CN102791695B - 作为fxr调节剂的环戊基-和环庚基吡唑类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型环戊基‑和环庚基吡唑衍生物及其生理上可接受的盐，其中A和R1至R4如说明书中和权利要求书中所定义；涉及包含这些化合物的组合物以及使用这些化合物的方法。

Description

作为FXR调节剂的环戊基-和环庚基吡唑类
发明领域
本发明涉及新型的环戊基-和环庚基吡唑类，其可用于治疗或预防受FXR调节剂影响的疾病，并且尤其是可用于治疗异常脂肪血症。
尤其，本发明涉及下式的新型环戊基-和环庚基吡唑衍生物
其中A是-CH2-或-(CH2)3-，并且R1至R4如下文所定义，或其药用盐、它们的制备、包含它们的药物组合物、使用它们的方法以及它们作为用于治疗受FXR调节剂影响的疾病的药物的用途。
所述化合物是法尼醇X受体(farnesoid-X-receptor)的选择性调节剂，尤其是法尼醇X受体的激动剂。
发明背景
法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族转录因子的成员。FXR最初被鉴定为由法尼醇活化的受体，并且随后的研究显示FXR作为胆汁酸受体的主要任务[Makishima，M.，Okamoto，A.Y.，Repa，J.J.，Tu，H.，Learned，R.M.，Luk，A.，Hull，M.V.，Lustig，K.D.，Mangelsdorf，D.J.和Shan，B.(1999)Identification of a nuclear receptor for bileacids.Science 284，1362-5]。FXR在肝、肠、肾和肾上腺中表达。在人类中已经克隆出四种剪接亚型。
在主要的胆汁酸中，鹅脱氧胆酸是最有效的FXR激动剂。胆汁酸或合成配体结合到FXR导致小杂二聚体配偶体(SHP)的转录表达，所述的小杂二聚体配偶体是一种非典型核受体家族成员，其结合到包括LRH-1和LXRα在内的一些其它的核激素受体上，并且阻断它们的转录功能[Lu，T.T.，Makishima，M.，Repa，J.J.，Schoonjans，K.，Kerr，T.A.，Auwerx，J.和Mangelsdorf，D.J.(2000)Molecular basis for feedback regulation of bile acidsynthesis by nuclear receptors.Mol Cell 6，507-15]。CYP7A1和CYP8B是参与肝胆汁酸合成的酶。FXR经由活化SHP途径抑制它们的表达。FXR直接导致在肝细胞中的ABC家族用胆汁酸-输出转运蛋白的表达，所述的转运蛋白包括胆汁盐输出泵(ABCB11)和多药耐性相关蛋白2(ABCC2)[Kast，H.R.，Goodwin，B.，Tarr，P.T.，Jones，S.A.，Anisfeld，A.M.，Stoltz，C.M.，Tontonoz，P.，Kliewer，S.，Willson，T.M.和Edwards，P.A.(2002)Regulation ofmultidrug resistance-associated protein 2(ABCC2)by the nuclear receptorspregnane X receptor，farnesoid X-activated receptor，and constitutiveandrostane receptor.J Biol Chem 277，2908-15；Ananthanarayanan，M.，Balasubramanian，N.，Makishima，M.，Mangelsdorf，D.J.和Suchy，F.J.(2001)Human bilesalt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bileacid receptor.J Biol Chem 276，28857-65]。FXR敲除小鼠对胆汁酸引起的肝脏毒性的耐性受损，并且已经表明合成FXR激动剂在胆汁郁积的动物模型中具有肝保护性[Liu，Y.，Binz，J.，Numerick，M.J.，Dennis，S.，Luo，G.，Desai，B.，MacKenzie，K.I.，Mansfield，T.A.，Kliewer，S.A.，Goodwin，B.和Jones，S.A.(2003)Hepatoprotection by thefarnesoid X receptor agonist GW4064in rat models of intra-and extrahepaticcholestasis.J Clin Invest 112，1678-87；Sinal，C.J.，Tohkin，M.，Miyata，M.，Ward，J.M.，Lambert，G.和Gonzalez，F.J.(2000)Targeted disruption of the nuclearreceptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis.Cell 102，731-44]。这些数据表明：FXR通过同时抑制胆汁酸的细胞合成和输入并且刺激它们的胆汁排泄而保护肝细胞不受胆汁酸毒性的影响。
胆汁酸肠肝循环的过程也是血清胆固醇稳态的主要调节者。在肝中由胆固醇生物合成后，将胆汁酸与胆汁一起分泌入小肠的腔中，以帮助脂肪和脂溶性维生素的消化和吸收。不同胆汁酸的比率决定胆汁酸集合体的亲水性及其增溶胆固醇的能力。FXR活化增加该集合体的亲水性，从而降低胆固醇的肠内增溶，有效阻止其吸收。预期降低的吸收将导致降低血浆胆固醇水平。事实上，胆固醇吸收的直接抑制剂如依泽替米贝(ezetimibe)降低血浆胆固醇，从而提供支持此假设的一些证据。但是，依泽替米贝具有有限的功效，这似乎是由于试图补偿胆固醇消耗而在细胞中的胆固醇合成的反馈向上调节。最近的数据已经表明：FXR经由包括SHP和LRH1的途径通过直接抑制HMGCoA还原酶的表达而部分地反抗此效果[Datta，S.，Wang，L.，Moore，D.D.和Osborne，T.F.(2006)Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liverreceptor homologue-1and small heterodimer partner：a mechanism fordifferential regulation of cholesterol synthesis and uptake.J Biol Chem 281，807-12]。FXR通过由包括SHP和LXRα的备选途径抑制SREBP1-c表达，也降低甘油三酯的肝合成。因此，调节FXR活性的化合物可以显示优于目前治疗方法的对血浆胆固醇和甘油三酯降低的治疗功效。
