JP5868937B2 - Fxrモジュレーターとしてのシクロペンチル−及びシクロヘプチルピラゾール - Google Patents
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Description
本発明は、FXRモジュレーターにより影響を受ける疾患の治療又は予防に有用な、特に脂質異常症を処置するのに有用な新規なシクロペンチル−及びシクロヘプチルピラゾールに関する。
[式中、Aは−CH2−又は−(CH2)3−であり、R1〜R4は本明細書で下記のとおり定義される]で示される新規なシクロペンチル−及びシクロヘプチルピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、それらを使用する方法ならびにFXRモジュレーターにより影響を受ける疾患の処置のための医薬としてのそれらの使用に関する。
ファルネソイド−X−受容体(FXR)は、転写因子の核内ホルモン受容体スーパーファミリーの一員である。FXRは、本来、ファルネソールにより活性化される受容体として同定され、その後の研究で、胆汁酸受容体としてのFXRの主な役割が明らかとなった[Makishima, M., Okamoto, A. Y., Repa, J. J., Tu, H., Learned, R. M., Luk, A., Hull, M. V., Lustig, K. D., Mangelsdorf, D. J. and Shan, B. (1999) Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science 284, 1362-55]。FXRは、肝臓、腸、腎臓、及び副腎で発現される。4個のスプライスアイソフォームがヒトにおいてクローニングされた。
他に示さない限り、本明細書において本発明を記述するために使用される各種用語の意味及び範囲を例示及び定義するために、以下の定義を記載する。
[式中、
Aは、−CH2−又は−(CH2)3−であり、
R1は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールより選択される環であり、前記環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルからなる群より選択され;
R3は、
非置換のシクロアルキル、又はメチルもしくはフルオロより独立して選択される1〜4個の基で置換されているシクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル;ならびに
ヘテロシクリルからなる群より選択され;
R4は、−C(O)−NH−R5、−CR7R8−OR6、−O−(CR7R8)n−R6;−CR7R8−SR6、−CR7R8−SO−R6、−CR7R8−SO2−R6、
−CR7R8−NH−R6;−CH=CH−R6及び−(CH2)2−R6からなる群より選択され
ここで、
nは、0又は1であり、
R5は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル;
非置換のピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルからなる群より選択される基により置換されているピリジルからなる群より選択され;
R6は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換のピリジル、又はカルボキシル、低級アルコキシカルボニルもしくはテトラゾリルにより置換されているピリジル、
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択され;そして
R7及びR8は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは
R7及びR8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はアルコキシシクロアルキル環を形成する]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
非置換のシクロアルキル、又はメチルもしくはフルオロより独立して選択される1〜4個の基で置換されているシクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル;ならびにヘテロシクリルからなる群より選択される、化合物である。
R4が、−C(O)−NH−R5、−CR7R8−OR6及び−CR7R8−SR6[式中、
R5は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル;ならびに
非置換のピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルからなる群より選択される基により置換されているピリジルからなる群より選択され;
R6は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換のピリジル、又はカルボキシル、低級アルコキシカルボニルもしくはテトラゾリルにより置換されているピリジル、
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択され;そして
R7及びR8は独立して、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択されるか、あるいは
R7及びR8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はアルコキシシクロアルキル環を形成する]からなる群より選択される、化合物である。
−C(O)−NH−R5であり、R5が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル;ならびに
非置換のピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルからなる群より選択される基により置換されているピリジルからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式Iの化合物を提供する。
R4が−CR7R8−OR6であり、ここで、
R6が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換のピリジル、又はカルボキシル、低級アルコキシカルボニルもしくはテトラゾリルにより置換されているピリジル、
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択され;そして
R7及びR8が水素である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式Iの化合物である。
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸メチルエステル、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸、
6−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−ニコチン酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エチルスルファニル}−安息香酸、
2−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
2−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール
からなる群より選択される、式Iの化合物、又は
その薬学的に許容しうる塩に関する。
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸、
6−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−ニコチン酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール、
