TW201014831A - New benzimidazole derivatives - Google Patents

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Gregory Martin Benson
Konrad Bleicher
Song Feng
Uwe Grether
Bernd Kuhn
Rainer E Martin
Jean-Marc Plancher
Hans Richter
Sven Taylor
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Hoffmann La Roche
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Description

201014831 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎苯并咪唑衍生物、其製備及其作為藥 劑之用途。具體而言，本發明係關於式⑴化合物
(I) 其中 A係氧、硫、S02、CH2 或 NR8 ; R1係氫或鹵素； R2係氫或鹵素； R3係苯基、經取代苯基、吡啶基或經取代吼啶基，其 中經取代苯基及經取代吡啶基係經1個至3個獨立 地選自烷基、齒代烷基、烷氧基及齒素之取代基 取代的苯基及吡啶基； R4係烧基、環烷基、鹵代環烷基或苯基； R5及R6獨立地選自氫及烷基； 或R5與R6連同其所連接之碳原子一起形成環烷基； R7係環烷基、經取代環烷基、苯基、經取代苯基、他 咬基、經取代吡啶基、嘧啶基、經取代嘧啶基、 嗟吩并[2,3-c]吡啶基或經取代噻吩并[2,3-c]吡啶 基’其中經取代環烷基、經取代苯基、經取代吡 咬基、經取代嘧啶基及經取代噻吩并[2,3-c]吡啶基 142604.doc -4- 201014831 係經1個至3個獨立地選自以下之取代基取代的環 烧基、苯基、°比咬基、痛咬基及D塞吩并[2,3-c]4b°^ 基：烧基、函代烧基、烧氧基、叛基、叛基烧氧 基、羧基環烷氧基、齒素、異噁唑-3-酮-5-基、 1H-四。坐-5-基、[1，2,4]°惡二嗤咬-3,5-二酮-2-基、雀 唑啶-2,4-二酮-5-基及咪唑啶-2,4-二酮-5-基； R8係氮、烧基或鹵代烧基； η係 0或1 ; 及其醫藥上可接受之鹽及酯。 【先前技術】 類法尼醇X受體（Farnesoid-X-receptor) (FXR)係轉錄因子 細胞核激素受體超家族之成員。FXR最初鑒定為由法尼醇 激活之受體，且隨後研究揭示FXR之主要角色為膽汁酸受 體[Makishima，M·，Okamoto, A. Y·，Repa，J· J., Tu，H.， Learned, R· M·，Luk, A., Hull, Μ. V·, Lustig, K. D” Mangelsdorf, D. J·及 Shan, B. Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science 1999, 284, 1362-1365] ° FXR在肝、腸、腎及腎上腺中表現。已在人類中選殖出四 種剪接異構體。 在主要膽汁酸中，鵝去氧膽酸係最強效之FXR激動劑。 膽汁酸或合成配體與FXR之結合誘導小異二聚體伴侣分子 (SHP)之轉錄表現，小異二聚體伴侣分子係結合數種其他 細胞核激素受體（包括LRH-1及LXRa)且阻斷其轉錄功能之 典型細胞核受體家族成員[Lu, Τ· T.，Makishima，M., Repa， 142604.doc 201014831 J. J., Schoonjans, K., Kerr, T. A., Auwerx, J.及 Mangelsdorf, D. J. Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors. Mol. Cell 2000, <5，507-515]。CYP7A1及CYP8B係參與肝臟膽汁酸合成的 酶。FXR經由激活SHP路徑而阻遏其表現^ FXR直接誘導 ABC家族之膽汁酸-輸出轉運蛋白在肝細胞中表現，包括 膽汁鹽輸出幫浦（ABCB11)及多藥耐藥相關蛋白2 (ABCC2) [Kast, H. R., Goodwin, B., Tarr, P. T., Jones, S. A., Anisfeld, A. M·，Stoltz，C. M.，Tontonoz，P.，Kliewer，S.， Willson, T. M.及 Edwards, P. A. Regulation of multidrug re si stance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor. J. Biol. Chem. 2002, 277, 2908-2915 ; Ananthanarayanan, M.,
Balasubramanian, N., Makishima，M” Mangelsdorf，D. J.及 Suchy, F. J. Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J. Biol. Chem. 2001，276，28857-28865]。FXR基 因敲除小鼠對膽汁酸誘導之肝臟毒性的抵抗受損，且已顯 示合成FXR激動劑在動物膽汁淤積模型中具有肝臟保護作 用[Liu，Y·，Binz，J·，Numerick，M. J.，Dennis, S.，Luo, G_,
Desai, B., MacKenzie, K. I., Mansfield, T. A., Kliewer, S. A., Goodwin, B.及 Jones, S. A. Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of 142604.doc 201014831 intra- and extrahepatic cholestasis. J. Clin. Invest. 2003, 112, 1678-1687 ； Sinai, C. J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J· M., Lambert, G·及 Gonzalez, F· J. Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis. CW/ 2000，/02, 731-744]。該等 _ 數據顯示，FXR藉由阻抑細胞合成及膽汁酸輸入二者及刺 •激膽汁分泌來保護肝細胞免於膽汁酸毒性。 膽汁酸之腸肝循環過程亦為血清膽固醇穩態之重要調節 • 因素。在於肝中自膽固醇生物合成後，膽汁酸與膽汁一起 分泌至小腸腔中以助於脂肪及脂溶性維生素之消化及吸 收。不同膽汁酸之比率決定其溶解膽固醇之能力。FXR激 活降低膽汁酸池之大小並改變其組成，降低膽固醇之腸内 溶解，有效阻斷其吸收。預期吸收降低會導致較低血漿膽 固醇含量。實際上，諸如依折麥布（ezetimibe)等膽固醇吸 收之直接抑制劑降低血漿膽固醇，此提供支持該假設之一 些證據。然而，依折麥布之功效非常有限，此似乎緣於試 # . 圖補償膽固醇減損之細胞中膽固醇合成之反饋上調。最近 數據顯示，FXR藉由經由與SHP及LRH1有關之路徑直接阻 ^ 遏HMGCoA還原酶表現而部分地對抗此效應[Datta, S.， r Wang, L·，Moore，D. D.及 Osborne，T. F. Regulation of 3- hydroxy-3-methylglutary 1 coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake. J. Biol. 142604.doc 201014831 CTzew. 2006，807-812]。FXR 亦藉由經由與 SHP 及 LXRa有關之替代路徑阻遏SREBPl-c表現而降低甘油三酸 S旨之肝臟合成。因此，激活FXR之化合物可顯示較當前療 法優良之降低血漿膽固醇及甘油三酸酯的治療功效。 大多數患有冠狀動脈疾病之患者血漿含有高量致動脈粥 樣化LDL。HMGCoA還原酶抑制劑（抑制素）可有效地使 LDL_C含量正常化，但僅能使心臟血管病例（例如中風及心 肌梗塞）之風險降低約30%。當前需要目標在於進一步降低 致動脈粥樣化LDL以及其他脂質風險因子（例如高血漿甘油 三酸酯含量及低HDL-C含量）之其他療法。 在美國，較高比例之II型糖尿病患者之血漿脂蛋白濃度 異常。總膽固醇高於240 mg/dl之普及率在糖尿病男性中為 3 7%，且在糖尿病女性中為44%，且LDL-C高於160 mg/dl 普及率在該等群體中分別為3 1%及44%。糖尿病係患者由 於對胰島素之反應部分受損而降低控制血液葡萄糖含量之 能力之疾病。II型糖尿病（T2D)亦稱為非胰島素依賴型糖尿 病（NIDDM)，佔發達國家中所有糖尿病病例之80-90%。在 T2D 中，朗格漢姨島（pancreatic Islets of Langerhans)產生 胰島素，但主要目標組織（肌肉、肝及脂肪組織）對其反應 產生高度抵抗。身體藉由產生更多胰島素來補償，最終導 致胰腺之胰島素產生能力衰竭。因此，T2D係伴隨多種共 病之心臟血管-代謝綜合症，該等共病包括血脂異常及胰 島素抵抗、以及高血壓、内皮功能異常及炎症性動脈粥樣 硬化。 142604.doc 201014831 血脂異常及糖翻H料係㈣減㈣萄糖飲 食、運動及減輕體重。順應性可能為中等，且所研發的多 種代謝缺陷之料方案需要使用（例如）脂質調節劑，例如 抑制素及降脂纖維酸s旨類（fibmes);降血糖藥，例如續酿 脲及二曱雙胍（metf〇min);或ppAR(y_激動劑之嗟唾唆二嗣 (TZD)類胰島素敏化劑。最近之研究顯示，fxr之調節劑 對使LDL.C及甘油三酸s旨含量正常化具有優越效應（當前僅 現有藥物t組合可達成此效應），@具有㈣之治療潛 力’且另夕卜，其可避免對細胞膽固醇穩態之反饋效應。 【發明内容】 由於本發明之新穎化合物非常有效地結合及選擇性調節 FXR，所以其勝過業内已知之化合物。因此，膽固醇吸收 降低，LDL膽固醇及甘油三酸酯降低，且炎症性動脈粥樣 硬化降低。由於FXR調節劑可解決血脂異常及膽固醇穩態 之組合之多個方面，因此預期其較先前業内已知之化合物 具有增強之治療潛力。 【實施方式】 除非另有說明，否則本文中使用下列定義來闡釋及定義 用於闡述本發明之各個術語的含義及範圍。 在本說明書中’術語「烧基」（單獨或呈組合形式）表示 具有1個至8個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，較佳具有1個 至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，且尤佳具有1個至4個 碳原子之直鏈或具支鏈烷基。直鏈及具支鏈C1-C8烷基之 實例係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三 142604.doc 201014831 丁基、同分異構戊基、同分異構己基、同分異構庚基及同 分異構辛基，較佳為甲基及乙基，且更佳為甲基。 術語「環烷基」（單獨或呈組合形式）表示具有3個至8個 碳原子之環烷基環’且較佳為具有3個至6個碳原子之環烷 基環。C3-C8環烷基之實例係環丙基、甲基_環丙基、二甲 基環丙基、環丁基、曱基_環丁基、環戊基、甲基_環戊 基、環己基、曱基-環己基、二甲基-環己基、環庚基及環 辛基。較佳之環烷基係環丙基、環丁基、環戊基、環己基 及環庚基。尤佳為環丙基及環己基。 術語「烧氧基」（單獨或呈組合形式）表示其中術語「烧 基」具有上文所給出意義之式烷基_〇_基團，例如曱氡 基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧 基、第二丁氧基及第三丁氧基’較佳為甲氧基及乙氡基， 且最佳為甲氧基。 術語「鹵素」（單獨或呈組合形式）表示氟、氣、演或 埃，且較佳為氟或氣。 術語「環烷氧基」（單獨或呈組合形式）表示其中術語 「環院基」具有上文所給出意義之式環烷基_〇_基團，例 如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基及環己氧基。環烧氧基 之較佳實例係環丙氧基。 術語「齒代烷基」（單獨或呈組合形式）表示其中一或多 個氫原子（較佳一個、兩個或三個氫原子）被齒素原子所置 換之如上文所定義的烧基。齒代烧基之較佳實例係三氣甲 基0 142604.doc -10· 201014831 術語「芳基」（單獨或呈組合形式）表示視情況帶有一或 多個（較佳一個至三個）各自獨立地選自鹵素、三氟甲基、 烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、環烷氧基羰基及諸如 此類之取代基之苯基，其較佳具有一個、兩個或三個選自 氟、氯、羧基、羧基曱氧基、羧基乙氧基、羧基環丙氧 基、曱基、甲氧基及三氟甲基之取代基。 術語「雜環基」（單獨或呈組合形式）表示含有一或多個 選自氮、氧及硫之雜原子的飽和、部分不飽和或芳香族5 # 員至10員雜環，例如呋喃基、吡啶基、2-側氧基-1,2-二 氫-D比咬基、》荅喚基、，咬基、π比嗪基、苯硫基、異°惡唾 基、°惡°坐基、α惡二嗤基、°米β坐基、°比洛基、D比。坐基、三唾 基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、苯并 間二氧環戊烯基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、1,3-二側氧基-異吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并異噻唑基、 苯并°惡°坐基及苯并異喔唾基、°比嘻咬基、四氫吱喃基、二 氫0夫喃基、四氫嘆吩基、四氫°比喃基、二氫°比喃基、四氫 ’ 噻喃基、N-六氫吡啶基、N-嗎啉基、N-硫嗎啉基、噻噁烷 基、六氫°比嗪基、高六氫。比嗪基、氮雜環丁基、氧雜環丁 ' 基、硫雜環丁基、高六氫吡啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環 • 庚烧基（thiepanyl)、氧氮呼基、二氮呼基、硫氮呼基、 1，2,3,6 -四氫°比咬基、2-。比洛琳基、3-°比0各淋基、二氫°引°朵 基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊環 基、"比唾淋基、二嗟烧基、二硫戊環基、二氫。比喃基、二 氫°塞吩基、二氫咬喃基、D比嗤咬基、咪咕琳基、咪。坐咬 142604.doc • 11 - 201014831 基 氮雜環丁烧-2 -嗣-1-基、D比哈唆-2 -嗣-1-基、六氮11比 咬基、氮雜環庚烷-2-酮-1-基、3-氮雜二環[3.10] 己统基、3-氮雜二環[4·1.0]庚烷基、氧雜環丁基、氮雜二 環[2.2.2]己烧基、3H-,d朵基及啥°秦基、異嗔唾-3-嗣-5-基、1H-四唑_5_基、[1，2,4]噁二唑啶-3,5-二酮-2-基、噻唑 咬_2,4_二酮-5-基及味哇咬-2,4-二酮-5-基。螺部分亦包括 在該定義之範圍中。雜環基可具有如前文結合術語「芳 基」所述之取代模式。較佳之雜環基係吡啶基、嘧啶基、 1H-四唑-5-基及噻吩并[3,2-c]吡啶基。 術語「羧基j (單獨或呈組合形式）表示基團-COOH。 術語「氧基」（單獨或呈組合形式）表示-〇-基團。 式（I)化合物可形成醫藥上可接受之加成鹽。該等醫藥上 可接受之鹽之實例係式（I)化合物與生理學上可相容之無機 驗之鹽，例如驗金屬、驗土金屬及錢鹽，例如Na鹽、K 鹽、Ca鹽及三甲基銨鹽。術語「醫藥上可接受之鹽」係指 此等鹽。 術語「醫藥上可接受之酯」涵蓋羧基已轉化成酯之式⑴ 化合物之衍生物。適宜酯之實例係烷基、羥基-烷基、烷 氧基-烷基、胺基-烷基、單或二烷基-胺基-烷基、N-嗎淋 基-烧基、Ν-»比洛咬基-院基、N-六氫"比咬基·院基、N-六氫 "比嗪基-烷基、烷基-Ν-六氫吡嗪基-烷基及芳烷基酯。較佳 酯係甲基、乙基、丙基、丁基及苄基酯。尤佳為甲基及乙 基S旨。術§吾「醫樂上可接受之醋」進一步涵蓋如下式（I)化 合物：羥基已用無機酸或有機酸（例如，硝酸、硫酸、磷 142604.doc •12· 201014831 酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、破珀酸、酒石酸、甲 石黃酸、對甲苯磺酸及諸如此類）轉化成對活生物體無毒之 對應酯。 較佳者係式⑴化合物。更佳者係式⑴化合物之醫藥上可 接受之鹽。更佳者係式（I)化合物之醫藥上可接受之酯。 本發明亦係關於如下式（I)化合物，其中： A係氧、硫、S02、CH2 或 NR8 ; R1係氫或鹵素； R2係氫或_素； R係芳基、經取代芳基、雜環基或經取代雜環基，其 中經取代芳基及經取代雜環基係經1個至3個獨立 地選自烷基、鹵代烷基、烷氧基及鹵素之取代基 取代的芳基及雜環基； R4係烷基、環烷基或芳基； R5係氫或烷基； R6係氫或烷基； 或R5與R6連同其所結合之碳原子—起形成環烷基或雜環 基； R7係環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜 環基或經取代雜環基，其中經取代環烷基、經取 代芳基及經取代雜環基係經丨個至3個獨立地選自 烷基、齒代烷基、烷氧基、鲮基、羧基烷氧基、 羧基環烷氧基、幽素及雜環基之取代基取代的環 烷基、芳基及雜環基； 142604.doc -13- 201014831 R8係氫、烷基或鹵代燒基； η係 0或1 ; 及其醫藥上可接受之鹽及酯。 較佳者係Α為軋或NR8之式（I)化合物。r8較佳為氫或烧 基，更佳為氫或甲基，且尤佳為氫。 較佳者係A為氧或NR8(其中R8係氫或甲基）之式⑴化合 物。更佳者係A為氧或NR8(其中R8係氫）之式⑴化合物。A 為氧之式（I)化合物亦尤佳。 此外，R1為氫或氟之式（I)化合物較佳。 R2為氫或氟之式（I)化合物亦較佳。 尤佳者係R1及R2同時均為氫或均為氟之式⑴化合物。 如下式（I)化合物較佳：R3係苯基、經取代苯基、吡啶基 或經取代"比啶基，其中經取代苯基及經取代β比啶基係經1 個至3個獨立地選自烷基、齒代烷基、烷氧基及齒素之取 代基取代的苯基及吼啶基。 式（I)化合物，其中R3係經取代苯基、》比啶基或經取代《比 啶基’其中經取代苯基係經一個或兩個選自烷基及自素之 取代基取代的苯基，且經取代比啶基係經兩個烷氧基取代 之吡啶基。 在R3之定義中，鹵素較佳為氣，且烷氧基較佳為甲氧 基。 尤佳者係如下式（I)化合物：R3係經鹵素取代之苯基或經 兩個烧氧基取代之《比咬基。 更佳者係如下式（I)化合物：R3係苯基、氣苯基或二甲氧 142604.doc • 14- 201014831 基°比咬基’較佳為氣苯基或二甲氧基吼啶基。 R為氣苯基之式⑴化合物尤佳。R3為二甲氧基扯唆基之 式⑴化合物亦尤佳》 此外’ R4係烷基、環烷基或苯基之式⑴化合物較佳，且 R4係第三丁基、異丁基、環己基或苯基之式⑴化合物尤 佳。尤佳者係R4為環己基之式⑴化合物。 亦較佳者係R4為環院基或鹵代環院基之式⑴化合物。 更佳者係R4為環丙基、環戊基、環己基、鹵代環己基或 環庚基之式（I)化合物。 而且’較佳者係R4為環己基或二氟環己基之式⑴化合 物。 更佳者係R5為氫或甲基之式⑴化合物。 特定言之，R5及R6同時均為氫或均為曱基之式⑴化合物 較佳。 此外’較佳者係R5及R6同時均為氫之式⑴化合物。 較佳者係R7為環己基、經取代環己基、苯基、經取代苯 基、吡啶基、經取代吡啶基、嘧啶基、經取代嘧啶基、噻 吩并[2,3-c] 比啶基或經取代噻吩并[2 3_C]|^啶基之式⑴化 &物其中經取代環己基、經取代苯基、經取代„比咬基、 、左取代嘴°定基及經取代嘆吩并[2,3-c]»比咬基係經1個至3個 獨立地選自以下之取代基取代的環己基、苯基、吡啶基、 嘧啶基及噻吩并[2,3_c]吡啶基：烷基、自代烷基、烷氧 基、羧基、羧基烷氧基、羧基環烷氧基、邊素、異噁唑_3_ 酮5_基、1H-四唑-5-基、[1，2,4]噁二唑啶-3,5-二酮-2-基、 142604.doc -15- 201014831 噻唑啶_2,4_二酮_5_基及咪唑啶·2,心二酮_5基。 更佳者係R7為環己基、經取代環己基、笨基、經取代苯 基、吡啶基、經取代吡啶基、嘧啶基、經取代嘧啶基、噻 吩并[2,3-c]吡啶基或經取代噻吩并[2 3_c]吡啶基之式⑴化 合物，其中經取代環己基、經取代苯基、經取代啦啶基、 經取代嘧啶基及經取代噻吩并[2 3 c] β比啶基經丨個至3個獨 立地選自甲基、三氟甲基、甲氧基、祕、絲甲氧基、 羧基乙氧基、羧基異丙氧基、羧基環丙氧基、lH_四唑_5_ 基、氣及氟之取代基取代。 g 較佳者係R7為環己基、經取代環己基、苯基、經取代苯 基°比咬基、經取代°比咬基、嘴咬基 '經取代痛咬基、„塞 %并[2,3-c]"比咬基或經取代嗟吩并[2,3_e]e比咬基之式⑴化 合物，其中經取代環己基、經取代苯基、經取代吼啶基、 差取代嘴咬基及經取代嗟吩并[2,3 _c]。比啶基經1個至3個獨 立地選自烷基、鹵代烷基、烷氧基、羧基、羧基烷氧基、 羧基環燒氧基、齒素及雜環基之取代基取代。 更佳者係R7為環己基、經取代環己基、苯基、經取代苯參 基、吡啶基、經取代吡啶基、嘧啶基、經取代嘧啶基、噻 吩并[2,3-c]d比啶基或經取代噻吩并[2,3_c]e比啶基之式⑴化 合物’其中經取代環己基、經取代苯基 '經取代吼啶基、 經取代嘧啶基及經取代嗟吩并[2,3-c]»比啶基經1個至3個獨 立地選自曱基、三氟甲基、曱氧基、羧基、羧基甲氧基、 叛基乙氧基、羧基異丙氧基、羧基環丙氧基、1Η四唑_5_ 基、氣及氟之取代基取代。 142604.doc • 16 · 201014831 在R7之定義中，較佳之雜環基取代基選自異噁唑_3•酮· 5-基、m-四嗤_5_基、[以冲惡二㈣-3 5_二鋼_2基嗟 唑咬_2,4-二酮-5-基及咪唑唆_2,4_二酮_5_基。 亦較佳者係R7為經取代環己基、經取代苯基或經取代。比 啶基之式（I)化合物，其中經取代環己基、經取代苯基及經 取代°比咬基經1個至3個獨立地選自烷基、齒代院基、缓 基、羧基環烷氧基、鹵素及1Η·四唑_5_基之取代基取代。
更佳者係R7為經取代環己基、經取代苯基或經取代吼啶 基之式（I)化合物，其中經取代環己基、經取代苯基及經取 代吡啶基經1個至3個獨立地選自甲基、三氟甲基、羧基、 羧基環丙氧基、氣、氟及1Η-四唑-5-基之取代基取代。 更佳者係R8為氫之式（I)化合物。 此外，較佳者係η為零之式（I)化合物。 尤佳者係選自以下之式（I)化合物： 2-(4-氯-苯基）-1-(1-環己基_2_環己基甲氧基·乙基）_5 6_ -一氣_ 1 H_苯并味唾； (-)-2-(4-氣-苯基）-1-(1-環己基_2·環己基甲氧基乙基）_ 5，6-二氟-1H-苯并u米嗤； (+)-2-(4-氣-苯基）-1-(1-環己基_2_環己基甲氧基_乙基）_ 5，6·二氟· 1H-苯并1?米σ坐； 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_ι_基]_2_環己基-乙氧基}-苯甲酸； (+)-4-{2-[2-(4-氣 _苯基）·5,6-二氟-苯并咪唑基]·2-環 己基-乙氧基}-苯甲酸； 142604.doc 17- 201014831 (-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氣-苯弁°米°坐-1-基]-2 -環己 基-乙氧基卜苯甲酸； 4_{2-[2·(4 -乳-苯基）·5,6-二亂-苯并°米σ坐-1-基]-2-ί哀己基_ 乙氧基}-3 -氣·苯曱酸； (_)_4-{2-[2-(4 -氯-苯基）_5,6_二氣-苯并。米σ坐-1-基]-2 -環己 基-乙氧基}-3 -氟-苯甲酸； (+)-4-{2-[2-(4氯·苯基）-5,6-二氣-苯弁味嗤-1-基]-2-ί哀 己基-乙氧基}-3 -氣-苯曱酸， 3- 乳-4-{2-[2-(4_氯-苯基）-5,6-二氣-苯并啸13坐-1-基]-2 -環 己基-乙氧基}-苯甲酸； 4- {2-[2_(4 -乳-苯基）-5,6-二乱-苯并ρ米°坐-1-基]-2 - ί哀己基_ 乙氧基}-3-曱基-苯甲酸； (-)·4-{2-[2_(4 -氧-苯基）-5,6 -二氣-苯并嗦 °坐-1-基]-2-¾ 己 基-乙氧基}-3 -曱基-苯曱酸； (+)-4-{2-[2_(4-氣-苯基）-5,6·二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-乙乳基}· 3 -曱基-苯甲酸， 2- {2-[2·(4 -氣-苯基）-5,6-二氣-苯并1:1 米β坐-1-基]-2-環己基_ 乙氧基}-苯甲酸； 3- {2-[2-(4 -氯-苯基）-5,6-二氣-苯弁1:1 米嗤-1-基]-2-環己基· 乙氧基}-苯甲酸； 3-{2-[2-(4 -乳-苯基）-5,6·二氣-苯弁。米°坐-1 -基]-2 -壞己基-乙氧基}-4-甲基-苯甲酸； 3-{2-[2-(4 -乳-苯基）-5,6-二氣·苯并味ϋ坐·1-基]-2-ί哀己基_ 乙氧基}-2-曱基-苯曱酸； 142604.doc •18- 201014831 5- {2-[2-(4 -氣-本基）_5,6_·一氣-本并嗦η坐-1-基]_2_環己基 乙氧基}-α比啶-2-甲酸； 6- {2-[2-(4 -氯-本基）-5,6-一氟-苯并°米唾-1-基]_2_環己美 乙氧基}-菸酸； (+)-6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑丨·基]環 己基-乙氧基}-菸酸； (-)-6-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪0坐_1_基]環己 基-乙氧基}-菸酸； 聲 5 -氣-6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟·苯并咪唾·基]·2環 己基-乙氧基}-菸酸； (+)-5 -氣- 6-{2-[2-(4 -亂-本基）-5,6-二敦-笨并味哇 _ι_ 美] 2-環己基-乙氧基}-菸酸； (-)-5 -氣- 6-{2-[2-(4 -氯-本基）-5,6-二氟-苯并味唾_1_基]_ 2-環己基-乙氧基}-菸酸； 5-{2-[2-(4 -氣-苯基）-5,6-^—氣苯并味唾-1-基]_2-環己基_ 乙氧基}-4-甲基-嘧啶-2-甲酸； ® 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]·2·環己基_ 乙氧基}-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-甲酸； ' (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-^基]^環 • 己基-乙氧基}-噻吩并[3,2-c]吡啶_7-曱酸； (-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑小基]。環己 基-乙氧基}-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-甲酸； 2_(4-氯-本基）_1_[1_環己基-2-(11比咬-2-基氧基）_乙基]_ 5，6 -.一敦-1H -苯并》米唾； 142604.doc • 19· 201014831 6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-笨并咪唑4-基]_2-環己基_ 乙氧基}-°比咬-2-曱酸； 2-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-笨并咪唑_ι_基]_2_環己基_ 乙氧基}-6 -甲氧基·異於酸； 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-苯并咪唑基]_2_環己基-乙氧基卜 苯甲酸； 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-苯并咪唑-基]_2_環己基-乙氧基}- 3-氟-苯甲酸； 2-(4-乳-苯基）-ΐ_[ι_環己基_2_(2 -氟-苯氧基）-乙基]-5,6-二氣-1H-苯并嗦β坐； 2-(4-氣-苯基）-ΐ-[ι_環己基_2_(η比啶-3_基氧基介乙基]- 5.6- 二氟-1Η-苯并咪唑； 2-(4 -氣-苯基）-l-[i-環己基比咬_4_基氧基）-乙基]- 5.6- 二氟-1H-苯并咪唑； 2-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氣-苯并。米嗤_1_基]_2-環己基-乙氧基}-異菸酸； 2-(4-氣-苯基）-1-(1 -環己基-2-苯氧基-乙基）-5,6-二氟-1H-苯并咪唑； 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基_ 乙氧基}-3-三氟曱基-苯甲酸； (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸； (-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二敗-苯并味。坐-1-基]-2-環己 基-乙氧基}-3-三氟甲基-苯曱酸； 142604.doc -20- 201014831 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-笨并咪唑_丨_基]_2環己基_ 乙氧基}-2,6-二氟-苯甲酸； (+)_4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-笨并咪唑_丨基]_2環 己基-乙乳基}·2,6-二氟-苯甲酸； (_)-4-{2-Ρ-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_丨·基]2•環己 基-乙氧基}-2,6-二氟-苯甲酸； (6-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-丨_基]_2環己 基·乙氧基}-°比啶-3-基氧基）-乙酸；
4-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吼啶_3·基）·5 6_二氟笨 并咪唑-1-基]-乙氧基}-3-氟-苯甲酸； 2-(6-{2_[2-(4·氣-苯基）-5,6-二氟·苯并咪唾小基]_2環己 基-乙氧基}-°比咬-3 -基氧基）-2-甲基-丙酸； (+)-2-(6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唾丨基]2 環己基-乙氧基}-β比咬-3-基氧基）-2-曱基-丙酸； (-)-2-(6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唆·丨基]2 環己基-乙氧基}-"比啶-3-基氧基）-2-甲基-丙酸； _ 1-(6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唾 -暴]-2-環已 基-乙氧基卜吡啶-3-基氧基）-環丙烷曱酸； (-)-1-(6-{2-[2-(4-氯-苯基）·5,6-二氟-笨并畔 '、嗅 _ 1·'基 基]-2. 1> 環己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基）-環丙烷甲酸； (+)-1-(6-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-笨并 d米唾 環己基-乙氧基卜吼啶-3-基氧基）-環丙烷甲峻. 基]-2-環己基 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并11米哇__1_ 乙氧基}-3,5-二曱基-苯甲酸； 142604.doc •21 · 201014831 (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-乙氧基}-3,5-二甲基-苯曱酸； (-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6_二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基}-3,5-二曱基-苯甲酸； 2-(4-氣-苯基環己基-2-[5-(1Η-四唑-5-基）-°比啶-2-基氧基]-乙基}-5,6-二氟-1H-苯并咪唑； 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-1,1-二甲基-乙氧基曱基}-苯甲酸； 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧基曱基}-苯曱酸； 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧基甲基}-3-氟-苯甲酸；及 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧基甲基}-3-曱氧基-苯曱酸。 亦較佳者係選自以下之式（I)化合物： 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧基}-環己烷甲酸； 4-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-〇比啶-3-基）-5,6-二氟-苯 并味°坐-1-基]-乙氧基}•苯曱酸； 4-{2-環己基-2-[2-(2,6·二甲氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氟苯 并咪唑-1-基]-乙氧基}-3-三氟曱基-苯甲酸； 2-(6-{2 -環己基-2-[2-(2,6_ 二甲氧基-σ比咬-3-基）-5，6-二 氣-苯弁哺。坐-1-基]-乙氧基比咬·3 -基氧基）-2-曱基-丙 酸； 142604.doc -22- 201014831 環己基-2-[2_(2,6-二甲氧基“比淀_3基）56_二 氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基比啶_3_基氧基環丙烷甲酸； 4-{2_[2_(4_氣苯基）_5,6-二氣·笨并口米吐-1-基]-2-環己基-1,1-二甲基-乙氧基}-苯f酸； 4_{2_[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟·笨并基]·2·環己基_ 1，1-二甲基_乙氧基}-3-氣-笨甲酸； 6-{2-[2 (4-氣-苯基）-5,6-二氟-笨并ρ米唑小基]_2_環己基_ 1，1-二甲基-乙氧基}-於酸； 4-{2-[2-(4·氣-苯基）_5,6_二氟·苯并咪唾心基]2環己基 乙氧基}-3,5-二說-苯甲酸； 6-{2-[2-(4-氣-苯基广5,6·二氟_笨并咪唾小基]_2環己基_ 乙氧基曱基}-菸酸； & (4-{2-[2-(4-氯-苯基）_5,6_二氟_笨并味唑〇基]·2環己 基乳基}**苯氧基）-乙酸； 2-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_丨基]_2·環己 基-乙氧基} •苯氧基）-丙酸； 2-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑丨基]_2_環己 基-乙氧基}-苯氧基）-2 -甲基-丙酸； 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基]_2環己基 乙基胺基}-笨曱酸； 4-({2-|；2-(4-氯-苯基）·5,6-二氟-笨并咪吨基]_2•環己 基-乙基}-甲基-胺基）-苯甲酸； 4-[{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二I-笨并咪嗤•基]環己 基-乙基}-(2,2,2-三氟-乙基）-胺基]-笨曱酸； 142604.doc • 23· 201014831 4-{2-[2-(4·氣-苯基）-5,6-二氟-苯并°米唆基]2環 乙基硫基}-苯甲酸； 4-{2-[2-(4-氣-笨基）-5,6-二氣-笨并'^唾 _ι 其 Ί ο 土卜&卜2-環己基_ 乙磺醯基}-苯甲酸； 4-{3-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氣-本弁味 1»坐_1 I]， -丞J-3-環己基_ 丙基}_苯甲酸； 及其立體異構體。 亦較佳者係選自以下之式（I)化合物： 4-{2-[2-(4-氣-苯基）·5,6-二氟-苯并咪唑_〗。 丞J - 2 -環己基 乙氧基}-2,6-二甲基·苯甲酸； — (+)-2-(4-氣-苯基環己基-2-[5-(ικ 四唑_5_基 啶-2-基氧基]-乙基}-5,6-二氟-1Η-苯并味唾； (-)-2-(4-氯-苯基環己基 _2-[5-ΠΗ πη , (1Η-四唑-5_基 啶基氧基]-乙基}-5,6-二氟-1H-苯并咪唑； (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-笨并咪唑4•美 己基-乙氧基曱基}-3-氟-苯曱酸； 土 _2-環 ㈠-MW，氣-苯基）_5’6_二氟·笨并〇米唾-卜基]-基-乙氧基甲基}-3-氟-苯曱酸； 己 # 2-⑷氣-苯基）-1-(1-環己基_2_[2_氣邻η•四唾士基 乳基]•乙基}-5,6 - —氣_1 Η-笨并。米唾； 6-{2-[2_(4-氣-苯基）-5’6-二氟_苯并咪唾]基環己基_ 乙氧基甲基卜菸酸； 土 (_)-4]2-[2-(4-氯-笨基）-5,6_二氟_笨并咪唾小 基-乙氧基甲奸苯甲酸； 142604.doc -24- 201014831 (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-乙氧基甲基}-苯甲酸； 2-(4-氯-苯基）-1-{1-環己基-2-[2,6-二甲基-4-(1Η-四唑-5-基）-苯氧基]-乙基}-5,6-二氟-1H-苯并咪唑； (-)-2-(4-氣-苯基）-1-{1-環己基-2-[2,6-二曱基-4-(1Η-四 唑-5-基）-苯氧基]-乙基}-5,6-二氟-1H-苯并咪唑； (+)-2-(4-氯-苯基）-1-{1-環己基-2-[2,6-二曱基-4-(1Η-四 0坐-5-基）-苯乳基]-乙基}-5,6 -二氣-1H-苯并味σ坐； 6- {2-壤己基- 2_[2-(2,6 -二甲氧基·0比°定-3-基）-5，6-二氣-苯 并哺°坐-1-基]-乙氧基}-於酸； (+)-6-{2-環己基-2_[2-(2,6-二甲氧基-吡啶_3-基）-5,6-二 氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基卜菸酸； (·)·6_{2_環己基-2·[2-(2,6·二甲氧基-吼啶-3-基）-5,6-二 氟-笨并_^-1-基]-乙氧基}-於酸； 3 -風i-4-{2-[2-(4 -氯·苯基）-5,6 -二氣-苯并 σ米 11 坐-1-基]-2 -環 己基-乙氧基}-5-象-苯曱酸； (-)-3 -氣 _4-{2-[2-(4_ 氣-苯基）-5,6·二氣-苯弁味。坐-1_基]-2-¾己基-乙乳基}-5 -氣-苯甲酸； (+)-3-氣-4-{(S)-2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2·壞己基-乙氧基}-5 -氣·苯甲酸； 4-(1-{2·[2-(4-氣-苯基）-5,6·二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基卜乙基）-苯曱酸； 2-(4-氯-苯基環己基-2-[2·氟-4_(1Η·四唑-5-基）-苯 氧基]-乙基}_5,6_二氣-1Η-苯弁13米σ坐； 142604.doc -25- 201014831 (+)-2-(4-氯-苯基）·1·{1-環己基-2-[2·氣-4-(1Η-四吐-5-基苯氧基]-乙基}-5,6 -二敦_1 Η-苯并味σ坐； (-)-2-(4 -乳-本基）-l-{(S)-l -環己基·2-[2 -鼠-4-(111-四嗤-5_基）-苯氧基]-乙基}-5,6·二氣-1Η-苯并嗦σ坐； 4 {2-壤己基- 2- [2·(2,6 -二曱氧基-σ比淀-3_基）-5,6-二氣-苯 并咪唑-1-基]-乙氧基}-3,5-二甲基-苯曱酸； (+)·4-{2·環己基-2-[2-(2,6·二甲氧基-吡啶-3-基）-5,6-二 氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3,5·二甲基-苯甲酸； (-)_4_{2 -環己基-2-[2-(2,6 -二曱氧基 °比咬-3-基）-5，6-二 氣-苯并°米°坐-1-基]-乙乳基}-3,5-二甲基-苯甲酸； 4-{2_[2-(4 -乳-苯基）-5,6-二氣·苯并11 米。坐-1-基]-2_環己基_ 乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸； (-)_4_{2_[2-(4 -氣-苯基）-5,6-二敗-苯并味σ坐-1-基]-2 -環己 基-乙氧基}-3,5-二敦-苯曱酸； (-)-4-{2·[2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基}-3,5-二敗-苯曱酸； (+)-2-(4-氯-苯基）-1·{1-環己基-2-曱基-2-[4-(1Η-四唑-5- ® 基）-苯氧基]-丙基}-5,6-二氟-1Η-苯并咪唑； (-)-2-(4-氣-苯基）-1-{1-環己基-2-曱基-2-[4-(1Η-四唑-5-基）-苯氧基]-丙基}-5,6-二氟-1Η-苯并咪唑； (+)-4-{2-[2-(4·氯-苯基）-5,6_二氣-苯弁喃。