患有冠状动脉病的多数患者具有高血浆水平的致动脉粥样化LDL。HMGCoA还原酶抑制剂(抑制素)在使LDL-C水平正常化方面有效，但是将心血管事件如卒中和心肌梗死的风险降低仅约30％。需要靶向进一步降低致动脉粥样化LDL以及其它的脂质风险因素如高血浆甘油三酯水平和低HDL-C水平的另外的治疗法。
在美国高比例的2型糖尿病患者具有异常浓度的血浆脂蛋白。总胆固醇＞240mg/dl的发病率对于男性糖尿病患者为37％，而对于女性糖尿病患者为44％，并且LDL-C＞160mg/dl的发病率在这些人口中分别为31％和44％。糖尿病是由于对胰岛素响应的部分受损而使患者控制血液中的葡萄糖水平的能力降低的疾病。在发达国家，II型糖尿病(T2D)，也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)占所有糖尿病案例的80-90％。在T2D中，朗格汉斯胰岛产生胰岛素，但是主要靶向组织(肌肉，肝和脂肪组织)对其作用出现极度的耐性。身体通过生产更多的胰岛素而补偿，最终导致胰的胰岛素生产能力的衰竭。因此，T2D是与许多复合病变相关的心血管-代谢综合征，包括异常脂肪血症和胰岛素抗性，以及高血压，内皮功能紊乱和炎性动脉粥样硬化症。
对于异常脂肪血症和糖尿病的第一线治疗是低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼和重量减轻。顺应性可能是温和的，并且用例如脂质调节剂如他汀类和贝特类、降糖药如磺酰脲类和二甲双胍，或噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ激动剂的胰岛素敏化剂治疗出现的各种代谢不足变成必须的。最近的研究提供下列证据：FXR调节剂通过提供LDL-C和甘油三酯水平这两者的优良正常化(这在目前只能用现有药物的组合而实现)而可以具有增强的治疗潜力，此外，可以避免对细胞胆固醇稳态的反馈效果。
本发明的新型化合物超出本领域中已知的化合物，因为它们结合到FXR上，并且非常有效地选择性调节FXR。因而，减少了胆固醇吸收、降低了LDL胆固醇和甘油三酯，并且减少了炎性动脉粥样硬化症。由于FXR调节剂解决了组合的异常脂肪血症和胆固醇稳态的多个方面，因此预期它们与本领域中已知的化合物相比具有增强的治疗潜力。
发明详细描述
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义本文用于描述本发明的各术语的含义和范围。
在此说明书中，术语“低级”用来指由1至7个，优选1至4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴。
术语“烷基”，单独或与其它基团组合地，是指1至20个碳原子、优选1至16个碳原子、更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。术语″C1-10-烷基″指1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基，如例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1，1，3，3-四甲基-丁基等。尤其，术语“烷基”包括如下面所述的低级烷基。
术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”，单独或组合地，是指具有1至7个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且特别优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-7烷基的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构体戊基，异构体己基和异构体庚基，特别是甲基和乙基，并且最特别地是甲基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”是指含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。尤其，术语“环烷基”是指环己基。
术语“低级环烷基烷基”或“C3-7-环烷基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被环烷基代替。一个实例是环丙基甲基。
术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。低级烷氧基的实例是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，特别是甲氧基和乙氧基。
术语“环烷基氧基”或“C3-7-环烷基氧基”是指基团R”-O-，其中R”是环烷基。环烷基氧基的实例是环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，环己基氧基和环庚基氧基。
术语“烷氧基环烷基”是指如上定义的饱和C3-7-环烷基，然而3至7个碳原子中的一个被O原子代替。“烷氧基环烷基”的实例是环氧乙烷，环氧丙烷，四氢呋喃和四氢吡喃，尤其是环氧乙烷。
术语“低级卤代烷基”或“卤素-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被卤素原子，特别是氟或氯，更特别地是氟代替。在卤代低级烷基中有三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤素-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被卤素原子，特别是氟或氯，更特别地是氟代替。优选卤代低级烷氧基中有三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基。