からなる群より選択される式Iの化合物、又は
その薬学的に許容しうる塩に関する。
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸である、式Iの化合物に関する。
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、式Iの化合物に関する。
式II:
[式中、A及びR1〜R3は、本明細書において前記で定義されたとおりである]で示されるカルボン酸を、式III:
[式中、R5は本明細書において前記で定義されている]で示されるアミンと、カップリング試薬の存在下、塩基性条件下で反応させて、式Ia:
[式中、R4は−C(O)−NH−R5である]で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換する工程を含む方法に関する。
[式中、AならびにR1〜R3及びR7及びR8は、本明細書において前記で定義されたとおりである]で示されるアルコールを、式V:
[式中、R6は本明細書において前記で定義されたとおりであり、Xは、ハロゲン、メシラート又はトシラート部分を示すか、あるいはR6がフェニル又は本明細書において前記のとおり定義された置換されているフェニルに対応する場合、Xはヒドロキシ基を示す]で示される化合物と反応させて、式Ib
[式中、R4は−CR7R8−OR6である]で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換する工程を含む方法を提供する。
[式中、AならびにR1〜R3及びR7及びR8は、本明細書において前記で定義されたとおりである]で示されるアルコールを、低級アルキル−、低級フルオロアルキル−又はフェニルスルホン酸塩化物又は−無水物と、塩基の存在下で反応させて、中間体:
[式中、LGは、−OSO2−低級アルキル、−OSO2−低級フルオロアルキル又は−OSO2−フェニル基を示す]を得て、そして、中間体を、塩基の存在下で、チオール:
[式中、R6は本明細書において前記で定義されたとおりである]と反応させて、式Ic:
[式中、R4は−CR7R8−SR6である]で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換する工程を含む方法に関する。
[式中、A及びR1〜R3は、本明細書において前記で定義されたとおりである]で示されるアルコールを、式IX:
[式中、R6〜R8は請求項1で定義されたとおりであり、Xは、ハロゲン、メシラート又はトシラート部分を示す]で示される化合物と反応させて、式Id:
[式中、R4は−CR7R8−R6である]で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する工程を含む方法を提供する。
試験物質のFXRリガンド結合ドメインへの結合を、放射性リガンド置換アッセイにおいて評価した。50mM Hepes、pH7.4、10mM NaCl、5mM MgCl2からなる緩衝液中でアッセイを行った。96ウェルプレート中の各反応ウェルについて、40nMのGST−FXR LBD融合タンパク質を、最終容量50μlで、振盪により、グルタチオンケイ酸イットリウムSPAビーズ(Pharmacia Amersham)10μgに結合させた。2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,4ジメトキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミドの放射性リガンド(例えば40nM)を加え、反応液を試験化合物の存在下、室温で30分間インキュベートし、続いてシンチレーション近接計数を行った。すべての結合アッセイを96ウェルプレート中で行い、結合したリガンドの量を、OptiPlates (Packard)を使用し、Packard TopCountで測定した。6×10−9M〜2.5×10−5Mの濃度範囲内で用量反応曲線を実行した。
仔ハムスター腎細胞(BHK21 ATCC CCL10)を、10%FBSを含有するDMEM培地中にて95% O2:5% CO2雰囲気下、37℃で成長させた。細胞を6ウェルプレート中にて105細胞/ウェルの密度で播種し、次にpFA−FXR−LBD又は発現プラスミド、さらにはレポータープラスミドをトランスフェクトした。転写を、提案されたプロトコルに従って、Fugene 6試薬(Roche Molecular Biochemicals)を用いて達成した。トランスフェクションの6時間後、細胞を、トリプシン処理により採取し、96ウェルプレート中にて104細胞/ウェルの密度で播種した。24時間後、細胞の付着を可能にするために、培地を除去し、試験物質又は対照リガンドを含有するフェノールレッドフリー培地(最終DMSO濃度:0.1%)100μlと置き換えた。細胞を物質と共に24時間インキュベートした後、上澄み液50μlを廃棄し、次にルシフェラーゼConstant-Light試薬(Roche Molecular Biochemicals)50μlを加えて細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ反応を開始した。ルシフェラーゼ活性の尺度としての発光をPackard TopCountにおいて検出した。試験物質の存在下での転写活性化を、その物質の非存在下でインキュベートした細胞の発光と比較した、発光の倍率変化として表した。XLfitプログラム(ID Business Solutions Ltd. UK)を使用して、EC50値を計算した。
略語:
CH2Cl2=ジクロロメタン、d=日、DCM=ジクロロメタン、DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DMAP=4−(ジメチルアミノ)−ピリジン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、ee=鏡像体過剰率、Et3N=トリエチルアミン、EtOAc=酢酸エチル、h=時間、HATU=2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、HCl=塩酸、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、iPrOAc=酢酸イソプロピル、LDA=リチウムジイソプロピルアミド、LiHMDS=リチウムヘキサメチルジシラジド、MeOH=メタノール、min=分、NaHCO3=重炭酸ナトリウム、NaOH=水酸化ナトリウム、Na2SO4=硫酸ナトリウム、quant.=定量的、rt=室温、TBME=tert−ブチルメチルエーテル、THF=テトラヒドロフラン、TLC=薄層クロマトグラフィー。
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸メチルエステル
1.1 3−ベンゾトリアゾール−1−イル−2−シクロヘキシル−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
塩化チオニル(29ml)中の2−シクロヘキシル−マロン酸モノエチルエステル(2.9g、14mmol;CAS Reg. No. 147596-63-2)の溶液を、還流条件下で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、クロロカルボニル−シクロヘキシル−酢酸エチルエステルを得た。1,2,3−ベンゾトリアゾール(1.47g、12mmol)を、アルゴン雰囲気下、周囲温度にて、CH2Cl2(45ml)中で溶解した。Et3N(1.86ml、13mmol)及びCH2Cl2(4ml)中のクロロカルボニル−シクロヘキシル−酢酸エチルエステルの溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で14時間撹拌し、氷冷2N HCl水溶液でクエンチし、iPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を、氷水/1N HCl水溶液、氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得て、それを、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)により精製して、標記化合物(1.05g、3.3mmol;25%)を黄色の油状物として得た。MS:m/e=316.2[M+H+]。