坐-1-基]-2-環 己基-1，1-二甲基-乙氧基卜苯甲酸； (-)-4-{2-[2·(4 -氣-苯基）-5,6-二氣-苯并σ米嗤-1-基]-2 -環己 基-1，1-二甲基-乙氧基卜苯曱酸； 142604.doc -26- 201014831 2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基}-苯氧基）-2 -曱基-丙酸； (4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基}-苯氧基）-乙酸； (4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基}-2 -甲基-苯氧基）-乙酸； 2-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙乳基}·_2,3-二甲基-苯氧基）-2 -甲基-丙酸； 2-(4-{2-[2-(4 -氣-苯基）-5,6-二氣-苯弁味°坐-1-基]-2 -環己 基-乙氧基}·_3 -氣-苯氧基）-2 -曱基-丙酸； 2-(3-{2-P-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基}-苯氧基）-2-甲基-丙酸； 4-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氟-苯 并咪唑-1-基]-乙氧基}-3,5-二氟-苯曱酸； (+)-4-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基比啶-3-基）-5,6-二 氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸； (-)-4-{2-環己基-2-[2-(2,6-二曱氧基-吡啶-3-基）-5,6-二 乱-苯弁°米°坐_1_基]-乙氧基}_3,5_二氟-苯甲酸； 1-{1-環己基-2-[2,6-二曱基-4-(111-四唑-5-基）-苯氧基]-乙基}-2-(2,6-二曱氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氟-1H-苯并咪 〇坐； (+)-1-{1-環己基-2-[2,6-二曱基-4-(1Η-四唑-5-基）-苯氧 基]-乙基}-2-(2,6 -二曱氧基-0比咬-3-基）-5,6 -二氣-1H -苯弁 咪嗤； 142604.doc -27- 201014831 (-)-1·{1-環己基-2-[2,6-二曱基-4-(1Η-四唑-5-基）-苯氧 基]-乙基}-2-(2,6-二甲氧基比啶-3-基）-5,6-二氟-1H-苯并 咪唑； 4-{2-[2-(4-^ -本基）-苯并13米°坐-1 -基]-2-ί哀己基-乙乳基}_ 3.5- 二氟-苯曱酸； (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧 基}-3,5-二氟-苯甲酸； (-)-4-{2-[2-(4 -氯-苯基）-本并π米0坐-1 -基]-2-ί衷己基-乙乳 基}-3,5-二氟-苯甲酸； 4-{2-[2-(4 -氯-苯基）-苯并味〇坐-1-基]-2 -環己基-乙氧基}_ 3.5- 二曱基-苯甲酸； (-)-4-{2-[2-(4 -氯-苯基）-苯并味°坐-1 -基]-2-ί哀己基-乙氧 基}-3,5-二甲基-苯甲酸； (+)_4-{2-[2-(4-氣-苯基）-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧 基}-3,5-二曱基-苯曱酸； 3-氣-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧 基}·_5 -氣-苯曱酸， (-)-3-氣-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧基}'-5 -氣-苯甲酸， (+)-3 -氯-4-{2-[2-(4-乱-苯基）-苯并11米0坐-1 -基]-2-壞己基_ 乙氧基}-5 -氣-苯甲酸； 2-(4-氣-苯基）-1-{1-環己基-2-[2,6-二曱基-4-(1Η-四唑-5-基）-苯氧基]-乙基}-1Η-苯并咪唑； (-)-2-(4 -氣-苯基）-1 -{ 1 -環己基-2-[2，6二甲基-4-(1Η-四 142604.doc -28- 201014831 °坐-5-基）-苯氧基]-乙基}-1Η-苯并味β坐； (+)-2-(4-氣·苯基環己基 _2-[2,6_二甲基·4(ιη•四 σ坐-5-基）-苯氧基]-乙基}-1 Η-苯并味σ坐； 5 -漠·6-{2-[2-(4·氣-本基）_5,6· _氟·苯并。米唾_丨·基]環 己基-乙氧基}-於酸； (+)_2_(4_氣-苯基）_卜{1•環己基_2_[26_二氟_4(ιη四唑_ 5-基）-苯氧基]-2-曱基-丙基}-5,6-二氟_ιη_笨并味唾； (-)-2-(4-氣-苯基）-1-{1-環己基-2_[2,6-二氟 _4_(1Η_四唑 _ 5-基）-苯氧基]-2-曱基-丙基}-5,6-二氟·ιη_苯并味β坐； (+)-4-{2-[2-(4-氣-笨基）-5,6-一 氟-笨并咪唾_ι_ 基]_2_ 環 己基-1,1-二甲基-乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸； (-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-笨并咪„坐_1_基]2_環己 基·1，1_二甲基-乙氧基}_3,5·二氟-苯甲酸； 1-(4-{2-[2-(4 -氣-苯基）-5,6-二氟笨并η米„坐_1_基]_2_環己 基·乙氧基}-苯氧基）-環丁烷甲酸； (+)-1-(4-{2-[2-(4 -氯-苯基）-5,6 -二敦-苯并味唾_1_基]_2 環己基-乙氧基}-苯氧基）-環丁烷甲酸； (-)-1-(4-{2-[2-(4 -氯-苯基）-5,6-二氟笨并 η米唾 _ι_基]2 環己基-乙氧基}-苯氧基）-環丁烷曱酸； 1-(4-{2-[2-(4 -氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪嗅基]環己 基-乙氧基}-苯氧基）-環丙烷甲酸； (-)-1-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味唾_1_武]2 環己基-乙氧基}-苯氧基）-環丙烷甲酸； (+)-1-(4-{2-[2-(4 -氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味嗅 武]2 142604.doc -29- 201014831 環己基-乙氧基}-苯氧基）-環丙烷甲酸； ό-{2-[2-(4-氣-2-甲基-苯基）_5,6-二氟·笨并味 〗 '、王 _1 -基] 環己基-乙氧基卜菸酸； 4-{2-[2-(4-氣-2·甲基-苯基）-5,6_二氟_笨并咪唑小茂]2 環己基-乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸； (_)_4·{2-[2-(4-氣-2-甲基·苯基）_5,6_二氟苯并咪唑小 基]-2-環己基-乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸； (+)-4-{2-[2-(4-氣-2-甲基-苯基）-5,6·二氟苯并咪唑小 基]-2-環己基-乙氧基}-3,5-二氟-苯曱酸； 2-(4-氣-苯基）_1-{1-環己基-2-[2,6-二氟 _4_(1h_ 四唑 _5_ 基）-苯氧基]-乙基}-5,6-二氟-1H-苯并咪唑； 2-(4-氣·苯基環己基 _2·[2,6-二氟 _4-(lH-四唑-5- 基）-苯氧基]-乙基}-1Η_苯并咪唑； 1-{1-環己基-2-[2,6-二氟-4-(1Η-四唑·5-基）-苯氧基]-乙 基}-2-(2,6-二甲氧基•比咬-3-基）-5,6-二氟-in-苯并咪β坐； 6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6·二氧-苯并味吐_丨_基]·2_環庚基_ 乙氧基}-菸酸； ® 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唾_丨_基]·2_環庚基_ 乙氧基}-3,5-二氟-苯曱酸； (-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-丨-基]_2_環庚 基-乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸； (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并 u米唾-i_基]_2_環 庚基-乙氧基}-3,5-二氟-苯曱酸； 2-(4-氣-苯基）-1-{1-(4,4-二氟_環己基）_2_[2 6_二曱基_4- 142604.doc 30· 201014831 (1H-四峻-5-基）-苯氧基]-乙基}-5,6-二襄-1H-苯并味峻； 2-(4-氣-苯基）-1-{1-環戊基-2-[2,6-二甲基-4-(1Η-四唑-5- 基）-笨氧基]-乙基}-5,6-·—氣-1H-笨并p米啥； 2-(4-氣-苯基）-1-(1-環丙基-2·[2,6-二甲基 _4_(1H_四唑 _5_ 基）-苯氧基]-乙基}-5,6-二氟-1H-笨并咪唑； (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑丨基]_(2_順 環己基-乙基胺基）}-環己烷甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二I-苯并咪唑基](2順- 環己基-乙基胺基）}-環己烷甲酸； (+)_4_{2-[2_(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唾·^基]々-反 環己基-乙基胺基）}-環己烷曱酸； (-)_4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑 < 基]〆2反 環己基-乙基胺基）}-環己烷甲酸； ' {2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟·苯并咪唑_丨_基]·2·環己基 基}-[4-(111-四唑-5-基）苯基]-胺； 4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氣·苯并咪。坐基環己基_ 乙基硫基}-笨甲酸； 4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟-苯并咪唾_1_基 乙磺遮基}-苯甲酸； 基- 4-[3-環己基_3_(5,6·二氟-2-苯基_苯并咪唾小基）丙 苯曱酸； 土 _ (-)-4-[3-環己基_3-(5,6-二基]-苯甲酸； 氟_2_苯基'苯并咪唑-1-基)-丙 (+)·4·[3-環己基_3_(5,6_二氟_2_苯基·苯并咪唑小基）_丙 142604.doc -31- 201014831 基]-苯曱酸； 4-{3-環己基-3-[2·(2,6-二曱氧基-吡啶_3_基）_5 6_二氟_苯 并α米β坐_1_基]-丙基丨_苯甲酸； (-)-4_{3-環己基 _3_[2-(2,6-二曱氧基_〇比啶-3_基）_5,6_二 氟-苯并咪°坐-1-基]-丙基卜苯曱酸；及 (+)-4-{3-環己基-3-[2-(2,6-二曱氧基·吡啶 _3_基）-5,6-二 氟-苯并咪°坐-1_基]-丙基}-苯曱酸。 亦尤佳者係選自以下之式（I)化合物： (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-笨并咪唑-1-基]-2-環 己基-乙氧基}-3,5-二甲基-苯曱酸； (+)-2-(4-氣-苯基）-1-{1-環己基-2-[2,6-二曱基-4_(111-四 。坐-5-基）-苯氧基]-乙基}-5,6-二氟-1H-苯并咪嗤； (_)-3-氣-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氧-苯并 口米唾-i_基]_ 2-環己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸； (-)-2-(4-氣·苯基）-l-{(S)-l-環己基-2-[2-氟-4-(1Η-四唾_ 5-基）-苯氧基]-乙基}-5,6-二氟-1H-苯并咪唑； (+)-4-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-。比〇定_3-基）_5,6-二 氟-笨并咪唑-1-基]-乙氧基}-3,5-二甲基-苯甲酸； (-)_4-{2-[2-(4 -氣-本基）_5,6-二氣-笨并味π坐基]_2_環己 基-乙氧基}-3,5-二氟-苯曱酸； (-)-4-{2-環己基-2-[2-(2,6 -二曱氧基- η比咬 基）_5 6- - 氟-笨并咪唑-1-基]-乙氧基}-3,5-二氟-笨甲酸； (-)-1-{1-環己基-2-[2,6-二甲基-4-(11{-四嗤-5-基）-苯氧 基]-乙基}-2-(2,6-二甲氧基-0比啶-3-基）-5,6-二氟-1Η_笨并 142604.doc •32· 201014831 咪唑； (-)-3 -亂-4-{2-[2_(4 -亂苯基）_苯弁味0坐-1-基]-2-壞己基_ 乙氧基}-5 -氟-苯甲酸； (+)-2-(4-氣-苯基）-1-{1·環己基-2·[2,6-二甲基-4-(1Η-四 。坐_ 5 -基）-苯氧基]-乙基}-1Η -苯弁味°坐， 2-(4-氣-苯基環己基-2-[2,6-二氟-4-(1Η-四唑-5-基）-苯氧基]-乙基}-5,6-二氟-1H-苯并咪唑；
2_(4 -氯-苯基）-1-{1·(4,4 -二氣-¾ 己基）-2_[2,6-二甲基·4_ (1Η-四唑-5-基）-苯氧基]-乙基}-5,6_二氟-1Η-苯并咪唑； (+)·4_{2-[2·(4 -氣-苯基）-5,6-二鼠-苯弁嗦吐-l-基]-(2 -反_ 環己基-乙基胺基）}-環己烷甲酸； (_)_4-{2·[2-(4 -氣·苯基）_5,6_二乳-苯并味。坐-1 -基]-(2-反_ 環己基-乙基胺基）}-環己烷甲酸； {2-[2-(4•乳-苯基）-5,6-二氣-苯并味°坐-1 -基]-2_環己基-乙 基}-[4-(111-四°坐-5基）-苯基]-胺， (·)-4-[3 -環己基- 3_(5,6 -二氣-2-苯基-苯并嗦嗤-1 -基）-丙 基]-苯甲酸；及 (+)-4_{3-環己基-3-[2-(2,6-二曱氧基-吡啶-3-基）-5,6-二 氣-苯并^1 米β坐-1-基]•丙基}-苯甲酸。 特定言之，較佳者係如下式（la)化合物：
A—(CH2)n—R' (la) 142604.doc -33- 201014831 其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及η如上文所定 義 更佳者係如下式（lb)化合物：
(lb) 定 義 其中 A、Rl、R2、R3、R4、r5、r6、上文所 % (S)-U-(4-氣-苯基）-5,6_二氟_苯并咪唑—卜基卜環己基-乙 酸甲基酯、（r)_[2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟-苯并咪唑_丨基卜 環己基_乙酸甲基酯、（S)-[2-(4_氣-苯基）-5,6-二氟-苯^咪 唑-1-基]-環己基-乙酸及（R)_[2_(心氣_苯基）_5 6二氟苯并 米1基]-環己基-乙酸係尤其有用之合成中間體。 式⑴化合物具有一或多個不對稱C原子，且因此可以對 鲁 映異構體混合物、非對映異構體混合物或光學純化合 式存在。 〜 儘g其製備未闡述於實例中，但式⑴化合物以及所有 =體產物均可按照類似方法或按照上文所給出的方法來製 益。起始材料市面構得，為熟習此項技術者所習知，或可 代本,所述類似之方法製備。除非另外說明，否則取 代基A、R1m_u^。 則取 用於製備式（I)化合妨J ^
中。 σ物之典型程序圖示於以下反應圖J 142604.doc -34· 201014831 反應圖1
R7CH2LG 或 ,R7X d R LG=離去基圈 X=OH (Mitsunobu 反應) X=C1 或 Br (SNAr 或 SN) >-R4
IB 若R7帶有 81官能團
R3 r7 Ρ R^(CH2)„ R7帶有酸性官能團 或四唑基團
若R7帶有 酯官能團 R7帶有酸性官能團 或四唑基團 e RXX”3 R7、
φ 通用結構3之苯并咪唑（市面購得或經由例如使經適當取 代之笨一胺1與芳基-曱酸2反應而獲得（步驟a))可用例如2· 溴（或另一離去基團，例如，〇s〇2烷基、〇s〇2氟烷基、 〇S02芳基）-烧基乙酸醋4在諸如N，N’_二曱基甲醯胺等合適 溶劑及諸如碳酸鉋等適宜鹼中烷基化，得到中間體5(步驟 b，Ra表示节基或烧基，例如甲基、乙基或第三丁基使 用例如氫化鋰紹還原酉旨官能團，得到醇中間體6(步 形成醚鍵得到式IA化合物可藉由 J稽由例如使中間體6與視 經取代之苯酚或經羥基取代之雜 ' &雜環（市面購得或藉由參考 142604.doc -35 - 201014831 文獻中所述之方法或藉由熟習此項技術者所習知之方法而 獲得）發生Mitsunobu偶合（步驟d)而達成。此類型 Mitsunobu反應廣泛使用並闡述於文獻中（例如「March's Advanced Organic Chemistry」，Μ. B. Smith 及 J. March ’ 第 7版，2007, Wiley & Sons N.Y. ; Hughes, D. L.等人， Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28(2), 127-64 ； But, T. Y. S., Chemistry - An Asian Journal (2007)，2(1 1), 1340-1355)。 或者，式IA化合物可藉由經烷基-、環烷基-、環烷基甲基-或芳基/雜芳基烷基-鹵化物親核取代或藉由親核芳香取代 (例如藉由使用諸如氫化鈉等合適鹼在諸如N，N-二曱基曱 醯胺等適宜溶劑中使活性氯或溴雜環與中間體6反應（步驟 d))而獲得。此類型反應已為彼等熟習此項技術者所習知， 且廣泛使用並闡述於文獻中（例如「March's Advanced Organic Chemistry」，Μ. B. Smith 及 J. March，第 7版， 2007, Wiley & Sons N.Y. ； Vlasov, V. M., Russian Chem Rev 2003, 72(8), 681-703 ; Zoltewicz, J. A., Top. Curr. Chem. 1975, 59, 33) ° 式IA化合物亦可藉由以下獲得··將中間體6中之醇基團 轉化成諸如溴離子等離去基團（或其他離去基團，例如， -0S02烷基、-0S02氟烷基、-0S02芳基）得到中間體7(步驟 f)，並使用諸如氫化鈉等合適鹼在諸如N，N-二甲基曱醯胺 等適宜溶劑中使其與醇反應（步驟g)。 在式IA化合物中之取代基R7帶有酯官能團時，該酯官能 團可在鹼性條件（例如曱基或乙基酯，使用存於諸如甲 142604.doc -36- 201014831 醇、水或四氫呋喃或該等溶劑之混合物等極性溶劑中之氫 氧化鋰或氫氧化鈉）或在酸性條件（例如第三丁基酯，使用 存於四氫呋喃中之濃鹽酸或存於諸如醇（例如異丙醇）等合 適溶劑中之甲酸）裂解得到最終化合物IB(步驟e)。其他酯 包括（但不限於）例如稀丙基或苄基酯，其可藉由彼等熟習 此項技術者所習知之方法及如（例如）「Protective Gr〇ups in Organic Chemistry」（T.W. Greene及P.G.M· Wutts，第2 版，1991, Wiley N.Y.)中所述來裂解。視情況，化合物认 中之取代基R7可能帶有氰基，其可在鹼性條件（例如使用 氫氧化鈉或氫氧化鋰水溶液）或酸性條件（例如鹽酸或硫酸） 下水解成羧酸’或可轉化成對應四唑基團，得到化合物 IB(步驟e)。自氰基製備四唑廣泛闡述於文獻中，且可藉由 使用標準程序藉由例如在路易斯酸（Levvis acid)存在下於水 或諸如二氣曱烧等有機溶劑中在介於〇 與溶劑沸點間之 溫度下用疊氣化鈉進行處理來達成。 視情況，式（I)化合物可含有氰基，其可使用標準程序藉 由例如在路易斯酸存在下於水或諸如二氣甲烷等有機溶劑 中在介於o°c與溶劑沸點間之溫度下用疊氮化鈉進行處理 而轉化成對應四唾。 右起始材料之一或式⑴化合物含有一或多個於一或多個 反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則 可於重要步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入合 適保護基團（如（例如）「Protective Groups in Organic Chemistry」，T.W. Greene 及 P.G.M. Wutts，第 2 版， 142604.doc -37- 201014831 1991 , Wiley N.Y所述）。此等保護基團可在以後之合成步 驟中使用文獻中所述之標準方法來移除。 中間體6亦可藉由使用諸如氫化鋰鋁等還原劑在諸如四 氫呋喃等合適溶劑中按照反應圖2還原酸中間體8來獲得。 酸中間體8可經由例如使用反應圖丨下所述之條件對酯中間 體5進行酯裂解來製備。 反應圓2
類型8中間體亦可如反應圖3中所述來製備。在該途徑 中，經單Boc保護之鄰芳二胺9、羧酸2、異腈1〇及醛“在 諸如曱醇等有機溶劑中在酸（例如鹽酸）存在下以ί/p·型縮合 而縮合成雙醢胺12(步驟a)。用諸如三氟乙酸等合適酸去除 雙酿胺12之保護基團，並環化成期望苯并料(步驟匕）。 應用於此途徑之典型程序闞述於例如等人，Tet.❿ Lett. 2001，仏 4959_4962及 4963 4968 ;或^叹等人，
Tet. Lett. 2004, 6757_676〇中經單b〇c保護之鄰芳二 胺9市面購得’或可自對應未經保護之二胺藉由在諸如四 ^ 夫喃等有機溶劑中於諸如二異丙基乙胺等驗存在下用二 破酸一-第二丁基酯進行處理來製備。 142604.doc •38- 201014831 反應圖3
Boc
或者，類型13中間體可按照反應圖4來製備。在諸如曱 醇等適宜有機溶劑中’ 2-疊氮基芳基胺14、羧酸2、異腈 10及經11再次在所謂f/gi型反應中縮合成15(步驟a，典型 程序可參見例如「The Peptides」，Gross & Meienhofer， 第 2卷，Academic Press，Ν·Υ·，1980，第 365-381 頁）。在隨 後與諸如二本基膦等適宜試劑之分子内心⑽山·叹以型反應 中’疊氮基雙酿胺15轉化成苯并咪唑13。 反應圖4
η等於1且尺5及厌6等於甲基之通用結構ΙΑ及ΙΒ之化合物可 按照反應圖5自類型16中間體製備，類型16中間體又可經 由使中間體5與例如烷基_鎂_化物（例如，甲基鎂溴化物） 在諸如二乙基醚等合適溶劑中反應來獲得（步驟a)。中間體 142604.doc -39- 201014831 16之烷基化可按照上文所述之方法來達成（步驟b)。視情 況’化合物IA中之取代基R7可帶有酯或氰基基團，其可利 用上文所述之條件轉化成對應羧酸及四唑基團，得到化合 物IB(步驟c)。 反應圖5
R7帶有酸性官能困 或四唾基團 η等於0且A等於S或S〇2之通用結構1<：至117之化合物可按 照反應圖6自類型17中間體製備，類型17中間體可如上文 所述（中間體7 : LG = ΒΓ)或在LG表示_〇s〇2烷基、_〇s〇2氟 烷基或-OS〇2芳基時藉由在諸如二氣曱烷等適宜溶劑中且 使用諸如Hiinig s驗或η比咬等合適驗用例如燒基、氟烧基_ 或芳基磺醯氣或-酸酐處理中間體6來製備（步驟約。使用諸 如虱化鈉等適宜鹼在諸如N，N_二曱基甲醯胺等合適溶劑中 使中間體17與例如視情況經取代之烷基_或芳基硫醇反 142604.doc 201014831 應’得到化合物1C(步驟b)。可通過用諸如3·氣過氧基苯甲 酸等氧化劑在諸如二氣曱烷等適宜溶劑中氧化硫原子而將 化合物1C轉化成化合物ID(步驟在化合物^及⑴帶有 致酸醋基團時，其可藉由彼等熟習此項技術者所習知之方 法且如（例如）「Protective Groups in Organic Chemistry」 (T.W· Greene及P.G.M. Wutts，第 2版，1991, Wiley N.Y.) 中所述裂解以獲得對應叛酸。例如，苄基醋可藉由使用諸 如炭載纪等合適觸媒在諸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫 °夫喃或該等溶劑之混合物等適宜溶劑中實施催化氫化來裂 解°諸如曱基或乙基酯等烷基酯可在鹼性條件（例如，使 用存於諸如曱醇、水或四氫呋喃或該等溶劑之混合物等極 性溶劑中之氫氧化鋰或氫氧化鈉）下裂解。第三丁基醋可 在例如酸性條件（例如使用視情況存於諸如二氣甲烧等合 適溶劑中之三氟乙酸，且視情況使用諸如丨，3_二甲氧基苯 或硫代本甲喊等親核清除劑’或使用存於四氫咬喃中之濃 鹽酸或存於諸如醇（例如異丙醇）等合適溶劑中之甲酸）下裂 解。烯丙基酯可例如在過渡金屬催化之反應中使用例如四 (二苯基苯基）把作為觸媒並使用存於四氫吱喃中之。比咯咬 或嗎啉作為溶劑來裂解。 視情況’化合物1C及ID亦可含有氰基，其可在驗性條件 (例如，使用氫氧化鈉或氫氧化經水溶液）或酸性條件（例如 鹽酸或硫酸）下氫化成羧酸，或可使用標準程序藉由例如 在路易斯酸或氣化銨存在下在水或諸如二氣甲烷或N,N_二 甲基曱醯胺等有機溶劑中在介於〇 °C與溶劑沸點間之溫度 142604.doc •41- 201014831 下用疊氮化鈉進行處理轉化成對應四唑而得到化合物IE及 IF(步驟d)。 或者，式IF化合物可藉由使用上文所述之方法氧化化合 物IE來合成（步驟c)。 反應圖6
若R7帶有酯 或氰基基團
R^SH LG=離去基團
R 1C d若尺7帶有酯 ,,或氰基基團
R7帶有羧酸 R7帶有羧酸 或四峻基團 或四峻基圑 η等於0且A等於CH2之通用結構IG及IH之化合物可按照 反應圖7來製備。中間體18可藉由氧化中間體6(步驟a)來合 成。此類型反應已為彼等熟習此項技術者所習知，且廣泛 使用並闡述於文獻中（例如，「March's Advanced Organic Chemistry」，Μ. B. Smith 及 J. March，第 7 版，2007, 142604.doc -42- 201014831 wuey & S0ns Ν.γ.)。例如’中間體6可在諸如二氯甲院或 氣仿等合適溶劑中用丫列如三乙醯氧基二m 苯并蛾氧雜環戊部H),氧化。令間體19係藉由例如彼等 熟習此項技術者所熟知之Wittig反應來獲得。例如，使中 間體18與視情況經取代之节基·三苯基鱗氣化物或漠化物 (市面購得或藉由熟習此項技術者所習知之方法合成）在適 宜鹼及溶劑存在下（例如第三丁醇鉀、丁基鋰或氫化鈉在 例如四氫呋喃中）反應（步驟b)。端視反應條件而定，中間 ® 體19可以順式、反式或順式/反式異構體之混合物形式存 在。中間體19可藉由使用過渡金屬觸媒（例如鈀或炭載鈀） 在諸如乙酸乙酯、甲醇或乙醇或該等溶劑之混合物等合適 溶劑中實施催化氫化而轉化成化合物IG(步驟c)。 視情況’化合物IG可含有S旨或氣基基團，其可使用上文 所述之條件分別轉化成對應羧酸及四唑基團而得到化合物 IH(步驟d)。 反應圖7
142604.doc • 43· 201014831
η等於0且A表示氮之通式IK_IN之化合物可如反應圖8中 所述來製備。使中間體18(如上文所述製備）與烷基胺或視 情況經取代之芳基胺在諸如氰基硼氫化物、三乙醯氧基硼 氫化納或二-正丁基二氣化錫等還原劑存在下使用三苯基 矽烧在諸如四氫呋喃等合適溶劑中反應而得到化合物 IK(步驟a)。在化合物ικ含有酯或氰基基團時，其可使用 上文所述條件分別轉化成對應羧酸及四唑基團（步驟b)。化 合物IM可藉由在諸如n，N，-二曱基甲醯胺等合適溶劑中且 使用諸如碳酸鉋或氫化鈉等適宜鹼用例如r8lg(lg表示離 去基團，例如氣、漠、〇so2烷基、〇so2氟烷基或〇so2芳 基’ R8如上文所定義）烷基化化合物IK來製備。在某些情 形下’在烷基化反應之前將胺轉化成胺基甲酸酯官能團 (例如胺基甲酸第三丁基酯（Boc))且在烷基化步驟後在文獻 中所述且彼等熟習此項技術者所習知之條件下移除B〇c保 護基團可能較為有利。或者，化合物IM可經由使用類型 r8CHO之醛且使用上文所述條件實施還原胺化自化合物IK 合成。若化合物IK及ΙΜ帶有酯或氰基基團，其可使用上文 所述條件分別轉化成對應羧酸及四唑基團。 142604.doc -44- 201014831 反應圖8
^帶有羧酸 或四唑基困 或者，化合物IK-IN可按照反應圖9來製備。中間體8可 藉由例如在諸如乙基二異丙基胺等鹼存在下在諸如NN•二 甲基甲醯胺等適宜溶劑及諸如氣化銨等氨來源中用諸如 羥基苯并三唑單水合物等活性劑視情況與丨_乙基_3_(3_二 甲基1胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽處理8中之酸基團而轉化 成中間體19(步驟a)。中間體19中之醯胺基團可藉由例如用 諸如氫化鋰鋁等還原劑在諸如四氫呋喃等適宜溶劑中進行 處理而轉化成胺以得到中間體2〇(步驟b)。或者，中間體 可藉由以下自中間體Π(如上文所述製備）獲得：藉由例如 與疊氮化鈉在諸如Ν，Ν·二甲基曱醯胺等適宜溶劑中反應將 中間體17轉化成疊氮化物(中間體21，步驟f)，並藉由例如 使用與上文所述相同之方法實施催化氫化將魏化物還原 142604.doc •45- 201014831 成胺（步驟g)。中間體20可按照上文所述方法通過烷基化或 還原胺化而轉化成式IK化合物（步驟c)。化合物ικ可使用 上文所述方法通過烷基化或還原胺化而進一步轉化成化合 物IL(步驟d)。在化合物ικ及IL含有酯或氰基基團時，其可 使用上文所述條件分別轉化成對應羧酸及四唑基團而得到 化合物IM及IN(步驟e)。 反應圖9
^^(R7帶有羧酸 IN (R7帶有羧酸 或四唾基團） 或四0坐基ffl ) 142604.doc 201014831 若取代基R1至R8在應用於步驟b及f之還原條件下穩定， 則化合物IK-IN亦可按照反應圖10來製備。中間體8與視情 況經取代之胺R7NH2或R7R8NH(市面購得或可藉由參考文 獻中所述之方法或藉由熟習此項技術者所習知之方法來獲 得）進行醯胺偶合，得到化合物22(步驟a)或23(步驟e)。此 類型醯胺偶合在文獻中已有廣泛闡述（例如Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations，第 2版，Richard C. Larock. John Wiley & 9 Sons，New York，NY. 1999)，且可藉由利用使用諸如 队>^’-羰基二咪唑（€01)、1-羥基-1,2,3-苯并三唑（11081')或 四氟硼酸Ο-苯并三唑-1-基-N，N，N,N-四甲基脲鏽（TBTU)等 偶合劑在諸如N，N-二甲基甲醯胺（DMF)或二噁烷等適宜溶 劑中視情況於鹼（例如三乙胺、二異丙基乙胺或4-(二甲基 胺基）吡啶）存在下來達成。或者，中間體22及23可藉由以 下來獲得：藉由視情況在諸如二氣甲烷等溶劑中用例如亞 硫醯氯進行處理將甲間體8轉化成其醯氣，並使醯氯與視 情況經取代之環烷基/(雜）芳基胺在諸如二氣甲烷等合適溶 劑及諸如三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺或4-(二甲基胺基） 吡啶等鹼中反應。中間體23亦可藉由通過上文所述方法對 - 中間體22進行烷基化（步驟g)來獲得。中間體22至化合物 IK之轉化（步驟b)及中間體23至化合物IL之轉化（步驟f)可 藉由例如在諸如二乙基醚、第三丁基甲基醚或四氫呋喃等 適宜溶劑中在介於〇°C與溶劑沸點間之溫度下用諸如氫化 鋰鋁、二-異丁基氫化鋁或硼烷二甲基硫化物或四氫呋喃 142604.doc -47- 201014831 錯合物等適宜還原劑處理中間體22或23來達成。化合物IK 至IL之轉化（步驟c)及化合物IK及IL分別至化合物IM及IN 之轉化（步驟d)可按照上文所述方法來達成。 反應圖10
若R7帶有酯 或氰基基團
IM (R7帶有羧酸 IN (R7帶有羧酸 或四0圭ϋι) 或四0坐基團） 若起始材料之一或式（I)化合物含有一或多個於一或多個 反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則 可於重要步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入合 適保護基團（如（例如）「Protective Groups in Organic Chemistry」，T.W. Greene 及 P.G.M. Wutts，第 2 版， 1991，Wiley N.Y所述）。此等保護基團可在以後之合成步 驟中使用文獻中所述之標準方法來移除。 142604.doc -48- 201014831 人：二;物〇)至⑺、(9)至(11)及(14)含有立體中心，則化 :物⑴可以非對映異構體或對映異構體混合物形式獲得， ，、可藉由熟習此項技術者所熟知之方法加以分離，例如 (對掌性）HPLC或結晶。外消旋化合物可例如經由非對映異 ，體鹽藉由用光學純酸結晶分離成其對映體或藉由使用對 掌性吸附劑或對掌性溶析劑藉由#定層#方法分離對映 體。
右期望或需要，存在於I中之官能團（例如_c〇2烷基、胺 基、氰基及其他官能團）可使用彼等熟習此項技術者所習 知之典型標準程序衍生化成其他官能團（例如使用LiAlH4 將-C〇2烷基還原成-CH2〇H、使-C〇2烷基水解成_c〇2h及隨 後視情況轉化成醯胺、胺基醢化）。 本發明亦係關於製備式（I)化合物之方法，該方法包含以 下步驟之一： (a)使式（II)化合物
與式R7(CH2)nX化合物反應，視情況隨後使所得產物在 鹼存在下或在酸存在下反應’其中A、Rl至r7及η如上文 所定義，且X係離去基團； (b)使式（ΠΙ)化合物 142604.doc • 49- (III) 201014831
與式R7(CH2)nAH化合物反應’視情況隨後使所得產物在 驗存在下或在酸存在下反應，其中A、R1至r7及η如上文 所定義。 鹼係例如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉。 在該情形下’反應較佳在諸如甲醇、水、四氫吱喊或其混 合物等極性溶劑中實施。 酸係例如鹽酸或甲酸。較佳使用存於四氫呋喃中之鹽酸 及存於醇（例如異丙醇）中之甲酸。 離去基團X係例如溴離子、_os〇2_烷基、_〇s〇2氟烷基 或-0S02-芳基。 本發明亦係關於藉由如上文所述方法製備之式⑴化合 物。 上文所述已發現本發明新穎化合物結合且選擇性激 活FXR 口此其可用於治療及預防調節劑（較佳FXR 激動劑）可影響之疾病。該等疾病包括脂質及膽固醇含量 升高，尤其高LDL•膽固醇、高甘油三酸δ旨、低HDb膽固 醇、血脂異常、膽固酿明你产十 膽醇吸收疾病、動脈粥樣硬化性疾病、 外周阻塞性疾病、缺^卜 缺血1·生中風、糖尿病（尤其非胰島素依 賴型糖尿病）、代謝人+ 代谢綜合症、糖尿病性腎病、肥胖症、膽 固醇膽結石疾病、肝膽汁 嗯/Τ π槓/纖維化、非酒精性脂肪性 142604.doc -50- 201014831 肝炎（NASH)、非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD)、牛皮癬、癌 症（尤其胃腸癌）、骨質疏鬆症、帕金森氏症（Parkinsois disease)及 /或阿兹海默氏症（Alzheimer's disease) 〇 本發明亦涵蓋使用一或多種本發明所提供化合物或組合 物、或其醫藥上可接受之衍生物與一或多種以下藥劑之組 合的組合療法：膽固醇生物合成抑制劑（HMG CoA還原酶 抑制劑，例如洛伐他汀（lovastatin)、辛伐他汀（simvastatin) 、普伐他 '汀（pravastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)、阿托伐 ® 他汀（atorvastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)、尼伐他、;τ (nisvastatin)及瑞伐他汀（rivastatin));角鯊嫦環氧酶抑制 劑（例如特比萘芬（terbinaHne));血漿HDL升高劑（例如 CETP抑制劑，例如安西拉普（anacetrapib)、R1658);人類 過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR) γ激動劑（例如噻唑 咬二嗣，例如羅格列酮（rosiglitazone)、曲格列明 (troglitazone)& °比格列酮（pioglitazone)) ; PPAR α激動劑 (例如氣貝丁酯（cloHbrate)、非諾降脂纖維酸酯 ❿ (fenofibrate)及吉非貝齊（gemfibronzil)) ; PPAR雙重 α/γ激 動劑（例如莫格列紮（muraglitazar)、阿格列紮（aleglitazar)、 匹格列紮（peliglitazar));膽汁酸螯合劑（例如陰離子交換 樹脂或四級胺（例如考來烯胺（cholestyramine)或考來替泊 (colestipol)));膽汁酸轉運抑制劑（BATi);菸酸、菸醯 胺；膽固醇吸收抑制劑（例如依折麥布）；醯基-辅酶A:膽固 醇Ο-酿基轉移酶（ACAT)抑制劑（例如阿伐麥布 (avasimibe));選擇性雌激素受體調節劑（例如雷洛昔芬 142604.doc -51 - 201014831
(raloxifene)或他莫昔芬（tamoxifen)) ; LXR α或 β激動劑、 拮抗劑或部分激動劑（例如22(R)-羥基膽固醇、24(S)-羥基 膽固醇、T0901317或GW3965);微粒體甘油三酸酯轉移蛋 白（MTP)抑制劑；抗糖尿病藥，例如，胰島素及胰島素類 似物（例如賴脯騰島素（LysPro insulin)、包含胰島素之吸入 調配物）；績醢脲及類似物（例如妥拉橫腺（tolazamide)、氣 績丙腺（chlorpropamide)、格列》比嗓（glipizide)、格列美腺 (glimepiride)、格列本脲（glyburide)、優降糖（glibenclamide) 、甲苯續丁脈（tolbutamide)、醋績己腺（acetohexamide)、 格列°比嗪（glypizide));雙胍（例如二甲雙脈或二甲雙胍鹽 酸鹽、苯乙雙胍（phenformin)、丁福明（buformin)) ; α2-括 抗劑及味°坐啦（例如味格列唾（midaglizole)、伊格刿°朵 (isaglidole)、德格列 π朵（deriglidole)、味0坐克生（idazoxan)、 依法克生（efaroxan)、氟洛克生（fluparoxan))、隹嗤咬二_ (例如°比格列酮鹽酸鹽、馬來酸羅格列酮、環格列酮 (ciglitazone)、曲格列酮或巴格列酮（balaglitazone))、α-葡 糖普酶抑制劑（例如米格列醇（miglitol)、糖祿（acarbose)、 依帕司他（epalrestat)或伏格列波糖（voglibose))、美格替耐 (meglitinide)(例如瑞格列奈（repaglinide)或那格列奈 (nateglinide))、DPP-4抑制劑（例如填酸西他列ίΤ (sitagliptin phosphate)、沙格列汀（saxagliptin)、維格列汀 (vildagliptin)、阿格列汀（alogliptin)或德納列、;丁 (denagliptin))、腸降血糖素（例如高血糖素樣肽1 (GLP-1) 受體激動劑（例如依澤那太（Exenatide)(百泌達TM 142604.doc -52- 201014831 (ByettaTM))、NN2211(利拉魯肽（Liraglutide))、GLP-l (7-36)醯胺及其類似物、GLP-1 (7-37)及其類似物、AVE-0010 (ZP-10)、R1583(他司魯肽（Taspoglutide))、GSK-716155(阿必魯肽（albiglutide)，GSK/人類基因組科學 (Human Genome Sciences))、BRX-0585 (Pfizer/Biorexis)及 CJC-1134-PC(愛伸叮-4 (Exendin-4): PC-DACTM& 葡萄糖 依賴性促胰島素肽（GIP)));胰澱素（amylin)激動劑（例如普 蘭林肽（pramlintide)、AC-137);胰島素促分泌物（例如利 ® 諾格列（linogliride)、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈鈣水 合物（mitiglinide calcium hydrate)或美格替对）；SGLT-2抑 制劑（例如達帕格列淨（dapagliflozin)(BMS)、舍格列淨 (sergliflozin) (Kissei)、AVE 2268 (Sanofi-Aventis));葡糖 激酶激活劑，例如WO 00/58293 A1中揭示之化合物；減肥 藥，例如神經生長因子激動劑（例如阿克（axokine))、生長 激素激動劑（例如AOD-9604)、腎上腺素能攝取抑制劑（例 如GW-320659)、5-HT(血清素）再攝取/轉運蛋白抑制劑（例 如百優解（Prozac))、5-HT/NA(血清素/去甲腎上腺素）再攝 取抑制劑（例如西布曲明（sibutramine))、DA(多巴胺）再攝 取抑制劑（例如安非他嗣（Buproprion))、5-HT、NA及DA再 攝取阻斷劑、類固醇植物提取物（例如P57)、NPY1或5(神 經肽Y Y1或Y5)拮抗劑、NPY2(神經肽Y Y2)激動劑、 MC4(黑皮質素4)激動劑、CCK-A(贍囊收縮素-A)激動劑、 GHSRla(生長激素促分泌物受體）拮抗劑/反激動劑、葛瑞 林抗體（ghrelin antibody)、MCH1R(黑色素聚集激素1R)拮 142604.doc -53- 201014831 抗劑（例如SNAP 7941)、MCH2R(黑色素聚集激素2R)激動 劑/拮抗劑、H3(組胺受體3)反激動劑或拮抗劑、H1(組胺1 受體）激動劑、FAS(脂肪酸合酶）抑制劑、ACC-2(乙醯基-CoA叛化酶-1)抑制劑、β3(β腎上腺素能受體3)激動劑、 DGAT-2(二醯基甘油醯基轉移酶2)抑制劑、DGAT-1(二醯 基甘油醯基轉移酶1)抑制劑、CRF(促皮質素釋放因子）激 動劑、加蘭肽（Galanin)拮抗劑、UCP-1(解偶合蛋白-1)、2 或3激活劑、痩素或瘦素衍生物、類鴉片拮抗劑、阿立新 (orexin)拮抗劑、BRS3激動劑、GLP-1(高血糖素樣肽-1)激 動劑、IL-6激動劑、a-MSH激動劑、AgRP拮抗劑、 BRS3(鈴蟾肽受體亞型3)激動劑、5-HT1B激動劑、POMC 拮抗劑、CNTF(睫狀神經營養因子或CNTF衍生物）、 NN2211、托口比醋（Topiramate)、糖皮質激素拮抗劑、愛伸 叮-4激動劑、5-HT2c(血清素受體2C)激動劑（例如洛卡思瑞 (Lorcaserin))、PDE(構酸二醋酶）抑制劑、脂肪酸轉運蛋白 抑制劑、二羧酸轉運蛋白抑制劑、葡萄糖轉運蛋白抑制 劑、CB-1(大麻素-1受體）反激動劑或拮抗劑（例如 SR141716)、脂肪酶抑制劑（例如奥利斯特（orlistat));環加 氧酶-2 (COX-2)抑制劑（例如羅非昔布（rofecoxib)及塞來昔 布（celecoxib));凝企酶抑制劑（例如肝素、阿加曲班 (argatroban)、美拉加群（melagatran)、達比加群（dabigatran)) ;血小板凝集抑制劑（例如糖蛋白Ilb/IIIa纖維蛋白原受體 拮抗劑或阿司匹林（aspirin));維生金B6及其醫藥上可接受 之鹽；維生素B12;葉酸或其醫藥上可接受之鹽或酯；抗 142604.doc -54- 201014831 氧化劑維生素，例如C及E及β胡蘿葡素；β阻斷劑（例如血 官緊張肽II受體拮抗劑，例如氣沙坦（l〇sartan)、厄貝沙挺 (irbesartan)或纈沙坦（valsartan);企管緊張素轉化酶抑制 劑’例如依那普利（enalapril)及卡托普利（capt〇pril);舞通 道阻斷劑’例如硝苯地平（nifedipine)及地爾硫卓（diltiazam) :内皮縮血管肽拮抗劑；阿司匹林；增強Ατρ結合盒轉運 蛋白-A1基因表現之除LXR配體之外的藥劑；及雙膦酸鹽 化合物（例如阿侖膦酸鈉（alendr〇nate s〇dium)；)。 因此’本發明亦係關於包含如上文所述化合物及醫藥上 可接受之載劑及/或佐劑之醫藥組合物。 在另一較佳實施例中，本發明係關於治療性及/或預防 性治療FXR調節劑（較佳FXR激動劑）可影響之疾病的方 法。該等疾病包括脂質及膽固醇含量升高，尤其高LDL-膽 固醇、高甘油三酸酯、低HDL-膽固醇、血脂異常、膽固 醇吸收疾病、動脈粥樣硬化性疾病、外周阻塞性疾病、缺 血性中風、糖尿病（尤其非胰島素依賴型糖尿病）、代謝綜 合症、糖尿病性腎病、肥胖症、膽固醇膽結石疾病、肝膽 汁淤積/纖維化、非酒精性脂肪性肝炎（NASH)、非酒精性 脂肪肝疾病（NAFLD)、牛皮癬、癌症（尤其胃腸癌）、骨質 疏鬆症、帕金森氏症及/或阿茲海默氏症，該方法包含向 人類投與有效量之式（I)化合物。 本發明亦涵蓋上文所述化合物用以治療性及/或預防性 治療FXR調節劑（較佳FXR激動劑）可影響之疾病的用途。 s亥等疾病包括脂質及膽固醇含量升高，尤其高LDL-膽固 142604.doc -55- 201014831 醇、高甘油三酸酯、低HDL-膽囱醇、血脂異常、膽固醇 吸收疾病、動脈粥樣硬化性疾病、外周阻塞性疾病、缺血 性中風、糖尿病（尤其非胰島素依賴型糖尿病）、代謝综合 症、糖尿病性腎病、肥胖症、膽固醇膽結石疾病、肝膽汁 齡積/纖維化、非酒精性脂肪性肝炎（NASH)、非酒精性脂 肪肝疾病（NAFLD)、牛皮癬、癌症（尤其胃腸癌）、骨質疏 鬆症、帕金森氏症及/或阿茲海默氏症。