术语“羧基”是指基团-COOH。
术语“低级烷氧基羰基”或“C1-7-烷氧基羰基”是指基团-CO-OR’，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。低级烷氧基羰基的实例是甲氧羰基或乙氧羰基。
术语“低级烷氧基羰基烷基”或“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的一个被C1-7-烷氧基羰基代替。低级烷氧基羰基烷基的实例是-CH2-COOCH3。
术语“低级烷氧基羰基烷氧基”或“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的一个被C1-7-烷氧基羰基代替。低级烷氧基羰基烷氧基的实例是叔丁氧羰基甲氧基(-O-CH2-COO-C(CH3)3)。
术语“低级羧基烷基”或“羧基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被羧基代替。低级羧基烷基中有羧基甲基(-CH2-COOH)和羧基乙基(-CH2-CH2-COOH)，尤其是羧基甲基。
术语“低级羧基烷氧基”或“羧基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被羧基代替。低级羧基烷氧基的实例是羧基甲氧基(-O-CH2-COOH)。
术语″杂环基″是指5至6元单环或8至10元双-或三环，其可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子，如吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基，哌嗪基，四氢吡喃基和四氢吡喃基。尤其，术语″杂环基″是指四氢呋喃基和四氢吡喃基。
术语″保护基团″是指用来临时保护官能团，特别是保护羟基的基团。保护基团的典型实例是苄基，对甲氧基苄基，叔丁基-二甲基甲硅烷基，叔丁基-二苯基甲硅烷基和(用于保护氨基)Boc和苄氧羰基。
式I化合物可以形成药用盐。这些药用盐的实例是式I化合物与生理上相容的无机酸或与有机酸的酸加成盐，所述的无机酸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸；所述的有机酸如甲磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸。术语″药用盐″是指这些盐。其中存在COOH基团的式I化合物还可以与碱形成盐。这些盐的实例是碱金属、碱土金属和铵盐如Na-，K-，Ca-和三甲基铵盐。术语“药用盐”也指这样的盐。
详细地，本发明提供下式的化合物：
其中
A是-CH2-或-(CH2)3-，
R1是选自苯基，萘基和杂芳基的环，所述环是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基；
R2选自由氢，甲基，乙基，羟基，甲氧基，氟，氟甲基，二氟甲基和三氟甲基组成的组；
R3选自由以下各项组成的组：
未取代的环烷基或被独立地选自甲基或氟的1至4个基团取代的环烷基，
低级环烷基烷基，
未取代的苯基或被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基；和
杂环基；
R4选自由以下各项组成的组：-C(O)-NH-R5，
-CR7R8-OR6，-O-(CR7R8)n-R6；
-CR7R8-SR6，-CR7R8-SO-R6，-CR7R8-SO2-R6，
-CR7R8-NH-R6；-CH＝CH-R6和-(CH2)2-R6，
其中
n为0或1，
R5选自由以下各项组成的组：
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，
被1至3个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：羟基，羧基，四唑基，低级羧基烷基，低级烷氧基羰基，低级烷氧基羰基烷基，低级羧基烷氧基和低级烷氧基羰基烷氧基，
未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧基羰基，低级烷氧基羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧基羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基、低级烷氧基羰基或四唑基取代；
未取代的吡啶基和被选自由以下各项组成的组中的基团取代的吡啶基：羧基，低级烷氧基羰基或四唑基；
R6选自由以下各项组成的组：
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，
被1至3个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：羟基，羧基，四唑基，低级羧基烷基，低级烷氧基羰基，低级烷氧基羰基烷基，低级羧基烷氧基和低级烷氧基羰基烷氧基，
杂环基，
未取代的吡啶基，或被羧基、低级烷氧基羰基或四唑基取代的吡啶基，
未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧基羰基，低级烷氧基羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧基羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基、低级烷氧基羰基或四唑基取代；并且
R7和R8独立地选自由以下各项组成的组：氢，低级烷基和低级卤代烷基，
或
R7和R8与它们连接的碳原子一起形成环烷基或烷氧基环烷基环；或其药用盐。
本发明提供式I的化合物，其中R1是选自苯基、萘基和杂芳基的环，所述环是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基。因此本发明还提供式I的化合物，其中R1是苯基环，所述环是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基。具体地，本发明提供式I的化合物，其中R1是苯基或被卤素取代的苯基。