THF(96ml)中のLDA(ヘプタン/エチルベンゼン/THF中2M溶液、15.7ml、31mmol)の−78℃の冷溶液に、アルゴン雰囲気下、THF(72ml)中のシクロペンタノン(2.78ml、31mmol;CAS Reg. No. 120-92-3)の溶液を、25分以内に加えた。混合物を−78℃で2時間撹拌した。THF(63ml)中の3−ベンゾトリアゾール−1−イル−2−シクロヘキシル−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(9g、29mmol)の溶液を加え、溶液を周囲温度で14時間撹拌した。氷水を加え、混合物を氷水/ブライン 1/1に注ぎ、TBMEで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(8.8g;定量的)を得て、それをさらに精製しないで次の工程で使用した。
(4−クロロ−フェニル)−ヒドラジン(5.63g、31mmol;CAS Reg. No. 1073-69-4)を、エタノール(200ml)中の2−シクロヘキシル−3−オキソ−3−(2−オキソ−シクロペンチル)−プロピオン酸エチルエステル(8.8g、31mmol)の溶液に加えた。反応混合物を還流条件下で6時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに懸濁し、濾別した。濾液を減圧下で乾燥させて、褐色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)により精製して、標記化合物(6.26g、16mmol;51%)を橙色の油状物として得た。MS:m/e=388.4[M+H+]。
THF(25ml)中の[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル(500mg、1.2mmol)の溶液を、THF(25ml)中の水素化アルミニウムリチウム(66mg、1.7mmol)の氷冷懸濁液に20分以内に加えた。溶液を0℃で45分間撹拌し、Speedexで濾過し、濾液を減圧下で乾燥させた。残留物を、氷水/ブライン1/1及びiPrOAc中に取った。層を分離し、水層をiPrOAcでもう一回抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(336mg、0.97mmol;79%)を黄色の油状物として得て、それをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS:m/e=345.2[M+H+]。
THF(2ml)中の2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エタノール(100mg、290umol)の溶液に、4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−安息香酸メチルエステル(57mg、319umol;CAS Reg. No. 34137-14-9)及びトリフェニルホスフィン(91mg、348umol)を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。混合物を0℃に冷却し、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(80mg、348umol)を加え、懸濁液を周囲温度で48時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、固体を得て、それを、アセトニトリル/水の勾配を用いて溶離する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物(19mg、37umol;13%)を黄色の固体として得た。MS:m/e=507.2[M+H+]。
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸
THF(0.7ml)及びMeOH(0.3ml)中の4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸メチルエステル(19mg、37umol;実施例1.5)の溶液に、1N水酸化リチウム水溶液(450ul、450umol)を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で14時間撹拌し、氷水/1N HCl水溶液 1/1に注いだ。混合物をiPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を、氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(25mg;定量的)を無色の油状物として得た。
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
実施例1.5に記載の手順と同様にして、2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エタノール(実施例1.4)を、トリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートの存在下、THF中で、3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(CAS Reg. No. 405-04-9)と縮合させて、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/e=464.2[M+H+]。
MeOH(56ml)及び4N NaOH水溶液(9.7ml、39mmol)中の[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル(1g、2.6mmol;実施例1.3)の溶液を、周囲温度で14時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、氷水/TBME 1/1を加え、層を分離した。水層を、TBMEでもう一回抽出した。水層を1N HCl水溶液で酸性化し、iPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(570mg、1.59mmol;61%)を黄色の油状物として得たが、それは、次の工程で使用できるほど十分に純粋であった。MS:m/e=359.2[M+H+]。
DMF(3ml)中の[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸(300mg、836umol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度で、ピリジン(70ul、920umol)及びペンタフルオロフェニルトリフルオロアセタート(290ul、1.7mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、氷水/0.1N HCl 1/1に注ぎ、iPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/飽和NaHCO3水溶液 1/1、氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸ペンタフルオロフェニルエステルを橙色の油状物として得て(762mg;定量)、それを、更に精製しないで次の反応工程で直接使用した。