本發明亦係關於上文所述化合物的用途，其用以製備用 於治療性及/或預防性治療FXR調節劑（較佳FXr激動劑）可 影響之疾病的藥劑。該等疾病包括脂質及膽固醇含量升 同，尤其高LDL-膽固醇、高甘油三酸酯、低HDL_膽固 醇、血脂異常、膽固醇吸收疾病、動脈粥樣硬化性疾病、 外周阻塞性疾病、缺血性中風、糖尿病（尤其非胰島素依 賴型糖尿病）、代謝综合症、糖尿病性腎病、肥胖症、膽 固醇膽結石疾病、肝膽汁淤積/纖維化、非酒精性脂肪性 肝炎（NASH)、非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD)、牛皮癬、癌 症（尤其胃腸癌）、骨質疏鬆症、帕金森氏症及/或阿茲海默 氏症。該等藥劑包含上文所述化合物。 較佳預防及/或治療高LDL膽固醇含量、高甘油三酸酯、 異4膽固醇膽結石疾病、癌症、非胰島素依賴型糖 尿病及代謝綜合症，尤其高LDL膽固醇、高甘油三酸酯含 量及血脂異常。 亦較佳預防及/或治療非胰島素依賴型糖尿病及血脂異 常。 、 142604.doc -56 - 201014831 實施下列測試以測定式（i)化合物之活性。關於結合分析 之背景資訊可參見：Nichols J S等人，「Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain」，（1998) Anal. Biochem. 257: 112-119 o 構建細菌及哺乳動物表現載體以產生與人類FXR之配體 結合結構域（LBD) (aa 193-473)融合之麩胱甘肽-s-轉移酶 (GST)及Gal4 DNA結合結構域（GAL)蛋白質。為達成此目 ® 的，將編碼FXR LBD之序列部分藉由聚合酶鏈反應（PCR) 自全長純系擴增並隨後亞選殖至質粒載體中。最終純系藉 由DNA序列分析予以證實。 GST-LBD融合蛋白之誘導、表現及隨後純化係在大腸桿 菌（£· co/z_)菌株BL21 (pLysS)細胞中藉由標準方法（Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press編輯，Ausubel 等人）來實施。 放射性配體結合分析 測試物質對FXR配體結合結構域之結合係在放射性配體 置換分析中予以評價。該分析係在由50 mM Hepes、pH 7.4、10 mM NaC卜 5 mM MgCl2、0.01% CHAPS組成之緩 衝液中實施。對於96孔板中之各反應孔，藉由振盪使40 nM GST-FXR LBD融合蛋白與10 pg麩胱甘肽矽酸釔SPA珠 粒（PharmaciaAmersham)結合，最終體積為50 μΐ。添加放 射性配體（例如，20 ηΜ 2,Ν-二環己基-2-[2-(2,4-二甲氧基-苯基）-苯并咪唑-1-基]-乙醯胺）及測試化合物，並實施閃爍 142604.doc -57- 201014831 近似計數。所有結合分析均在96孔板中實施，且結合配體 的量在 Packard TopCount 上使用 OptiPlates (Packard)量 測。測定6 χ ΙΟ·9 Μ至2·5 x 10_5 Μ測試化合物濃度範圍内 之劑量應答曲線，並計算IC50值。 式⑴化合物在上文分析中具有較佳0.001 μΜ至1〇 μΜ、 更佳 0.001 μΜ至 0.1 μΜ之活性（IC50)。 例如’下列化合物在上文所述分析中顯示以下IC5〇值。 實例 h-ICso 結合丨μΜ] 1 2 0.06 3 32.1 4 0.07 5 0.04 6 0.09 7 0.02 8 0.02 9 0.1 10 0.03 11 0.02 12 0.05 13 0.1 14 2.0 15 0.07 16 0.2 17 0.2 18 1.3 19 0.05 142604.doc -58· 201014831
20 0.03 21 0.6 22 0.03 23 0.02 24 0.02 25 0.8 26 0.02 27 0.3 28 0.04 29 0.2 30 0.5 31 0.6 32 1.0 33 0.5 34 0.04 35 0.2 36 0.09 37 0.4 38 0.1 39 0.03 40 0.1 41 0.07 42 0.2 43 0.7 44 0.4 45 0.02 46 0.1 47 0.3 48 0.5 49 0.4 142604.doc •59- 201014831 50 0.1 51 0.3 52 0.08 53 0.03 54 0.1 55 0.004 56 0.05 57 0.1 58 0.1 59 0.06 60 0.5 61 1.4 62 0.2 63 0.09 64 0.3 65 0.2 66 0.01 67 2.5 68 0.06 69 0.7 70 0.01 71 0.06 72 0.001 73 0.1 74 0.5 75 0.09 76 0.004 77 0.003 78 0.03 79 0.6 142604.doc -60- 201014831
80 0.05 81 0.01 82 0.001 83 0.0002 84 0.06 85 0.01 86 0.003 87 0.04 88 0.003 89 0.01 90 0.2 91 0.06 92 0.09 93 0.3 94 0.1 95 0.6 96 0.002 97 0.05 98 0.001 99 0.002 100 0.02 101 0.0002 102 0.03 103 0.10 104 0.05 105 0.04 106 0.10 107 0.01 108 0.01 109 0.03 142604.doc -61 - 201014831 110 0.06 111 0.02 112 0.11 113 0.002 114 0.06 115 0.002 116 0.002 117 0.04 118 0.31 119 0.11 120 0.03 121 0.02 122 0.18 123 0.03 124 0.003 125 0.01 126 0.03 127 0.001 128 0.02 129 0.02 130 0.3 131 0.02 132 0.01 133 0.01 134 0.01 135 0.02 136 0.1 137 6.1 138 0.3 139 0.003 142604.doc -62- 201014831 I---—_ m_ ___141 0.07 8.2 0.005 ----^_ 0.003 —^4_ ----9'2 0.0003 -^__ __0.001 L__147 _____0.0004
於經腸、非經腸或局部投與 ；作(例如)呈用 以下列方式投與··例如，=醫樂㈣㈣㈣劑。其可 藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液·):：、包衣錠劑、糖衣 :浮液或輸注溶液形式非經腸投與，或以(例如)軟;液: 膏或〆由劑形式局部投與。經Π投與較佳。 、醫藥製劑之製備可以熟習此項技術者所熟習之方式將所 述式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽(視情況與其他有治 Φ 療價值之物質組合)連同適宜無毒惰性治療相容性固體或 液體載劑材料及（若需要）常用醫藥佐劑製成蓋命製劑投與 形式來實現。 適宜載劑材料既可為無機載劑材料亦可為有機載劑材 料。因此’例如，乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、 硬脂酸或其鹽皆可用作錠劑、糖衣錠劑、糖衣藥丸及硬明 膠膠囊之載劑材料。用於軟明膠膠囊之適宜載劑材料係 (例如）植物油、蠟、脂肪及半固體及液體多元醇（端視活性 142604.doc -63 - 201014831 成份之性質而定，然而，在軟明膠膠囊情形下可能不需要 載劑）。用於製備溶液及糖漿之適宜載劑材料係（例如）水、 多元醇、蔗糖、轉化糖及諸如此類。用於注射溶液之適宜 載劑材料係（例如）水、醇、多元醇、甘油及植物油。用於 栓劑之適宜載劑材料係（例如）天然或硬化油、壤、脂肪及 半液體或液體多元醇。用於局部製劑之適宜載劑材料係甘 油醋、半合成及合成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石 蠟、液體脂肪醇、固醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 亦可考慮使用常用穩定劑、防腐劑、潤濕劑及乳化劑、 一致性改善劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑物 質、增溶劑、著色劑及掩蔽劑及抗氧化劑作為醫藥佐劑。 式⑴化合物之劑量可在寬範圍内變化，此取決於擬控制 之疾病、患者年齡及個體狀況及投與方式，且當然應滿足 各特定情形下之個體需要。對於成年患者，可考慮使用約 1 mg至1000 mg、尤其約i mg至3〇〇 mg之曰劑量。端視疾 病之嚴重程度及精確藥物代謝動力學分佈而定，該化合物 可以一或若干日劑量單位（例如以1至3劑量單位）投與。 該專醫藥製劑方便地含有約1_500 mg、較佳1-100 mg之 式（I)化合物。 下列實例用於更為詳盡地闡釋本發明。然而，彼等實例 並非意欲以任何方式限制本發明之範圍。 實例 實例1 2-(4-氣_苯基）-ΐ_(ι_環己基_2_環己基甲氧基乙基）56_ 142604.doc -64 - 201014831 二氟-1H-苯并咪唑 向 0.58 g (1.48 mmol) 2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪 吐-1-基]-2-環己基-乙醇（實例1，中間體c)存於6 mL Ν，Ν-一甲基甲酿胺中之溶液中添加71 mg(l .5 mmol，存於礦物 油中之55%分散液）氫化鈉，並在5 min後添加0.32 g (1.78 mmol)溴甲基環己烧。將反應混合物加熱至5(rc，並在4 h 後再添加71 mg氫化鈉及〇·32 g (1·78 mmol)溴曱基環己 烷。3 h後，添加第3批氫化鈉及溴甲基環己烷。攪拌過夜 後，將反應混合物傾倒至水及乙酸乙酯上，萃取，用乙酸 乙酯將水相萃取兩次，並用乙酸乙酯將水相萃取兩次。將 合併之有機層用水洗務兩次並用鹽水洗條一次，經硫酸鎮 乾燥，並蒸發。藉由二氧化矽凝膠管柱層析使用MPLC系 統（CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚烧：乙酸乙 酯（1:0至4:1)梯度溶析對粗產物實施純化，得到白色固體 狀標題化合物（39%)。MS(渴轉喷激（Turbo Spray)) : m/z = 487.3 [M+H]。 中間體 a) 2-(4-氣·苯基）·5,6-二氟-1H-苯并咪唑 將 50.7 g (0.35 mol) 1，2-二胺基-4,5-二氟苯、55.1 g (〇·35 mol) 4_氣苯甲酸及5〇7 g聚磷酸之混合物加熱至 160C ’並在該溫度下擾拌90 min»在冷卻至55°C後，添 加1000 mL水及500 mL乙酸乙酯。在冰冷卻下添加約1〇〇〇 mL 32°/。氫氧化鈉水溶液（PH值約為9)。經代卡利特；ε夕藻土 (dicalite)過濾懸浮液，並用ι·5 L乙酸乙酯洗滌濾餅。分離 142604.doc •65- 201014831 各相’並用0·5 L乙酸乙酯洗滌水相。將有機相用1 M氣氧 化鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並過遽/向溶液中 添加二氧化矽凝膠並蒸發溶劑。藉由管柱層析在二氧化石夕 凝膠上使用正庚烷：乙酸乙酯（4:1至1:1，v/v)梯度作為溶 析劑對粗吸附產物實施純化。彙集含有純淨形式產物之流 份並蒸發。將剩餘流份溶解於乙酸乙酯中，用1 M氣氧化 鈉水溶液及鹽水洗滌兩次，將合併之水性層用乙酸乙醋萃 取一次’並將合併之有機層經硫酸鎂乾燥並過濾。在二氧 化矽凝膠上實施層析，獲得第二批化合物。總產率：75叾 _ (80%)淺黃色固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 264.9 [M+H]。 b) [2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟-苯并咪唑基卜環己基_乙酸 乙基酯 向 75 g (0.28 mol) 2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟·1Η-苯并咪唑 存於750 mL Ν，Ν-二曱基甲醯胺中之溶液中添加116§ (〇 33 mol)碳酸鉋及88 g (0.35 „1〇1)溴_環己基乙酸乙基酯（市面 購得）。將混合物加熱i1〇(rc，並在攪拌9〇瓜化後，再添 加116 g碳酸铯及88 8溴_環己基_乙酸乙基酯。6 ，再添❹ 加116 g碳酸鉋及88 g溴-環己基·乙酸乙基酯。22 總反應 時間）後’將反應混合物冷卻至3〇〇c，並傾倒於1 L冰水及 2 L·乙酸乙醋上。分離各相，並用5〇〇 mL乙酸乙酯萃取水 相。將合併之有機相用5〇〇 mL冰水洗滌三次並用鹽水洗滌 一次，經硫酸鎂乾燥並過濾。向溶液 中添加二氧化矽凝膠 並洛發溶劑。藉由管桎層析在二氧化矽凝膠上使用正庚 烧·乙酸乙醋（9:1 v/v)作為溶析劑對粗吸附產物實施純 142604.doc -66 - 201014831 化。彙集含有產物之流份，並蒸發溶劑，直至形成懸浮 液。在冰浴中冷卻懸浮液並過濾，得到92 g (75%)無色固 體狀期望產物。MS(渦轉喷灑）：433.1 [M+H]。 <〇2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_1_基】_2_環己基_ 乙醇 向 1_0 g (2.3 mmol) [2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑 基]-環己基-乙酸乙基醋存於20 mL四氫0夫味中之溶液中添 加88 mg (2.3 mmol)氫化链銘。略微升溫。15 min後，將 反應混合物傾倒於水及乙酸乙醋上，萃取，用乙酸乙酯將 水相萃取兩次，並用乙酸乙酯將水相萃取兩次。將合併之 有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，並蒸發。藉由二氧化 矽凝膠管柱層析使用MPLC系統（CombiFlash Companion， Isco公司）用正庚烷：乙酸乙酯（1〇〇:〇至1〇〇:4〇 v/v)梯度溶 析對粗產物實施純化，得到米色固體狀標題化合物 (67%)。MS(渴轉喷灑）：m/z = 391.2 [M+H]。 實例2及3 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLC (Chiralpak AD)用正庚烷/5%異丙醇混合物溶析來分離2_(4_氣-苯基）_ i-U-環己基-2-環己基甲氧基-乙基）_5,6_二氟_1H_苯并咪唑 (實例1)立體異構體而獲得。 (-)-2-(4-氣-苯基環己基_2_環己基甲氧基乙基）_ —氟-1H-苯并味唾 白色發泡體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 487.3 [M+H]。 氣-苯基）-l-((S)-l-環己基-2·環己基甲氧基-乙 142604.doc -67- 201014831 基）-5,6-二氟-1Η·苯并咪唑 白色固體。MS(渦轉噴灑）：m/z = 487.4 [Μ+Η]。 實例4 4_{2-[2·(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧基}-苯甲酸 向 0.22 g (0.4 mmol) 4-{2_[2-(4-氯笨基）-5,6-二氟-苯并 味哇-1-基]-2-環己基-乙氧基苯曱酸乙基酯存於3 mL二噁 烷中之溶液中添加50 mg (1.2 mmol)氫氧化鋰單水合物及3 mL水，並將溶液在10(TC下攪拌2 在冷卻至室溫後，蒸 發二嚼院，並在攪拌下添加7.6 mL 1 N鹽酸。過濾所得懸 浮液’用水充分洗滌’並在高真空中乾燥濾餅，得到白色 固體狀產物（94%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 509.2 [M+H]。 中間體 4-{2-【2-(4-氣·苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑—j•基】_2·環己基_ 乙氧基}-苯甲酸乙基酯 向 0.3 g (0.77 mmol) 2-[2-(4-氣·苯基）_5,6_二氟 _ 苯并咪 唑-1-基]-2-環己基-乙醇（實例〗，中間體〇存於3 四氫呋 喃中之溶液中添加0.13 g (0.84 mmol) 4-羥基苯曱酸乙酯及 0.22 g (0.84 mmol)三苯基膦。將溶液冷卻至ye，逐滴添 加溶解於2 mL四氫呋喃中之0.15 g (〇 84 mm〇1)偶氮二甲酸 二乙基酯，並將反應物在室溫下攪拌18 h。將反應物吸附 至二氧化石夕凝膠上，並藉由二氧化梦凝膠管柱層析使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，ISC0公司）用正庚烷： 乙酸乙醋（！00··0至100:40 v/v)梯度溶析實施純化得到白 142604.doc •68· 201014831 色發泡體狀標題化合物（55%)。MS(渦轉噴灑）：m/z = 539.2 [M+H]。 實例5及6 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLC (Chiralpak AD)用正庚烷/30%乙醇/〇_5%曱酸之混合物溶析來分離4-{2-[2-(4-氯-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑—丨-基]_2-環己基-乙氧 基}_苯甲酸（實例4)立體異構體而獲得。 (+)-4_{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 • 己基-乙氧基卜苯甲酸 白色固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 5 11.0 [M+H]。 (-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑_1_基】_2-環己 基-乙氧基}-苯甲酸 白色固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 511.1 [M+H]。 實例7 4-{2-[2-(4-氣_苯基）_5,6_二氟_苯并咪唾_1_基]_2_環己基· 乙氧基}-3-氟-笨甲酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自4-{2-[2-(4-氣-笨 基）_5,6_二氟·笨并咪唑-1-基]-2·環己基_乙氧基}-3-氟-笨甲 酸甲基酯製備。白色固體（99%)。Ms(渦轉噴灑）：m/z = 527.0 [M-Η] ° 中間體 M2-[2_(4-氣-苯基）_5,6_二氟苯并咪唑小基卜2-環己基_ 乙氧基}-3-氟·笨曱酸甲基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式藉由用偶氮 142604.doc -69- 201014831 二甲酸二·第三丁基酯代替偶氮二甲酸二-乙基酯自2_[2_(4_ 氣-本基）-5,6-二氟-苯并咪吐-1-基]_2_環己基-乙醇（實例^， 中間體c)及3-氟-4-羥基苯甲酸甲基酯（市面購得）製備。白 色發泡體（81 %)。MS(渴轉喷灑）：m/z = 543 ·0 [M+H]。 實例8及9 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLC (Chiralpak AD)用正庚烷/1〇%乙醇/0.5%甲酸之混合物溶析來分離扣 {2-[2-(4-氯-笨基）_5,6-二氟-苯并咪唑·ι_基]_2_環己基-乙氧 基}-3-氟-苯甲酸（實例7)立體異構體而獲得。 (-)-4-{2-【2-(4-氣-苯基）-5,6_二氟_苯并咪唑基】2環己 基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸 白色固體。MS(涡轉喷麗）：m/z = 529.0 [M+H]。 (+)-4-{2-[2-(4-氣·苯基）_5,6·二氟-苯并咪唑基】_2·環 己基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸 白色固體。MS(渦轉喷麗）：m/z = 529.0 [M+H]。 實例10 3-氣-4-{2-【2-(4·氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑基】·2_環 己基-乙氧基}-笨甲酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自3·氣_4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基_乙氧基}-苯甲 酸曱基醋製備。白色固體（96%)。MS(渴轉喷麗）：油= 545.1 [M+H] 〇 中間體 3_氣-M2你(4_氯_苯基）·56_二氣·苯并咪唑小基]_2_環 142604.doc 201014831 己基-乙氧基}-苯甲酸甲基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式藉由用偶氮 二甲酸二-第三丁基酯代替偶氮二甲酸二-乙基酯自2_[2_(4_ 氯-苯基）·5,6-二氟-苯并咪唑―卜基]。環己基乙醇（實例1， 中間體c)及3-氣-4_羥基苯曱酸曱酯(市面購得)製備。白色 發泡體（81%)。MS(涡轉喷麗）：m/z = 559」[μ+η]。 實例11 4_{2_[2_(4-氣·'苯基）_5,6·二氟-苯并咪唾-1-基】-2-環己基_ • 乙氧基}-3-甲基-苯曱酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自4_{2 [2 (4氣苯 基）-5,6-二氟-苯并咪唾]_基]_2_環己基乙氧基卜3甲基苯 甲酸甲基醋製備。白色固體(87%)。Ms⑽轉喷灑）：油= 523.0 [M-H] 〇 中間體 唑-1-基】-2-環己基-
4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪 乙氧基}-3-曱基-苯甲酸甲基醋 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式藉由用偶氮 二曱酸二-第三丁基酯代替偶氮二甲酸二乙基醋自2例4_ 氣-苯基）-5,6-二氟苯并•環己基乙醇（實例卜 中間體〇及4-經基-3-甲基·苯甲酸甲基醋(市面構得)製備。 無色油狀物（60%)。MS(渴轉噴灑）：m/z = 539 2 [m+h]。 實例12及13 標題化合物係藉由通過對掌性製備Μρΐχ (Ck⑽ AD)用正庚烧/10%乙醇/〇 5〇/甲酴 甲酸之混合物溶析來分離4_ 142604.doc •71- 201014831 {2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_1_基]_2_環己基_乙氧 基}-3-甲基-苯甲酸（實例11)立體異構體而獲得。 (-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑小基】_2_環己 基-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸 白色固體。MS(渴轉喷麗）：m/z = 525.0 [M+H]。 (+)-4-{2-[2·(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪基】_2_環 己基-乙氧基}-3-甲基-苯甲睃 白色固鱧。MS(满轉喷灑）：m/z = 525.0 [M+H]。 實例14 ^ 2-{2-【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基】_2_環己基_ 乙氧基}-苯甲酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自2 {2 [2 (4氯笨 基）-5,6-二氟-苯并咪唑·丨—基卜、環己基乙氧基卜苯甲酸甲 基酯製備。白色固體（66%)。Ms(渦轉噴灑）：m/z = 5〇9 2 [M-H] 〇 中間體 2 {2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟苯并咪唑q基】-2環己基·眷 乙氧基}-苯甲緩甲基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式藉由用偶氮 二曱酸二-第三丁基酯代替偶氮二曱酸二-乙基酯自2-[2-(4-氣-苯基）-5,6~二氟-苯并咪唾-1-基]_2-環己基-乙醇（實例1， 中門體e)及水楊酸曱_ (市面購得）製備。白色固艘（5〇%)。 MS(渴轉噴灑）：m/z = 525.0 [M+H]。 實例15 142604.doc -72- 201014831 3-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟·苯并咪唑小基】_2環己基_ 乙氧基}-苯甲酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自3_{2_[2_(4氯苯 基）-5,6-二氟-苯并咪唑_丨_基]_2_環己基-乙氧基卜苯甲酸乙 基酯製備。白色固體（57%)。奶（渦轉噴灑）：油=5〇9.2 [M-Η]。 中間體 3 {2 [2-(4-氣-笨基）_5,6_二氟-苯并咪啥基】_2環己基_ 乙氧基}-苯甲酸乙基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式藉由用偶氮 二甲酸二-第三丁基酯代替偶氮二甲酸二-乙基酯自2-[2-(4-氣-苯基）-5,6·二氟-苯并咪唑基環己基乙醇（實例工， 中間體c)及3-羥基苯甲酸乙酯（市面購得）製備。白色固體 (32%)。MS(滿轉噴灑）：m/z = 539 2 [m+h]。 實例16 3 {2·[2-(4-氣-苯基）_5,6·二氟_苯并咪峻^•基】_2環己基_ 乙氧基}-4-甲基-苯曱酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自3 {2 [2 (4氣苯 基）-5,6-二氟-笨并咪唑基]_2_環己基·乙氧基卜4甲基苯 甲酸乙基醋製備。白色固體（84%)。MS(渦轉噴灑）：_ = 525·0 [M+H]。 中間體 8)3-{2-【2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟_苯并咪唾_1_基】_2_環己 基-乙氧基卜4-甲基·苯甲酸乙基酯 142604.doc -73· 201014831 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式藉由用偶氣 二甲酸二-第三丁基酯代替偶氮二甲酸二-乙基酯自2_[2_(4_ 氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]_2-環己基-乙醇（實例i， 中間體c)及3-羥基-4-甲基-笨甲酸乙基酯製備。白色固體 (16%)。MS(渦轉喷濃）：m/z = 539.2 [M+H]。 b) 3-羥基-4-甲基-苯甲酸甲基酯 將3-羥基-4-甲基苯曱酸（市面購得）存於32 mL鹽酸（丨25 Μ ’於甲醇中）中之溶液回流5 he冷卻至室溫後，將溶液 傾倒於飽和碳酸氫鈉水溶液上，並用乙酸乙醋萃取三次。 將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並過濾，得到白色固 體狀產物（99%) ’其足夠純淨用於下一步驟中。MS(渦轉噴 麗）：m/z = 165.1 [M-Η]。 實例17 3-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唾_1_基】_2_環己基_ 乙氧基}-2-f基-苯甲酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自3_{2_[2_(4_氣苯 基）-5,6-二氟-苯并咪唑_1_基]·2·環己基乙氧基}_2曱基笨 甲酸甲基酯製備。白色固體（65%)。Ms(渦轉噴灑）：m/z = 523.0 [M-Η]。 中間體 3-{2-【2-(4·氣-苯基）-5,6_二氟_苯并咪唑^•基]_2環己基 乙氧基}-2-甲基-苯甲酸甲基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式藉由用偶氮 二甲酸二-第三丁基酯代替偶氮二甲酸二乙基酯自2[2(4 142604.doc •74- 201014831 氯-苯基）-5,6-二氟·笨并咪唑 中間體〇及3-經基_2.f 基]_2_環己基·乙醇（實例1， 土本甲酸甲酯（市面購得）製備。白 色固體（9%)。MS(渦轉噴漏、· 屬. m/z = 539.2 [M+H]。 實例18 5-{2-【2-(4-氣-苯基）_s，6__ 7 e w一氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧基咬-2-甲酸 標題化合物係以與實例 耳例4類似之方式自5-{2-[2-(4-氣-笨 基）-5,6-二氟-苯并味嗤_1 | % 1基]-2-環己基_乙氧基卜吡啶_2_甲 甲基S旨製備。白色固 匕口體（56%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 510.3 [M-Η]。 中間體 5_{2·[2-(4-氣-苯基）_s，6二氣笨并味唾4•基】_2環己基_ 乙氧基卜吡啶-2·甲酸甲基醋 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式自2 [2 (4氣· 苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-丨基]_2環己基乙醇（實例丨，中 間體c)及5-羥基-吡啶_2_甲酸甲基酯（市面購得）製備。白色 固體（82%) » MS(滿轉喷灑）：m/z = 526 1 [M+H]。 實例19 6-{2-【2-(4-氣-苯基）_5 6_二氟_苯并咪唑—1基卜2_環己基_ 乙氧基}-於暖 標題化合物係以與實例4類似之方式自6-{2-[2-(4-氣-苯 基）-5,6-二氟-笨并咪唑-^*>2-環己基-乙氧基卜菸酸曱基 酯製備。白色固體（57%)。MS(渦轉噴灑）：m/z = 510.2 [M-Η]。 142604.doc -75- 201014831 中間體 6-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑基】_2_環己基_ 乙氧基卜菸酸曱基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式藉由用偶氮 一甲酸二-第二丁基酯代替偶氮二甲酸二·乙基酯自2_ [2 _ (4 _ 氣-本基）-5,6-二氟-苯并咪唾基]·2_環己基_乙醇（實例j， 中間體c)及6-羥基菸酸甲酯（市面購得）製備。無色油狀物 (78°/。）。MS(滿轉噴麗）：m/z = 526.2 [Μ+Η]。 實例20及21 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HpLc (Chiralpak AD)用正庚烧/10〇/〇乙醇/〇 5〇/〇甲酸之混合物溶析來分離6_ {2-[2-(4-氯-笨基）-5,6-二氟·苯并咪唑-丨_基]_2_環己基乙氧 基}-菸酸（實例19)立體異構體而獲得。 (+)-6-{2-【2-(4·氣-苯基）_5,6_二氟_苯并咪唑j基】_2環 己基-乙氧基}-菸酸 白色固體。MS(渦轉噴灑）：m/z = 510.1 [M-Η]。 (-)-6-{2-[2-(4-氣-笨基）_5,6•二氟_苯并咪唑^基]2•環己 基·乙氧基}-菸酸 白色固體。MS(渦轉噴灑）：m/z = 510_1 [M-Η]。 實例22 5-氯-6-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟_苯并咪唑·p基】_2_環 己基-乙氧基}-菸酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自6_{2-[2-(4-氣-笨 基）-5,6-二氟-苯并咪唑_丨·基]_2_環己基-乙氧基卜菸酸甲基 142604.doc • 76 - 201014831 醋製備。白色固體（98%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 544.0 [Μ·Η]〇 中間體 a) 6-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟_苯并味^基]_2環己 基-乙氧基}-終酸甲基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式藉由用偶氮 二甲酸二第三丁基酯代替偶氮二甲酸二-乙基酯自2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟·苯并咪唑-卜基]。·環己基-乙醇（實例1， 中間體c)及5-氯-6-羥基·菸酸甲基酯製備。白色固體 (83%)。MS(渴轉喷灑）：m/z = 560.3 [M+H]。 b> 5-氣-6-羥基-菸睃甲基酯 將2.0 g (11.5 mmM) 3-氣-2_羥基吡啶-5-甲酸存於28 mL· (35 mmol)鹽酸（1.25 Μ，於甲醇中）中之溶液回流攪拌5h。 使反應物冷卻至室溫，傾倒於1〇〇 mL 10%碳酸氫鈉水溶液 及100 mL乙酸乙酯上’萃取並用1〇〇 mL鹽水洗滌。將水性 層再次用100 mL乙酸乙酯萃取，並將合併之有機層經硫酸 鎮乾燥，過濾並在真空中濃縮。將淺黃色殘留物懸浮於3〇 mL第三丁基甲基醚中’在室溫下攪拌丨h並過濾，得到白 色固體狀期望化合物（55%)，其足夠純淨用於下一步驟 中。MS(渦轉喷灑）：m/z = 188.1 [M+H]。 實例23及24 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLC (Chiralcel OD)用正庚烷/1〇%乙醇/0.5%甲酸之混合物溶析來分離5_ 氣-6-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟-苯并咪唑·ι_基]環己 142604.doc -77- 201014831 基-乙氧基}-菸酸（實例22)立體異構體而獲得。 (+)-5-氣-6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基卜 2-環己基-乙氧基卜菸酸 白色固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 543·9 [M+H]。 (-)-5-氣-6-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑-1-基卜 2·環己基-乙氧基卜终酸 白色固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 543.9 [Μ+Η]。 實例25 5-{2-[2-(4·氣-苯基）_5,6_二氟_苯并咪唑基】_2環己基_ 乙氧基}-4-甲基-鳴咬_2_甲緩 標題化合物係以與實例4類似之方式自5_{2-[2-(4-氣-苯 基）-5,6-二氟-苯并咪唑_〗·基]_2_環己基乙氧基} 4甲基-嘧 啶-2-甲酸乙基酯製備。藉由二氧化矽凝膠層析使用 系統（CombiFlash Companion，ISC0公司）用乙酸乙酯：甲 醇（100:0至70:30 v/v)梯度對白色固體實施純化得到白色 固體狀期望產物（53%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 525 〇 [μη] 。 中間體 5-{2-【2-(4-氣-苯基）_s，6-二氟·苯并味唾小基】]環 乙氧基}-4-甲基-嘧啶_2_甲酸乙基酯 標通化合物係以與實你丨4 φ pq M y ，、貰例4中間體類似之方式藉由用 二甲酸二·第三丁基酯代㈣氮二甲酸二-乙基醋 氯-苯基）-5,6-二敦-苯并咪七}•基]_2環己基乙醇' 中間體〇及5-羥基-吡嗪甲酸乙基醋(市面購得)製備：， 142604.doc 201014831 色固體（81%)。副（渦轉喷麗）：m/z = 555 3 [M+H]。 實例26 4_{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-笼教 ^ h # 貺本井咪唑-1-基】-2-環己基- 乙氧基}-嗟吩并【3,2-c】°fcb咬_7_甲緩 標題化合物係以與實例4類似之方式自4{2[2(4•氣苯 基）-5,6-二氟-苯并坐小基]_2_環己基乙氧基卜售吩并 [3,2-C] 口比咬-7-甲酸乙基醋製備。白色固體（86%)。ms(满 轉喷灑）：m/z = 568.1 [M+H]。 Φ 中間體 4-{2-P-(4-氣-苯基）·5,6-二氟-苯并咪唑基】_2·環己基· 乙氧基}-噻吩并【3,2-c】吡啶-7-甲酸乙基輯 向 0.2 g (0.51 mmol) 2-[2-(4·氣-苯基）·5,6_ 二氟·苯并咪 唑-1-基]-2·環己基-乙醇（實例！，中間體匀存於3 mL Ν,Ν_ 二甲基甲醯胺中之溶液中添加27 mg (〇_61 mmol)氫化鈉。 15 min後，添加 148 mg (0.61 mmol)氣-嗟吩并[3 2_c]吡啶· 7_曱酸乙基酯，並在室溫下再連續攪拌2h。將反應物傾倒 於20 mL 1 N鹽酸水溶液及20 mL乙酸乙酯中。分離各相， 用20 mL乙酸乙酯萃取水性層’並將合併之有機層用2〇 mL 水及20 mL鹽水洗滌’經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。藉由 二氧化矽層析使用MPLC系統（CombiFlash Companion， Isco公司）用正庚烷：乙酸乙酯（ι〇〇:〇至75:25)梯度溶析純 化殘留物，得到白色固體狀期望化合物（71 %)。MS(渦轉噴 灑）：m/z = 596.3 [M+H]。 實例27及28 142604.doc •79- 201014831 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLC (Chiralpak AD)用正庚烧/15¾乙醇/0.5〇/〇甲酸之混合物溶析來分離4_ {2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪β坐小基]_2_環己基-乙氧 基}-噻吩并[3,2-c] «比啶-7-甲酸（實例26)立體異構體而獲 得。 (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑·基]_2_環 己基-乙氧基}-嗟吩并[3,2-c]"比咬-7-甲酸 白色固趙。MS(渴轉喷灑）：m/z = 566.0 [M-Η]。 (-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二I-苯并味嗤小基】_2_環己 基-乙氧基}-噻吩并【3,2-c]吡啶-7-甲酸 白色固艘。MS (渦轉喷灑）：m/z = 566.0 [M-Η]。 實例29 2-(4-氣-苯基）-1-[1-環己基-2-(«tb咬-2-基氧基）_乙基】_ 5,6_二氟-1H-苯并咪唑 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式藉由用偶氮 二甲酸二-第三丁基酯代替偶氮二曱酸二-乙基酯自2_[2_(4_ 氣-苯基）-5,6-二敗-苯并11 米嗤-1-基]-2-環己基-乙醇（實例1， 中間體c)及2-羥基吡啶（市面購得）製備β藉由二氧化矽凝 膠層析使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco公司） 用正庚烷：乙酸乙酯（100:0至50:50)梯度對粗產物實施純 化。白色固體（79%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 468_3 [M+H]。 實例30 6-{2-丨2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唾基】環己基-乙氧基}-吡啶-2-甲酸 142604.doc -80 - 201014831 標題化合物係以與實例4類似之方式自6_{2-P-(4-氯-笨 基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧基}-<·比啶_2·甲 酸乙基酯製備。白色固體（91%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 510.3 [M-Η]。 中間體 6-{2-[2-(4-氣·苯基）-5,6-二氟-笨并咪唑^•基】_2-環己基_ 乙氧基}-吡啶-2-甲酸乙基酯 標題化合物係以與實例26中間體類似之方式使用正庚 烧：乙酸乙酯（100:0至60:40)梯度自2-[2-(4-氣-苯基）·5,6-一氟-恭并味嗅-1-基]-2-環己基-乙醇（實例1，中間趙(；）及6_ 漠-2- η比啶甲酸乙酯（市面購得）製備。淺黃色發泡體 (89%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 540.2 [Μ+Η]。 實例31 2-{2-【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味唑小基卜2-環己基_ 乙氧基卜6-甲氧基-異菸睃 標題化合物係以與實例4類似之方式自2-{2-P-(4-氯-笨 基）-5,6-二氟-苯并咪唑基]_2_環己基_乙氧基}_6_甲氧基_ 異於酸甲基酯製備。白色固體（85%)。MS(渦轉喷灑）：m/z =540.2 [M-Η]。 中間體 2-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟-苯并啼唑·ι_基】-2-環己基· 乙氧基}-6-甲氧基·異菸酸▼基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式藉由用偶氮 二甲酸二-第三丁基酯代替偶氮二曱酸二-乙基酯自2_[2·(4_ 142604.doc •81 - 201014831 氯-苯基）-5,6-二氟·苯并咪唑―卜基]-]環己基乙醇（實例丄， 中間體c)及2-經基_6_甲氧基_異$酸甲基醋（市面購得）製 備。淺黃色油狀物（77%)。MS(渦轉噴灑）：m/z = 556 2 [M+H]。 實例32 4-{2-[2-(4-氣-苯基)_苯并咪唑小基】_2環己基乙氧基卜 苯甲酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自4{2[2(4氣笨 基）_苯并嗦唾-i-基]-2-環己基·乙氧基卜苯甲酸甲基醋製 備。白色固體（73%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 473 1 [M_ Η]。 中間體 a)【2-(4-氣-苯基）-苯并咪唑-:^基卜環己基乙酸乙基酯 向1·〇 g (4.4 mmol) 2-(4-氣笨基）苯并咪唑（市面購得）存 於10 mL N，N-二曱基曱醯胺中之溶液中添加46 g 〇4〇 mmol)碳酸鉋及3.3 g (n.i mm〇1)溴-環己基-乙酸乙基醋（市 面購得），並將褐色懸浮液在l〇〇t：下攪拌22 在冷卻至 室溫後’將反應物傾倒於水上，並用乙酸乙酯萃取三次。 