根据本发明的式I的化合物还是那些化合物，其中R2选自由以下各项组成的组：氢，甲基，乙基，羟基，甲氧基，氟，氟甲基，二氟甲基和三氟甲基。本发明还提供式I的化合物，其中R2是氢。
此外，根据本发明的式I的化合物是那些，其中R3选自由以下各项组成的组：
未取代的环烷基或被独立地选自甲基或氟的1至4个基团取代的环烷基，
低级环烷基烷基，
未取代的苯基或被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基；和
杂环基。
本发明还涉及式I的化合物，其中R3是环烷基。
本发明的一组具体化合物是那些，其中R4选自由以下各项组成的组：-C(O)-NH-R5，-CR7R8-OR6和-CR7R8-SR6，其中
R5选自由以下各项组成的组：
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，
被1至3个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：羟基，羧基，四唑基，低级羧基烷基，低级烷氧基羰基，低级烷氧基羰基烷基，低级羧基烷氧基和低级烷氧基羰基烷氧基，
未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧基羰基，低级烷氧基羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧基羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基、低级烷氧基羰基或四唑基取代；和
未取代的吡啶基和被选自由以下各项组成的组中的基团取代的吡啶基：羧基，低级烷氧基羰基或四唑基；
R6选自由以下各项组成的组：
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，
被1至3个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：羟基，羧基，四唑基，低级羧基烷基，低级烷氧基羰基，低级烷氧基羰基烷基，低级羧基烷氧基和低级烷氧基羰基烷氧基，
杂环基，
未取代的吡啶基或被羧基，低级烷氧基羰基或四唑基取代的吡啶基，未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧基羰基，低级烷氧基羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧基羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基、低级烷氧基羰基或四唑基取代；并且
R7和R8独立地选自由以下各项组成的组：氢，低级烷基和低级卤代烷基，或
R7和R8与它们连接的碳原子一起形成环烷基或烷氧基环烷基环。
本发明因此提供根据权利要求1至6中任一项的式I的化合物，其中
R4是
-C(O)-NH-R5并且R5选自由以下各项组成的组：
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，
被1至3个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：羟基，羧基，四唑基，低级羧基烷基，低级烷氧基羰基，低级烷氧基羰基烷基，低级羧基烷氧基和低级烷氧基羰基烷氧基，
未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧基羰基，低级烷氧基羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧基羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基、低级烷氧基羰基或四唑基取代；和
未取代的吡啶基和被选自由以下各项组成的组中的基团取代的吡啶基：羧基，低级烷氧基羰基或四唑基。
更具体地，本发明提供化合物，其中R4是-C(O)-NH-R5并且R5选自由以下各项组成的组：环烷基，未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧基羰基，低级烷氧基羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧基羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基、低级烷氧基羰基或四唑基取代。
本发明因此还提供式I的化合物，其中R4是-C(O)-NH-R5并且R5选自由以下各项组成的组：环烷基和被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，羧基，四唑基，低级烷氧基羰基，低级羧基烷氧基，低级烷氧基羰基烷氧基和氰基。
本发明进一步提供式I的化合物，其中R4是-C(O)-NH-R5并且R5是环烷基或被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：卤素，羧基，低级烷氧基羰基，低级羧基烷氧基和低级烷氧基羰基烷氧基。
还提供了根据权利要求1至6中任一项的式I的化合物，其中R4是-CR7R8-OR6并且其中
R6选自由以下各项组成的组：
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，
被1至3个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：羟基，羧基，四唑基，低级羧基烷基，低级烷氧基羰基，低级烷氧基羰基烷基，低级羧基烷氧基和低级烷氧基羰基烷氧基，
杂环基，
未取代的吡啶基或被羧基、低级烷氧基羰基或四唑基取代的吡啶基，未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧基羰基，低级烷氧基羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧基羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基、低级烷氧基羰基或四唑基取代；并且