DMF(0.9ml)中の[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸ペンタフルオロフェニルエステル(95mg、181umol)の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度で、シクロヘキシルアミン(30ul、271umol;CAS Reg. No. 108-91-8)及びDMAP(66mg、543umol)を加えた。反応混合物を周囲温度で30時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、褐色の油状物を得て、それを、分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)により精製して、標記化合物(32mg、75umol;40%)を褐色の油状物として得た。MS:m/e=440.3[M+H+]。
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール
アジ化ナトリウム(14mg、215umol)及びトリエチルアミン塩酸塩(29mg、215umol)を、DMF(0.5ml)中の4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル(20mg、43umol;実施例3)の溶液に加えた。溶液を120℃で14時間撹拌し、氷水/1N HCl水溶液 1/1に注ぎ、iPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、固体を得て、それをヘプタン/ジクロロメタンから結晶化して、標記化合物(13mg、26umol;59%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=507.2[M+H+]。
実施例4.3に記載の手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸ペンタフルオロフェニルエステル(実施例4.2)を、DMAPの存在下、DMF中で、4−アミノ−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル(CAS Reg. No. 185629-32-7)と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。MS:m/e=510.2[M+H+]。
実施例2に記載の手順と同様にして、4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステルを、THF及びMeOH中で、水酸化リチウム水溶液を使用して加水分解して、標記化合物を褐色の固体として得た。MS:m/e=494.2[M−H−]。
乾燥ジクロロメタン(5ml)中の2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エタノール(250mg、0.72mmol;実施例1.4)の溶液に、トリエチルアミン(0.32ml、1.19mmol)を25℃で加えた。塩化メシル(0.16ml、0.725mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を25℃で2時間攪拌させ、水(5ml)で希釈し、水層をジクロロメタン(3×10ml)で抽出した。合わせた有機層を、氷水(10ml)、10%NaHCO3水溶液(10ml)、ブライン(10ml)で順次洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を明黄色の油状物(250mg、0、58mmol;81%)として得たが、それは、次の反応工程で使用できるほど十分に純粋であった。
乾燥DMF(3ml)中の6−ヒドロキシニコン酸メチル 4(80mg、0.19mmol;CAS Reg. No. 10128-91-3)の溶液に、乾燥K2CO3(29mg、0.226mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。乾燥DMF(1ml)に溶解したメタンスルホン酸2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エチルエステル(35mg、0.227mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、密閉管中、100℃で12時間加熱した。10%クエン酸水溶液(10ml)及びEtOAc(5ml)を反応混合物に加えた。層を分離し、水層を、EtOAc(5ml)でもう1回抽出した。合わせた有機層をブライン(5ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、残留物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(60.2mg、0.12mmol;67%)をオフホワイトの固体として得た。
実施例2に記載の手順と同様にして、6−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−ニコチン酸メチルエステルを、MeOH中、水酸化ナトリウム水溶液を使用して加水分解して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=466.2[M+H+]。
実施例7.2に記載の手順と同様にして、メタンスルホン酸2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エチルエステル(実施例7.1)を、K2CO3の存在下、DMF中で、4−メルカプト−安息香酸メチルエステル(CAS Reg. No. 6302-65-4)と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
実施例2に記載の手順と同様にして、4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エチルスルファニル}−安息香酸メチルエステルを、MeOH中で、水酸化ナトリウム水溶液を使用して加水分解して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=481.4[M+H+]。
2−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例1.2に記載の手順と同様にして、3−ベンゾトリアゾール−1−イル−2−シクロヘキシル−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(実施例1.1)をLDAで処理し、その後THF中でシクロヘプタノン(CAS Reg. No. 502-42-1)と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
実施例1.3に記載の手順と同様にして、2−シクロヘキシル−3−オキソ−3−(2−オキソ−シクロヘプチル)−プロピオン酸エチルエステルを、エタノール中で、(4−クロロ−フェニル)−ヒドラジン(CAS Reg. No. 1073-69-4)と縮合させて、標記化合物を橙色の油状物として得た。MS:m/e=415.3[M+H+]。
MeOH(19ml)及び4N NaOH水溶液(3.05ml、12.2umol)中の[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル(337mg、812umol)の溶液を、還流条件下で、14時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、氷水/2N HCl水溶液/iPrOAc 1/1/2を加え、層を分離した。水層をiPrOAcでもう1回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(284mg、734umol;90%)をオフホワイトの固体として得たが、それは次の工程で使用できるほど十分に純粋であった。MS:m/e=387.2[M+H