將有機相用水及鹽水洗滌’經硫酸鎂乾燥並過濾。向濾液 中添加二氧化石夕凝膠並蒸發溶劑。藉由二氧化石夕凝膠層析 使用 MPLC 系統（CombiF lash Companion，Isco公司）用正庚 烷：乙酸乙酯（100:0至50:50)梯度溶析對吸附之粗產物實 施純化，得到無色固體狀期望化合物（58%)。MS(渦轉喷 灑）：m/z = 397.2 [M+H]。 142604.doc •82- 201014831 b) 2-[2-(4-氣-苯基）_苯并咪唑基卜2-環己基_乙醇 向5.0 g (12·6 mmol) [2_(4_氣_苯基）_笨并咪唑_丨_基]環 己基-乙酸乙基酯存於75 mL無水四氫咬喃中之溶液冷卻至 〇°C，並添加0.5 g (13.3 mmol)氫化鋰鋁。移除冷卻浴，並 在室溫下連續攪拌2 將反應物傾倒於300 mL 10%酒石 酸鉀納水溶液及300 mL乙酸乙酯上。分離各相，並用300 mL乙酸乙醋萃取水性層。將合併之有機層用3〇〇 mL鹽水 洗務’經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，得到白色發泡體狀期 望化合物’其足夠純淨用於下一步驟中。MS(渦轉喷灑）： m/z = 355.2 [M+H] 〇 c) 4-{2-[2-(4-氣-苯基）_苯并咪唑_；!_基】_2_環己基-乙氧 基}_苯甲酸甲基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式藉由用偶氮 二甲酸二-第三丁基酯代替偶氮二甲酸二-乙基酯自2_[2-(4-氣-苯基）-苯并咪唑基]_2_環己基-乙醇及4-羥基-苯甲酸 曱醋（市面購得）製備。白色固體（58%)。MS(渦轉喷灑）： m/z = 489.3 [M+H]。 實例33 4·{2-[2-(4-氣-苯基苯并咪唑I基】_2_環己基-乙氧基}· 3-氟-苯甲酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自4_{2-[2-(4-氯-苯 基）_苯并咪唑-1-基]-2·環己基-乙氧基卜3-氟-苯甲酸甲基酯 製備。白色固體（91%)。MS(渦轉喷麗）：m/z = 493.3 [M+H] 〇 142604.doc -83- 201014831 中間體 M2例4-氣.苯基）·苯并咪咬小基】_2環己基乙氧基卜 3-氟-苯甲酸甲基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式藉由用偶氮 二曱酸二-第三丁基醋代替偶氮二曱酸二乙基酯自2 [2 (4_ 氣笨土）苯并未唾基]環己基_乙醇及經基-苯甲 酸甲基酯（市面購得）製備。白色固體（91%)。MS(渦轉噴 灌）· m/z = 507.3 [M+H]。 實例34 2-(4-氣-苯基）441環己基_2_(2_氟苯氧基）乙基】_5,6_ 二氟-1H-苯并咪唑 向27 mg (0.24 mmol) 2-氟苯酚存於2 mL N，N-二甲基甲 酿胺中之溶液中添加11 mg(〇.24 mmol ’存於礦物油中之 5 5 %分散液）氫化納，並將反應混合物在室溫下擾拌^ 〇 min。向懸浮液中添加1〇〇 mg (0.22 mmol) 1-(2-臭-1-環己 基-乙基）-2-(4-氣-笨基）-5,6-二氟-1H-苯并咪唑。將反應混 合物在室溫下授拌1 8 h，且隨後傾倒於3 0 mL 1 N鹽酸及3 0 mL乙酸乙酯上《分離各相，並再次用3〇 mL乙酸乙醋萃取 水性層。將合併之有機層用30 mL水洗滌兩次並用30 mL蜜 水洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由 二氧化矽凝膠層析使用MPLC系統（CombiFlash Companion， Isco公司）用正庚烷：乙酸乙酯（1〇〇:〇至70:30)梯度溶析純 化殘留物，得到白色固體狀期望化合物（9%)。MS(渦轉噴 灑）：m/z = 485.3 [M+H]。 142604.doc -84- 201014831 中間體 1-(2-溴-1-環己基-乙基）_2 (4氣苯基）5,6•二氟_ie[苯 并咪唑 將 〇.2 g (0.51 mmol) 2_[2_(4_氣_ 苯基）_56_二氟苯并咪 唑-1-基]-2-環己基_乙醇（實例丨，中間體幻存於3 mL二氣曱 烷中之溶液冷卻至0°C，並添加134 mg (0.51 mm〇l)三苯基 膦及170 mg (0.51 mm〇i)四溴化碳。將反應物在室溫下授 拌48 h，並隨後蒸發《藉由二氧化石夕凝膠層析使用MpLc 系統（CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚烧：乙酸 乙醋（100:0至60:40)梯度溶析純化殘留物，得到白色固體 狀期望化合物（9%)。MS(渦轉喷麗）：m/z = 453.0 [M+H]。 實例35 2_(4_氣-苯基M-U-環己基-2-(»比啶-3-基氧基）_乙基卜 5,6-二氣-1Η-苯并味唾 向46 mg (0.48 mmol) 3-羥基吡啶存於3 mL Ν，Ν·二曱基 甲酿胺中之溶液中添加21 mg(0.4 8 mmol，存於礦物油中 之5 5 %分散液）氫化納。將反應混合物在室溫下授拌1 〇 min。向該懸浮液中添加〇 2 g (0.44 mmol) 1-(2-漠-1·環己 基-乙基）-2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-1H-苯并咪唑（實例34，中 間體）’並將反應混合物在室溫下攪拌4天》將反應混合物 傾倒於30 mL 1 N鹽酸及30 mL乙酸乙酯上，並分離各相。 用3 0 mL乙酸乙酯萃取水性層。將合併之有機層用30 mL水 洗條兩次並用30 mL鹽水洗蘇一次’經硫酸鎂乾燥，過渡 並蒸發。藉由二氧化矽凝膠層析使用MPLC系統 142604.doc -85 - 201014831 (CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚烷：乙酸乙醋 (100:0至60:40)梯度溶析純化殘留物，得到白色固體狀期 望化合物（65°/。）。MS(渦轉喷潔《) : m/z = 468.2 [M+H]。 實例36 2-(4_氣-苯基）-1-[1-環己基_2-(«比咬_4_基氧基）_乙基】_ 5,6-二襄-111-苯并味唾 標題化合物係以與實例35類似之方式製備，在室溫下使 1-(2-溴-1-環己基-乙基）-2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-1Η-苯并咪 唑（實例34，中間體）與4-羥基吡啶反應3天。白色固體 (32%)。MS(渦轉噴灑）：m/z = 468.2 [M+H]。 實例37 2-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基】_2_環己基_ 乙氧基}-異终酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自2-{2-[2-(4-氣-苯 基）-5,6-二氟-苯并味唾_ι_基]_2_環己基_乙氧基}異於酸甲 基醋製備。白色固體（94%)。MS(渦轉噴灑）：m/z = 510.2 [M-Η]。 中間體 2-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并味唾基】_2_環己基_ 乙氧基}-異菸酸甲基酯 標題化合物係以與實例35類似之方式製備，於室溫下使 1-(2-溴-1-環己基_乙基）_2_(4_氯·苯基）_56•二氟苯并咪 唑（實例34，中間體）與2_羥基吡啶_4•甲酸甲酯反應4天並 使用100:0至70:30之正庚烷：乙酸乙酯梯度。淺黃色固體 142604.doc -86 201014831 (19%)。MS(渦轉噴灑）：m/z = 526.2 [M+H]。 實例38 2-(4-氣-苯基）環己基_2_苯氧基-乙基）-5,6-二氟_ 1H-苯并咪唑 向 〇.2 g (0_51 mmol) 2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪 唾-1-基]-2-環己基-乙醇（實例1，中間體c)存於4 mL四氫呋 喃中之溶液中添加53 mg (0.56 mmol)苯酚及124 mg (0.61 mmol)三-正丁基膦。將反應混合物冷卻至〇艺，並添加ι〇6 mg (0.61 mmol) Ν,Ν，Ν’，Ν·-四甲基偶氮二甲醯胺》在於室 溫下攪拌18 h後，蒸發反應混合物。藉由二氧化矽凝膠層 析使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco 公司）用正 庚烷：乙酸乙酯（100:0至60:40)梯度純化殘留物。MS(渦轉 喷灑）：m/z = 467.2 [M+H]。 實例39 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑·1_基]_2-環己基 乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自4-{2-[2-(4-氣-苯 基）-5,6-二氟-苯并咪唑_1·基]-2-環己基-乙氧基卜3_三氟甲 基-苯甲酸甲基酯製備。藉由二氧化矽層析使用MPLC系統 (CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚烷：乙酸乙酯 (100:0至〇:1〇〇)、繼之乙酸乙酯：甲醇（1〇〇:〇至5〇:5〇)梯度 溶析對白色固體實施純化》白色固體（45%)。jvfS(渦轉喷 灑）：m/z = 576.9 [M-H] » 中間體 142604.doc -87- 201014831 4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟-苯并咪唑基卜環己基_ 乙氧基}-3-三襄甲基-苯甲酸甲基酷 標題化合物係以與實例26中間體類似之方式製備，使2_ [2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪哇-1_基]_2_環己基乙醇（實 例1，中間體c)與4-氣-3-三氟甲基-苯平酸曱基酯（市面購 得）反應6 h並使用正庚烧：乙酸乙酯（1〇〇:〇至6〇:4〇)梯度。 白色固體（32%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 493.3 [M+H]。 實例40及41 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLC (Chiralpak .響 AD)用正庚烷/10%乙醇（含有0.5%甲酸）之混合物溶析來分 離4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪嗤-i_基]_2_環己基_ 乙氧基}-3-三氟曱基-苯甲酸（實例3 8)立體異構體而獲得。 (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二敗-苯并咪嗤-i_基】·2_環 己基-乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸 白色固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 576.9 [M-Η]。 (-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二1-苯并味峻-1_基]_2-環己 基-乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸 © 白色固艎。MS(渦轉喷灑）：m/z = 576·9 [M-Η]。 實例42 4-{2-【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基】-2-環己基-乙氧基}-2,6-二氟-苯甲酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自4-{2-[2-(4-氣-苯 基）-5,6-二氟-苯并0米。坐-1-基]-2-環己基-乙氧基}-2,6-二氟· 苯甲酸曱基酯製備。藉由二氧化矽凝膠層析使用MPLC系 142604.doc -88- 201014831 統（CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚烷：乙酸乙 西曰（100:0至〇:1〇〇)、繼之乙酸乙g旨：甲醇G 〇〇:〇至5〇:5〇)梯 度》谷析對白色固體實施純化。白色固體（45%)。ms(渴轉喷 灑）：m/z = 547.3 [M-Η]。 中間體 a) 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基]_2_環己 基-乙氧基卜2,6-二氟-苯甲酸曱基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式藉由用偶氮 二曱酸二-第三丁基酯代替偶氮二甲酸二-乙基酯自2-[2-(4-氯-笨基）-5,6-二氟-苯并咪唑-基]_2_環己基-乙醇（實例1， 中間體c)及2,6-二氟-4-羥基-苯甲酸甲基酯製備。淺黃色油 狀物（85%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 561.2 [M+H]。 b) 2,6-二氟-4-羥基·苯甲酸甲基酯 標題化合物係以與實例16中間體b類似之方式自2,6-二 氟-4-經基·苯甲酸（市面購得）製備。MS(渦轉喷灑）：m/z = 189.1 [M+H]。 實例43及44 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HpLC (Chiralpak AD)用正庚烷/10%乙醇（含有0.5%曱酸）溶析來分離4 {2_[2_ (4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧基卜 2,6-二氟-苯甲酸（實例42)立體異構體而獲得。 (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唾-1-基卜2-環 己基-乙氧基}-2,6-二氟-苯甲酸 白色固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 547.3 [M+H]。 142604.doc • 89- 201014831 (-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟苯并味唾-1-基]-2-環己 基-乙氧基}_2,6-二氟苯甲酸 白色固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 547.3 [M+H]。 實例45 (6-{2-【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]_2-環己 基-乙氧基}-吼咬-3-基氧基）-乙酸 向 0.18 g (0.32 mmol) (6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6_ 二氟-苯 并咪峻-1-基]-2-環己基·乙氧基}_»比咬·3_基氧基）_乙酸乙基 酯存於2 mL四氫呋喃中之溶液中添加2 mL水及0.13 mL (0.77 mmol) 32%氫氧化鈉水溶液。將混合物在75〇c下搜拌 1.5 h，並隨後傾倒於20 mL 1 Μ鹽酸水溶液中。用乙酸乙 酯將水性層萃取三次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌， 經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。將殘留物懸浮於乙腈與水之 混合物中，過濾並用乙腈洗滌，得到白色固體狀期望產物 (61%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 542.3 [Μ+Η]。 中間體 a) (6-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑-1·基】-2-環己 基-乙氧基卜吼啶-3·基氧基）_乙酸乙基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式藉由用偶氮 二甲酸二-第三丁基酯代替偶氮二甲酸二乙基酯自2_[2_(4_ 氣-苯基）-苯并咪唑-1-基]環己基-乙醇（實例1，中間髏c) 及（6-羥基-吡啶-3-基氧基）_乙酸乙基酯製備。藉由二氧化 矽凝膠層析使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，iSc〇 公司）用庚烷及第三丁基曱基醚（100:0至7〇:3〇)梯度溶析對 142604.doc -90- 201014831 所得固體實施純化，得到黃色油狀期望化合物（60%)。 MS(渦轉噴灑）：m/z = 570_4 [M+H]。 b) (6-羥基-吼啶-3-基氧基）-乙酸乙基酯 將〇_64 g (2.23 mmol) (6-苄基氧基比啶-3-基氧基）-乙酸 乙基酯及0.064 g 10%炭載鈀之懸浮液在1.7巴下氫化1 h。 經代卡利特矽藻土 Speed Plus過濾反應混合物，用乙醇洗 務’並將濾液用二氧化矽凝膠處理，並蒸發。藉由二氧化 梦凝膠層析使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco 公司）用庚烷：乙酸乙酯（100:0至〇: 100) '繼之乙酸乙醋·· 曱醇（100:0至50:50)梯度純化殘留物，得到無色固體狀產 物（91%) 〇 MS(渦轉噴灑）：m/z = 198.0 [M+H]。 c) (6_苄基氧基比啶-3-基氧基）_乙酸乙基酯 向0.5 g (2.5 mmol) 6-苄基氧基-3-羥基吡啶（市面購得）存 於5 mL四氫呋喃中之冰冷溶液中添加0.12 g (2.7 mmol)氫 化納（存於礦物油中之55%分散液）。在劇烈氣體釋放停止 後將反應混合物授拌15 min，並隨後逐滴添加〇.41 mL (172 mm〇1)溴乙酸乙酯。將淺褐色懸浮液在室溫下攪拌1 h傾倒於水上並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水 洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，用二氧化矽凝膠處理並蒸 發。藉由二氧化矽凝膠層析使用MPLC系統（CombiFlash Companion，isco公司）用庚烷：乙酸乙酯（1〇〇:〇至7〇3〇)梯 度對所得固體實施純化，得到無色油狀期望產物（9〇%)。 Ms(渦轉噴灑）：m/z = 288.0 [M+H]。 實例46 142604.doc -91- 201014831 4-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氟-苯 并咪唑-1-基]-乙氧基}-3-氟-苯甲酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自4-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧 基}-3-氟-苯甲酸曱基酯製備。白色固體（97%)。MS(渦轉 噴灑）：m/z = 554.2 [M-Η]。 中間體 4-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氟-苯 并味峻-1-基]-乙氧基}-3-氣-苯甲酸甲基醋 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式製備，自2-[2-(4-氣-苯基）-苯并咪*坐-1-基]-2-環己基-乙醇（實例1，中 間體c)及3-氟-4-羥基苯甲酸甲基酯（市面購得）藉由用偶氮 二曱酸二-第三丁基酯代替偶氮二曱酸二-乙基酯且反應時 間為18 h。藉由二氧化矽凝膠層析使用MPLC系統 (CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚烷：乙酸乙酯 (100:0至60:40)梯度溶析純化殘留物，得到白色固體狀產 物（5 8%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 570.4 [M+H]。 實例47 2-(6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二敗-苯并味峻>_1_基]_2_環己 基-乙氧基}-°比咬-3-基氧基）-2-甲基·丙酸 標題化合物係以與實例43類似之方式自2_(6_{2_[2_(4_ 氣·苯基）-5,6-二氟-笨并咪唑-1-基]_2_環己基乙氧基卜扯 啶-3-基氧基）-2-曱基-丙酸乙基酯製備。在 Gemini HPLC製備型管柱（乙腈：水（含有〇 5%甲酸）5〇:5〇至 142604.doc -92- 201014831 98:2)上對粗產物實施純化，得到白色發泡體狀期望化合物 (70%)。MS(滿轉喷灑）：m/z = 57〇 3 [M+H]。 中間體 a) 2-(6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味唾_1_基]_2_環 己基-乙氧基}••吡啶-3-基氧基）-2-甲基-丙酸乙基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式製備，自2_ [2-(4-氣-苯基）-苯并咪唑基]_2_環己基-乙醇（實例丨，中 間體c)及2-(6-羥基-吡啶_3_基氧基）_2_甲基_丙酸乙基酯藉 由用偶氮二曱酸二-第三丁基酯代替偶氮二甲酸二_乙基酯 且反應時間為72 h。藉由二氧化矽凝膠層析使用mplC系 統（CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚烧：第三丁基 甲基醚（100:0至50:50)梯度溶析純化殘留物，得到黃色發 泡體狀產物（84%)。MS(渦轉噴灑）：m/z = 598·3 [M+H]。 b) 2-(6-羥基-吡啶-3-基氧基）-2-甲基-丙酸乙基酯 向0.29 g (0.92 mmol) 2-(6-苄基氧基-吡啶_3_基氧基）_2_ 甲基·丙酸乙基酯存於3 mL乙醇中之溶液中添加29 mg 1〇% 炭載鈀。將懸浮液在1.5巴下氫化0.75 h。經代卡利特妙藻 土 Speed Plus過濾觸媒’用乙醇洗滌，並將濾液蒸發至乾 燥’得到淺褐色固體狀期望化合物（94%)。MS(渦轉喷 麗）：m/z = 226.1 [M+H]。 c) 2-(6-苄基氧基-吼啶-3-基氧基）_2_曱基-丙酸乙基酯 向0.5 g (2.48 mmol) 6-苄基氧基_3_羥基吡啶（市面購得） 存於5 mL四氫呋喃中之冰冷溶液中分份添加〇12 g (27 mmol)氫化鈉（存於礦物油中之55%分散液）。在劇烈氣體釋 142604.doc -93- 201014831 放知止後’將反應處合物再授摔2〇論，隨i逐滴添加 0_44 mL (3.0 mmol) α_演異丁酸乙醋（市面構得）。將淺褐色 懸浮液在至溫下攪拌23 h,並隨後傾倒至水中。用乙酸乙 西曰將水相萃取二次，並將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫 酸鎂乾燥並過濾。向濾液中添加二氧化矽凝膝，並蒸發漿 液。藉由二氧化矽凝膠層析使用MpLC：系統（c〇mbiFiash Companion，Isco公司）用庚烷：乙酸乙自旨（1〇〇:〇至7〇 3〇)梯 度/谷析對所得固體實施純化，得到無色油狀產物（38%)。 MS(渦轉噴灑）：m/z = 316 1 [M+H]。 實例48及49 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HpLc (chiralpak AD)用正庚烧/15 %乙醇（含有〇5%甲酸）溶析來分離2-(6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_丨_基]_2_環己基-乙氧 基}-吡啶-3-基氧基）-2-甲基-丙酸（實例47)立體異構體而獲 得。 (+)-2-(6-{2-【2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑_ι_基】_2-環己基-乙氧基卜"比咬-3-基氧基）-2-f基-丙酸 白色固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 570.3 [M+H]。 (-)-2-(6-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟·苯并哺嗤 _ι_ 基】-2-環己基-已氧基}-β比啶-3-基氧基）-2-甲基-丙酸 白色固體。MS(滿轉喷灑J : m/z = 5 70·3 [M+H]。 實例50 1-(6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基】_2-環己 基-乙氧基比啶-3-基氧基）-環丙烷甲酸 142604.doc •94· 201014831 標題化合物係以與實例43類似之方式自ι·(6_{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基·乙氧基}_吼 °疋-3-基氧基）環丙烧甲酸甲基g旨製備。在phen〇rnenex Gemini HPLC製備型管柱（乙腈：水（含有〇.5。/0甲酸）50:50至 98:2)上對粗產物實施純化，得到白色固體狀期望化合物 (62%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 568.3 [M+H]。 中間體 a) 1-(6-{2-[2-(4-氣苯基）-5,6-二氟-苯并蜂唑-1-基卜2-環 ® 己基-乙氧基}-β比啶-3-基氧基）-環丙烷甲酸甲基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式製備，自2-[2-(4-氣-苯基）-苯并咪唾_1_基]_2_環己基-乙醇（實例1，中 間體c)及1-(6-羥基-吡啶-3-基氧基）-環丙烷曱酸曱基酯藉由 用偶氮二甲酸二-第三丁基醋代替偶氮二甲酸二-乙基酯且 反應時間為72 h。藉由二氧化矽凝膠層析使用MPLC系統 (CombiF lash Companion，I sco公司）用正庚烧：第三丁基曱 基醚（100:0至50:50)梯度溶析純化殘留物，得到黃色發泡 籲 體狀產物（74%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 582.1 [M+H]。 b) 1-(6-羥基-吼啶_3_基氧基）-環丙烷甲酸甲基酯 向〇_39 g (1.3 mmol) 1-(6-苄基氧基-吡啶-3-基氧基）-環丙 烷甲酸曱基酯存於4 mL乙醇中之溶液中添加39 mg 10%炭 載鈀。將懸浮液在1.5巴下氫化1 h。經代卡利特矽藻土 Speed Plus過濾觸媒’用乙醇洗滌，並將濾液蒸發至乾 燥，得到淺褐色固體狀期望化合物（97%)。MS(渦轉噴 灑）：m/z = 210.1 [M+H]。 142604.doc •95- 201014831 c) 1-(6-苄基氧基咬-3-基氧基）-環丙燒曱酸甲基g旨 將0.55 g (1.45 mmol) 2-(6-苄基氧基-吡啶_3·基氧基）4_ >臭·丁酸甲基酯存於8 mL四氫呋喃中之溶液冷卻至〇。〇，並 添加0.17 g (I.5 mmol)第三丁醇鉀。將所得淡黃色溶液在 室溫下攪拌3 h，並隨後傾倒至水上。用乙酸乙酯將水相 萃取二次’並將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾 並蒸發，得到無色油狀產物（92%)，其足夠純淨用於下一 步驟中。MS(渦轉喷灑）：m/z = 210.1 [M+H]。 d) 2-(6-苄基氧基_啦啶_3_基氧基）_心溴丁酸甲基酯 向0.5 g (2.5 mmol) 6-苄基氧基羥基吡啶（市面購得）存 於5 mL四氫呋喃中之冰冷溶液中逐滴添加〇 12 g (2 7 mmol)氫化鈉（存於礦物油中之55%分散液）。在劇烈氣體釋 放停止後，將反應混合物在〇°C下再攪拌2〇 min，並隨後 逐滴添加0.44 mL (3.1 mmol) 2,4_二溴丁酸酯（市面購得）。 將淺褐色懸浮液在室溫下攪拌23 h，並隨後傾倒至水上。 用乙酸乙醋將水相萃取三二欠，並將合併之有機層肖鹽水洗 滌，經硫酸鎂乾燥並過濾。向濾液中添加二氧化矽凝膠並 蒸發漿液。藉由二氧化矽凝膠層析使用MpLC系統 (CombiHash Companion’ Isc〇公司）用正庚烷：乙酸乙酯 (1〇〇:〇至70:30)梯度溶析對所得固體實施純化，得到無色 油狀產物（59%)。MS(渦轉噴灑）：m/z = 382」[M+H]。 實例51及52 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HpLC ad)用正庚烧乙醇（含有0.5%甲酸）溶析來分離ι (6 {2_ 142604.doc -96· 201014831 [2-(4 -氯-苯基）-5，6-二氟-苯并β米唾-1-基]-2-環己基-乙氧 基}-吡啶-3-基氧基）-環丙烷甲酸（實例50)立體異構體而獲 得。 (-)-1-(6-{2-【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基]_2_ 環己基-乙氧基卜啶-3-基氧基）-環丙烷甲酸 •白色固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 568.3 [Μ+Η]。 (+)-1-(6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味峻基】 環己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基）-環丙烷甲酸 參 白色固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 568.3 [M+H] » 實例53 4-{2·【2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑·^基卜；^環己基_ 乙氧基}-3,5-二甲基-苯甲酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自4-{2-[2-(4-氣-苯 基）-5,6-二氟-苯并咪唑_1_基]_2_環己基-乙氧基卜3,5二甲 基-苯甲酸甲基酯製備’得到白色固體狀標題化合物 (94%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 539.4 [Μ+Η]。 ® 中間體 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6·二氟-苯并咪唑_1基】_2環己基_ 乙氧基}-3,5-二甲基-苯甲酸甲基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式製備自2 [2-(4-氣··苯基）_5,6_二氟_苯并咪唑_丨_基]·2_環己基乙醇（實 例1，中間體〇、4-經基-3,5-二甲基-苯甲酸甲基醋藉由用 偶氮二甲酸二-第三丁基酯代替偶氮二甲酸二-乙基酯且反 應時間為18 h。淺黃色固體（12%)。Ms(渦轉嘴灑）：m/z = 142604.doc -97- 201014831 553.3 [M+H]。 實例54及55 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLC (Chiralpak AD)用正庚烷/10%乙醇（含有〇.5〇/0曱酸）溶析來分離4_{2_[2_ (4-氣·苯基）-5,6-二氟苯并味唾_1_基]，2_環己基_乙氧基卜 3，5-二曱基-苯曱酸曱基酯（實例53)立體異構體而獲得。 (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-笨并咪唑基卜2_環 己基-乙氧基}-3,5-二甲基-苯甲酸 白色固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 539 4 [M+H]。 (-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑“·基卜2_環己 基-乙氧基}-3,5-二甲基-苯甲酸 白色固體。MS(渦轉喷激）：m/z = 539.4 [M+H]。 實例56 2-(4-氣-苯基）_1_{1_環己基_2_[5_(1H_四唑_5•基）_哺啶_2_ 基氧基】-乙基}-5,6-二 氟-1H-苯并啼峻 向 0·15 g (0.30 mmol) 6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并 咪唑-1-基]-2-環己基·乙氧基卜菸腈存於4 ml鄰二甲苯中之 溶液中添加99 mg (1.52 mmol)疊氮化鈉及209 mg (1.52 mmol)三乙胺鹽酸鹽。將反應混合物在145¾下攪拌2小 時。將反應混合物傾倒於20 ml 1 N鹽酸水溶液及20 mi乙 酸乙酯上’並分離各層。用20 mi乙酸乙酯萃取水性層， 將合併之有機層再次用20 ml 1 N鹽睃水溶液及20 ml鹽水 洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘留物懸 浮於3 ml乙腈中，在室溫下攪拌3〇分鐘，並過濾。白色固 142604.doc -98· 201014831 (8〇〇/+MSU^_):m/z = 536 2 [M+H]。 中間體 a) M2_[2_(4-氯苯基）_5,6_二氣苯并料4基】_2環己 基-乙氧基卜菸腈 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式製備，自2_ [2 (4氣-苯基;)_56_二氧_苯并味^基卜2環己基乙醇⑶ 例1巾間體c)、3-氰基-6-羥基-吡啶藉由用偶氮二甲酸二_ 第三丁基醋代替偶氮二甲酸二-乙基醋且反應時間為18h。 •淺黃色固體（41%)。MS(渦轉噴獲）·· m/z = 493.2 [M+H]。 實例57 4 {2 [2-(4-氣-苯基）·5,6_二氟_苯并咪唾4基]_2·環己基_ 1，1-二甲基-乙氧基曱基}苯甲酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自4 {2 [2 (4氯苯 基）-5,6-二氟-苯并咪唾小基]_2•環己基·μ二甲基乙氧基 曱基}-苯甲酸曱基酯製備，得到白色固體狀期望化合物 (68%)。MS(渦轉喷灌）：m/z = 553.2 [Μ+Η]。 中間體 a) 1·[2-(4-氣·苯基）_5,6_二氟-笨并咪唑基】^環己基_ 2-甲基-丙_2-醇 向 3.0 g (6.93 mmol) [2-(4-氣-笨基）_5,6-二氟·苯并味唾 _ 1-基l·環己基-乙酸乙基酯（實例i，中間體匕)存於5〇 ml四氫 呋喃中之溶液中逐滴添加8>1 ml (24 3 mm〇1)甲基鎂溴化物 (存於二乙基醚中之3 Μ溶液）。添加期間形成微黃色溶 液，略微升溫。23 h後，將淺黃色溶液傾倒至3〇〇 ml飽和 142604.doc • 99- 201014831 酒石酸鉀鈉水溶液上，並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之 有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過遽，並蒸發直 至形成懸浮液。將淺黃色懸浮液過濾並用少量冰冷乙酸乙 酯洗滌。所得白色固體（2.4 g, 84%)足夠純淨用於下一步驟 中。MS(渦轉噴灑）：m/z = 419.2 [M+H]。 b) 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基】_2_環己 基-1,1-二甲基-乙氧基甲基}-苯甲酸甲基酯 標題化合物係以與實例26中間體類似之方式自^[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-i_環己基甲基_丙_2_ 醇及4-(溴甲基）苯甲酸甲酯（市面購得）製備，得到白色固 體狀期望化合物（12%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 567 3 [M+H]。 實例58 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟_苯并咪嗤-1_基】_2_環己基_ 乙氧基甲基卜苯甲酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自4-{2-[2-(4-氣-笨 基）-5,6-二氟-苯并咪唑_丨_基]_2_環己基-乙氧基曱基卜苯甲 酸甲基酯製備’得到白色固體狀期望產物（97%)。MS(渦轉 喷灑）·· m/z = 525.1 [M+H]。 中間體 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氣-苯并味峻-1-基】-2-環己基_ 乙氧基甲基卜苯甲酸甲基酯 標題化合物係以與實例26中間體類似之方式自2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_1_基]_2_環己基-乙醇（實例1， 142604.doc -100- 201014831 中間體c)及（4-漠甲基）苯甲酸甲醋（市面構得）製備，得到淺 黃色固體狀化合物（64%)。MS(渦轉噴灑）：m/z = 539 4 [M+H]» 實例59 峰[2-(4_氣-苯基)_5,6_二氟_苯并咪唑]基】_2環己基_ 乙氧基甲基}-3-氟-苯甲酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自4 {2 [2_(4氣苯 基）_5,6_二氟-苯㈣唾基]-2-環己基-乙氧基甲基}_3•氟. 苯甲酸甲基s旨製備’得到白色固體狀化合物（93%)。卿尚 轉喷灑·）： m/z = 543.3 [K4+H]。 中間體 4-{2-【2-(4-氣-苯基）_5 -金贫从& ，一氟-笨并咪唑4 —基]_2_環己基_ 乙氧基甲基}-3-氟-苯甲酸甲基醋 標題化合物係以與實例26中 只η π〒間體類似之方式自2·[2 (4· 氯-笨基）-5,6-二氟-苯并咪唑 卜基]-2-環己基_乙醇（實例^ 中間體c)及4-溴曱基_3_羞# m # 虱本甲酸甲基酯（市面購得）製備， 得到淺黃色固體狀化合物 物（34/°) ° MS(渦轉喷灑）：m/z = 557.4 [M+H]。 實例60 4-{2-[2-(4-氣-苯基卜s，6 二 一氟-苯并咪唑-1-基】·2-環己基_ 乙氧基甲基卜3-甲氧基_苯甲酸 標題化合物係以與實例 其、η ^ 貫例4類似之方式自Μ2-[2·(4-氣-苯 条Α m 暴]-2_%己基-乙氧基甲基卜3-甲 氧基-本甲酸甲基酯製備 段備’得到白色固體狀期望產物 142604.doc 201014831 (88。/十 MS(渦轉喷麗）：m/z = 555 2 [M+H]。 中間體 4-{2例4·氣·苯基）_S，6.二氧苯并料小基】_2環己基_ 乙氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸甲基酿 標題化合物係以與實例26中間體類似之方式自2_[2_(4_ 氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唾小基Μ環己基乙醇（實例i , 中間體c)及4-(演甲基曱氧基笨甲酸甲醋（市面講得）製 備’得到淺黃色固體狀化合物（73%)。紙⑼轉噴·):ιη/ζ =569.4 [Μ+Η]。 實例61 乙氧基}-2,6-二曱基-苯甲酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自4]2私⑷氣苯 基）_5,6-二氟·苯㈣m]-2-環己基-乙氧基}妙二曱 基-苯甲酸甲基酯製備。白色固體(27%)。Ms(渦轉喷灑广 m/z = 539.3 [M_H]。 中間體 4-{2·[2-(4-氣苯基M，6-二氟-笨并咪唾小基】2環己基_ 乙氧基}-2,6-二甲基-苯曱酸甲基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式藉由用偶氣 二甲酸二-第三丁基酯㈣偶氮二甲酸二_乙基酯自2_[2爷 氯-笨基)-5,6·二氣.苯㈣m]_2_環己基·乙醇（實例卜 中間體〇及4-經基-2,6_二甲基_笨甲酸甲基酿(市面購得)製 備。藉由二氧化石夕凝膠層析使用MPLC系统（(^額_ 142604.doc -102- 201014831
Companion，Isco公司）用正庚烷：乙酸乙g旨（1〇〇:〇至6〇:4〇) 梯度溶析對所得固體實施純化，得到淺黃色固體狀期望化 合物（12%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 553.3 [M+H]。 實例62及63 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLC (Chiralpak AD)用正庚烷/15%乙醇（含有〇·5〇/0甲酸）溶析來分離2_(4_氣_ 苯基）-1-{1_環己基-2-[5-(1Η-四咬-5-基）-«比咬-2-基氧基]-乙 基}-5,6-二氟-1Η-苯并咪唑（實例56)立體異構體而獲得。 ® (+)-2-(4-氣-苯基）-1-{1-環己基 _2·[5_(1Η-四唑-5-基）-吼 咬-2-基氧基]-乙基}-5,6-二氟-1Η-苯并味嗅 MS(渦轉喷灑）：m/z = 567.9 [M-Η]。 (-)-2-(4-氣-苯基環己基 _2-[5-(1Η-四嗤-5-基）-«Λ 咬-2-基氣基]-乙基}·5,6 -二氣-1Η-苯并味唾 MS(渦轉喷灑）：m/z = 576.9 [M-Η]。 實例64及65 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLC (Chiralpak ® AD)用正庚烷/10%乙醇（含有0.5%曱酸）溶析來分離4-{2-[2- (4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]_2·環己基-乙氧基甲 基}-3-氟-苯甲酸（實例56)立體異構體而獲得。 (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二敗-苯并咪唾小基]·2·環 己基-乙氧基甲基}-3-氟-苯甲酸 MS(渦轉喷灑）：m/z = 543.3 [Μ+Η]。 (-)-4-{2- [2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味唾-i_基]_2_環己 基-乙氧基甲基}-3-氟-苯甲酸 142604.doc •103· 201014831 MS(渦轉噴灑）：m/z = 543 3 [M+H]。 實例66 2-(4-氣-苯基M_{1_環己基_2_【2h(ih四^基）苯 氧基】-乙基}-5,6-二氟-1H-苯并味唑 標題化合物係以與實例56類似之方式 基一-苯并味唾小基]·2_環己基_乙氧丄(= 製備。白色固體（53%)。MS(渦轉噴灑）：m/z = 553 2 [M+H]。 中間體 4·{2-【2-(4·氣-苯基）_5,6_二氟_笨并咪唑ο基】_2環己基_ 乙氧基}-3·氟-苄腈 |