R7和R8是氢。
更具体地，本发明提供式I的化合物，其中R4是-CR7R8-OR6，R6选自由以下各项组成的组：环烷基和被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，羧基，四唑基，低级烷氧基羰基，低级羧基烷氧基，低级烷氧基羰基烷氧基和氰基，并且R7和R8是氢。
本发明进一步提供式I的化合物，其中A是-CH2-。这些是具有式I-I的化合物
本发明还提供式I的化合物，其中A是-(CH2)3-。这些是具有式I-II的化合物
本发明进一步涉及选自由以下各项组成的组中的式I的化合物：
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苄腈，
2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酰基氨基}-3-氟-苯甲酸，
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙硫基}-苯甲酸，
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酰基氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酰基氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酰基氨基}-3-氟-苯甲酸甲酯，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酰基氨基}-3-氟-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苄腈，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸，
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑，
或其药用盐。
尤其，本发明涉及选自由以下各项组成的组中的式I的化合物：
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苄腈，
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酰基氨基}-3-氟-苯甲酸，
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酰基氨基}-3-氟-苯甲酸，
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑，
或其药用盐。
具体地，本发明涉及式I的化合物，其是4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸。
本发明还涉及式I的化合物，其是2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑。
本发明进一步涉及用于制备如上定义的式I的化合物的方法，所述方法包括：
使式II的羧酸
其中A和R1至R3如前文定义，与式III的胺在碱性条件下在偶联剂存在下反应，
R5-NH2 III，
其中R5如前文定义，
以获得式Ia的化合物，
其中R4是-C(O)-NH-R5，并且，如果需要，将获得的化合物转化成药用盐。
合适的偶联剂例如是N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(BOP)，其中EDCI、TBTU或BOP是优选的。在碱性条件下是指存在碱，如二异丙基乙胺，三乙胺，N-甲基吗啉，任选地存在4-二甲基氨基-吡啶或HOBt(1-羟基苯并-三唑)。所述反应在0℃至环境温度的温度下，在合适的溶剂例如二氯甲烷、DMF、DMA或二烷中进行。
备选地，本发明提供用于制备如上定义的式I的化合物的方法，所述方法包括：
使式IV的醇
其中A和R1至R3以及R7和R8如前文定义，与式V的化合物反应，
X-R6 V，
其中R6如前文定义并且X表示卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯部分，或者在R6对应于苯基或如前文定义取代的苯基的情况下，X表示羟基，
以获得式Ib的化合物
其中R4是-CR7R8-OR6，并且如果需要，将所获得的化合物转化成药用盐。
其中X表示卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯部分的式V的化合物，可以在范围为室温至140℃，优选约50℃的温度下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮中，在弱碱如碳酸铯或碳酸钾存在下，与式IV的化合物反应，而其中X表示羟基的式V的化合物可以在环境温度下，优选地在溶剂如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，在三苯基膦和二叔丁基-、二异丙基-或二乙基-偶氮二羧酸酯存在下或在三丁基膦和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二酰胺存在下与式IV的化合物反应。
备选地，本发明涉及用于制备如上定义的式I的化合物的方法，所述方法包括：
使式IV的醇
其中A和R1至R3以及R7和R8如前文定义，与低级烷基-、低级氟烷基-或苯基磺酰氯或-磺酸酐在碱存在下反应以获得中间体
其中LG表示-OSO2-低级烷基，-OSO2-低级氟烷基或-OSO2-苯基，并且使中间体与硫醇
HS-R6 VII，
其中R6如前文定义，在碱存在下反应以获得式Ic的化合物
其中R4是-CR7R8-SR6，并且如果需要，将所获得的化合物转化成药用盐。
备选地，本发明提供用于制备如上定义的式I的化合物的方法，所述方法包括：
使式VIII的醇
其中A和R1至R3如前文定义，与式IX的化合物反应，
X-CR7R8-R6 IX，
其中R6至R8如权利要求1中定义并且X表示卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯部分，
以获得式Id的化合物
其中R4是-CR7R8-R6，并且如果需要，将所获得的化合物转化成药用盐。