炭酸カリウム(3.96g、29mmol)及び2−ブロモ−2−メチルプロパン酸エチルエステル(4.47g、23mmol;CAS Reg. No. 600-00-0)を、DMSO(50ml)中の3−フルオロ−4−ニトロフェノール(3g、19mmol;CAS Reg. No. 394-41-2)の溶液に加えた。混合物を100℃で18時間撹拌した。10%クエン酸水溶液及びEtOAcを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘプタン)により精製して、標記化合物(1.19g、4.4mmol;23%)を黄色の油状物として得た。
10%パラジウム担持炭(200mg)を、エタノール(20ml)中の2−(3−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(1.15g、4mmol)の溶液に加えた。懸濁液を、周囲温度にて8時間、水素ガス圧1.7barで水素化した。酢酸エチル(100ml)を加え、固体を濾別し、濾液を減圧下で乾燥させて、標記化合物(1.23g、定量)を得て、それをさらに精製しないで次の工程で使用した。
塩化チオニル(2ml)中の[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸(40mg、103umol)の溶液を、還流条件下で45分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−シクロヘキシル−アセチルクロリドをCH2Cl2(1ml)に溶解し、CH2Cl2(1ml)中の2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(37mg、155umol)及びDMAP(38mg、310umol)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で14時間撹拌した。氷水/ブライン 1/1を加え、混合物をiPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、褐色の油状物を得て、それを、アセトニトリル/水の勾配を用いて溶離する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物(15mg、25umol;24%)を褐色の固体として得た。MS:m/e=610.3[M+H+]。
2−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸
実施例2に記載の手順と同様にして、2−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(実施例9.6)を、THF及びMeOH中で、水酸化リチウム水溶液を使用して加水分解して、標記化合物を赤色の固体として得た。MS:m/e=582.4[M+H+]。
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例9.6に記載の手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸(実施例9.3)を、塩化チオニルを用いて、対応する酸塩化物に変換し、その後、それを、DMAPの存在下で、シクロヘキシルアミン(CAS Reg. No. 108-91-8)と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=468.3[M+H+]。
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル
実施例9.6に記載の手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸(実施例9.3)を、塩化チオニルを用いて、対応する酸塩化物に変換し、その後、それを、DMAPの存在下で、4−アミノ−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル(CAS Reg. No. 185629-32-7)と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=538.3[M+H+]。
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸
実施例2に記載の手順と同様にして、4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル(実施例12)を、THF及びMeOH中で、水酸化リチウム水溶液を使用して加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/e=524.2[M+H+]。
ボラン−テトラヒドロフラン錯体(920ul、920umol;THF中1M溶液)を、THF(1.5ml)中の[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸(143mg、370umol;実施例9.3)の氷冷溶液に加えた。溶液を周囲温度で14時間撹拌し、0℃に冷却した。メタノール(1.5ml)及び水(1.5ml)を加え、混合物をiPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール(4.5ml)に溶解し、還流条件下で30分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)により精製して、標記化合物(70mg、188umol;51%)を、無色の油状物として得た。MS:m/e=373.2[M+H+]。
実施例1.5に記載の手順と同様にして、2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エタノールを、トリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートの存在下、THF中で、3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(CAS Reg. No. 405-04-9)と縮合させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=492.2[M+H+]。
実施例1.5に記載の手順と同様にして、2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エタノールを、トリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートの存在下、THF中で、4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−安息香酸メチルエステル(CAS Reg. No. 34137-14-9)と縮合させて、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/e=535.2[M+H+]。
実施例2に記載の手順と同様にして、4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸メチルエステルを、THF及びMeOH中、水酸化リチウム水溶液を使用して加水分解して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=507.2[M+H+]。
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール
実施例5に記載の手順と同様にして、4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル(実施例14.2)を、DMF中、アジ化ナトリウム及びトリエチルアミン塩酸塩で処理して、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/e=535.7[M+H+]。