標題化合物係以與實例4中間體類似之方式藉由用偶氮 二曱酸二-第三丁基醋代替偶氮二甲酸二_乙基醋自2_[2_(4_ 氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_1_基]_2·環己基_乙醇（實例^， 中間體c)及3-氟-4-羥基苄腈（市面購得）製備。藉由二氧化 矽凝膠層析使用 MPLC系統（CombiFlash C〇mpani()n，IseQ 公司）用正庚烧與乙酸乙醋（100:0至5〇:5〇)梯度溶析對所得 固體實施純化，得到無色發泡體狀期望化合物。 MS(渦轉噴灑）：m/z = 510.3 [M+H]。 實例67 6-{2-【2·(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基卜2環已基 乙氧基甲基卜菸酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自6-{2-[2-(4-氣笨 基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧基甲基^菸酸 142604.doc 201014831 曱基醋製備，得到淺黃色固體狀標題化合物（16%)。M_ 轉喷灑）：m/z = 526.2 [M+H]。 中間體 6-{2·[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟.苯并咪峻小基]_2_環己基_ 乙氧基甲基卜菸酸甲基酯 標題化合物係以與實例26類似之方式自2_[2_(4_氣_苯 基）-5,6-二氟-苯并咪唑基]_2_環己基_乙醇（實例丨，中間 體c)及6-氣甲基-菸酸曱基酯（市面購得）製備，在藉由二氧 • 化矽凝膠層析使用MPLC系統（CombiFUsh C〇mpani⑽， Isco公司）用正庚烷與乙酸乙酯（1〇〇:〇至6〇:4〇)梯度溶析實 施純化後得到淺黃色固體標題化合物（1〇%)。MS(渦轉噴 潘）：m/z = 540.4 [M+H]。 實例68及69 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HpLC (chiralpak AD)用正庚烷/20%乙醇（含有〇 5%甲酸）溶析來分離4_{2_[2_ _ (4_氣-苯基）-5,6_二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧基甲 基}_苯曱酸（實例58)立體異構體而獲得。 ()-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪嗅_ι·基】-環己 基-乙氧基甲基}-苯甲酸 無色固體》MS(渦轉喷灑）：m/z = 525.2 [M+H]。 (+)-4-{2-[2·(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑_ι_基卜2_環 己基-乙氧基曱基}-苯甲酸 無色固體》MS(渦轉噴灑）：m/z = 525 2 [μ+η]。 實例70 142604.doc •105· 201014831 四唾_5_ 2-(4-氣-苯基）小{1_環己基_2_[26二甲基 基）-苯氧基卜乙基}-5,6-二氟-1好·苯并咪唑 標題化合物係以與實例56類似之方式自4_{孓[2㈠氣苯 基）-5,6-二氣.苯并③唾基]_2_環己基乙氧基卜n ^ 基-节腈製備。白色固體（57%)。Ms(渦轉錢）：’_ = 563.5 [M+H]。 中間體 4-{2_【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑+基】2環已基_ 乙氧基}-3,5-二甲基苄腈 向 0.38 g (0·97 mmol) 2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_ 二氟苯并咪 唑-1-基]-2_環己基-乙醇（實例i，中間體匀、〇 mmol) 3,5-二甲基-4-羥基苄腈（市面購得）及〇29如〇五7 mmol)二-正丁基膦存於8 mi四氫tt夫喃中之冰冷溶液中一次 性添加0.20 g (1.17 mnol) WN'N-四甲基偶氮二甲酸醋。 在於RT下攪拌48 h後，再添加0.29 ml (1.17 mm〇l)三-正丁 基膦及0.2 g (1.17 mmol) N，N，N，N-四甲基偶氮二甲酸醋。 將反應混合物在RT下再擾拌5天，添加二氧化石夕凝膠，並 將懸浮液蒸發至乾燥。使用MPLC系統（CombiFlash Companion，Isco公司）用庚烷與第三丁基甲基醚（1〇〇:〇至 60:40)梯度溶析對殘留物實施層析，得到淺黃色固體狀期 望化合物（22%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 520.3 [M+H]。 實例71及72 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLC (Reprosil Chiral NR)用正庚烷：乙醇（含有0.01 Μ乙酸銨）65:35溶析 142604.doc 201014831 來分離2-(4-氯-苯基環己基·2·[26_二甲基_4(1好四 唑-5-基）-苯氧基]-乙基}-5,6-二氟-1//-苯并咪唑（實例7〇)立 體異構體而獲得》 (-)-2-(4-氣-苯基）-1-{1環己基_2_[2,6•二甲基_4(1丑四 唑-5-基）-苯氧基]-乙基}-5,6-二氟_1及_苯并咪唑 淺褐色固體。MS(渴轉喷灑_ ) : m/z = 563.5 [M-Η]。 (+)-2-(4氣-苯基）-ΐ·{ι·環己基_2_[2,6_二甲基_4(1丑四 唾-5-基）-苯氧基】-乙基}_5,6_二氟_1仔_苯并咪唑 ❿ 淺褐色固體。MS(渴轉喷麗）：m/z = 563.4 [M-Η]。 實例73 6-{2-環己基-2_[2-(2,6-二甲氧基比咬_3-基）-5,6-二氟-苯 并咪唑-1-基]-乙氧基卜菸酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自6-{2·環己基_2-[2-(2，6-二甲氧基-»比咬-3-基）-5,6-二氟-苯并咪嗤-卜基]_乙氧 基}-於酸甲基酯製備。無色固體（51 %)。MS(渦轉喷灑）： m/z = 539.3 [M+H]。 中間體 a) 6-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基比啶_3_基）_5,6_二氟-苯并咪唑-1-基】-乙氧基}-菸酸甲基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式藉由用偶氮 二曱酸二-第三丁基酯代替偶氮二甲酸二-乙基酯自2-環己 基-2-[2-(2,6-二甲氧基比啶-3-基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙醇及6-羥基菸酸甲酯（市面購得）製備。藉由二氧化 碎滅膠層析使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco 142604.doc •107- 201014831 公司）用正庚烷：乙酸乙酯（100:0至60:40)梯度溶析對粗產 物實施純化’得到白色固體狀期望化合物（4%)。MS(渦轉 噴灑）：m/z = 553.4 [M+H]。 b) 2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）_5,6-二氟-苯 并咪唑-1-基]-已醇 在 0°C 下’向 5.3 g (11.9 mmol)環己基-[2-(2,6-二甲氧基_ 0比咬-3-基）-5,6-二敗-苯并喃吐-1-基]-乙酸甲基醋存於75 ml無水四氫呋喃中之溶液中添加0.474 g (12.49 mmol)氫化 鋰鋁。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物傾 倒於300 ml 10%酒石酸鉀鈉水溶液及300 ml乙酸乙酯上， 並分離各相。再次用300 mL乙酸乙酯萃取水性層。將合併 之有機層用300 ml鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸 發。藉由二氧化矽凝膠層析使用MPLC系統（CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚烧：乙酸乙酯（2:1)梯度溶析 純化殘留物，得到黃色發泡體狀期望化合物。MS(渦轉喷 灑）：418.2 [M+H]。 c) 環己基-[2-(2,6-二甲氧基比咬-3-基）-5,6-二氟-苯并 咪唑-1-基]-乙酸甲基酯 向 5.86 g (13.58 mmol)環己基-[2-(2,6-二曱氧基-吡咬 _3_ 基）-5,6-二氟-苯并咪唑_1_基]-乙酸存於60 ml N，N-二曱基 曱醯胺中之溶液中添加652 mg (14.94 mmol)氫化鈉（存於 礦物油中之55%分散液）及2.02 g (14.26 mmol)碘甲烷。將 反應混合物傾倒於300 ml水及300 ml乙酸乙酯上，並分離 各相。再次用300 mL乙酸乙酯萃取水性層。將合併之有機 142604.doc -108- 201014831 層用300 mL水洗蘇兩次並用300 mL鹽水洗條一次，經硫酸 鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由二氧化矽凝膠層析使用MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚烧：乙酸 乙酯（100:0至60:40)梯度溶析純化殘留物。淺黃色固體 (88°/。）。MS(渦轉噴灑）：m/z = 446.3 [M+H]。 d) 環己基-【2-(2，6-二甲氧基比咬-3-基）-5,6-二氟-苯并 咪唑_1_基】-乙酸 經 20 min 向 12.1 g (22.02 mmol) N-苄基-N-亞石肖基-2-環 ® 己基_2_ [2-(2,6-二甲氧基-〇比咬-3-基）-5,6-二氟-苯并味。坐-1- 基]-乙醯胺存於65 ml四氫"夫喃及15 ml水中之懸浮液中逐 滴添加9.24 g (220 mmol)氫氧化鋰單水合物存於45 ml (440 mmol)過氧化氫及30 ml7jc中之溶液。反應混合物變成渾濁 溶液，且觀測到溫度略有升高（使用冰浴暫時冷卻）。1 h 後’使用乙酸將混合物之pH調節到pH 4。用乙酸乙酯將所 得淺黃色溶液萃取三次。將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉 水溶液洗滌兩次，用水洗滌一次並用鹽水洗滌一次。溶液 經硫酸鎂乾燥’過濾並蒸發。將殘留物溶解於2〇〇 ml第三 丁基甲基謎中，並部分蒸發，直至形成沉澱。將懸浮液在 冰箱中冷卻30 min ’隨後過濾出固體，用50 ml冰冷第三丁 基曱基醚洗滌’並在高真空中乾燥。白色固體（99%)。 MS(渴轉喷灑）：= 432.2 [M+H]。 e) N-节基_N_亞確基_2_環己基·2_[2_(2,6 ^甲氧基·吡啶_ 3-基）_5,6-二氟-苯并咪唑·j•基卜乙醢胺 經 30 min 向 15 g (28.81 mmol) Ν-苄基-2-環己基-2-[2- 142604.doc •109- 201014831 (2,6-二甲氧基-吡啶_3_基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙醯 胺存於 94 ml (1642 mmol)乙酸及 198 ml (3486 mmol)乙酸 肝中之冰冷溶液中分5份添加9.94 g (144 mmol)亞硝酸鈉。 使所得溶液升溫至室溫，保持過夜。蒸發所得黃色懸浮 液，並將黃色漿液溶於500 mi飽和碳酸氫鈉水溶液及15〇〇 ml乙酸乙醋中。將水性層用15〇〇 ml乙酸乙酯萃取兩次並 用500 ml乙酸乙酯萃取一次。用水及鹽水洗滌合併之有機 層。過渡出剩餘之不溶性物質，並將濾液經硫酸鎂乾燥， 過濾、並蒸發’直至形成懸浮液。過濾該懸浮液，並將濾餅 用50 ml冰冷乙酸乙酯洗滌兩次，並在高真空中乾燥。淺 黃色固體。MS(渦轉噴灑）：m/z = 550.3 [M+H]。 f) N-节基-2-環己基_2_[2_(2,6_二甲氧基_哺啶_3_基）_s，6_ 一氟-苯并味唾-1-基】-乙酿胺 將10.0 g (40.94 mmol) (2-胺基-4,5-二氟-苯基）-胺基甲酸 第三丁基酯溶解於6〇 ml甲醇中，隨後添加591 ml (49.13 mmol)環己基甲醛（市面購得）β在於室溫下攪拌5 min後， 將溶液用7.50 g (40.94 mmol) 2,6_二甲氧基菸酸（市面購得） 進行處理’隨後添加5.〇 ml (40.94 mmol)苄基異氰化物（市 面購得）。數分鐘内自澄清淺褐色且略微溫熱的溶液形成 懸浮液。3 h後再添加40 ml甲醇。攪拌20 h後，經5 min逐 滴添加51.18 ml (205 mmol)存於二嗯烧中之1 Μ鹽酸溶 液°將所得溶液在室溫下攪拌29 h，隨後傾倒至500 ml飽 和破酸氫鈉水溶液上，並分離各層。用乙酸乙酯將水性層 萃取三次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾 142604.doc -110- 201014831 燥’過濾，用二氧化矽凝膠處理並蒸發至乾燥。藉由二氧 化矽凝膠層析使用MPLC系統（CombiFlash Companion， Isco公司）用正庚烷：第三丁基甲基醚（1:1)作為溶析劑溶析 對所得固體實施純化。米色發泡體（72%)。MS(渦轉噴 瀵）：m/z = 521.5 [M+H]。 g) (2-胺基-4,5-二氟-苯基）_胺基甲酸第三丁基酯
向一碳酸 一 _ 第二丁基醋（14.8 g，67.8 mmol，2.0 當量； [CAS RN 24424-99-5])及4-二甲基胺基吡啶（〇.21 g，17 馳〇1，0.05當量；DMAP ; [CAS RN 1122_58 3])存於四氫 呋喃（100 mL)中之溶液中添加4,5_二氟·2_硝基苯基胺（59 g，33.9 随〇卜 κο當量；[CAS RN 78〇56·39 〇])，並將混 δ物在至撒下授拌72 h »在減壓下蒸發溶劑，並用乙酸乙 醋自飽和碳酸氫納水溶液萃取粗反應產物。經硫酸納乾燥 有機相’將殘留物溶於二氣甲烷中並冷卻至〇<t。緩慢添 加二氟乙酸（7·73 g’ 67.8 _卜2·〇當量），並將反應混合 物在〇°C下擾拌48h。添加2河氫氧化鈉水溶液將溶液阳值 調節至7。分離有機層並在減壓下蒸發。將殘留物溶於乙 酸^醋中，並自飽和碳酸氫納水溶液萃取產物，經硫酸納 乾燥有機相，並經由二氧化梦凝谬層析分離中間體。將所 純化之產物（4.28 g，15.6 mmol，1〇當量）溶解於nn二甲 基甲醯胺（50 mL)中’並添加飽和氣㈣水溶液（13叫。 添加辞份（5.H) g’ 78.G _卜5”量），並將懸浮液在 =下授拌30 min並在室溫下再授拌2h。過遽出剩餘固體 發有機層。用乙酸乙醋自飽和碳酸氫納水溶液萃取產 142604.doc 201014831 物，經硫酸納乾燥有機層’並經由二氧化矽凝膠層析純化 粗反應產物。NMR (300 MHz，DMSO) : δ 1.46 ( s，9H) 5.03 (br s, 2H), 6.65 (dd, J = 8.2 Hz, J = 12.9 Hz 1H) 7 30
(dd，·/ - 8.9 Hz，《/ = 12.3 Hz，1H), 8.38 (br s，1H)。MS (ISN) : m/z = 243.4 [M-H]。 實例74及75 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLC (Chiralpak AD)用正庚烷/10。/。乙醇（含有0.5%甲酸）溶析來分離6_{2_環 己基-2-[2-(2,6-二甲氧基比啶-3-基）-5,6-二氟-苯并味唑-卜 基]-乙氧基}-菸酸（實例73)立體異構體而獲得。 (+)-6-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吼咬_3-基）-5,6-二 氟-苯并味嗤-1-基]-乙氧基}-终酸 米色發泡艎。MS(渦轉喷灑）：m/z = 539.4 [M+H]。 (-)-6-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基_«1比咬_3_基）_5,6-二 氟-苯并味嗤-1-基]-乙氧基}-於酸 米色發泡體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 539.4 [M+H]。 實例76 3-氣-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味嗤_1_基】_2-環 己基·乙氧基卜5-氟-苯甲酸 標題化合物係按照實例4自3-氣-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪嗤-1-基]-2-環己基-乙氧基}_5_氟-苯曱酸甲基 酯製備。白色固體（90%)。MS(渦轉噴灑）：m/z = 561.1 [M-H]。 中間體 142604.doc •112· 201014831 3- 氣-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑^-基】】環 己基•乙氧基卜5-氟-苯甲酸甲基酯 標題化合物係以與實例4令間體類似之方式藉由用偶氣 二曱酸二-第三丁基酯代替偶氮二甲酸二_乙基酯自2_[2_(4_ 亂-本基）-5,6-一氟-苯并咪°坐-1-基]-2-環己基-乙醇（實例1， 中間體c)及3-氣-5-氟-4-羥基-笨曱酸甲基酯（CAS RN 369_ 15-3)製備。藉由二氧化矽凝膠層析使用Μριχ系統 (CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚烷：乙酸乙酯 © (100:0至70 J〇)梯度溶析純化殘留物，得到無色發泡體狀 期望化合物（74%)。MS(渦轉喷灑）：577.1 [M+H]。 實例77及78 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLC (Chiralpak AD)用正庚烷/10%乙醇（·含有〇.5%甲酸）溶析來分離3氣_4· {2-[2-(4-氣-本基）-5,6-二敗-笨并咪〇坐_1_基]_2_環己基_乙氧 基卜5 -氟-苯曱酸立體異構體而獲得。 (·)-3-氣-4-{2-[2-(4·氣-苯基）_5,6二氣_苯并味唾小基】_ _ 2·環己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸 白色發泡體。MS(渦轉噴灑）：m/z = 563.1 [Μ+Η]。 (+)-3-氣-4-{2-[2_(4-氣-苯基）_5,6_二氟·苯并咪唑基卜 2-環己基-乙氣基}-5_氣-笨甲酸 白色發泡體。MS(渦轉噴灑）：m/z = 563.1 [M+H]。 實例79 4- (1-{2-[2-(4-氣-苯基>-S，6-二氟-苯并咪唑基卜2_環己 基-乙氧基}-乙基）_苯甲睃 142604.doc -113· 201014831 標題化合物係以與實例丨類似之方式自（（丨^ 口 ^氯一 苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_〗_基]·2環己基乙氧基卜乙基）_ 苯甲酸甲基酯製備。無色固體（88%)。MS(渦轉喷灑” m/z =539.3 [M+H]。 中間體 4-(1-{2·[2-(4-氱-苯基）_s，6_二氟苯并咪唑4•基】_2環己 基·乙氧基}-乙基）-苯甲酸甲基酿 標題化合物係以與實例34類似之方式自溴_i_環己 基-乙基）-2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟_1H苯并咪唑（實例34，中 間艎）及4-(1-溴-乙基）-笨甲酸甲基酯（CAS RN: 16281 97 3) 製備。藉由製備型HPLC層析（phenomenex gemini管柱）用 水：乙腈（剛』至5:95)梯度溶析純化殘留物。淺黃色發泡體 (22%)。MS(滿轉噴湛）：m/z = 553 3 [M+H]。 實例80及81
標題化合物係藉由通過對掌性製備型HpLC (Repr〇sU
Chiral NR)用正庚烷：乙醇（含有〇〇1 μ乙酸銨）7〇:3〇溶析 來分離2-(4-氣-苯基）]_{1_環己基_2_[2氣_4⑽四〇坐_5_ 基）-苯氧基]-乙基}-5,6-二氟他苯并料（實例66)立體異 構體而獲得。 (+)-2-(4-氣-苯基）小{1•環己基_2_【2氟_4 (ih四唑& 基）-苯氧基]-乙基卜5,6-二氟-1H_笨并味唾 白色固體。MS(渴轉喷灑）：m/z = 55〇 9 [MH]。 (-)1(4-氣-苯基）小{1_環己基_2_[2氟_4 (ih四唑& 基）·苯氧基】-乙基丨-5,6-二氟·1H_笨并咪唑 142604.doc -114- 201014831 白色固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 551.0 [M-Η]。 實例82 4-{2·環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氟-苯 并咪唑-1-基]-乙氧基卜3,5•二甲基_苯甲酸 標題化合物係按照實例4自4-{2-環己基-2-[2-(2,6-二曱氧 基-吡°疋-3-基）_5,6-二氟-苯并咪唑_1_基]-乙氧基卜3,5-二甲 基-苯甲酸甲基酯製備。白色固體（77%)。MS(渦轉喷灑）： m/z = 566.3 [M-Η] 〇 • 中間體 4-{2-環己基_2_【2_(26_二甲氧基吡啶_3·基）_56二氟苯 并咪唑-1-基】-乙氧基卜3,5•二甲基_苯甲酸甲基酯 標題化合物係按照實例4中間體自2-環己基-2-[2-(2,6-二 曱氧基-吼啶-3-基）_5,6·二氟·苯并咪唑基]_乙醇（實例 73，中間體b)、4-羥基_3,5_二甲基_苯甲酸甲基酯（市面購 得）、三-正丁基膦四甲基偶氮二甲醯胺製備。 參 藉由二氧化妙凝膠層析使用MPLC系統（CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚燒：第三丁基甲基醚（1〇〇〇至 50:50)梯度溶析對所得粉末實施純化，得到米色固體狀期 望化合物（27%)。MS(渴轉喷麗）：m/z = 58〇3 [m+h]。 實例83及84 標題化合物係藉由通過對掌性製備型Ηριχ AD)用正庚烧/10%乙醇（含有〇 5%甲酸）溶析來分離4_{2·環 己基-2-[2-(2,6-二甲氧基_0比唆_3_基）_5,6•二氣-苯并味唾小 基]-乙氧基}-3,5·二曱基_苯曱酸立體異構體而獲得。 142604.doc •115· 201014831 (+>-4-{2-環已基 _2_[2(2,6_ 二甲氧基吼啶 _3 基）5,6、二 氣-苯并味唾4•基]_乙氧基} 3,5二甲基苯甲酸 無色固體° MS(渦轉喷灑）：m/z = 566.3 [M+H]。 (-)-4-{2-環己基_2[2(2,6二甲氧基吼啶_3基 · _ 氣-苯并味唾-1_基】_乙氧基卜3,5二甲基苯甲酸 無色固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 566·3 [M+H]。 實例85 4_{2-[2-(4-氣·笨基）-5,6-二氟-苯并味唑-1-基]-2-環已基、 乙氧基}-3,5-二氟_苯甲酸 標題化合物係按照實例4自4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二 氟·苯并咪唑基]_2_環己基_乙氧基}_3,5_二氟_苯甲釀曱 基酯製備。藉由二氧化矽凝膠層析使用MPLC系統 (CombiFlash Companion ’ Isco公司）用正庚烷：乙酸乙 酯：甲酵（100:0:0至0:100:0至〇:5〇:5〇)梯度溶析對化合物實 施純化，得到無色固體狀期望化合物（68%)。MS(渦轉嘴 灑）：m/z = 547.2 [M+H]。 中間體 4-(242-(4-氣-苯基）·5,6_二氟_苯并咪唑^基】_2·環己基 乙氧基}-3，5-二敗-苯甲酸甲基醋 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式自2 [2 (4氣 苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基]·2_環己基_乙醇（實例丨，中 間體C)、3,5-二氟-4-羥基-笨曱酸曱基酯（市面購得）及偶氮 二甲酸二-第三丁基醋製備。藉由二氧化矽凝膠層析使用 MPLC 系統（CombiFlash C〇mpanion，Isc〇公司）用正庚烷 142604.doc -116- 201014831 乙酸乙酯（100:0至70:30)梯度溶析對化合物實施純化，得 到淺黃色發泡體狀期望化合物（59%)。MS(满轉喷灌）：m/z =561.2 [M+H]。 實例86及87 標題化合物係藉由通過對掌性製備型Hplc (Chiralpak AD)用正庚烧/15%乙醇（含有0.5%甲酸）溶析來分離4_{2_[2· (4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-ΐ·基]·2_環己基乙氧基}_ 3,5-二氟-苯甲酸立體異構體而獲得。 © (-)_4_{2-[2_(4_氣-苯基）·5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基卜3,5-二氟-苯甲酸 白色固體。MS(渴轉喷潔> ):m/z = 547.2 [Μ+Η]。 (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基】_2_環 己基-乙氧基卜3,5-二氟-苯甲酸 白色固體。MS(滿轉喷麗）：m/z = 547.2 [M+H]。 實例88 φ (_)_2-(4-氣-苯基環己基-2-甲基-2-丨4-(1丑-四唑-5- 基）-苯氧基】-丙基}-5,6-二氟-1丑-苯并咪唑 標題化合物係以與實例56類似之方式自（·)_4_{2_[2_(4_ 氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基]·2_環己基_u_二甲基_ 乙氧基}-苄腈製備。藉由製備型HpL(：(z〇rbas管柱）使用乙 腈與水（含有0.5 %甲酸）梯度作為溶析劑對化合物實施純 化米色固體（60%)。MS(渦轉噴灑）：m/z = 563.3 [M+H]。 中間體 a) (-)-4-{2-【2-(4-氣-苯基）-5,6·二氟-苯并咪唑-1-基】-2-環 142604.doc -117· 201014831 己基-ι，ι-二甲基-乙氧基卜苄腈 將 1.0 g (2.39 mmol) (-)-1-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并 味唾-1·基]-1_環己基-2-曱基-丙_2_醇及0_289 g (2.39 mmol) 4_氟苄腈（市面購得）存於10 ml無水四氫呋喃中之溶液冷卻 至〇°C。隨後，向反應混合物中逐滴添加4.77 ml (2.39 mmol)雙（三甲基曱矽烷基）醯胺鉀（存於曱苯中之〇5 M溶 液）°移除冷卻浴，並將反應物在室溫下攪拌5天。將黃色 懸浮液傾倒至10%氣化銨水溶液上，並分離各相。用乙酸 乙醋將水性層萃取三次’將合併之有機層用鹽水洗滌，經 ❹ 硫酸鎂乾燥’過濾並蒸發。藉由二氧化矽凝膠層析使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco公司）首先用正庚 烷溶析5 min，隨後用二氣甲烷：乙酸乙酯（1〇〇:〇至9〇:1〇) 梯度溶析對化合物實施兩次純化。無色發泡體（4〇%)。 MS(渦轉喷灑）：m/z = 520.2 [M+H]。 b) (-)-1-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基】環己 基-2-甲基-丙-2-醇 在至溫下，經 5 mm向 3_0 g (7.16 mmol) (-)-[2-(4-氣-苯 @ 基）-5,6-二氟-苯并咪唑—丨-基卜環己基_乙酸甲基醋存於％ ml四氫呋喃中之溶液中逐滴添加8 36如（25j mm〇i)曱基 鎂溴化物（3 Μ，存於二乙基醚中，市面購得）。18 h後，將 反應混合物傾倒至300 ml飽和酒石酸鉀鈉水溶液上，並分 離各相。用乙酸乙醋將水相萃取三次，並將合併之有機: 用水及鹽水洗滌，經硫酸錢乾燥，過攄並蒸發至乾燥。隨 後將紅色油狀物溶於第三丁基甲基喊中，並在冰箱切存 142604.doc -118- 201014831 1 h »過濾出沉澱之固體，並用第三丁基甲基醚洗滌，得 到第一批微紅色固體狀期望化合物（49%)。藉由二氧化矽 凝膠層析使用 MPLC 系統（c〇mbiFlash c〇mpani〇n，13。〇公 司）用庚烧：第二丁基曱基醚（1〇〇:〇至5〇:5〇)梯度溶析對母液 實施純化，得到第二批化合物。無色固體（4〇%” Ms(渦轉 噴濃）：m/z = 419.3 [M+H]。 e) (+)及（-)-[2·(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑_ι·基卜環 己基-乙睃甲基酯 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLc (Reprosil Chiral NR)用正庚烷/5%乙醇溶析來分離[2 (4·氣苯基）_ 5,6-二氟·苯并咪唑基]-環己基_乙酸曱基酯立體異構體 而獲得。 (+)-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟·苯并味峻_ι_基】_環己基-乙 酸甲基酯 無色固體。MS(满轉喷麗）：m/z = 419.1 [M+H]。 (-)-[2-(4-氣_苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑·基卜環己基_乙 酸甲基酯 無色固體。MS(滿轉喷灌）：m/z = 419.1 [M+H]。 d) [2·(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并味嗤_ι·基】-環己基乙酸 甲基酯 向 1 g (2.47 mmol) [2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并 σ米吐 _ι_ 基]-環己基-乙酸存於10 ml Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之溶液中 添加129 mg (2.964 mmol)氫化鈉（存於礦物油中之55%分散 液）及3 68 mg (2.594 mmol)碘甲烷。將反應物在室溫下挽 I42604.doc •119· 201014831 拌2 h，並隨後傾倒於100 ml乙酸乙酯及100 ml 1 Μ鹽酸水 溶液上。分離各相，並用100 ml水及100 ml鹽水將有機層 洗滌兩次。將合併之水性層用100 ml乙酸乙酯萃取，經硫 酸鎂乾燥’過濾並蒸發。藉由二氧化矽凝膠層析使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚烧： 乙酸乙酯（100:0至60:40)梯度溶析純化殘留物。無色固體 (92%)。MS(渦轉噴灑）：m/z = 419.1 [M+H]。 e) [2-(4 -氣-苯基）-5,6->一氣-苯并命嗤-1-基】-環己基-乙酸 向 0.1 g (0.23 mmol) [2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑- 1-基]·環己基-乙酸乙基酯（實例1’中間體b)存於i ml二噁 烷及1 ml水中之懸浮液中添加17 mg (〇 71 mm〇1)氫氧化鋰 單水合物’並將反應物回流攪拌3 h。在冷卻至室溫後， 部分蒸發溶液，添加2 ml水，並用3 Μ鹽酸水溶液將pH值 調節至將所得懸浮液攪拌〗h，隨後過濾，並將濾餅用 水充分洗滌並在高真空中乾燥。無色固體（88%p Ms(渦轉 喷灑）：m/z = 403.2 [M-Η]。 實例89 ㈠-4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二1_苯并味嗤]基卜2·環己 基-1，1-二甲基-乙氧基卜苯甲酸 將 0.10 g (0.19 _〇1)㈠·M2_[2_(4_ 氣苯基）56 二氣 _ 苯并味嗤+基]_2-環己基]山二甲基_乙氧基}_节猜（實例 88 ’中間體a)存於i ml乙醇中之溶液用〇 % W (3 Μ職叫 32%氫氧化鈉水溶液進行處理。 將所侍懸洋液加熱至回 流，並在β亥溫度下授拌1 h，期. 胡间形成溶液。在冷卻至室 142604.doc -120- 201014831 溫後，將反應混合物傾倒至丨M鹽酸水溶液上，並分離各 相。用乙酸乙酯將水性層萃取三次，並將合併之有機層用 鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。將剩餘固體用第 二丁基甲基趟處理，均質化，過濾並用第三丁基曱基醚洗 務。白色固體（63%)。MS(渦轉喷藏）：m/z = 539.3 [M+H]。 實例90 2-(4-{2-[2-(4-氣_苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基卜2_環己 基-乙氧基}-苯氧基）-2-甲基-丙酸 參 標題化合物係以與實例4類似之方式自2-(4-{2-[2-(4-氣_ 苯基）-5,6-二氟-苯并咪峻基]_2_環己基-乙氡基卜笨氧 基）-2-曱基-丙酸乙基酯製備。白色固趙（88%)。渦轉喷 灌）：m/z = 567.2 [M-Η]。 中間體 2-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味峻_ι_基卜2-環己 基-己氧基}-苯氧基）-2-甲基-丙酸乙基酯 向 200 mg (0.512 mmol) 2-[2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟-苯并 咪唑-1-基]-2-環己基-乙醇（實例1，中間體c)存於5 ml四氫 D夫喃中之溶液中添加126 mg (0.563 mmol) 2-(4-經基-苯氧 基）-2-甲基-丙酸乙基醋（CAS RN 42806-90-6)及124 mg (0.614 mmol)三-正丁基膦。將反應混合物冷卻至〇〇c。添 加 106 mg (0.614 mmol) Ν,Ν,Ν’,Ν’-四甲基偶氮二曱醯胺， 並將反應混合物在室溫下授拌18小時。將反應混合物在真 空中濃縮，並藉由二氧化矽凝膠層析使用MPLC系統 (CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚烧：乙酸乙西旨 142604.doc -121- 201014831 (100:0至70:30)梯度溶析純化殘留物’得到無色固體狀標 題化合物（74%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 597.2 [M+H]。 實例91 (4 {2丨2 (4-氣-笨基）_5,6_二1_苯并味嗤_ι_基】_2_環己 基-乙氧基}-苯氧基）_乙酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自（4-{2-[2-(4-氣-笨 基）-5,6-二氟_苯并咪唑_丨_基]_2_環己基_乙氧基}苯氧基）_ 乙酸甲基酯製備。白色固體（97%)。MS(渦轉噴灑）：m/z = 541.2 [M+H] 〇 中間體 (4-{2-[2-(4-氣_苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑基】_2_環己 基-乙氧基}-苯氧基）_乙酸甲基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式自2 [2_(4_氣_ 笨基）-5,6-一氟-苯并咪唾基]_2_環己基-乙醇（實例1，中 間體c)、（4-羥基-苯氧基）_乙酸曱基酯（市面購得）、三_正丁 基膦及N，N，N’，N’-四曱基偶氮二甲醯胺製備。藉由製備型 HPLC(phen〇menex gemini管柱）用乙腈：水（5〇:5〇至95:5) 梯度溶析對化合物實施純化。無色油狀物。MS(渦轉嘴 灑）：m/z = 555.2 [M+H]。 實例92 (4·{2-丨2-(4_氣_苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑基】_2_環己 基-乙氧基}-2-甲基-苯氧基）·乙酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自（4_{2_[2-(4-氣-笨 基）-5,6-二氟-苯并咪唑_ι_基]_2_環己基乙氧基}_2甲基笨 142604.doc •122· 201014831 氧基）-乙酸乙基酯製備。無色固體（87%)。MS(渦轉嘴 激）：m/z = 555.2 [M+H]。 中間體 (4-{2·[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟_苯并咪唑4基】_2環已 基-乙氧基}-2-甲基_苯氧基）_乙酸乙基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式自2_[2 (4氣_ 苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基]_2_環己基_乙醇（實例丨，中 間體c)、（4-羥基-2-甲基-苯氧基）_乙酸（CAS RN 3173191〇_ H U、二-正丁基膦及^Ν,Νΐ,Νΐ-四甲基偶氮二甲醯胺製備。 藉由二氧化石夕凝膠層析使用MpLC系統（c〇mbiFlash Companion，isco公司）用正庚烷：乙酸乙酯（1〇〇:〇至7〇 3〇) 梯度溶析純化殘留物，得到淺黃色發泡體狀標題化合物 (16%)。MS(渴轉喷灌）：m/z = 583 3 [M+H]。 實例93 2-(4-{2-[2_(4_氣_苯基）_s，6二氟苯并味唾小基】_2環己 藝 基-乙氧基卜二甲基_苯氧基）_2_甲基丙酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自2_(4 {2 [2 (4氣_ 苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_丨基]_2環己基乙氧基}·2,3^ 甲基-本氧基）-2-甲基·丙酸乙基醋製備。無色固體（49%)。 MS(渴轉喷灑）：m/z = 597·3 [M+H]。 中間體 (4 {2 [2-(4-氣·苯基）_56_二氟苯并咪嗤小基】_2環己 基^乙氧基卜2,3-二甲基·苯氧基）_2_甲基丙駿乙基酯 軚題化0物係以與實例4中間體類似之方式自2_[2-(4氣- 142604.doc -123- 201014831 苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基]_2_環己基-乙醇（實例丨，中 間體C)、2_(4—羥基_2,3-二甲基-苯氧基）-2-曱基-丙酸乙基 酯（CAS RN: 851508-28-6)、三正丁基膦及 N，N,N，，N，_ 四甲 基偶氮二曱醯胺製備。藉由二氧化矽凝膠層析使用mplc 系統（CombiFlash C〇mpanion，Isc〇公司）用正庚烷：乙酸 乙酯（100:0至70:30)梯度溶析對化合物實施純化。無色油 狀物（11%)。MS(渦轉噴灑）：m/z = 625.5 [M+H]。 實例94 2-(4-{2-【2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟_苯并咪嗅_1_基】_2_環己 基··乙氧基}-3-氟·苯氧基）·2·甲基_丙酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自2·(4·{2-[2-(4-氣_ 苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基]_2_環己基乙氧基卜3•氟苯 氧基）-2·曱基-丙酸乙基酯製備。無色固體（68%)。Ms(渦轉 噴激）：m/z = 587.2 [M+H]。 中間體 2-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟·苯并咪唑4基】_2環己 基-乙氧基} 氟-苯氧基）·2-曱基-丙睃乙基醋 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式自2_[2_(4_氣_ 苯基）-5,6-二氟·苯并咪唾_1_基]_2_環己基_乙醇（實例】，中 間體c)、2-(3-氟-4-羥基-苯氧基）_2_甲基_丙酸乙基酯（CAS RN 851508-67-3)、三·正丁基膦及n，n,n，，n，_四甲基偶氮二 甲醯胺製備。藉由二氧化矽凝膠層析使用MpLC系統 (CombiFlash Companion，lsco公司）用正庚烷：乙酸乙酯 (100:0至70:30)梯度溶析對化合物實施純化。淺黃色油狀 142604.doc •124- 201014831 物（64%) ° MS(渴轉喷灑）：m/z = 615.3 [M+H]。 實例95 2-(3-{2-[2-(4-氣-苯基）-5 6_二氟_苯并咪唑·p基卜2_環己 基-乙氧基}-苯氧基）_2_甲基_丙酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自2-(3-{2_[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基_乙氧基}-苯氧 基）-2-甲基-丙酸乙基酯製備。白色固體（82%卜MS(渦轉喷 灑）：m/z = 569.4 [M+H]。 # 中間體 2-(3-{2-[2·(4_氣·苯基）_5 6·二氟苯并咪唾^基]_2環己 基-乙氧基}-苯氧基）-2-甲基·丙酸乙基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式自2 [2 (4_氣_ 苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑―卜基]?環己基乙醇（實例丨，中