更详细地，作为本发明的主题的式I的化合物，可以通过实施例中给出的方法或通过类似方法，如在方案A，B，C，D，E，F，G，H，I和J中概述的进行制备。除非另有指明，A，R1，R2，R2’，R3，R3’，R4，R4’，R5，R5’，R6，R7，R8和n如上所述。起始原料是可商购的、文献中描述的或者可以通过本领域熟知的方法制备。
方案A
备选地，式Ia的环戊基-和环庚基吡唑类可以从2-取代的丙二酸单酯2(R例如对应于C1-7-烷基，方案A)开始制备。丙二酸衍生物2是可商购的、文献中描述的或可以通过本领域技术人员熟知的方法合成。为了有利于丙二酸衍生物2转化成二酮酸酯5，化合物2的酸基团可以例如转化成苯并三唑-1-基酰胺类3(步骤a)。这种转化可以例如经由以下实现：i)用亚硫酰二氯处理酸2，优选在回流条件下，以形成对应的酰基氯(备选方法：羧酸2，CH2Cl2，(ClCO)2，DMF，rt)；和ii)在-20℃至环境温度的温度下，在碱如三乙胺等存在下，优选在溶剂如二氯甲烷中，接着与1，2，3-苯并三唑反应。苯并三唑类3然后可以经由与去质子化酮(衍生自酮4)的反应，优选在溶剂如四氢呋喃等中转化成二酮酸酯5(步骤b)。去质子化可以在-78℃至环境温度的温度下在溶剂如四氢呋喃等中利用碱如二异丙氨基锂实现。酮4是可商购的、文献中描述的或可以通过本领域技术人员熟知的方法合成。二酮5与(杂)芳族肼6或(杂)芳族肼6的盐如盐酸盐缩合获得环戊基-或环庚基吡唑酯7(步骤c)。优选地，这样的缩合在溶剂如乙醇等中在所采用的溶剂的回流温度下进行。(杂)芳族肼6或对应的(杂)芳族肼盐是可商购的、文献中描述的或可以通过本领域技术人员熟知的方法合成。在四氢呋喃/乙醇或另一合适的溶剂中，使用例如水性LiOH、NaOH或KOH，在0℃至所采用溶剂的回流温度的温度下，酯7可以被皂化以形成式II的酸(步骤d)。式II的酸，在适当活化之后，利用在文献中描述的标准肽偶联程序，可以与式III的胺偶联成式Ia的酰胺(步骤e)。式II的羧酸的活化可以利用本领域技术人员熟知的方法进行(例如，羧酰氯：1.羧酸，CH2Cl2，(ClCO)2，DMF，rt；或2.羧酸，亚硫酰二氯，回流)。备选地，式II的羧酸可以原位活化并转化成式Ia的最终产物，其中使用偶联剂例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(BOP)。优选地，使用EDCI，TBTU或BOP。所述反应在0℃至环境温度的温度下，在溶剂如二氯甲烷，DMF，DMA或二烷中，在碱如二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉存在下，任选地在4-二甲基氨基-吡啶或HOBt(1-羟基苯并-三唑)存在下进行。式III的胺是可商购的，文献中描述的或可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。
式Ia的酰胺可以含有羧酸酯，它们可以使用标准程序而水解成相应的酸，例如通过在极性溶剂混合物如四氢呋喃/乙醇/水中，用碱金属氢氧化物如LiOH或NaOH处理，或在例如叔丁酯的情况下，通过在二烷中用盐酸处理。任选地，式Ia的4，5，6，7-四氢吲唑类可以含有氰基，其可以使用标准程序而转化成相应的四唑类，例如通过在路易斯酸存在下，在水或有机溶剂如二氯甲烷中，在0℃至溶剂的沸点的温度下，用叠氮化钠处理。
如果原料即式2、4、6或III的化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(PG)(如在例如“Protective Groups in OrganicChemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。
如果式2至7、II或III的一种或多种化合物含有手性中心，则式Ia的环戊基-或环庚基吡唑类可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域熟知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐分离成它们的对映体，通过例如用光学纯胺(例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，马钱子碱，奎宁或奎尼丁)结晶或者通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。
方案B
环戊基-和环庚基吡唑类8，其中X对应于H，Cl，Br或I，在文献中描述，可以通过本领域技术人员熟知的方法制备或者通过方案E中描述的方法制备。环戊基-和环庚基吡唑类8可以例如经由在溶剂如四氢呋喃中优选在-78℃至0℃的温度下用强碱如正丁基锂处理，随后加入式9的醛而转化成醇10(步骤a)。醛9是可商购的，文献中描述的或者可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。
醇10可以采用标准文献程序，例如2-碘酰基苯甲酸在四氢呋喃和二甲亚砜的混合物中，优选在0℃至环境温度的温度下被氧化成酮11(步骤b)。
酮11可以利用例如以下反应序列转化成式II的酸：i)使用催化量的碘化锌(II)使酮11与氰化三甲基硅烷反应成对应的三甲基硅烷基氧基-乙腈类，优选在环境温度至50℃的温度下；ii)接着用氯化锡(II)一锅式还原，并在由浓水性盐酸和乙酸构成的溶剂混合物中，优选在采用的溶剂混合物的回流温度下，水解成式II的酸(步骤c)。
在适当活化之后，式II的酸可以利用在文献中描述的标准肽偶联程序，与式III的胺偶联成式Ia的酰胺(式I的化合物，其中R4对应于-C(O)-NH-R5)(步骤d)。式II的羧酸的活化可以利用本领域技术人员熟知的方法实施。例如，式II的羧酸可以通过将该酸溶解在二氯甲烷中并使其与(ClCO)2在室温下在DMF中反应或者通过使其与纯亚硫酰二氯在回流温度下反应而转化成羧酰氯。备选地，式II的羧酸可以原位活化并利用偶联剂转化成式Ia的最终产物，偶联剂例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(BOP)。优选地，使用EDCI、TBTU或BOP。在碱如二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉存在下，任选地在4-二甲基氨基-吡啶或HOBt(1-羟基苯并-三唑)存在下，在溶剂如二氯甲烷、DMF、DMA或二烷中在0℃至环境温度的温度下进行所述反应。