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式Iの化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドンK30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウムム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルムコート:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる:
成分 1カプセル当たり
式Iの化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射液は下記の組成を有することができる:
式Iの化合物 3.0mg
ポリエチレングリコール400 150.0mg
酢酸 pH5.0を得る適量
注射用水 1.0mlにする量
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造することができる:
カプセル内容物
式Iの化合物 5.0mg
黄ろう 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル内容物の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン 75.0mg
グリセリン85% 32.0mg
Karion 83 8.0mg(乾物)
二酸化チタン 0.4mg
酸化鉄黄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造することができる:
式Iの化合物 50.0mg
乳糖、微細粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK 30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
風味添加剤 1.0mg
Claims (23)
- 式:
[式中、
Aは、−CH2−又は−(CH2)3−であり、
R1は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールより選択される環であり、前記環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルからなる群より選択され;
R3は、
非置換のシクロアルキル、又はメチルもしくはフルオロより独立して選択される1〜4個の基で置換されているシクロアルキル;
低級シクロアルキルアルキル;
非置換のフェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル;ならびに
ヘテロシクリルからなる群より選択され;
R4は、−C(O)−NH−R5、−CR7R8−OR6、−O−(CR7R8)n−R6;−CR7R8−SR6、−CR7R8−SO−R6、−CR7R8−SO2−R6、
−CR7R8−NH−R6;−CH=CH−R6及び−(CH2)2−R6からなる群より選択され、
ここで、
nは、0又は1であり、
R5は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル;
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル;
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル;
非置換のピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルからなる群より選択される基により置換されているピリジルからなる群より選択され;
R6は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル;
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル;
ヘテロシクリル;
非置換のピリジル、又はカルボキシル、低級アルコキシカルボニルもしくはテトラゾリルにより置換されているピリジル;
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択され;そして
R7及びR8は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは
R7及びR8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はアルコキシシクロアルキル環を形成する]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1がフェニル環であり、前記環が、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
- R1が、フェニル又はハロゲンで置換されているフェニルである、請求項1又は2に記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
- R2が水素である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
- R3がシクロアルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
- R4が、−C(O)−NH−R5、−CR7R8−OR6及び−CR7R8−SR6[式中、
R5は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル;
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル;
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル;ならびに
非置換のピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルからなる群より選択される基により置換されているピリジルからなる群より選択され;
R6は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル;
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル;
ヘテロシクリル;
非置換のピリジル、又はカルボキシル、低級アルコキシカルボニルもしくはテトラゾリルにより置換されているピリジル;
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択され;そして
R7及びR8は独立して、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択されるか、あるいは
R7及びR8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はアルコキシシクロアルキル環を形成する]からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R4が、
−C(O)−NH−R5であり、R5が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル;
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル;
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル;ならびに
非置換のピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルからなる群より選択される基により置換されているピリジルからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R5が、シクロアルキル;非置換のフェニル;ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択される、請求項7に記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