(100:0至70:30)梯度溶析對化合物實施純化。淺黃色固體 (19%” MS(渴轉喷灑）·· m/z = 597 2 [m+h卜 實例96 4·{2-環己基-2-【2-(2,6-二甲氧基_咄啶 并命峻-1-基卜乙氧基}_3,5-二氧__苯甲酸 I自4-{2-環己基-2-[2-笨并咪唑-1-基]-乙氧 標題化合物係以與實例4類似之方式自 (2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）_5,6_二氟. 142604.doc •125· 201014831 基}-3,5-二氟-苯曱酸甲基酯製備。白色固體（84〇/〇)。ms(渦 轉喷灑《) : m/z = 574.3 [M+H]。 中間體 4-{2-環己基_2-[2-(2,6-二甲氧基·吼啶-3-基）-5,6-二氟-苯 并咪唾-1-基卜乙氧基}-3,5_二氟-苯甲酸甲基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式自2-環己基-2·[2-(2,6-二甲氧基·吡啶_3_基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙醇（實例73，中間體b)、3,5-二氟-4-羥基-苯曱酸甲基酯 (市面購得）、三-正丁基膦及N’N，N’N_四甲基偶氮二甲酸酯 製備。藉由二氧化矽凝膠層析使用MPLC系統（CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚烷：第三丁基曱基醚（1〇〇:〇至 5〇:50)梯度溶析對化合物實施純化。米色發泡體（45%)。 MS(渦轉噴灑）：m/z = 588.3 [M+H]。 實例97及98 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLC (Reprosil Chiral NR)用正庚烷：乙醇（含有0.5%甲酸）80:20溶析來分 離4-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氟-苯 并咪唑-1-基]-乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸（實例97)立體異構 體而獲得。 (+)-4-{2_環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）-5,6-二 氟-苯并咪唑-1-基】-乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸 無色固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 574.3 [M+H]。 (+4-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吼啶-3-基）-5,6-二 氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3,5-二氟•苯甲酸 142604.doc -126 - 201014831 無色固體。MS(渦轉噴麗）：m/z = 574 3 [m+H]。 實例99 1-U-環己基-2-丨2,6-二甲基-4-(1Η-四唑-5-基）-笨氧基】_ 乙基卜2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）_5,6_二氟-1H_苯并咪唑 向 0.18 g (0.33 mmol) 4-{2-環己基-2_[2-(2,6-二甲氧基 _ °比啶-3-基）-5,6-二氟-苯并咪唑基]_乙氧基卜3,5二曱基_ 节腈存於3 ml鄰二甲苯中之溶液中添加〇 227经（165 mmol)三乙胺鹽酸鹽及0.107 g (2·65 mm〇1)疊氮化鈉並將 鲁 溶液在145°C (油浴溫度）下加熱7 h。將反應物冷卻至室 溫’保持過夜’並隨後傾倒至1 Μ鹽酸水溶液上，並用乙 酸乙醋萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸錢 乾燥’過濾並蒸發。將剩餘油狀物溶解於乙腈中，完全蒸 發溶液，並在升溫至45 °C下將殘留物溶解於2〇加第=丁 基甲基醚中。部分蒸發溶液，隨後在4。(：下儲存過夜。過 濾所得懸浮液，用第三丁基甲基醚洗滌並在高真空中乾 燥。淺褐色固體（75%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 59〇 44 • [M+H]。 中間體 4-{2-環己基-2·[2-(2,6-二甲氧基-β比唆-3-基二氣_苯 并咪唑-1-基】-乙氧基}-3，S-二甲基-苄腈 標題化合物係自2_環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基比咬3 基）-5,6-二氟-苯并味唾-1-基]-乙醇（實例73，中間體b)、4 羥基-3,5-二甲基-苄腈（市面購得）、三-正丁基麟及 N'N'N'N-四曱基偶氮二甲酸酯獲得。藉由二氧化石夕凝膠層 142604.doc -127- 201014831 析使用 MPLC 系統（c〇mbiFlash Companion ，Isco公司）首先 用正庚烷溶析5 min，隨後用二氣曱烷：乙酸乙酯（1〇〇:〇至 95.5)梯度溶析對化合物實施純化。淺褐色發泡體（28%)。 MS(渦轉喷灑）：m/z：= 547 3 [m+h]。 實例100及101 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLc (Reprosii Chiral NR)用正庚烷：乙醇（含有〇 〇1 μ乙酸銨）60:4〇溶析 來为離1-{1-環己基_2·[2,6-二甲基四唑-5-基）-苯氧 基]-乙基}-2-(2,6-二曱氧基^比啶_3_基）_56_二氟_1/f_苯并 _ 咪唾（實例100)立體異構體而獲得。 (+)-1-{1-環己基_2_【2,6-二甲基四唑-5-基）苯氧 基]-乙基}-2-(2,6-二甲氧基_„比啶_3_基）_56-二氟_1H_苯并 咪唑 淺褐色發泡體。MS(渦轉噴灑）：m/z = 590.4 [M+H]。 環己基-2-[2,6-二甲基-4-(111-四唑-5-基）-苯氧 基l·乙基}-2-(2,6-二甲氧基_0比啶_3_基卜56_二氟_1H_苯并 咪唑 _ 淺褐色發泡體。MS(渦轉噴灑）：m/z = 590.4 [M+H]。 實例102 4_{2·[2_(4_氣-苯基）·苯并咪唑-1-基】-2-環己基·乙氧基卜 3,5-二氟-苯甲酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自4-{2-[2-(4-氯-笨 基）-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧基卜3,5_二氟-苯曱酸曱 基s曰製備。藉由製備型HPLC(phenomenex gemini管柱）用 142604.doc -128- 201014831 乙腈：水（50:5〇至95:5)梯度溶析對化合物實施純化。益色 固體⑺^⑽⑽轉噴灑广^^^驗印。 中間體 4-{2-[2-(4•氣-苯基)_笨并咪唑+基】_2環己基乙氧基卜 3.5- 二氟-苯甲酸甲基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式自2[2(4氣_ 苯基）-苯并味吐-1_基]-2-環己基·乙醇（實例32，巾間_、 3.5- 二氟-4-羥基-苯甲酸甲基酯（市面購得）、三苯基膦及偶 # &二甲酸二-第三丁基酿合成。藉由二氧化矽凝膠層析使 用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isc〇 公司）用正庚 烷：乙酸乙酯（100:0至70:30)梯度溶析純化殘留物。白色 發泡體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 525 ] [M+H]。 實例103及104 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLc (Reprosii Chiral NR)用正庚烷：乙醇（含有〇 5%曱酸）85:15溶析來分 0 離4-{2-[2-(4-氣-苯基）_苯并咪唑_丨_基]_2環己基乙氧基}_ 3.5- 二氟-苯甲酸（實例103)立體異構體而獲得。 名稱（+)_4-{2-丨2-(4-氣-苯基）_苯并咪唑小基]_2_環己基_ 乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸 無色固鱧。MS(渦轉喷灑）：m/z = 511.3 [M+H]。 名稱（-)-4-{2-[2-(4-氣·苯基）-笨并咪唑小基卜2_環己基 乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸 無色固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 511_3 [M+H]。 實例105 142604.doc •129· 201014831 4-{2-[2-(4-氣-苯基）_笨并咪唑“基]_2環己基乙氧基卜 3.5- 二甲基-苯甲酸 才示題化合物係以與實例4類似之方式自4_{2 [2_(4氣苯 基）-苯并咪唑-1-基]環己基-乙氧基卜3,5二甲基苯甲酸 甲基s曰製備。藉由製備型HPLC(phen〇menex gemini管柱） 用乙腈.水（50:50至95:5)梯度溶析對化合物實施純化，得 到無色固體狀期望化合物（41%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 502.2 [M+H]。 中間體 4-{2-[2-(4-氣-苯基苯并咪峻小基】_2·環己基乙氧基卜 3.5- 二甲基-苯甲酸甲基輯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式自2[2_(4氣_ 苯基)-苯并咪唑-1-基卜2_環己基乙醇(實例32，巾間體^)、 4-羥基-3,5-二曱基_苯甲酸曱基酯(市面購得)、三苯基膦及 偶氮二甲酸二第I 丁基酯製備。#由二氧化矽凝膠層析 使用 MPLC 系統（C〇mbiFlash C〇mpani〇n，Isc〇公司）用正庚 烧：乙酸乙醋（100:0至70:30)梯度溶析對化合物實施純 化。白色發泡體。MS(渴轉噴灑）：m/z = 517 3 [M+H]。 實例106及107 私題化合物係藉由通過對掌性製備型HpLc (Repr〇sil Clnral NR)用正庚烷：乙醇（含有〇 5%曱酸溶析來分 離4-{2-[2-(4_氣·苯基）·苯并味唾+基]々·環己基乙氧基卜 3,5_二曱基_苯甲酸（實例1〇6)立體異構體而獲得。 ()4-{2-[2-(4-氣-苯基）·苯并咪嗤工基】_2環己基乙氧 142604.doc 201014831 基卜3’5-一甲基·苯甲酸 無色固體°MS(渴轉噴壤）：m/Z = 5〇3.3[M+H]。 (+)-4-{2·[2-(4|苯基)_苯并咪唑小基】環己基乙氧 基}-3,5-一甲基-苯甲酸 無色固體。MS(渦轉喑溜、. 傅 1 <1) · m/z = 503.3 [M+H1。 實例108 :5氣：Γ广“I笨基)_笨并咪唾小基1_2_環己基-乙氧 基}-5_氟-苯甲酸 ❹
標題化合物係以與奢 兴貫例4類似之方式自3_氣_4_{2[2 _ 氯-苯基）-苯并味唾 基]-2-環己基_乙氧基}_5_氟苯 曱基酯製備。I色囡躲 -、固體（37/〇)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 527.1 [M+H]。 中間體 3氣4 {2-[2-(4-氣·苯基卜苯并咪唑4基】_2環己基乙氧 基}-5-氟-苯甲酸甲基醋 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式自2_[2_(4_氣_ 苯基）-苯并咪唑-1-基]_2_環己基_乙醇（實例32、中間體b)、 3-氣-5-氟-4-羥基-苯甲酸甲基酯（市面購得）、三苯基膦及 偶氮二曱酸二-第三丁基酯製備。藉由二氧化矽凝膠層析 使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco 公司）用正庚 烷：乙酸乙酯（100:0至70:30)梯度作為溶析劑溶析對化人 物實施純化。無色發泡體。：MS(渦轉喷灑）·· m/z = 541 2 (M+H)。 實例1〇9尽110 142604.doc -131- 201014831 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLc (Chiracel OD)用正庚烷：乙醇（含有〇5%甲酸）93:7溶析來分離3氣_ 4-{2-[2-(4-氣-苯基）_苯并咪唑·丨_基]_2_環己基乙氧基}_5_ 氟-苯甲酸（實例109)立體異構體而獲得。 (-)-3-氣-4-{2-[2-(4-氣-苯基）_苯并咪唑“·基】_2_環己基_ 乙氧基}-5-氟-苯甲酸 無色固艘。MS(渴轉嘴灑）：m/z = 527· 1 [M+H]。 (+)-3-氣-4-{2-[2·(4-氣·苯基）_苯并咪唑基】_2_環己基_ 乙氧基}-5-氟-苯甲酸 無色固體。MS(渴轉喷濃）：m/z = 527.1 [Μ+Η]。 實例111 2-(4-氣-苯基）·ι_{1_環己基_2_丨26二甲基_4(1好四唑_5_ 基）-苯氧基】乙基} -1 -苯并啼嗤 標題化合物係以與實例56類似之方式自4_{2_[2_(4氣苯 基）-苯并咪唑-1-基]_2·環己基_乙氧基i_3,5_二甲基_苄腈製 備。藉由二氧化矽凝膠層析使用MPLC系統（C〇mMFlash Companion，ISC0公司）用正庚烷：乙酸乙酯：甲醇（ι〇〇:〇:〇 至0:100:0至50:50)梯度溶析對粗產物實施純化。無色固體 (45%)。MS(渴轉喷灌）：m/z = 527 2 [M+H]。 中間體 4-{2-丨2-(4-氣-苯基）_苯并咪唑基】_2環己基乙氧基}_ 3,5-二甲基_苄腈 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式自2_[2 (4•氣_ 苯基）-苯并味。坐-1-基]_2_環己基·乙醇（實例32，中間體^、 142604.doc •132- 201014831 3,5-二f基-4-羥基苄腈（市面購得）、三苯基膦及偶氮二甲 酸一-第二丁基酯製備。藉由二氧化矽凝膠層析使用MpLc 系統（CombiFlash Companion，ISC0公司）用正庚烷：乙酸 乙酯（100:0至70:30)梯度溶析對化合物實施純化。再次藉 由製備型HPLC(phenomenex gemini管柱）使用乙腈：水 (50.50至95:5)梯度純化殘留物。無色發泡體（57%)。MS(渦 轉喷灑）：m/z = 484.4 [M+H]。 實例112及113 払題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLc (Reprosil Chiral NR)用正庚烷：乙醇（含有〇〇1 M乙酸銨）65:35溶析 來分離2-(4-氯-苯基）-1-{1_環己基_2_[2 6二甲基_4_(1/Γ四 唑-5-基）-苯氧基]-乙基卜苯并咪唑（實例112)立體異構 體而獲得。 ()2-(4-氣-苯基）-1-{1-環已基_2_[2,6_二甲基_4-(1丑-四 嗤-5-基）-苯氧基卜乙基}-1丑_苯并味吃 無色固體。MS(渦轉喷灑l ) : m/z = 527·2 [M+H]。 (+)_2-(4-氣-苯基環己基_2_【2,6二甲基_4 (1开四 吐-5-基）·苯氧基]_匕基丑-苯并味唾 無色固體。MS(渦轉噴灑）：m/z = 527 2 [M+H]。 實例114 5-溴-6-{2-丨2-(4-氣-苯基）-S，6·二氟-苯并咪唑“·基】_2_環 己基-乙氧基卜菸酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自5_溴_6_{2[2_(4_ 氯-苯基）-5,6-二氟-苯并味唾q•基]_2_環己基_乙氧基}於酸 142604.doc • 133 * 201014831 MS(渴轉喷灑）：m/z = 甲基酯製備。無色固體（67%) 587.9 [M+H]。 中間體 氟·苯并咪唾基】_2_環 5-溴-6-{2-【2-(4-氣-苯基）_5 6_二 己基-乙氧基}-於酸甲基酿 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式㈠仰_氣_ 苯基)·5,6-二氟-苯并咪唾]•基]環己基_乙㈣例 間體十5备6-經基終酸曱醋（市面購得）、三苯基鱗及偶
氮二曱酸二-第三丁基酯製 裂備將在處理後獲得之殘留物 自乙猜結晶。無色固體 巴體（86%)e Ms(渦轉喷灑）：m/z = 604.3 [M+H]。 實例115 (+)或㈠-2·(4-氣-苯基M_{1_環己基_2 [2 6二敦 四嗤冬基苯氧基】I甲基·丙基}_s，6_二氟也笨并咪峻 標題化合物係以與實例56類似之方式自（+) 4 {2例‘ 氣^基）-5,6·二氟-笨并味d坐小基]·2環己m二甲基_ 乙氧基} 3,5-__氟-节腈製備。淺褐色固體⑺％)。⑼轉❹ 噴灑）：m/z = 599.3 [M+H]。 中間體 ()4 {2【2、(4-氣-苯基）_5,6_二氣苯并咪唑小基】環 基·乙氧基}_35二氟节腈 將〇·1〇 g (0.24 mmol)(十卜……氯苯基）_56二氟笨并 味唑-1·基]小環己基_2_?基_丙ι醇（實例Μ，中間體匕）及 38 mg (0.24 mmol) 3,4,5_三氟苄腈存於2 ml無水四氫呋喃 142604.doc •134- 201014831 中之溶液冷卻至o°c。隨後，向反應混合物中逐滴添加 0.53 ml (0.26 mmol)雙（三甲基曱矽烷基）醯胺鉀（存於曱苯 中之0.5 Μ溶液）。移除冷卻浴，並連續攪拌18 h。將反應 混合物傾倒至飽和氯化銨水溶液上，並分離各相^用乙酸 乙酯將水性層萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 硫酸鎂乾燥’過濾並蒸發。藉由二氧化矽凝膠層析使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco 公司）用正庚烧溶 析5 min，隨後用二氣甲烧：乙酸乙酯〇〇〇:〇至95:5)梯度溶 析純化殘留物。淺褐色發泡體（45%)。MS(渦轉喷灑）：m/z =556.2 [M+H]。 實例116 (+)-4_{2-【2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑小基】_2_環 己基-1，1-二曱基_乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸 向 〇_24 g (0.43 mmol) (+)-4_{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟- 苯并咪唑-1-基]-2-環己基_ι，ι·二甲基_乙氧基二氟_苄 腈（實例115，中間體）存於1 ml乙醇中之溶液中添加〇8 ml (8.63 mmol) 32°/。氫氧化鈉水溶液❶將懸浮液回流加熱5 h ’得到澄清淺黃色溶液。在冷卻至室溫後，將反應混合 物傾倒至1 Μ鹽酸水溶液上，並分離各相。用乙酸乙酯將 水相萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過 濾並蒸發。將殘留物溶解於第三丁基甲基醚中並在冰箱中 儲存48 h。蒸發混合物並溶於乙腈中，形成白色懸浮液。 將此懸浮液過濾，用乙腈洗滌並在高真空中乾燥。白色固 體（79%)。MS(渴轉喷麗）：m/z = 575.4 [M+H]。 142604.doc •135- 201014831 實例117 l_(4-{2-【2-(4-氣·苯基）-5,6-二氟-笨并咪唑基】·2環己 基-乙氧基}-苯氧基）-環丁烷甲酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自1_(4_{2_[2_(4_氣_ 苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]_2_環己基_乙氧基}•笨氧 基）_環丁烷甲酸乙基酯製備。藉由製備型HPLC(phen〇menex gemini管柱）用乙腈：水（50:50至95:5)梯度溶析對化合物實 施純化。無色固體（81%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 5812 [M+H]。 中間體 + 氣-苯基）-5,6_二敗苯并咪唑小基】環己 基-乙氧基苯氧基）-環丁炫甲酸乙基酿 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式自2_[2_(4氣_ 苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_丨_基]_2_環己基乙醇（實例丨，中 間體c)、1-(4-羥基-苯氧基）_環丁烷甲酸乙基酯（cas rn 879094-83-4)、三·正丁基膦及N，N，N，，N，_四曱基偶氮二曱 醯胺製備。藉由二氧化矽凝膠層析使用MpLc系統 (CombiFlash Companion，Isc〇公司）用正庚烷·乙酸乙酯 (100:0至70:30)梯度溶析對化合物實施純化。淺黃色發泡 體（45%)。MS(渴轉喷濃）：m/z = 609 3 [M+H]。 實例118及119 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HpLC (Repr〇sii Chiral NR)用正庚烧：乙醇（含有〇 5%甲酸）仏⑸容析來分 離1-(4-{2-[2-(4氣-苯基）·5,6·二氟苯并〇米峻-卜基]冬環己 142604.doc -136 - 201014831 基-乙氧基}•苯氧基）_環丁烷甲酸立體異構體而獲得。 (+)-1-(Μ2-【2_(4-氣·苯基）_s，6_二氣·苯并咪唑小基】_2_ 環己基-乙氧基}•苯氧基）_環丁烷甲酸 無色固體。MS(渦轉噴灑）：m/z = 581 2 [M+H]。 (-)-1_(4·{2-【2-(4·氣苯基）_s，6_二氟_苯并味嗤小基】_2_ 環己基·乙氧基}-苯氧基）-環丁烷甲酸 無色固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 5812[M+H]。 實例120 參 I…{2-[2_(4_氣苯基敗-苯并咪嗤q•基】-2_環己 基-乙氧基}-苯氧基）-環丙烷甲酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自氯_ 苯基）-5,6-二氟-苯并咪唾環己基乙氧基}苯氧 基）-環丙烷甲酸甲基醋製備。藉由製備型HpLC(phen〇menex gemini管柱）用乙腈：水（50:50至95:5)梯度對化合物實施純 化。無色固體（74%)。MS(渦轉喷灑）·· m/z = 567 2 [M+H]。 中間體 1-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味唾小基】_2·環己 基-乙氧基}-苯氧基）-環丙娱;甲酸甲基醋 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式自2_[2_(4_氣_ 苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基_乙醇（實例i，中 間體c)、1-(4_羥基-苯氧基）-環丙烷甲酸（CAS RN: 8579〇3_ 44-7)及Ν，Ν，Ν’，Ν·-四曱基偶氮二甲醯胺製備。藉由二氧化 石夕凝膠層析使用MPLC系統（CombiFlash ，Is⑶ 公司）用正庚烧·乙酸乙酯（100:0至70:30)梯度溶析對化合 142604.doc -137- 201014831 物實施純化。淺黃色發泡體（31%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 581.2 [M+H]。 實例121及122 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLC (Chiralpak AD)用正庚烷/15%乙醇（含有0.5%甲酸）溶析來分離i_(4] 2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-i_基]_2_環己基-乙氧 基}_苯氧基）-環丙烷甲酸（實例121)立體異構體而獲得。 (-)-1-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑 基】_2_ 環己基-乙氧基}-苯氧基）-環丙烧甲睃 無色固趙。MS(渦轉噴灑）：m/z = 567.3 [M+H]。 名稱（+)-1-(4-{2-丨2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑小 基】-2-環己基-乙氧基}-苯氧基）_環丙燒甲酸 無色固體。MS(渦轉喷麗）：m/z = 567.3 [M+H]。 實例123 6-{2-[2-(4·氣-2_曱基-苯基）_5,6_二氟_苯并咪唑q基卜2_ 環己基-乙氧基卜菸酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自6_{2_[2_(4_氣_2_ 甲基-苯基）-5,6-二氟-笨并咪唑_丨_基]_2•環己基乙氧基卜菸 酸甲基醋製備。藉由製備型HPLC(phen〇menex gemini管 柱）用乙腈：水（50:50至95:5)梯度溶析對化合物實施純化。 無色固體（81%)。MS(渦轉噴灑）：m/z = 526 l [M+H]。 中間體 a> 6·{2-【2-(4-氣-2-甲基-笨基）_5 6_二氟苯并咪唑小基]_ 2·環己基-乙氧基}-於酸甲基酿 142604.doc -138 - 201014831 向 200 mg (0.494 mmol) 2-[2-(4-氣-2-甲基-苯基）-5,6-二 氟-本并味唾-1-基]_2_環己基-乙酵存於5 mi四氫咬喊中之 溶液中添加83 mg (0.543 mmol) 6-羥基菸酸甲酯（市面購 得）及120 mg (0.593 mmol)三-正丁基膦。將反應混合物冷 卻至 〇°C。添加 1〇2 mg (0.593 mmol) N，N，N'，N，-四甲基偶氮 二甲醯胺。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，並隨後在 真空中濃縮。藉由二氧化矽凝膠層析使用MPLC系統 (CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚烷：乙酸乙酯 (100:0至70:30)梯度溶析純化殘留物。淺黃色固體（29%)。 MS(渦轉喷灑）：m/z = 540.2 [M+H]。 b) 2-[2-(4-氣-2-甲基·苯基）-5,6-二氟-苯并咪峻_ι_基卜2- 環己基-乙醇 在 〇°C 下，向 0.94 g (2.244 mmol) [2-(4-氣-2-甲基-苯基）_ 5，6-—氟-苯并0米唾-1-基]-環己基-乙酸存於15 ml無水四氫 咳·喃中之溶液中添加98 mg (2.356 mmol)氫化經銘。使反 應混合物升溫至室溫並攪拌2小時。將反應混合物傾倒於 50 ml 10%酒石酸卸納水溶液及5〇 ml乙酸乙酯上。分離各 層，並再次用50 ml乙酸乙酯萃取水性層。將合併之有機 層用50 ml鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃 縮。藉由二氧化矽凝膠層析使用MPLC系統（CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚院：乙酸乙酯（1〇〇:〇至60:4〇) 梯度溶析純化殘留物’得到淺黃色固體狀標題化合物 (57%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 405.4 [M+H]。 c) [2-(4-氣-2-甲基-苯基）-5,6-二氟-苯并味唾-1·基]-環已 142604.doc -139- 201014831 基·乙酸 將N-苄基-2-[2-(4-氣-2-甲基-苯基）-5,6-二氟-苯并味唑_ 1-基]-2-環己基-乙醯胺（3.8 g，6·508 mmol)溶解於49.3 ml (521.9 mmol)乙酸肝及 24.7 ml (431.5 mmol)乙酸中。將深 褐色溶液冷卻至〇-5°C，並在10 min内分四份添加2.245 g (32.54 mmol)亞硝酸鈉。30 min後，使反應混合物升溫至 至溫。隨後蒸發反應混合物，溶於曱苯中，並再次蒸發。 將殘留物用2次乙酸乙酯、飽和碳酸氫納水溶液、水及鹽 水萃取。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。隨後 ❹ 將中間體粗產物溶解於四氫呋喃與水之混合物中。以2〇 min時間’向暗褐色溶液中緩慢滴加存於3 〇%過氧化氫水 溶液中之氫氧化鋰單水合物溶液（有氣體釋出，放熱）。攪 拌混合物，直至所有起始材料皆消失。隨後蒸發反應混合 物’並用乙酸將殘留物之pH值調節至4。添加乙酸乙酯， 分離各相，並再次用乙酸乙酯萃取水性層。將合併之有機 層用水及鹽水洗蘇’經硫酸鎂乾燥，並蒸發。將殘留物溶 於甲苯中，在0-5°C下攪拌15,，過濾出固體，用冷甲苯洗 Ο 務，並在真空中乾燥’得到淡棕色固體狀期望化合物 (54%) 〇 MS (ESI) : 418.87 (M+)。 d) N-节基-2-丨2-(4-氣-2-甲基-苯基）·5,6-二氟-苯并咪唑· 1-基】-2-環己基-乙醢胺 向1.5 g (6_145 mmol) 2-胺基-4,5-二氟-苯基）-胺基甲酸 第三丁基酯（實例73 ’中間體g)、1.080 g (6.145 mmol) 4-氣-2-甲基-苯甲酸（市面購得）、985.5 μΐ (7.375 mmol)環己 142604.doc -140· 201014831 烷曱醛（市面購得）及763 5 μ1 (6 145 mmol)苄基異氰化物 (市面購得）之溶液中添加15 ml甲醇，並將淺褐色溶液在室 /皿下授拌過仪。隨後添加15.00 ml (60.0 mmol)存於二》惡燒 中之4 Μ鹽酸（市面購得），並將反應混合物在室溫下攪拌 4.5 h，並隨後蒸發。將殘留物溶於乙酸乙酯及飽和碳酸氫 鈉水溶液中，分離各相，再次用乙酸乙酯萃取有機相，並 將合併之有機層用水及鹽水洗滌，蒸發後得到黃色發泡體 狀化合物，其足夠純淨未經進一步純化即用於下一步驟 中。MS (ESI) : m/z = 508.02 (M+)。 實例124 4-{2-[2-(4_氣-2-甲基-苯基）_5,6_二氟_苯并咪唑“基】_2_ 環己基·乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸 化合物係以與實例4類似之方式自4_{2-[2_(4_氯_2_甲基· 苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑“·基]_2_環己基乙氧基卜3 5二 氟-苯甲酸甲基酯製備。無色固體（69%)。Ms(渦轉喷灑）： m/z = 561.1 [M+H]。 中間體 {2【2 (4-氣-2-f基-苯基）_5,6-二氟-苯并味嗅基卜2_ 環己基-乙氧基}·3,5-二氟-苯甲酸甲基酯 化合物係以與實例4中間體類似之方式自2_[2_(4氣_2甲 基·•苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_丨·基]_2_環己基乙醇（實例 , 中間體b)、3’5_ 一氟-4_羥基-苯甲酸甲基酯（市面購 传）、二苯基膦及偶氮二甲酸二_第三丁基酯製備。藉由二 氧化矽凝膠層析使用MPLC系統（combiFlash c〇mpani⑽， 142604.doc 201014831
Isco公司）用正庚烷：乙酸乙酯（100:0至70··30)梯度溶析對 化合物實施純化。淺黃色發泡體（37%)。MS(渦轉噴灑）： m/z = 575.4 [M+H]。 實例125及126 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLC (Chiralpak AD)用正庚烷/10%乙醇（含有〇·5%曱酸）溶析來分離4_{2_[2_ (4·氣-2-曱基-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基]_2-環己基一乙 氧基}-3,5-二氟-苯曱酸（實例125)立體異構體而獲得。 (-)-4·{2-[2-(4-氣-2·甲基-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑·i ❹ 基]-2-環己基-乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸 無色固體。]VIS(满轉噴麗）：m/z = 561.1 [Μ+Η]。 (+)·4-{2-[2-(4-氣-2-甲基_苯基）·5 6•二氟-苯并咪唑·ι 基】-2-環己基·乙氧基卜3,5·二氟_苯甲酸 無色固體。MS(渦轉噴灑）：m/z==56L1 [Μ+Η]。 實例127 2-(4-氣.苯基）小⑴環已基_2【26二氟邻&四唾_5_ 基）苯氧基】·乙基}-5,6-二氟4丑-苯并味嗤 標題化合物係以與實例56類似之方式自4-{2-[2-(4-氣·笨 基）-5,6-二氟·苯并㈣+基]·2_環己基_乙氧基}妙二氣 节腈製備。米色固艘（52%)。紙（漏轉喷灑）：m/z=57i.2 [M+H]。 中間體 二氟-苯并咪唑-1-基】_2_環己基- 4气2-丨2-(4-氣-苯基）_S，6_ 乙氧基卜3,5-二氟-苄腈 142604.doc -142- 201014831 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式自2 [2_(4_氯_ 苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_丨_基]_2_環己基-乙醇（實例i，中 間體c)、3,5-二氟苄腈（市面購得）、三苯基膦及偶氮二甲酸 二-第三丁基酯製備。藉由二氧化矽凝膠層析使fflMpLc系
統（c〇mbiFlash companion，Isc〇公司）用正庚烧第三丁基 甲基醚（100:0至50:50)梯度溶析對化合物實施純化。彙集 含有產物之流份’並在製備型hplc系統（phen〇menex gemun官柱）上使用乙腈與水梯度實施層析。無色發泡體 實例128 2-(4-氣-苯基）+{1_ 環己基 _2_[2,6_ 二氟 _4 (ih 四唑·s_ 基）-苯氧基】-乙基}-1Η-苯并咪唑 標題化σ物係以與實例56類似之方式自4_{2_[2_(4氣苯 基）苯并米嗤-1-基]_2_環己基乙氧基卜3,5_二氣节猜製 備。藉由製備型HPLC(phenQmenex gemini管柱）用乙猜： 水(50.50至95.5)梯度對產物實施純化。淺黃色固體 (22%)°M_ 轉噴麗）：rn/Z = 535.2 [M+H]。 中間體 P [2 (4-氣-笨基卜苯并咪唑小基】環己基乙氧基卜 H一氣-节猜 # β 13 & 與實例4中間體類似之方式自2-[2_(4-氣_ 本基）-苯并咪唾基1_2提甘 一 」環己基-乙醇（實例32，中間體b)、 氟4經基节腈（市面購得卜三苯基鱗及偶氮二甲酸 二-第三丁基酯製備。囍 好 積田一虱化矽凝膠層析使用MPLC系 142604.doc •143- 201014831 統（CombiFlash Companion，isco公司）用正庚烷：乙酸乙 醋（100:0至70:30)梯度溶析對化合物實施純化。無色發泡 體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 492.4 [M+H]。 實例129 1-{1-環己基-2-[2,6-二氟_4-(1丑_四峻-5-基）_苯氧基】_乙 基}-2-(2,6-二甲氧基比啶-3-基）-S，6-二氟·苯并咪唑 標題化合物係以與實例56類似之方式自4-{2-環己基_2_ Ρ-(2,6-二甲氧基比啶-3-基）·5,6_二氟_苯并咪唑“基]乙 氧基}-3,5-二氟-苄腈製備。無色固體（68%)。Ms(渦轉噴 灑）：m/z = 598.3 [M+H]。 中間體 4-{2-環己基-2_[2-(2,6-二甲氧基-吼啶_3_基）·5 6二氟苯 并喃也-1-基]-乙氧基}-3,5-二氟·苄腈 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式自2_環己基_ 2-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶_3_基）_5,6•二氟_笨并咪唑小基]_ 乙醇（實例73，中間體b)、3,5-二氟苄腈（市面購得）、三正 丁基膦及Ν，Ν，Ν·Ν-四甲基偶氮二甲醯胺製備。在第一步驟 中藉由二氧化矽凝膠層析使用MPLC系統（c〇mbiFlash Companion，Isco公司）用庚烷：乙酸乙醋（1〇〇:〇至5〇:5〇)梯 度溶析對化合物實施純化。所得化合物藉由製備型HpLc (phenomenex gemini管柱）用乙腈：水梯度進一步純化。無 色發泡體（18%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 555.2 [M+H]。 實例130 6-{2·[2·(4-氣-苯基）-5,6_二氟·苯并咪唾小基卜2環庚基· 142604.doc 144 201014831 乙氧基}-於酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自6 {2 [2_(4氯-苯 基）-5,6_二氟-苯并咪唑_丨_基]_2_環庚基_乙氧基}_菸酸曱基 酯製備。無色固體（95%)。MS(渦轉噴灑）：m/z = 526 1 [M+H]。 中間體 6-{2-[2-(4-氣-苯基）-S，6_二氟_苯并味唾小基】2環庚基 乙氧基}-菸睃甲基酯
標題化合物係以與實例4中間體類似之方式自2_[2(4_氣_ 苯基）-5,6·二氟·苯并咪唑基]_2_環己基乙醇（實例丨，中 間體c)、6-羥基菸酸甲酯（市面購得）、三笨基膦及偶氮二 甲酸二-第二丁基酯製備。藉由二氧化矽凝膠層析使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isc〇公司）用正庚烷： 乙酸乙醋（1〇〇:〇至70:30)梯度溶析對化合物實施純化二得 到無色固體狀期望化合物（78°/。）。MS(涡轉喷麗）：m/z = 540·3 [M+H]。 實例131 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6_二氟·苯并咪唑4基]2環庚基_ 乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸 標題化合物係以與實例4類似之方式自4_{2_[2 (4氣苯 基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]_2-環庚基_乙氧基}_3,5_二氟_ 苯甲酸甲基酯製備。無色固體（78〇/〇)。MS(渦轉喷灑）：m/z =561.2 [M+H]。 中間體 142604.doc -145- 201014831 a) 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基】-2-環庚 基-乙氧基}-3,5-二氟-苯曱睃曱基酯 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式自2-[2-(4-氣_ 苯基）-5,6-二氟·苯并咪唑_ι_基]_2-環庚基-乙醇（實例1，中 間體c)、3,5_二氟-4-羥基-苯曱酸甲基酯（市面購得）、三苯 基膦及偶氮二曱酸二-第三丁基酯製備。藉由二氧化矽凝 膠層析使用 MPLC系統（CombiFlash Companion，Isco公司） 用正庚烷：乙酸乙酯（1〇〇:〇至70:30)梯度溶析對化合物實 施純化。無色固體。MS(渦轉喷灑）：575.4 (M+H)。 b) 2·[2-(4-氣-苯基）-5,6-二故-苯并咪唑-l_基]_2·環庚基-乙醇 在 〇°C 下，向 1.4 g (3.13 mmol) [2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟·
本并味°坐-1-基]-環庚基-乙酸乙基酯存於2〇 mi無水四氫吱 鳴中之溶液中添加0.125 g (3.29 mmol)氫化鋰鋁。將反應 混合物在室溫下授拌2小時’並隨後傾倒於丨〇〇 mi丨〇%酒 石酸鉀鈉水溶液及100 ml乙酸乙酯上。再次用1〇〇 mL乙酸 乙酿萃取水性層。將有機層用1 00 ml鹽水洗滌，經硫酸鎂 乾燥’過濾並在真空中濃縮。藉由二氧化石夕凝膠層析使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚烧： 乙酸乙酯（2:1)梯度溶析純化殘留物。無色固體（74%)。MS (TurboSpray) : 405.3 [M+H] ° c) [2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并咪唑基卜環庚基乙酸 乙基酷 向 2·2 g (8.31 mmol) 2-(4-氣·苯基）-5,6-二氟]苯并咪 142604.doc -146- 201014831 唑（實例1，中間體a)存於22 ml N，N-二曱基甲醯胺中之溶 液中添加 3.2 g (9.89 mmol)碳酸鉋及 2.6 g (9.89 mmol)溴- 環庚基-乙酸乙基0旨。將反應混合物在1 0 〇 下授拌1小 時。隨後添加 3.2 g (9.89 mmol)碳酸铯及 2.6 g (9.89 mmol) 溴-環庚基-乙酸乙基酯。在100°C下再連續攪拌6小時。再 添加 3.2 g (9.89 mmol)碳酸铯及 2.6 g (9.89 mmol)漠-環庚 基·乙酸乙基酯’並將反應混合物在1 〇〇°c下授拌18小時。 將反應混合物傾倒於200 ml水及200 ml乙酸乙醋上，並分 離各層。再次用2〇〇 mL乙酸乙酯萃取水性層。將有機層用 200 ml鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。 藉由二氧化矽凝膠層析使用MPLC系統（CombiFlash Companion，ISC0公司）用正庚烷：乙酸乙酯（1〇〇:〇至6〇:4〇) 梯度溶析純化殘留物。淺黃色固體（63%)。MS(渦轉喷 灑）：m/z = 447.2 [M+H]。 d)溴-環庚基-乙酸乙基酯 將4.0 g (25.6〇4 mm〇l)環庚基乙酸（市面購得）存於381 ml (52.49 mmol)亞硫醯氯中之溶液回流攪拌}小時。在室 溫下向該溶液中添加2.70 ml (52.49 mmol)溴。將反應混合 物在回流溫度下攪拌5小時。移除加熱，並將反應混合物 在室溫下攪拌1 8小時。將溶液冷卻至〇〇c，並逐滴添加2〇 ml乙醇。在於室溫下攪拌2小時後，將反應混合物傾倒於 300 ml 1 Μ氫氧化鈉水溶液及3〇〇 ml乙酸乙酯上，並分離 各層。再次用300 ml 1 Μ氫氧化鈉水溶液及30〇 ml鹽水洗 滌有機層。再次用300 mL乙酸乙酯萃取水性層。有機層經 142604.doc -147- 201014831
硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。如此獲得之化合物足 夠純淨未經進一步純化即用於下一步驟中^ MS (GC