式III的胺是可商购的、在文献中描述的或可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。为了引入残基R2≠氢，式II的羧酸可以例如i)采用标准文献方法(例如在催化剂如硫酸存在下，优选在回流条件下加热式II的酸与伯醇或仲醇)而转化成对应的羧酸酯；ii)利用本领域技术人员熟知的方法用碱和烷基化试剂处理获得的酯(例如二异丙氨基锂作为碱并且烷基卤作为烷基化试剂，在溶剂如四氢呋喃中，在-78℃至采用的溶剂的回流温度之间的温度下)。任选地，这样的烷基化可以使用在酯化步骤中的含有手性中心的醇和/或在烷基化步骤中的手性催化剂以对映选择性或非对映选择性方式进行；iii)酯皂化以形成式II的取代羧酸(例如使用水性LiOH，NaOH或KOH在四氢呋喃/乙醇或另一种合适的溶剂中)。其中R2＝F的式II的酸可以例如依照在F.Zhang，J.Z.Song，Tetrahedron Lett.2006，47，7641-7644中描述的程序，使用1-氯甲基-4-氟-1，4-二重氮基双环[2.2.2]辛烷二-(四氟硼酸盐)，经由对应的甲硅烷基烯酮缩醛的直接氟化而合成。
式Ia的酰胺可以含有羧酸酯，它们可以使用标准程序水解为对应的酸，例如通过在极性溶剂混合物如四氢呋喃/乙醇/水中用碱金属氢氧化物如LiOH或NaOH处理，或者在例如叔丁酯的情况下通过在二烷中用盐酸处理。任选地，式Ia的环戊基-或环庚基吡唑类可以含有氰基，其可以使用标准程序转化成对应的四唑类，例如在水或有机溶剂如二氯甲烷中，在0℃至该溶剂的沸点的温度下，通过在路易斯酸存在下用叠氮化钠处理。
如果原料式8、9或III的化合物之一，含有在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定或反应性的一个或多个官能团，则可以采用本领域熟知的方法，在关键步骤之前引入适当的保护基团(PG)(如例如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，2nd Ed.，1991，Wiley N.Y.中描述的)。这样的保护基团可以使用文献中描述的标准方法在所述合成的稍后阶段除去。
如果式8至11、II或III中的一种或多种化合物含有手性中心，则式Ia的环戊基-或环庚基吡唑类可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，它们可以通过本领域熟知的方法例如(手性)HPLC或结晶进行分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映体：通过例如用光学纯胺(例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，马钱子碱，奎宁或奎尼丁)结晶，或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。
方案C
式Ib的环戊基-和环庚基吡唑醚(其中R4是-O-CR7R8-R6的式I的化合物)可以从酮11(方案B)开始制备。酮11可以采用文献中描述的标准方法转化成式IV的醇(对于R2＝H，等同于方案B中的化合物10)(步骤a)。在溶剂如醚或四氢呋喃中用烷基锂试剂R2Li处理酮11得到式VIII的叔醇(步骤a)；在溶剂如四氢呋喃或二乙醚中用氢化铝锂或在溶剂如乙醇或甲醇中用硼氢化钠处理酮11，优选在-15℃至40℃的温度下，得到其中R2＝H的式VIII的醇(步骤a)。含有手性中心的式VIII的醇化合物可以通过本领域熟知的方法例如在手性HPLC柱上的色谱法，或者通过用光学纯酸衍生化以形成酯，该酯可以通过常规HPLC色谱分离然后可以转化回式VIII的对映异构体纯的醇，而任选地被分离成光学纯对映体。备选地，酮11还原为对应的式IV的仲醇也可以以对映选择性方式进行，得到式IV的(R)-或(S)-醇，例如通过在四氢呋喃中用硼烷-二甲基硫醚复合物和(S)-或(R)-2-甲基-CBS-唑硼烷(oxazaborolidine)((S)-或(R)-1-甲基，3，3-二苯基-四氢-吡咯并(1，2-c)(1，3，2)唑硼烷(oxazaborole))作为手性催化剂，优选在-78℃至环境温度的温度下，根据Corey等人(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)进行处理，或者通过用(+)-或(-)-B-氯二异松蒎基-硼烷(DIP-Cl)，根据Brown等人(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovic，H.C.Brown，Tetrahedron：Asymmetry 1994，5，1061-1074)进行处理。
式VIII的醇与式IX的化合物根据熟知的程序缩合。如果X表示卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯部分，则式VIII的醇可以与式IX的化合物在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮中，在弱碱如碳酸铯或碳酸钾存在下，在范围为室温至140℃，优选约50℃的温度下反应，生成式Id的醚化合物(步骤b)。
式Id的醚可以含有羧酸酯，它们可以利用标准程序水解成对应的酸，例如通过在极性溶剂混合物如四氢呋喃/乙醇/水中用碱金属氢氧化物如LiOH或NaOH处理，或者例如在叔丁酯的情况下通过在二烷中用盐酸处理。任选地，式Id的环戊基-或环庚基吡唑类还可以含有氰基，其可以使用标准程序转化成对应的四唑类，例如通过在水或有机溶剂如二氯甲烷中，在0℃至该溶剂的沸点的温度下，在路易斯酸存在下用叠氮化钠处理。
如果原料式11或IX的化合物之一含有在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定或反应性的一个或多个官能团，则可以采用本领域熟知的方法，在关键步骤之前引入适当的保护基团(PG)(如例如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，2nd Ed.，1991，Wiley N.Y.中描述的)。这样的保护基团可以使用文献中描述的标准方法在所述合成的稍后阶段除去。
