였다.
VAS(Visual Analog Score: 시각 아날로그 척도) 결과는 다음과 같았다: 100 mg BID 군(기준선으로부터의 평균 변화는 7일차 3.34에서 21일차 6.84의 범위임), 및 200 mg QD 군(기준선으로부터의 평균 변화는 28일차 3.03에서 56일차 3.47의 범위임). 상기 VAS 분석은 200 mg QD EYP001a 용량에서 더 나은 내약성을 보여주었다(도 1).
LFC 감소의 1차 유효성 평가변수가 충족되었다. EYP001은 유의미하고 임상적으로도 의미있는 LFC 감소를 보여주었으며, 위약군과 비교하여 통합된 EYP001 군에서 통계학적으로 유의미하게 더 낮았다; 위약군과의 차이는 8.62(p=0.04) 이었다. 또한, 200 mg QD 군은 100 mg BID 군과 비교하여 더 뚜렷한 효과를 보였다(도 2).
전반적으로 EYP001은 심각한 이상사례(AE, Adverse Event)가 없는 남성 및 여성 F2-F3 NASH 환자에게 안전함을 확인하였다. 효능은 기준선으로부터 유의한, 임상적으로 관련이 있는 LFC 감소로 나타났다. 그러나, 조기 종료를 유발하는 소양증 사건으로 인해 내약성이 영향을 받았다. BID 요법은 QD 요법에 비해 내약성이 더 낮았다. 또한, BID와 비교하여 QD 요법이 더 높은 효능과 관련이 있다.
Claims (11)
- 질환을 앓고 있는 환자에게 상기 질환 치료용으로 사용하기 위한 EYP001로서, 상기 질환은 만성 간질환, 위장관 질환, 신장 질환, 심혈관 질환, 대사 질환 및 감염 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 EYP001은 적어도 3주 동안 1일 25 내지 800 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는 것인, EYP001.
- 제1항에 있어서, 상기 EYP001은 적어도 3주 동안 1일 25 내지 800 mg의 용량으로 1일 1회 투여되는, EYP001.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료 요법은 EYP001이 1일 1회 투여되는 기간을 갖고, 소양증이 발생하는 경우, EYP001 투여는 1 내지 7일 동안 중단되는, EYP001.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 원발성 담즙성 담관염(PBC), 뇌건황색종증(CTX), 원발 경화쓸개관염(PSC), 약물 유발성 담즙정체, 임신의 간내 담즙정체, 비경구 영양법의 담즙정체(PNAC), 세균 과증식 또는 패혈증 관련 담즙정체, 자가면역 간염, 만성 바이러스 간염, 알콜성 간질환, 비알콜성 지방 간질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 알콜성 간염, 간 이식 관련 이식편 대 숙주 질환, 생체 기증자 이식 간 재생, 선천적 간 섬유증, 총담관결석증, 육아종 간질환, 간내- 또는 간외 악성종양, 쇼그렌 증후군, 사르코이드증, 윌슨병, 알라질 증후군, 고셔병, 혈색소증, 담도 폐쇄증, 담관소실성 간 이식 거부, 낭포성 섬유증 간 질환, 알파 1-항트립신 결핍증, 당뇨병성 신장질환, 국소 분절 사구체 경화증(FSGS), 고혈압성 신장질환, 만성 사구체신염, 만성 이식 사구체병증, 만성 간질성 신염, 다낭성 신장 질환, 죽상경화증, 동맥경화증, 이상지질혈증, 과콜레스테롤혈증, 과중성지방혈증, 인슐린 내성, I형 및 II형 당뇨병, 비만, B형 간염 바이러스(HBV) 감염 및 만성 B형 간염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, EYP001.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 B형 간염 감염, 특히 만성 B형 간염 감염인, EYP001.
- 제5항에 있어서, 상기 EYP001은 면역조절제와 병용하여 사용되는, EYP001.
- 제6항에 있어서, 상기 면역조절제는 TLR7, TLR8 또는 TLR9 작용제, RIG-I 조절제 및 STING 작용제로부터 선택되는, EYP001.
- 제6항에 있어서, 상기 면역조절제는 인터페론, 바람직하게는 IFN-α 또는 이의 페길화된 형태, 보다 바람직하게는 IFN-α2a, IFN-α2b 또는 이의 페길화된 형태인, EYP001.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 비알콜성 지방간염(NASH)인, EYP001.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EYP001은 1일 25 내지 600 mg, 1일 50 내지 600 mg, 1일 100 내지 400 mg 또는 1일 200 내지 400 mg의 범위의 용량으로 1일 1회 투여되는, EYP001.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EYP001은 적어도 5, 6, 7 또는 8주 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월, 예컨대 5, 6, 7 또는 8주 내지 100주의 기간 동안 투여되는, EYP001.
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