Split) : m/z = 183 [M-Br]。 實例132及133 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HpLC (Chiralpak AD)用正庚烷/15%乙醇（含有〇 5%曱酸）溶析來分離4_{2 [2_ (4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基]·2環庚基乙氧基}_ 3,5-二氟-苯甲酸（實例丨32)立體異構體而獲得。 (-)-4-(2-丨2-(4-氣-苯基）-S，6-二氟-苯并咪唑基卜2-環庚 基-乙氧基}_3,5-二氟-苯曱酸 無色固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 561.1 [M+H]。 (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟·苯并咪吐 _1_基]_2-環 庚基-乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸 無色固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 561.1 [M+H]。 實例134 2-(4-氣-苯基）_1_{1_(4,4-二氟-環己基）_2-[2,6-二甲基-4- (1丑-四嗅-5-基）-苯氧基】-乙基丨_5,6_二氟4丑_苯并咪嗤 向 0.16 g (0.29 mmol) 4-[2-[2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟-苯并 咪唑-1-基]-2-(4,4-二氟-環己基）·乙氧基]_3,5_二甲基_苄腈 存於4 ml鄰二曱苯中之溶液中添加〇 198 g (1 44 mm〇1)三 乙胺鹽酸鹽及0.094 g (1.45 mmol)疊氮化鈉，並在 150C(油浴温度）下加熱21 h»再添加0,198 g (1.44 mmol) 二乙胺鹽酸鹽及0.094 g (1.45 mmol)疊氣化鈉，並將反應 混合物再加熱4 h，並在冷卻至室溫後攪拌3天。隨後將反 142604.doc -148- 201014831 應物傾倒至1 Μ鹽酸水溶液上，分離各相，並用乙酸乙醋 將水相萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂 乾燥，過濾並蒸發。將固體懸浮於乙腈中，過丨慮，用乙猜 洗滌並在高真空中乾燥。白色固體（77%)。MS(渴轉喷 灑）：m/z = 599.194 [M+H]。 中間體 3)4-[2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-笨并咪唾_1_基】_2_(44_ 一氣-環己基）-乙氧基】-3,5-二甲基-节睛 ® 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式自2 [2 (4_氣_ 苯基）-5,6_二氟-苯并味°坐-1-基]-2-(4,4-二敦_環己基）乙 醇、3,5-二甲基-4-羥基苄腈（市面購得）、三_正丁基膦及 Ν·Ν，Ν'Ν-四甲基偶氮二甲醯胺製備。藉由二氧化矽凝膠層 析使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，isc〇 公司）用庚 烷：乙酸乙酯（100:0至60:40)梯度溶析對化合物實施純 化。淺黃色固體（27%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 556 178 [M+H]。 b) 2-丨2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基卜2_(44二 氟-環己基）-乙醇 向 1.18 g p.68 mmol) [2-(4-氣-苯基）_5,6·二氟苯并咪 唑-1-基]-(4,4-二氟·環己基）_乙酸存於2〇如四氫呋喃中之 冰冷溶液中添加0.15 g (4.01mmol)氫化鋰鋁。移除冷卻浴
後，將反應混合物在室溫下擾拌1 2 5 h。政c： * A %王/皿「伐;仟1 .ZD ft。將反應混合物傾 倒至100 ml飽和酒石酸鉀鈉水溶液上，分離各相，並用乙 酸乙醋將水性層萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗務， 142604.doc •149- 201014831 經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。藉由二氧化矽凝膠層析使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，iseo公司）用庚烧：乙 酸乙酯（100:0至50:50)梯度溶析對剩餘油狀物實施純化。 淺黃色固體（39%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 427 UM+H]。 c) [2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑“·基卜(4,4二氟環 己基）-乙酸 經 5 min 向 3.05 g (5.46 mmol) N-苄基-N-亞硝基-2-[2-(4- 氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_ι·基]_2_(4 4_二氟_環己基）_乙 醯胺存於15 ml四氫呋喃及10 ml水中之懸浮液中逐滴添加 2-29 g (54.57 mmol)氫氧化鋰單水合物存於1114 ml (1〇9 mmol) 30%過氧化氫溶液及10 ml水中之溶液。反應混合物 變成渾濁溶液且略微升溫（使用冰浴暫時冷卻）。攪拌2 h 後，使用12.48 ml (218 mmol)乙酸將pH值調節至ρϋ 4。用 乙酸乙酯將所得淺黃色溶液萃取三次。將合併之有機層用 飽和碳酸虱納水溶液、鹽水洗蘇兩次，經硫酸鎮乾燥，過 濾並蒸發。將剩餘之黃色發泡體用1〇〇如第三丁基甲基醚 進行處理，並過濾所得淺黃色懸浮液，用第三丁基曱基醚 洗滌，並在高真空中乾燥，得到第一批化合物（黃色固 體）。在製備型HPLC系統（phenomenex gemini管柱）上用乙 腈與水梯度溶析對母液實施純化，得到另一批化合物（無 色固體）。總產率為49%。MS(渦轉噴灑）：m/z = 441.3 [M+H]。 d) N-苄基亞硝基_2_[2_(4_氯-苯基）_5,6•二氟苯并咪 唑-1-基卜2-(4,4-二氟-環己基）_乙醢胺 142604.doc 201014831 經 2〇 min 向 3.10 g (5.85 mmol) N-苄基-2-[2-(4-氣-苯基）- 5,6-—氟-苯并咪唑·丨_基;j_2_(4,4_二氟_環己基）乙醯胺存於 ml (333 mmol)乙酸及40.14 ml (708 mmol)乙酸肝中之 水V;谷液中分份添加2.02 g (29.25 mmol)亞琐酸納。將反 應混θ物在室溫下授拌過夜並蒸發。將殘留物溶於飽和碳 酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯中，並藉由添加固體碳酸氫鈉將 pH值調節至7。用乙酸乙酯將水性層萃取兩次，並將合併 之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發至乾 燥黃色發泡體（85°/〇)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 559.2 [M+H] 〇 e) N-苄基_2-【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟·苯并咪唑_ι_基卜2_ (4,4_二氟-環己基）-乙醯胺 向3.8 g (ι5·56 mmol) (2_胺基_45二氟苯基）胺基甲酸 第二丁基酯（實例73，中間體g)存於38 ml甲醇中之溶液中 添加2.54 g (17.12 mmol) 4,4-二氟環己酮（市面購得）。在於 室溫下攪拌5 min後，將溶液用2 44 g (15 58 mm〇1)對氣苯 甲酸進行處理，隨後添加丨.9 ml (1556 mm〇1)苄基異氰化 物（市面購得）。向黏性漿液中添加12 ml甲醇並反應22 5 h。隨後經5 min逐滴添加19.45 ml (77.80 mmol)存於二噁 烷中之4 Μ鹽酸。4.5 h後再添加19.45 ml (77.80 mmol)存 於二鳴烧中之4 Μ鹽酸。24 h後，將懸浮液傾倒至3〇〇 ml 飽和碳酸氫鈉水溶液上’並分離各相。用乙酸乙酯將水性 層萃取三次’並將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過 慮並蒸發。藉由二氧化矽凝膠層析使用MPLC系統 142604.doc -151- 201014831 (CombiFlash Companion，Isco公司）用庚炫：乙酸乙醋 (100:0至50:50)梯度溶析純化殘留物。淺黃色固體（76%)。 MS(渦轉喷灑）：m/z = 530.2 [M+H]。 實例135 2-(4·氣-苯基）-1-{1-環戍基- 2- [2,6-二甲基- 4- (1丑-四嗤-5_ 基）-苯氧基】-乙基}-5,6-二氟-1好-苯并咪唑 向 0.17 g (0.34 mmol) 4-{2_[2-(4-氣-苯基）_5,6_ 二氟-苯并 咪唑-1-基]-2-環戊基-乙氧基}-3,5-二甲基-苄腈存於4 ml鄰 二甲苯中之溶液中添加0.231 g (1.68 mmol)三乙胺鹽酸鹽 及0_109 g (1.68 mmol)疊氮化鈉’並將溶液在15〇。(：（油浴 溫度）下加熱19.5 h。再添加0.231 g (1.68 mmol)三乙胺鹽 酸鹽及0.109 g (1.68 mmol)疊氮化鈉，並將反應混合物再 加熱4 h，隨後在室溫下攪拌3天。將反應混合物傾倒至1 Μ鹽酸水溶液上’分離各相，並用乙酸乙酯將水相萃取三 次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並 蒸發。將殘留物懸浮於乙腈中，過濾並用乙腈洗滌。在製 備型HPLC(Zorbax管柱）上用乙腈與水（含有〇 5%曱酸）梯度 溶析對所獲得之粗物質實施純化。白色固體〇 8%)。MS(渦 轉噴灑）·· m/z = 549.199 [M+H]。 中間體 a) 4-{2-[2·(4-氣-苯基）_5,6·二氟-苯并咪唑_ι_基】_2-環戊 基-乙氧基}-3,5-二曱基·苄腈 標題化合物係以與實例4中間體類似之方式自2_[2_(4_氣_ 苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑·丨—基]。環戊基乙醇、35二甲 142604.doc -152- 201014831 基-4-經基切（市面購得）、三正丁基鱗及N,庸队四甲基 偶氮二甲酿胺製備。藉由二氧切凝膠層析使用MPLC系 統（CombiFlash Companion，Isc〇公司）用正庚烷：乙酸乙 酯（100:0至60:40)梯度溶析對化合物實施純化。彙集含有 產物之流份並蒸發。將所得淺黃色發泡體溶解於乙猜令， 此後發生結晶。過遽懸浮液’用少量乙腈洗務並在高真空 中乾燥。白色固體（34%)<>MS(渴轉喷灑）：m/z = 5〇6182 [M+H]。 b) 2-【2-(4-氣-笨基）_5,6_二氟_苯并咪唑^基】2·環戊基_ 乙醇 向 2.0 g (5.12 mmol) [2·(4-氣-苯基）_5,6·二氟 _ 苯并咪唑_ 1-基]-環戊基-乙酸存於55 ml四氫呋喃中之冰冷溶液中分 份添加0.29 g (7.64 mm〇i)氫化鋰鋁。移除冷卻浴後，將反 應混合物在室溫下攪拌2.5 h，並隨後傾倒至2〇〇 ml飽和酒 石酸鹽水,谷液上。分離各相，並用乙酸乙酯將水性層萃取 二次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾 並蒸發。藉由二氧化矽凝膠層析使用MpLC系統（c〇mbiFlash Companion，ISC0公司）用庚烷：乙酸乙酯（1〇〇:〇至5〇:5〇)梯 度溶析純化殘留物。黃色固體（68%)。MS(渦轉喷灑）：m/z =377.2 [M+H]。 c) R-(4-氣-苯基）_s，6-二氟-苯并咪唑基卜環戊基_乙酸 經 30 min 向 8·10 g (15.91 mmol) N-苄基-N-亞硝基-2-[2- (4-氣·苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_丨_基]_2_環戊基_乙醯胺存 於45 ml四氫吱味及1〇 ml水中之冰冷懸浮液中添加6 68 g 142604.doc -153- 201014831 (159 mm〇1)氫氧化鋰單水合物存於32.50 ml (318 mmol) 30%過氧化氫溶液及15 ml水中之溶液。在於室溫下擾拌 4.5 h後，添加15〇 mi水及1〇〇 mi乙酸乙酯，並使用25〇/〇鹽 酸水溶液將pH值調節至1。分離各相，並用乙酸乙酯將水 相萃取三次。將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽 水洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。藉由二氧化矽 凝膨·層析使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco 公 司）用庚烷：乙酸乙酯：曱醇（i00:0:0至〇:1〇〇:〇至〇:85:15) 梯度溶析純化殘留物。米色固體（55%)。MS(渦轉喷灌）： m/z = 391.1 [M+H]。 d) N-f基-N-亞硝基-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟·苯并咪 唾-1-基]-2-環戊基-乙醯胺 經 60 min 向 9,50 g (19.79 mmol) N-苄基-2-[2-(4-氣-笨 基）-5,6-二氟-苯并咪唑-丨-基卜、環戊基-乙醯胺存於64 53 ml (1128 mmol)乙酸及 135.84 ml (2395 mmol)乙酸酐中之
冰冷溶液中分份添加6.83 g (99 mmol)亞硝酸鈉。將反應混 合物在冰浴中攪拌1 h，隨後在室溫下攪拌過夜。蒸發混 合物，並將殘留物溶於飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯 中’並添加固體碳酸氫納將pH值調節至7。用乙酸乙酯將 水性層萃取兩次，並將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸 鎂乾燥，過濾並蒸發。藉由二氧化矽凝膠層析使用MpLC 系統（CombiFlash Companion，Isco公司）用庚院與乙睃乙 酯（100:0至50:50)梯度溶析對剩餘褐色發泡體實施純化。 汽色固體（72%)。MS(滿轉噴灑> ):m/z = 509.2 [M+H]。 142604.doc -154- 201014831 e) N-苄基-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6·二氟-苯并咪唑·ι基】·2 環戍基-乙酿胺 向5.0 g (20.47 mmol) (2-胺基-4,5·二氟-苯基）_胺基甲酸 第三丁基酯（實例73，中間體g)存於50 ml〒醇中之溶液中 添加2_21 g (22.57 mmol)環戊烷甲醛（市面購得）^在於室溫 下攪拌5 min後，添加3.2 g (20·5 mm〇i)對氣苯甲酸及2 5 ml (20.47 mmol)苄基異氰化物（市面購得）。攪拌19 h後， 經5 min逐滴添加38.38 ml (153.52 mm〇丨）存於二噁烷中之々 ❹ M鹽酸。5 h後，將溶液傾倒於500 ml飽和碳酸氫鈉水溶液 上，並分離各相。用乙酸乙酯將有機層萃取三次，並將合 併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸 發。藉由二氧化矽凝膠層析使用MPLC系統（c〇mMFlash Companion, Isco公司）用正庚烷：乙酸乙酯（ι〇〇:〇至5〇:5〇) 梯度溶析純化殘留物。淺黃色發泡體（97%)。MS(渦轉喷 灑）：m/z = 480.1 [M+H]。 實例136 9 2-(4·氣-苯基環丙基_2_丨2,6二甲基·4(ι及四唑_5_ 基）-苯氧基】·乙基}-5,6-二氟-1丑_苯并咪嗤 標題化合物係以與實例56類似之方式自4 {2_[2_(4氣苯 基）-5,6-二氟·苯并咪唑基]_2_環丙基乙氧基卜3,5•二甲 基节腈製備。無色固體（83%)。MS(渦轉喷灑）：_ = 521.168 [M+H]。 中間體 a) 4 {2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟.苯并喃唑基】_2環丙 142604.doc •155· 201014831 基-乙氧基}-3,5-二甲基-苄腈 標題化合物係自2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_^ 基]-2-環丙基-乙醇、3，5-二曱基-4-羥基苄腈（市面購得）、 三-正丁基膦及N’N’N’N-四曱基偶氮二甲醯胺製備。藉由二 氧化石夕凝膠層析使用MPLC系統（CombiFlash Companion， Isco公司）用庚烷：乙酸乙酯（1〇〇:〇至6〇:4〇)梯度溶析對化 合物實施純化。在製備型HPLC系統上使用phen〇menex gemini管柱用乙腈與水（含有5%甲酸）梯度溶析再次對如此 獲得之固體實施層析。白色發泡體（2〇%)。MS(渦轉喷 激）：m/z = 478.149 [M+H]。 b) 2-[2_(4-氣-苯基）_5,6_二氟-苯并味嗤小基]_2_環丙基· 乙醇 向 3.0 g (8.27 mmol) [2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_ 1-基]-環丙基-乙酸存於1〇5 ml四氫0夫喃中之冰冷懸浮液中 分份添加0.47 g (12.4 mmol)氫化鋰鋁。移除冷卻浴後，將 反應混合物在室溫下挽拌1 h。將反應混合物傾倒至2〇〇 mi 酒石酸鉀鈉溶液上，用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機 層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，得到黃色固 體’藉由二氧化矽凝膠層析使用MPLC系統（c〇mbiFlash Companion，isco公司）用庚烷：乙酸乙酯（1〇〇:〇至5〇:5〇梯 度溶析對其實施純化。彙集含有產物之流份，並蒸發直至 開始沉澱。過濾懸浮液並用正庚烷洗滌，得到米色固體狀 期望化合物（56%)。MS(渴轉喷麗）：m/z = 349.2 [M+H]。 c) [2-(4-氣-苯基）·5,6-二氟-苯并咪唑4•基卜環丙基-乙酸 142604.doc •156- 201014831 經 30 min向 10.15 g (21.11 mmol) N-苄基-N-亞硝基-2-[2- (4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-丨-基]。·環丙基_乙醯胺存 於60 ml四氫呋喃及15 ml水中之冰冷懸浮液逐滴添加886 g (211 mm〇l)氫氧化鋰單水合物存於43」mi (422 mm〇1) 3 0 /ό過氧化風溶液及3 〇 mi水中之溶液。在於室溫下搜拌 2.25 h後，使用70 ml乙酸及25%鹽酸水溶液將pn值調節至 3。用乙酸乙酯將所得淺黃色溶液萃取三次。用水、飽和 碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌有機層。在經硫酸鎂乾燥並過 ® 濾後，蒸發溶液直至形成懸浮液。過濾此懸浮液並用乙酸 乙醋洗滌’得到白色固體狀化合物（56%)。MS(渦轉喷 灑）：m/z = 363.2 [M+H]。 d) N-节基-N-亞硝基-2-【2-(4-氣-苯基）_5,6•二氟_苯并味 唾-1-基]-2-環丙基-乙酿胺 經 60 min向 13.15 g (29·1 mmol) N-苄基-2-[2-(4-氯-苯 基）-5,6-一敦-苯并"米哇-1-基]_2_環丙基-乙酿胺存於95 mi • (1.659 mol)乙酸及199.7 ml (3.52 mol)乙酸酐中之冰冷溶液 中分份添加10.04 g (145 mmol)亞>6肖酸納。將反應混合物在 〇°C下攪拌1 h ,隨後在室溫下攪拌過夜。蒸發混合物，並 將殘留物溶於飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯中，並用固 體碳酸虱鈉將pH值調節至7。用乙酸乙S旨將水性層萃取兩 次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過遽並 蒸發至乾燥。藉由二氧化矽凝膠管柱層析使用MpLC系統 (CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚烧：乙酸乙醋 (100:0至50:50)梯度溶析純化殘留物，得到淺黃色固體狀 142604.doc -157· 201014831 期望化合物（53%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 481.1 [M+H]。 e) Ν·苄基·2-【2_(4_氣_苯基）_5,6_二氟_苯并咪唑基卜2_ 環丙基··乙醢胺 向7.2 g (29.48 mmol) (2-胺基-4,5-二氟-苯基）_胺基甲酸 第三丁基酯（實例73，中間體g)存於75 m丨甲醇中之溶液中 添加2_48 g (35.3 7 mmol)環丙烷甲醛（市面購得）。在於室溫 下授拌5 min後’將溶液用4.62 g (29 5 mm〇1) 4_氣苯甲酸 (市面購得）進行處理，隨後添加3.6 ml (29.47 mmol)苄基 異氛化物（市面購得將形成之溶液在室溫下挽拌23 h， φ 隨後經5 min逐滴添加36.85 ml (147 mmol)存於二噁烷中之 4 Μ鹽酸。將所得懸浮液攪拌23 h，隨後傾倒至5〇〇 μ飽 和碳酸氫鈉水溶液上。用乙酸乙酯將水性層萃取三次。將 合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸 發。藉由二氧化矽凝膠管柱層析使ffiMPLc系統（c〇mbiFlash Companion ’ ISC0公司）用庚烷：乙酸乙酯（1〇〇 〇至5〇 5〇)梯 度冷析純化殘留物。淺黃色固體（99%)。ms(渦轉噴灑）： m/z = 452.1 [M+H]。 ❿ 實例137及138 標題化合物係以與實例4類似 {2-[2-(4-氣-笨基）_5,6_二氟-策 之方式分別自（+)或（-)-4- 笨基）-5,6-二氟-苯并咪唑_卜基卜(2_順環己基_
酸乙酯萃取三次。 備。將水性層之pH值調節至1，並用乙 將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂 142604.doc -158- 201014831 乾燥’過濾並蒸發。在製備型HPLC系統上使用 Phenomenex gemini管柱用乙腈與水（含有〇 5〇/。甲酸）梯度溶 析純化殘留物。 (+)或（_)-4-{2-【2-(4-氣-苯基）-5,6_二I-苯并咪唑-1·基卜 (2-順-環己基-乙基胺基卜環己烷甲酸 無色發泡體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 516.3 [M+H]。 (+)或（_)-4-{2-【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟·苯并味唑小基】_ (2-反-環己基-乙基胺基卜環己烷曱酸 ® 無色發泡體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 516.3 [M+H]。 中間體 a) (+)或㈠·4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6_二氟-苯并咪唑-l 基】-(2-順··環己基-乙基胺基卜環己烷甲酸乙基酯 及 (+)或㈠-4-{2-[2_(4-氣苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑小基卜 (2-反-環己基-乙基胺基卜環己烷甲酸乙基酯 癱 向〇·〇〇8 g (0.026 mmol)二丁基二氣化錫存於！ ml四氫呋 脅中之溶液中添加〇·1〇 g (0.26 mmol) (-)-2-[2-(4-氣-苯基） 5,6-二氟-苯并咪唑-i_基]_2_環己基-乙基胺、〇 〇44 g⑶％ mmol) 4-側氧基環己烧甲酸乙酯（市面購得）及〇 %如（〇52 mmol)苯基矽烷。將淡黃色溶液在微波輻照下加熱至 100 C，保持7 min。將反應混合物用二氧化$夕凝膠進行處 理’並將漿液蒸發至乾燥’在4°C下儲存過夜。藉由二氧 化矽凝膠層析使用MPLC系統（CombiFlash CDmpani()n， Isco公司）用正庚烷：乙酸乙酯（ι00:0至6〇:4〇)梯度溶析純 142604.doc -159· 201014831 化殘留物並分離異構體。 (+)或（_)-4-{2-丨2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟-苯并咪唑_1_基卜 (2-順-環己基-乙基胺基}-環己烷甲酸乙基酯及 無色發泡體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 544.3 [M+H]。 (+)或㈠-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-i-基卜 (2-反-環己基-乙基胺基}-環己烷甲酸乙基酯 淺褐色蠟狀固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 544.3 [M+H]。 b) (_)-2-[2-(4 -氣-苯基—氣-苯并嗦嗤-1-基】-2-環己 基-乙基胺 向 0.93 g (2.3 mmol) (+)或（-)-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟- 苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙醯胺存於四氫呋喃中之溶液中 添加0.29 ml (2.3 mmol)三氟化蝴乙謎合物。將混合物授拌 5 min，並隨後逐滴添加4.61 ml (4.61 mmol)蝴院THF錯合 物（存於四氫呋喃中之1 Μ溶液）。將混合物在5〇。(：下授拌55 h。將溶液傾倒至12 ml四氫呋喃及5 ml甲醇上（有氣體釋 出）並攪拌1 h。隨後添加50 ml 1 Μ鹽酸水溶液並分離各 層。用乙酸乙酯將水相萃取兩次，並用1〇 ml 1 Μ鹽酸水 溶液洗滌合併之有機層。使用32%氫氧化鈉水溶液及丨Μ 氫氧化納水溶液將合併之水性層調節至pH 1 〇。將此渾濁 混合物用二氣甲烷萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，經硫 酸鎂乾燥，並蒸發至乾燥。白色發泡體（22%p MS(渦轉喷 灑）：m/z = 390.3 [M+H]。 c) (+)或（-)-2-[2-(4_氣-苯基）_s，6•二氟_苯并味嗤小基】_2_ 環己基-乙酸胺 142604.doc -160- 201014831 向 1 g (2.47 mmol) (-)-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并啼 "坐·1·基]-環己基_乙酸存於15 ml NN_二甲基甲醯胺中之渾 濁溶液中添加 0.264 g (4.94 mmol)氣化銨、〇·42 ml (2.47 mmol)乙基二異丙基胺、0.378 g (2.47 mmol) N-經基苯并 二唾單水合物及0.947 g (4·94 mmol) N-(3-二甲基胺基丙 基）-Ν'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。將反應混合物在室溫下攪 拌14 h ’並隨後傾倒至水上。分離各相，並用乙酸乙酯將 水相萃取三次。將合併之有機層用水洗滌兩次，用鹽水洗 條一次’經硫酸镁乾燥’過濾、並蒸發。藉由二氧化梦凝膠 管柱層析使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco 公 司）用乙酸乙酯溶析純化殘留物。無色固體（93〇/〇)。MS(渦 轉噴灑）：m/z = 404.3 [M+H]。 d) (+)及（·)-[2-(4·氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味唑_ι_基卜環 己基-乙酸 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLC (Chiralpak AD)用正庚烷/5°/。乙醇（含有〇·5%三氟乙酶）溶析來分離[2· (4-氣-笨基）-5,6-二氟-苯并咪唑基]·環己基-乙酸立艎異 構體而獲得。 (-)·[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基】·環己基_乙酸 無色固體。MS(渦轉喷麗）：m/z = 403.3 [M-Η]。 (+)-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氣-苯并咪唑小基]_環己基_乙酸 無色固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 403.3 [M-Η]。 e) [2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑4 •基卜環己基-乙酸 向 0.17 g (0.469 mmol) [2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪 142604.doc •161 - 201014831 唑-1-基]-環己基-乙酸乙基酯（實例1，中間體b)存於4 ml二 β惡烧及2 ml水中之溶液中添加34 mg (1.42 mmol)氫氧化經 單水合物，並將反應物在回流溫度下攪拌2 h。在冷卻至 室溫後，部分蒸發溶液，用2 ml水稀釋，並用1 Μ鹽酸水 溶液將pH值調節至1-2。將所得懸浮液攪拌30 min，隨後 過濾。用水充分洗滌濾餅並在高真空中乾燥。 無色固體（83%)。MS(滿轉嗔麓）：m/z = 333.3 [M-Η]。 實例139 {2-[2-(4-氣-苯基）-5,6_二氟-苯并味唑-1-基]_2_環己基-乙 基}-【4-(1开-四唑-5-基）-苯基】·胺 向 0.08 g (0.16 mmol) 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并 咪峰-1-基]-2-環己基-乙基胺基}_苄腈存於2 ml鄰二甲苯中 之懸浮液中添加0.112 g (0.81 mmol)三乙胺鹽酸鹽及〇〇53 g (0.82 mmol)疊氮化鈉。將所得混合物加熱至145〇c。72 h 後，再添加0.112 g (0.81 mmol)三乙胺鹽酸鹽及〇〇53 g (0.82 mmol)疊氮化鈉，並將油浴溫度升高至16〇〇c。24 h 後，移除油浴，並將反應混合物傾倒於飽和氣化銨水溶液 上。用乙酸乙酯將水相萃取三次’並將合併之有機層用水 及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。將所得淺褐色 固體溶解於乙酸乙酯中。蒸發後形成懸浮液，過濾並用乙 酸乙酯洗滌。將所得固體溶於2 ml乙腈中，加熱至回流， 並隨後冷卻至4t。過濾懸浮液，將固體用乙腈洗滌並在 尚真空中乾燥。淺褐色固體（25〇/〇)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 534.2 [M+H] 〇 142604.doc •162· 201014831 中間體 -基】-2-環己基- 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟_苯并咪唑工 乙基胺基}-苄腈 向7 mg (0.023麵〇1)二丁基二氯化錫存於i mi四氫咬喃 中之溶液中添加(MG g (0.23 mmQl) [2·(4_氯苯基）56二 氟·苯并咪唑-1-基]-環己基-乙醛（實例143，中間體幻、 0.038 g (0.23麵⑷4-胺基节腈（市面購得）及。別mi (〇勃
_〇1)苯基我（市面購得）。將淡黃色溶液在微波輕照下 加熱至刚。(：，保持2lmin。將淺黃色溶液用二氧化石夕凝膠 進行處理，並將懸浮液蒸發至乾燥。藉由二氧切凝膠層 析使用 MPLC 系、統（CombiFlash c〇mpani〇n，isc〇 公司）用庚 烧：乙酸乙醋（1〇㈣至70:30)梯度溶析對剩餘固體實施純 化。彙集含有產物之流份，並在相同條件下再次實施層 析，得到白色固趙狀標題化合物（67%)。邮（满轉喷漢）： m/z = 491.2 [M+H]。 實例140 4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5’6_二氧_苯并味唾小基】_2環己基_ 乙基硫基}-苯甲睃 標題化合物係以與實例4類似之方式自4-{2_[2 (4氯-苯 基）-5,6·二氟·笨并味唾小基]_2_環己基_乙基硫基卜苯甲酸 甲基酯製備’得到無色固體狀標題化合物(96%)。ms(渦轉 喷灑）：m/z = 527.1 [M+H]。 中間體 唑-1-基]-2_環已基_ 4-{2-[2-(4-氣·苯基）_5,6-二氟苯并味 142604.doc •163· 201014831 乙基硫基}-苯甲酸甲基酯 在0°C下，向74 mg (0.44 mmol) 4-疏基苯甲酸甲酯存於3 ml Ν,Ν-二曱基曱醯胺中之溶液中添加61 mg (0.44 mmol) 碳酸鉀。將反應混合物攪拌15 min，並隨後在相同溫度下 添加 200 mg (0.44 mmol) 1-(2-溴-1-環己基-乙基）-2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-1H-苯并咪唑（實例34，中間體）。移除冷卻 浴，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物 傾倒於10% 30 ml檸檬酸水溶液及30 ml乙酸乙酯上，並分 離各層。再次用30 mL乙酸乙酯萃取水性層。將合併之有 參 機層用30 ml鹽水洗滌’經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中 濃縮。藉由二氧化矽凝膠層析使用MPLC系統（CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚烷：乙酸乙酯（100:0至70:30) 梯度溶析純化殘留物，得到無色固體狀期望化合物 (65%)。MS(渦轉噴灑）：m/z = 541.2 [M+H]。 實例141 4-{2-【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙磺醢基}-苯曱睃 © 在 〇°C 下，向 50 mg (0.095 mmol) 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_丨·基]·2_環己基-乙基硫基卜苯曱酸（實 例141)存於2 ml二氣甲烷中之溶液中添加47 mg (0.19 mmol) 3-氣過笨曱酸（市面購得）。移除冷卻浴，並將反應 混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物傾倒於30 ml二氣 甲炫及30 ml ι〇%碳酸氫鈉水溶液上，並分離各層。再次 用30 ml二氣曱烷萃取水性層。將合併之有機層用30 ml鹽 142604.doc -164 - 201014831 水洗務’經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由二氧 化矽凝膠層析使用MPLC系統（CombiFlash Companion， Isco公司）用正庚烷：乙酸乙酯：曱醇（1〇〇:〇至〇:1〇〇:〇至 0:50:50)梯度溶析純化殘留物，得到無色固體狀標題化合 物（72%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 559.2 [M+H]。 實例142 4-【3-環己基-3·(5,6-二氟-2-苯基-苯并咪唑-1-基）_丙基】_ 苯甲酸 • 向 115 mg (0-227 mmol) 4-{(Ε 及 Ζ)-3-[2·(4-氯-苯基）-5,6- 二氟-苯并咪啥-卜基]_3_環己基·丙烯基丨_苯甲酸存於3 ml 乙酸乙酯中之溶液中添加30 mg 5%炭載鈀及3 ml甲醇。將 反應混合物在1.5巴氫氣氣氛中劇烈攪拌2 h。將反應混合 物經代卡利特矽藻土過濾並在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC(phenomenex gemini 管柱）用乙腈：水（50:50 至 95:5) 梯度溶析純化殘留物，得到無色固體狀標題化合物 (53%)。MS(渦轉喷灑）：m/z = 475.2 [M+H]。 W 中間體 3)4_{(£及乙)-3-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二象-苯并咪峻_1_ 基卜3-環己基-丙烯基卜苯曱酸 向 165 mg (0.317 mmol) 4-{(E 及 Ζ)-3·[2-(4-氯-苯基）-5,6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-3 -環己基-丙烯基}_苯曱酸甲基酯存 於3 ml二噁烷中之溶液中添加3 ml水及40 mg (0.950 mmol) 氫氧化鐘單水合物。將反應混合物在90。(3下授拌4 h。在真 空下移除二°惡烧β隨後邊擾拌邊添加1.11 ml (1.108 mmol) 142604.doc -165- 201014831 1 N鹽酸◎將混合物傾倒於40 ml 1 N鹽酸水溶液及40 ml乙 酸乙酯上。再次用40 mL乙酸乙酯萃取水性層。將合併之 有機層用40 ml鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空 中濃縮。藉由二氧化矽層析使用MPLC系統（CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚烷：乙酸乙酯：曱醇（1〇〇:〇:〇 至0:100:0至0:50:50)梯度溶析純化殘留物，得到無色固體 狀期望化合物（77°/。）。MS(渦轉喷灑）：m/z = 507.2 [M+H]。 b) 4-{(E 及 Z)-3-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氣-苯并咪吐 基】-3-環己基-丙烯基}_苯甲酸甲基酯 向278 mg (0.566 mmol) 4-甲氧基羰基苄基三苯基鱗溴化 物存於4 ml四氫呋喃中之冰冷溶液中添加63 mg (0.566 mmol)第三丁醇釺。將反應混合物授拌15 min，隨後在〇。(3 下添加 220 mg (0.566 mmol) [2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并 °米唾-1-基]-環己基-乙駿·。將反應混合物在室溫下授拌4 h。將反應混合物傾倒於30 ml 10%棒樣酸水溶液及3〇 乙酸乙酯上。分離水性層並再次用30 mL乙酸乙酯萃取。 將合併之有機層用30 ml鹽水洗務，經硫酸鎂乾燥，過濾 並在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析使用MPLC系統 (CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚烧：乙酸乙酯 (100:0至70:30)梯度溶析純化殘留物。MS(渦轉噴灑）：m/z =521.3 [M+H]。 c) [2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_1_基]-環己基-乙搭 向 200 mg (0.512 mmol) 2-[2-(4·氣-苯基）_ 苯并咪唑 基]-2-環己基-乙醇（實例1 ’中間體c)存於2 mi二氣甲垸中 142604.doc -166- 201014831 之溶液中添加 1.59 ml (2.17 g，0.768 mmol) 1，1，ι_ 畚（乙酿 基氧基）-1,1-二氫-1，2-苯并蛾氧雜環戊·3·(ιη)-酮（戴斯_馬 丁 過蛾烧（Dess-Martin-periodinane); 15 wt%，存於二氣甲 烷中）。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，並隨後傾倒至3〇 ml二氯甲烧及30 ml水上。再次用30 ml二氯甲燒萃取水性 層。將合併之有機層用3 0 ml鹽水洗條，經硫酸鎂乾燥， 過濾並在真空中濃縮。藉由二氧化矽凝膠層析使用MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚院：乙酸 ® 乙酯（100:0至60:40)梯度溶析純化殘留物，得到無色固體 狀產物（74%)。MS(渦轉噴灑）：m/z = 389.2 [M+H]。 實例143及144 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLC (Chiralpak AD)用正庚烷/20%乙醇（含有0.5%甲酸）溶析來分離4_[3_環 己基-3-(5,6-二氟-2-苯基-苯并咪唑-1-基）-丙基]_苯甲酸（實 例143)立體異構體而獲得。 (·)-4-[3-環己基-3-(5,6-二氟-2-苯基-苯并咪唑-i_基）-丙 ® 基】-苯甲酸 淺黃色固體。MS(渦轉喷灑）：m/z = 475.1 [M+H]。 (+)-4-[3-環己基-3-(5,6-二氟-2-苯基-苯并咪唑-1-基）-丙 基1-苯甲酸 淺黃色固體。MS(渦轉噴灑）：m/z = 475.1 [M+H]。 實例145 4-{3-環己基-3·[2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）·5,6-二氟-苯 并咪唑-1-基】-丙基卜苯甲酸 142604.doc •167· 201014831 向 180 mg (0.327 mmol) 4-{3-環己基-3-[2-(2,6-二甲氧 基-n比啶-3-基）-5,6-二氟苯并咪唑-1-基]-丙基苯甲酸甲基 酯存於3 ml二噁烷中之溶液中添加3 ml水及41 mg (0.98 mmol)氫氧化鋰單水合物。將反應混合物在1〇〇ι下攪拌4 h，並隨後傾倒於30 ml 1 Μ鹽酸水溶液及30 ml乙酸乙酯 上。再次用30 mL乙酸乙酯萃取水性層。將合併之有機層 用30 ml鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃 縮。藉由製備型HPLC(phenomenex gemini管柱）用乙腈： 水（50:50至95:5)梯度溶析純化殘留物，得到淺黃色固體狀 標題化合物（78%)。MS(渦轉噴灑）：m/z = 536.236 [M+H]。 中間體 a) 4-{3-環己基-3-[2-(2,6-二甲氧基·吡啶-3-基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基卜丙基卜苯曱酸甲基酯 向 210 mg (0.383 mmol) 4-{(E)-3-環己基-3-[2-(2,6-二甲 氧基-η比啶-3-基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-丙烯基}_苯曱酸 曱基酯存於4 ml甲醇中之溶液中添加30 mg 5%炭載鈀。將 反應混合物在劇烈攪拌下於1 ·5巴下氫化丨小時，隨後經代 卡利特矽藻土過濾’並在真空中濃縮。無色油狀物 (90%)。MS(滿轉噴灑）：m/z = 550.4 [M+H]。 b) 4-{(E)-3-環己基 _3-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1·基卜丙烯基卜苯甲酸甲基酯 在〇°C下，向296 mg (0.60 mmol) 4-曱氧基羰基苄基三苯 基鱗溴化物存於5 ml四氫呋喃中之溶液中添加68 mg (0.602 mmol)第三丁醇鉀，並將反應混合物攪拌15 min。 142604.doc -168- 201014831 隨後，在 0°C下添加 250 mg (0.60 mmol)環己基-[2-(2,6-二 甲氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙醛。移除 冷卻浴，並將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應物 傾倒於30 ml 10%檸檬酸水溶液及30 ml乙酸乙酯上，並分 離各層。再次用30 mL乙酸乙酯萃取水性層。將合併之有 機層用30 ml鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中 濃縮。藉由二氧化矽層析使用MPLC系統（CombiFlash Companion，Isco公司）用正庚烧：乙酸乙酯（100:0至70:30) ❹ 梯度溶析純化殘留物。無色固體（67%)。MS (TurboSpray): m/z = 547.2 [M+H]。 c)環己基-[2-(2,6-二甲氧基比啶·3-基）-5,6-二氟-苯并 咪唑-1-基】·乙醛 向 3.0 g (7.19 mmol) 2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶- 3-基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙醇（實例73，中間體4存 於30 ml二氯甲烷中之溶液中添加3〇48 g 〇〇78 mmQl) • 卷（乙醯基氧基）-1，卜二氫_1，2_苯并:碘氧雜環戊_3_ (1H)-酮（戴斯-馬丁過碘烷，15 wt%，存於二氣甲烧中）。 將反應混合物在室溫下授拌2小時。將反應混合物傾倒至 300 ml二氯甲烷及300 ml水上，並分離各相。用3〇〇⑹二 氣甲烷萃取水性層。將合併之有機層用3〇〇 ml鹽水洗滌， 經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由二氧化矽凝膠 層析使用 MPLC 系統（CombiFlash C〇mpanion，Isc〇公司）用 正庚烷：乙酸乙酯（100:0至60:40)梯度溶析純化殘留物， 得到無色發泡體狀產物（74%)。Ms(渦轉喷灑）：m/z = I42604.doc 169- 201014831 416.4 [M+H]。 實例146及147 標題化合物係藉由通過對掌性製備型HPLC (Chiralpak AD)用正庚烷/10%乙醇（含有〇 5%曱酸）溶析來分離4_{3_環 己基-3-[2-(2,6-二甲氧基比啶_3•基）5 6二氟苯并咪唑卜 基]-丙基}-苯甲酸（實例146)立體異構體而獲得。 (-)-4-(3-環己基-3-【2-(2,6-二甲氧基-吡啶 _3_ 基）_5,6•二 氟-苯并味峻-1-基]-丙基苯甲酸 MS(渦轉喷灑）：m/z = 536.2 [Μ+Η]。 (+)-4-{3·環己基-M2_(2,6_二甲氧基吼啶_3基）从二 氟-苯并咪唑-1-基卜丙基}_苯甲睃 MS(渦轉喷麗）：m/z = 536 2 [M+H]。