- R5が、シクロアルキル;ならびに低級アルキル、ハロゲン、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択される、請求項7に記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
- R5が、シクロアルキル;又はハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項7に記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
- R4が−CR7R8−OR6であり、ここで、
R6が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル;
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル;
ヘテロシクリル;
非置換のピリジル、又はカルボキシル、低級アルコキシカルボニルもしくはテトラゾリルにより置換されているピリジル;
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択され;そして
R7及びR8が水素である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R6が、シクロアルキル;ならびに低級アルキル、ハロゲン、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択される、請求項11に記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
- Aが−CH2−である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
- Aが−(CH2)3−である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
- 以下:
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸メチルエステル、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸、
6−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−ニコチン酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エチルスルファニル}−安息香酸、
2−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
2−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール
からなる群より選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、又は
その薬学的に許容しうる塩。 - a) 式II:
[式中、A及びR1〜R3は、請求項1で定義されたとおりである]で示されるカルボン酸を、式III:
[式中、R5は、請求項1で定義されたとおりである]で示されるアミンと、カップリング試薬の存在下、塩基性条件下で反応させて、式Ia:
[式中、R4は−C(O)−NH−R5である]で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換する工程、又は代替的には、
b) 式IV:
[式中、AならびにR1〜R3及びR7及びR8は、請求項1で定義されたとおりである]で示されるアルコールを、式V:
[式中、R6は、請求項1で定義されたとおりであり、Xは、ハロゲン、メシラート又はトシラート部分を示すか、あるいはR6がフェニル又は請求項1で定義された置換されているフェニルに対応する場合、Xはヒドロキシ基を示す]で示される化合物と反応させて、式Ib
[式中、R4は−CR7R8−OR6である]で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換する工程、又は代替的には、
c) 式IV:
[式中、AならびにR1〜R3及びR7及びR8は、請求項1で定義されたとおりである]で示されるアルコールを、低級アルキル−、低級フルオロアルキル−又はアリールスルホン酸塩化物又は−無水物と、塩基の存在下で反応させて、中間体:
[式中、LGは、−OSO2−低級アルキル、−OSO2−低級フルオロアルキル又は−OSO2−アリール基を示す]を得て、そして、中間体を、塩基の存在下で、チオール:
[式中、R6は請求項1で定義されたとおりである]と反応させて、式Ic:
[式中、R4は−CR7R8−SR6である]で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換する工程、又は代替的には、
d) 式VIII:
[式中、A及びR1〜R3は、請求項1で定義されたとおりである]で示されるアルコールを、式IX:
[式中、R6〜R8は請求項1で定義されたとおりであり、Xは、ハロゲン、メシラート又はトシラート部分を示す]で示される化合物と反応させて、式Id:
[式中、R4は−CR7R8−R6である]で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する工程を含む、請求項1に記載の式Iの化合物の調製方法。 - 請求項1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩、ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は佐剤を含む医薬組成物。
- 治療活性物質として使用される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- FXRモジュレーターにより影響を受ける疾患の治療又は予防に使用するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- FXRモジュレーターにより影響を受ける疾患の治療又は予防のための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む、医薬組成物。
- 脂質及びコレステロールレベルの増加、高LDLコレステロール、高トリグリセリド、低HDLコレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、肝内胆汁うっ滞/肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、乾癬、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病ならびにアルツハイマー病の治療又は予防のための、請求項20に記載の医薬組成物。
- FXRモジュレーターにより影響を受ける疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物の使用。
- 脂質及びコレステロールレベルの増加、高LDLコレステロール、高トリグリセリド、低HDLコレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、肝内胆汁うっ滞/肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、乾癬、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病ならびにアルツハイマー病の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項22に記載の使用。
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