實例A 式（I)化合物可以原木p 4 v t _L- .. 已去之方式用作用於製備包含下列 組份之錠劑的活性成份： 每粒錠劑 200 mg 155 mg 25 mg 25 mg 20 mg
活性成份 微晶纖維素 玉米澱粉 滑石粉 羥丙基甲基纖維素
實例B 425 mg 式（I)化合物可以原本 已知之方式用作用 於製備包含下列 142604.doc _ 170· 201014831 組份之膠囊的活性成份： 每粒膠囊 活性成份 100.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 乳糖 95.0 mg 滑石粉 4.5 mg 硬脂酸鎂 0.5 mg 220.0 mg 參 142604.doc -171-

Claims (1)

  1. 201014831 七、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物
    其中 A係氧、硫、s〇2、CH2或 NR8 ; R1係氫或鹵素； R2係氫或鹵素； R3係苯基、經取代苯基、吼啶基或經取代。比啶基，其 中經取代苯基及經取代吡啶基係經1個至3個獨立 地選自烷基、齒代烷基、烷氧基及画素之取代基 取代的苯基及吡啶基； R4係烧基、環烷基、鹵代環烷基或苯基； R5及R6獨立地選自氫及烷基；
    或R5與R6連同其所連接之碳原子一起形成環烷基； R7係環烷基、經取代環烷基、苯基、經取代苯基、吡 啶基、經取代吡啶基、嘧啶基、經取代嘧啶基、 噻吩并[2,3_c] °比啶基或經取代噻吩并[2,3-c]吡啶 基，其中經取代環院基、經取代苯基、經取代呢 咬基、經取代嘧啶基及經 基係經1個至3個獨立地選 環烷基、笨基、。比啶基、 取代噻吩并[2,3-c]吡啶 自以下之取代基取代的 嘧啶基及噻吩并[2,3_ej 142604.doc 201014831 °比啶基：烷基、齒代烷基、烷氧基、羧基、缓基 燒氧基、羧基環烷氧基、_素、異噁唑_3_鋼·5_ 基、1H-四唑-5-基、[1，2,4]噁二唑啶-3,5-二__2_ 基、噻唑啶-2,4-二鲖-5-基及咪唑啶-2,4-二綱 基； R8係氫、垸基或鹵代烷基； η係 〇或1; 及其醫藥上可接受之鹽及酯。 2. 如請求項1之化合物，其中Α係氧或NR8。 3. 如請求項1或2之化合物，其中A係氧。 4. 如請求項之化合物’其中Ri係氫或氟。 5. 如請求項1或2之化合物，其中R2係氫或氟。 6. 如請求項之化合物，其中尺1及尺2同時均為氫或均為 氟。 ’、、 7·如請求項之化合物，其中R3係苯基、經鹵素取代之 苯基或經兩個烷氧基取代之吡啶基。 8. 如請求項1或2之化合物’其中R3係苯基、氣苯基或二甲 氧基吨啶基。 9. 如請求項1或2之化合物’其中R4係烷基、環烷基或苯 基。 10. 如請求項i或2之化合物，其中R4係環烷基或鹵代環烷 基。 11. 如請求項1或2之化合物，其中R4係環丙基、環戊基、環 己基、齒代環己基或環庚基。 142604.doc 201014831 12. ^凊求項之化合物’其係環己基或二氣環己 η.如請求们或2之化合物’其+ R^R6同時均為氫或均為 甲基。 I4·如請求項1或2之化合物，其中R5及R6同時均為氫。 15·如請求項之化合物，其中R7係經取代環己基、經取 代苯基或經取代吡啶基，其中經取代環己基、經取代苯 基及經取代吡啶基經1個至3個獨立地選自烷基、齒代院 粵 基、羧基、羧基環烧氧基、鹵素及1H-四唑-5-基之取代 基取代》 16. 如請求項1或2之化合物，其中R7係經取代環己基、經取 代苯基或經取代》比啶基，其中經取代環己基、經取代苯 基及經取代吡啶基經1個至3個獨立地選自甲基、三氟甲 基、叛基、叛基環丙氧基、氣、氟及1H-四。坐-5-基之取 代基取代。 17. 如請求項1或2之化合物，其中R8係氫。 胃 18.如請求項1或2之化合物，其選自： 2-(4-氣-苯基）·1-(1-環己基-2-環己基甲氧基-乙基）-5,6-二氟-1Η-苯并咪唑； (-)-2-(4-氣-苯基）-1-( 1·環己基·2-環己基曱氧基-乙基）- 5.6- 二氟-111-苯并咪唑； (+)-2-(4-氣-苯基）-1-(1-環己基-2-環己基甲氧基-乙基）- 5.6- 二氟-1H-苯并咪唑； 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6 -二氟-苯并味°坐-1-基]-2 -環己 142604.doc 201014831 基-乙氧基}-苯甲酸； (+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-乙氧基}-苯甲酸； (_)_4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-乙氧基}-苯曱酸； 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基}-3-氟-苯曱酸； (_)_4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-乙氧基}-3 -乱-苯曱酸， (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-乙氧基}-3-氟-苯曱酸； 3- 氣-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧基}-苯甲酸； 4- {2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸； (_)-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-乙氧基}-3-曱基-苯曱酸； (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-乙氧基}-3-曱基-苯甲酸； 2- {2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基}-苯曱酸； 3_{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基}-苯甲酸； 3- {2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 142604.doc -4- 201014831 基-乙氣基}-4-曱基-苯曱酸； 3- {2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基}-2-甲基-苯甲酸； 5- {2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙乳基} - 11比0定_ 2 -曱酸， 6- {2-[2-(4 -氯-苯基）-5,6 -二氟i-苯并米α坐-1-基]-2 -環己 基-乙氧基}-菸酸； (+)-6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-乙氧基}-菸酸； (-)-6-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-乙氧基}-菸酸； 5 -氯- 6-{2-[2-(4 -氣-苯基）-5,6-二氟-苯弁 σ米 α坐-1-基]-2-環己基-乙氧基}-菸酸； (+)-5-氯-6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧基}-菸酸； (-)-5 -乳-6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氣-苯并 σ米 °坐-1_ 基]-2-環己基-乙氧基}-菸酸； 5-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基}-4-甲基定-2-甲酸； 4- {2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基}-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-曱酸； (+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-乙氧基}-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-甲酸； (-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 142604.doc 201014831 己基-乙乳基}-0塞吩并[3,2-c]n比咬_7_曱酸； 2-(4-氯-苯基）-1-[1·環己基_2_(β比啶_2基氧基）乙基]_ 5.6- 二氟-1Η-苯并咪唑； 6-{2-[2-(4-氣-笨基）_5,6_二氟苯并咪唑_丨基]_2環己 基-乙氧基}-吡啶_2-甲酸； 2-{2-[2-(4-氣-笨基）·5,6·二氟苯并咪唑小基]2環己 基-乙氧基}-6-曱氧基•異終酸； 4-{2-[2-(4-氯-苯基）_苯并咪唑_丨·基]_2環己基乙氧 基}苯曱酸； 4-{2-[2-(4-氣-苯基）·苯并咪唑丨基]2環己基-乙氧 基}-3-氟-苯甲酸； 2-(4-氣-苯基）-1-[1_環己基_2 (2氟苯氧基基]_5 6_ 二氟-1H-苯并咪唑； 2-(4-氯-苯基）·1-[ι_環己基比咬基氧基）乙基]_ 5.6- 二氟-1H-苯并咪唑； 2-(4-氣-苯基環己基·2_(吼啶_4基氧基）乙基]_ 5.6- 二氟_1Η-苯并咪唑； 2-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑基]_2-環己 基-乙氧基}-異於酸； 2-(4-氣-笨基）-1-(1-環己基_2_苯氧基-乙基）_5,6-二氟-1H-苯并_ „坐； 4-(2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟·苯并咪唑_丨·基]-2-環己 基·乙氡基}-3-三氟甲基-苯甲酸； (+)-4·{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟·笨并味唑 _i_基]-2-環 142604.doc • 6 - 201014831 己基·乙氧基}-3-三氟曱基-苯甲酸； (-M-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二I苯并㈣小基]_2環 己基-乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸； 4-(2-[2-(4·氣·苯基）_5,6_二氟-苯并味m]2_環己 基-乙氧基}-2,6·二氟-苯曱酸； ⑴_4-{2_[2_(4_氣-苯基）_5,6_二氣_苯并咪唾小基]_2_環 己基-乙氧基}-2,6-二氟-苯甲酸；
    (-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二1-苯并咪嗤小基環 己基-乙氧基}-2,6-二氟-苯甲酸； (6-{2-[2-(4-氣苯基）-5,6·二I-笨并咪唾]基]_2環己 基-乙氧基}-π比咬-3-基氧基）-乙酸； 4-{2-環己基_2_[2·(2,6·二甲氧基·吡啶_3基）5 6二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}_3_氟-苯甲酸； 2·(6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_丨基]2環 己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基）-2-甲基·丙酸； (+)·2-(6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6·二氟-笨并咪唑小基]· 2-環己基·乙氧基丨-n比啶_3_基氧基）_2_甲基-丙酸； (-)·2·(6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氣-苯并 „米唾小基]2_ 環己基_乙氧基卜吡啶-3_基氧基）_2_甲基·丙酸； 1 (6 {2-[2-(4-氣-笨基）-5,6-二氟-苯并咪唾_ι_基]_2_環 己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基）-環丙烷甲酸； (-)-1-(6-{2-[2·(4-氣-苯基）-5,6-二氟·苯并咪唾小基]_2_ 環己基-乙氧基卜吼啶_3_基氧基環丙烷甲酸； (+)-1-(6·{2-[2-(4·氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-ΐ_基]· 142604.doc 201014831 2-環己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基）-環丙烷曱酸； 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基}-3,5-二甲基-苯甲酸； (+)_4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]_2_環 己基-乙氧基}-3,5-二甲基-苯甲酸； (_)_4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-乙氧基}-3,5-二甲基-苯甲酸； 2-(4-氣-苯基）-1-{1-環己基-2-[5-(1Η-四唑-5-基）比啶-2-基氧基]-乙基}-5,6-二氟-1Η-苯并咪唑； 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-1，1-二甲基-乙氧基曱基}-苯甲酸； 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基甲基}-苯甲酸； 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基甲基}-3-氟-苯曱酸；及 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基曱基}-3-曱氧基-苯曱酸。 19.如請求項1或2之化合物，其選自： 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基}-2,6-二甲基-苯甲酸； (+)-2-(4-氣-苯基）-1-{1-環己基-2-[5-(1Η-四唑-5-基）-。比 唆基氧基]乙基}_5,6_二氣-1H -苯弁哺。坐， (-)-2-(4-氯-苯基環己基-2-[5-(1Η-四唑-5-基）-吼 淀-2-基氧基]-乙基}-5,6 -二氣-1H -苯弁。米°坐， 142604.doc 201014831 (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5 6_二氟·苯并咪唾基]_2_環 己基-乙氧基甲基}_3-氟_苯甲酸； ()4 {2-[2-(4-氯-本基）_5,6_ 二氟-苯并 坐 _ι_ 基]_2_ 環 己基-乙氧基甲基} _3_氟-苯甲酸； 2-(4-氯-苯基）-1·{ΐ_環己基_2·[2_氟_4_(1H_四唑_5基）_ 苯氧基]-乙基}-5,6-二氟-1H-苯并咪唑； 6{2-[2-(4-氯-本基）_5,6-二1_苯并味《坐_1_基]_2_環己 基 '"乙氧基甲基}_於酸； (-)-4-{2-[2-(4-氯_苯基）_5,6-二氟-苯并味嗤_卜基]_2_環 己基•乙氧基甲基}-苯曱酸； (+)-4-{2-[2-(4-氯·苯基）_5,6_二氟-苯并η米嗤小基]_2_環 己基-乙氧基甲基}-苯曱酸； 2-(4-氯-苯基環己基_2-[2,6-二甲基_4·(1Η_四唑_ 5-基）-苯氧基]-乙基}_5,6-二氟-1Η-苯并咪唑； (-)-2-(4-氣-苯基）-1-{ 1-環己基-2-[2,6-二甲基 _4-(1 Η-四 唑-5-基）-苯氧基]-乙基}_5,6_二氟-1H-笨并咪唑； (+)-2-(4-氣-苯基環己基-2-[2,6-二甲基-4-(1H_ 四唑-5-基）-苯氧基]•乙基}·5,6-二氟-1H-苯并咪唑； 6-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）-5,6-二敗_ 苯并咪唾-1-基]-乙氧基}-於酸； (+)-6-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基比啶-3-基）-5,6-二 氟-笨并咪唑-1-基]-乙氧基}-菸酸； (-)-6-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基比啶-3-基）-5,6-二 氟-笨并咪唑-1-基]•乙氧基}-菸酸； 142604.doc -9- 201014831 3- 氣-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧基}-5-氟-苯曱酸； (-)-3-氯-4-{2-[2-(4·氯-苯基）-5,6-二氟·苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸； (+)-3-氯-4-{(S)-2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸； 4- (1-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-乙氧基卜乙基）-苯曱酸； 2-(4-氯-苯基）-1-{1-環己基-2-[2-氟-4-(1Η-四唑-5-基）- φ 苯氧基]-乙基}-5,6-二氟-1Η-苯并咪唑； (+)-2-(4-氣-苯基）-1-{1-環己基-2-[2-氟-4-(1Η-四唑-5-基）-苯氧基]-乙基}-5,6-二氟-1H-苯并咪唑； (-)-2-(4-氣-苯基）-l-{(S)-l-環己基，2-[2-氟-4-(1Η-四 唑-5-基）-苯氧基]-乙基}-5,6-二氟-1H-苯并咪唑； 4-{2-環己基-2-[2-(2,6-二曱氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3,5-二甲基-苯曱酸； (+)_4-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基比啶-3-基）-5,6-二 春 氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3,5-二曱基-苯曱酸； (_)_4-{2-環己基-2-[2-(2,6-二曱氧基比啶-3-基）-5,6-二 氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3,5-二甲基-苯曱酸； 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基}·3,5-二氣-苯甲酸， (-)_4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6·二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-乙氧基}-3,5-二象*-苯曱酸， 142604.doc -10· 201014831 (-)-4-{2-[2-(4 -鼠-苯基）-5,6 -二氣-苯弁味唾-l -基]-2 -環 己基-乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸； (+)-2-(4 -氣-本基）-1 -{ 1 -壞己基-2-甲基- 2-[4-(lH-四0坐_ 5-基）-苯氧基]-丙基}-5,6-二氟-1H-苯并咪唑； (-)-2-(4 -氣-苯基）-1 - { 1 -壞己基 2-曱基- 2- [4-(1Η-四 坐_ 5-基）-苯氧基]-丙基}-5,6-二氟-1H-苯并咪唑； (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-1，1-二曱基-乙氧基}-苯甲酸； Ο (-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-1，1-二曱基-乙氧基}-苯甲酸； 2-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環 己基-乙氧基}-苯氧基）-2-甲基-丙酸； (4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-環己 基-乙氧基}-苯氧基）-乙酸； (4-{2-[2-(4 -氯·苯基）-5,6-二氟-苯并哺。坐-1-基]·2 -環己 基-乙氧基}-2-曱基-苯氧基）-乙酸； 2-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并味。坐-1_基]-2 -環 己基-乙氧基}-2,3-二曱基-苯氧基）-2-甲基-丙酸； 2-(4-{2-[2_(4_氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1_基]-2-環 己基-乙氧基-苯氧基）-2 -甲基-丙酸； 2-(3-{2-[2-(4·氣-苯基）·5,6-二氟-苯并嗦。坐-1-基]-2 -環 己基-乙乳基}-苯氧基）-2 -甲基-丙酸； 4-{2-環己基-2-[2_(2,6-二曱氧基-吡啶-3-基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1·基]-乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸； 142604.doc -11 - 201014831 (•^-‘{之-環己基-之-^-卩乂-二甲氧基-吼啶一-基）-;/-: 氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3,5-二氟-苯曱酸； (_)_4-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基比啶-3-基）-5,6-二 氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3,5-二氟-苯曱酸； 1-{1-環己基-2-[2,6-二甲基-4-(111-四唑-5-基）-苯氧基]-乙基}-2-(2,6-二曱氧基-0比0定-3-基）-5,6 -二乳-1H-本弁°米 〇坐； (+)-1-(1-環己基-2-[2,6-二甲基-4-(1Η-四唑-5-基）_苯氧 基]-乙基}-2-(2,6-二甲氧基比啶-3-基）-5,6-二氟-1H-苯并 咪π坐； (-)-1-{1-環己基-2-[2,6-二曱基-4-(1Η-四唑-5-基）-苯氧 基]-乙基}-2-(2,6 -二曱氧基比咬-3-基）-5,6 -二氣-1Η-苯并 咪嗤； 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧 基}-3,5-二氟-苯甲酸； (+)_4-{2-[2-(4-氯-苯基）-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙 氧基}-3,5-二氟-苯甲酸； (_)_4-{2-[2-(4-氯-苯基）-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙 氧基}-3,5-二氟-苯甲酸； 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧 基卜3,5-二甲基-苯甲酸； (_)_4-{2-[2-(4-氯-苯基）-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙 氧基}-3,5-二曱基-苯曱酸； (+)_4-{2-[2-(4-氯-苯基）-苯并咪唑-1-基]-2-環己基-乙 142604.doc -12- 201014831 氧基}-3,5-二甲基-苯甲酸； 3 -氯-4-{2-[2-(4-氣-本基）-笨并咪唾_丨_基]_2_環p意 氧基}·5-氟-苯甲酸； Α & (-)-3-氣-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-笨并咪唑_丨_基]環 基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸； (+)-3-氯-4·{2-[2-(4-氣-苯基）-笨并咪唑丨基]環己 基•乙氧基}-5 -氣-苯甲酸， 2-(4-氯_苯基環己基-2-[2,6-二曱基四坐 Φ 5-基）-苯氧基]-乙基}-1Η-苯并咪唑； (_)_2_(4_氣-苯基環己基 _2_[26_二 土 四 唑-5-基）-苯氧基]-乙基}-1Η-笨并咪唑； (+)-2-(4-氣-苯基環己基-2-[2,6-二甲基 _4_(1h 四唾-5-基）-笨氧基]-乙基}-1Η-苯并味唾； 5-溴-6-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并味唆_丨臭]2 環己基-乙氧基}-菸酸； (+)·2-(4-氯-苯基）-^Π·環己基-2-[2,6-二氟 _4-(1H_四 吐-5-基）-苯氧基]-2-甲基-丙基卜5,6-二氟_1H-笨并咪唾四 (-)-2-(4-氣-苯基）-1-{1-環己基 _2_[2,6_二 a_4(iH 四 峻-5-基）-苯氧基]-2-甲基-丙基卜5,6_二氟_1H_苯并σ米唾； (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二 I-苯并咪吐 _1_基 广 己基-1，1-二甲基-乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸； ㈠-4_{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氣-苯并τ»米唾小基]_2環 己基-1,1-二甲基-乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸； 1-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_丨_基]環 142604.doc -13- 201014831 己基-乙氧基}_苯氧基）_環丁烷甲酸； (+)-1·(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑 ^基]· 2-環己基-乙氧基}_苯氧基）·環丁烷甲酸； (-)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪11坐1_基]_2 環己基-乙氧基}-苯氧基）-環丁烷曱酸； 1_(4-{2-[2-(4 -氣-苯基）-5,6 -二氣-苯并咪唾_ι_基]_2_環 己基-乙氧基}-苯氧基）-環丙烷甲睃； (-)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二1-苯并味嗤-1_基]_2_ 環己基-乙氧基}-苯氧基）-環丙烧曱酸； (+)-1-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]_ 2-環己基-乙氧基卜苯氧基）-環丙烷甲酸； 6-{2-[2-(4-氣-2-甲基-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1·基]_ 2-環己基-乙氧基}-菸酸； 4-{2-[2-(4-氣-2·曱基-苯基）-5,6-二氟-笨并咪唑-1-基]-2-環己基-乙氧基}-3,5-二氟-苯曱酸； (-)-4-{2-[2-(4-氣-2-曱基-苯基）-5,6-二氟-苯并 ν»米嗤-1-基]-2-環己基-乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸； (+)_4-{2-[2-(4-氣-2 -曱基-苯基）-5,6-二氟-苯并味嗤-1-基]-2 -環己基-乙氧基}-3,5 -二氟-苯甲酸； 2-(4-氣-苯基）-1-{1-環己基-2-[2,6-二氟-4-(111-四'1坐-5-基）_苯氧基]-乙基}·_5,6 -二氣-1H -苯并味。坐； 2-(4 -氯-苯基）-1-{1-環己基- 2- [2,6-二氟- 4- (1Η-四 β坐- 5-基）_笨氧基]-乙基}-1Η -苯弁0米。坐； 1-{1-環己基-2-[2,6-二氟-4-(1Η-四唑-5-基）-苯氧基]-乙 142604.doc -14- 201014831 基}-2-(2,6-二甲氧基-吼啶·3^)_5,6_二氟_1H_苯并咪 。坐； 6-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_丨·基]_2環庚 基-乙氧基}-於酸； 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_丨·基]_2_環庚 基-乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸； (-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟·苯并咪唑·丨-基]·、環 庚基·乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸； (+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑_丨_基]環 庚基-乙氧基}-3,5-二氟-苯甲酸； 2-(4-氣-苯基）-1-{1_(4,4-二氟-環己基）_2_[26_二甲基_ 4- (1Η-四唑-5-基）-苯氧基]-乙基卜5,6·二氟_1H笨并咪 唑； 2-(4-氣-苯基）-1-{1·環戊基 _2_[2,6-二甲基 _4-(111_四唑- 5- 基）-苯氧基]-乙基卜5,6-二氟-1H-苯并咪唾； 2-(4-氣-苯基）-1-{1_環丙基_2_[2,6>二曱基四嗤_ 5-基）_苯氧基]-乙基卜5,6-二氟-1H-笨并咪唾； (+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基）·5,6_二氟-苯并咪唑 _丨_基]_(2_ 順-環己基-乙基胺基）}-環己烷曱酸； 〇)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟•苯并咪唑 + 基]_(2_ 順-環己基-乙基胺基）}-環己燒曱酸； (+)-4-{2-[2-(4-氯-笨基）-5,6-二敦·苯并 σ米嗤小基]_(2_ 反-環己基-乙基胺基）}-環己烷甲酸； (-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二敦-笨并 „米唾·丨_ 基](2_ 142604.doc -15- 201014831 反-環己基-乙基胺基）}-環己烷曱酸； {2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟_苯并咪唑-^基] ·* z項己基_ 乙基}-[4-(1Η-四唑·5-基）-苯基]-胺； 4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟-笨并咪嗅美 環己 基-乙基硫基}-苯曱酸； 4-{2-[2-(4-氯-苯基）_5,6_二氟_苯并咪唑丨基]環 基-乙磺醯基}-苯曱酸； & & 4-[3-環己基-3-(5,6-二氟_2_苯基·苯并味唾 土 _A~基)-丙 基]-苯甲酸； ^ (-)-4-[3-環己基-3-(5,6-二氟-2-苯基-苯并咪唑丨武 基]-苯曱酸； (+)-4-[3-環己基·3_(5,6_二氟_2_苯基_笨并咪唑小 丙基]-苯曱酸； 4-{3-環己基-3-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶·3_基）_5 ^ 一 # 苯并咪°垒-1 -基]-丙基卜笨甲酸； 氣 (-)-4-(3-環己基-3_[2·(2,6·二曱氧基吡啶_3基卜$ 6 _ 氟-笨并味嗤-1-基]•丙基）_苯甲酸；及 (+)-4-{3-環己基·3-[2-(2 6--甲 4 其灿 ^ 曱氧基比啶_3-基）-5,6-二 氟-苯并咪唑-1-基]_丙基}_苯甲酸。 20.
    如請求項1或2之化合物，其選自： (+)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5 6--顏 _笼丑 h ;一氟本开咪唑-1-基]-2-J; 己基-乙氧基}-笨甲酸； (_)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5 6_ 一氟笼 ，氟本并咪唑-1·基]-2-老 己基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸； 142604.doc -16- 201014831 (+)-6-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑小基]·2_環 己基-乙氧基}-終酸； (-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5，6-二氟-苯并η米唾小基]_2_環 己基-乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸； (-)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并。米0坐_卜基]·2·環 己基-乙氧基}-2,6-二氟-苯甲酸； (-)-1-(6-{2-[2-(4-氣_苯基）-5,6 - 一 氣-苯并味峻-1-基]-2- 環己基-乙氧基}-°比咬-3-基氧基）-環丙燒甲酸；
    (+)-1-(6-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-笨并咪 2-環己基-乙氧基比啶-3-基氧基）-環丙烷甲酸； (-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氣-苯并 u米唾 、 巷· j-2-環 己基-乙氧基}-3,5-二甲基-苯曱酸； 己 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唾-丨_基]環 基-乙氧基甲基}•苯甲酸； 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6- 一氟-苯并味唾-1 _基]2環 基-乙氧基曱基}-3-氟-苯甲酸；及 (-)-2-(6-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并味嗅小基]2 環己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基）-2-甲基-丙酸。 21.如請求項1或2之化合物，其選自： (+)_4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-笨并咪唾 武]2 己基-乙氧基}-3,5-二甲基-苯曱酸； (+)-2-(4-氣-苯基環己基 _2-[2,6·二甲其 Λ r 四〇坐_5 -基）-苯氧基]-乙基}-5,6 -二氣-1H-苯并味。坐. (-)-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-本基）-5,6-二氟-笨并味嗅 142604.doc -17- 201014831 基]-2-環己基-乙氧基卜5_氟·苯甲酸； (-)-2-(4-氣-笨基）44(:5)4，環己基·2 [2 氟 _4_(1H-四 唾-5-基）-本氧基]，乙基卜5,6-二氟_ih-苯并味1»坐； (+)-4-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基_0比咬_3-基）-5,6-二 氟-苯并味峻-1-基]-乙氧基}_3,5-二甲基_苯甲酸； (·)-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6·二氟·苯并味唑小基]-2-環 己基-乙氧基}-3,5-二氟-苯曱酸； (-)-4-{2-環己基-2-[2-(2,6-二甲氧基_吡啶_3_基）_5,6-二 氟-本并蜂唾-1-基]-乙氧基}-3,5-二氟_苯曱酸； ()-1-{1-環己基-2-[2,6-一甲基-4-(lH-四峻-5-基）-苯氧 基]-乙基}-2-(2,6-二甲氧基-<»比啶_3_基）_5 6_二氟JH-苯并 味°坐； (-)-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-笨基）《笨并咪吐-卜基]_2_環己 基-乙氧基}-5-氟-苯曱酸； (+)-2-(4-氣-苯基）-1-{ 1-環己基 _2_[2,6_ 二甲基-4-(1Η-四唑-5-基）-苯氧基]-乙基}-1Η-笨并咪唑； 2-(4 -氣-苯基）-1-{1-環己基-2-[2,6-二氣-4-(1Η-四0坐- 5-基）-苯氧基]-乙基}_5,6_二氟-1H-苯并f米嗤； 2-(4 -氯-苯基）-1-{1-(4,4-二氣-環己基）-2-[2,6-二甲基-4-(1Η-四唑-5-基）-苯氧基]-乙基卜5,6-二氟-1H-苯并咪 吐； (+)·4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑-1-基]-(2- 反-環己基-乙基胺基）}·環己烷甲酸； (_)_4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-苯并咪唑 _1_ 基]_(2· 142604.doc • 18· 201014831 反·環己基-乙基胺基）}-環己烧甲酸； {2 [2 (4-氯-本基）-5,6-二氟-苯并味咬基]_2_環己基 乙基}-[4-(1Η-四唑-5-基）-苯基]-胺； (·)-4-[3·環己基-3-(5,6·二氟_2_笨基_苯并咪唑“基）丙 基]-苯甲酸；及 (+)·4-{3-環己基-3-[2-(2,6-二甲氧基-吡啶 基）_56_二 氟-苯并咪嗤-1-基]-丙基}-苯甲酸。
    22. —種製備如請求項1至21中任一項之式⑴化合物的方 法，該方法包含以下步驟之一： (a)使式（II)化合物
    " (Π)
    與式R7(CH2)nX化合物反應，視情況隨後使所得產物在驗 或酸存在下反應，其中A、R1至R7及n如請求項1至17中 任一項中所定義’且其中X係離去基團； (b)使式（III)化合物
    (III) 與式R7(CH2)nAH化合物反應’視情況隨後使所得產物在 鹼或酸存在下反應，其中A、R1至R7及n如請求項1至17 142604.doc -19- 201014831 中任一項中所定義。 23.如請求項i或2之化合物，其藉由如請求項22之方法製 備。 24·種醫藥組合物，其包含如請求項1至21中任一項之化 合物及醫藥上可接受之裁劑及/或佐劑。 25. 如請求項1或2之化合物，其用作治療活性物質。 26. 如吻求項1或2之化合物，其用作用於治療性及/或預防性 治療以下疾病之治療活性物質：脂質及膽固醇含量升 间，尤其高LDL-膽固醇、高甘油三酸酯、低HDL膽固 醇、血脂異常、膽固醇吸收疾病、動脈粥樣硬化性疾 病、外周阻塞性疾病、缺血性中風；糖尿病，尤其非胰 島素依賴型糖尿病；代謝綜合症；糖尿病性腎病；肥胖 症；膽固醇膽結石疾病；肝膽汁游積/纖維化；非酒精性 脂肪性肝炎（NASH);非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD);牛 皮癬；癌症，尤其胃腸癌；骨質疏鬆症；帕金森氏症 (Μ—8011，3 diSeaSe)及 / 或阿兹海默氏症（Alzheimer，s disease) 〇 * 27·種如頊求項!至21中任一項之化合物的用途其用以 製備用於治療性及/或預防性治療以下疾 及膽固醇含量升高，尤其高LDL•膽固醇、高甘油= 醋、低職、膽固醇、血脂異常、膽固醇吸收疾病、動脈 粥樣硬化性疾病、外周阻塞性疾病、缺血性中風·糖尿 =尤其非胰島素依賴型糖尿病；代謝综合症；糖尿病 性腎病；肥胖症；膽固醇膽結石疾病；肝膽汁游積/纖維 142604.doc 201014831 化；非酒精性脂肪性肝炎（NASH);非酒精性脂肪肝疾病 (NAFLD);牛皮癖；癌症，尤其胃腸癌；骨質疏鬆症； 帕金森氏症及/或阿茲海默氏症。
    142604.doc -21 - 201014831 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I) 142604.doc
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