如果式11、VIII或IX的化合物含有手性中心，则式Ib的环戊基-或环庚基吡唑类可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域熟知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐分离成它们的对映体，通过例如用光学纯胺(例如(R)-或(S)-1-苯基-乙胺，(R)-或(S)-1-萘-1-基-乙胺，马钱子碱，奎宁或奎尼丁)结晶或者通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。
方案D
式Ib的环戊基-和环庚基吡唑醚(其中R4是-CR7R8-OR6的式I的化合物)可以从式XI的酸(R＝H，方案A和B中的式II的化合物)或式XI的酯(R例如对应于C1-7-烷基，方案A中的化合物7)开始制备。式XI的酸(R＝H)可以采用标准文献程序转化成酯(R例如等于C1-7-烷基)，例如在催化剂如硫酸存在下，优选在回流条件下，加热式XI的酸(R＝H)与伯醇或仲醇。式XI的酸(R＝H)可以进一步转化成式IV的伯醇(R7＝H，R8＝H)，例如通过使用在四氢呋喃中的二硼烷(步骤a)。式XI的酯(R例如等于C1-7-烷基)可以例如在溶剂如醚或四氢呋喃中用氢化铝锂还原成式IV的醇，其中R7＝R8＝H(步骤a)。备选地，可以将不同于氢的取代基R7和/或R8引入到式XI的酸(R＝H)，其中通过i)任选地在醚或四氢呋喃中在Cu(I)盐存在下用R7Li处理以生成烷基酮-COR7；ii)接着在醚或四氢呋喃中与R8Li或氢化铝锂反应(步骤a)。含有手性中心的式IV的醇化合物可以通过本领域熟知的方法例如在手性HPLC柱上的色谱法，或者通过用光学纯酸衍生化以形成酯，该酯可以通过常规HPLC色谱分离然后可以转化回式IV的对映异构体纯的醇，而任选地分离成光学纯对映体。烷基酮-COR7还原为对应的方案D的式IV的仲醇也可以以对映选择性方式进行，得到式IV的(R)-或(S)-醇，例如通过在四氢呋喃中用硼烷-二甲基硫醚复合物和(S)-或(R)-2-甲基-CBS-唑硼烷作为手性催化剂，优选在-78℃至环境温度的温度下，根据Corey等人(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)进行处理，或者通过用(+)-或(-)-B-氯二异松蒎基-硼烷(DIP-Cl)，根据Brown等人(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovic，H.C.Brown，Tetrahedron：Asymmetry 1994，5，1061-1074)进行处理。
式IV的醇与式V的化合物根据熟知的程序缩合：如果X表示羟基并且R6是芳基体系，例如经由Mitsunobu-反应，其中三苯基膦和二叔丁基-、二异丙基-或二乙基-偶氮二羧酸酯作为试剂，或者通过使用三丁基膦和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二酰胺；这种转化优选在溶剂如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中在环境温度下进行(步骤b)。备选地，如果X表示卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯部分，则式IV的醇可以与化合物V(R6不等于芳基体系)在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮中，在弱碱如碳酸铯或碳酸钾存在下，在范围为室温至140℃，优选约50℃的温度下反应，生成醚化合物Ic(步骤b)。
式Ib的醚可以含有羧酸酯，它们可以利用标准程序水解成对应的酸，例如通过在极性溶剂混合物如四氢呋喃/乙醇/水中用碱金属氢氧化物如LiOH或NaOH处理，或者例如在叔丁酯的情况下通过在二烷中用盐酸处理。任选地，式Ic的环戊基-或环庚基吡唑类可以含有氰基，其可以使用标准程序转化成对应的四唑类，例如通过在水或有机溶剂如二氯甲烷中，在0℃至该溶剂的沸点的温度下，在路易斯酸存在下用叠氮化钠处理。
如果原料式V或XI的化合物之一含有在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定或反应性的一个或多个官能团，则可以采用本领域熟知的方法，在关键步骤之前引入适当的保护基团(PG)(如例如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，2nd Ed.，1991，Wiley N.Y.中描述的)。这样的保护基团可以使用文献中描述的标准方法在所述合成的稍后阶段除去。
如果式V、IV或XI的化合物含有手性中心，则式Ic的环戊基-或环庚基吡唑类可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域熟知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐分离成它们的对映体，通过例如用光学纯胺(例如(R)-或(S)-1-苯基-乙胺，(R)-或(S)-1-萘-1-基-乙胺，马钱子碱，奎宁或奎尼丁)结晶或者通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。
方案E
2-取代环戊基-和环庚基吡唑类14和15(对应于方案B中的化合物8)可以如方案E中描述从环戊酮或环庚酮-2-羧酸酯12(R例如是C1-7-烷基)开始制备。环戊酮或环庚酮-2-羧酸酯12是可商购的、文献中描述的或可以通过本领域技术人员熟知的方法合成。酮酸酯12与(杂)芳族肼6或(杂)芳族肼6的盐例如盐酸盐的缩合得到2-取代吡唑-3-酮类13(步骤a)。优选地，这样的缩合在溶剂如甲苯等中，在所采用溶剂的回流温度下进行。(杂)芳族肼6或对应的(杂)芳族肼盐是可商购的、在文献中描述的或可以通过本领域技术人员熟知的方法合成。吡唑-3-酮类13可以转化成2-取代的3-氯-吡唑类14，例如通过在催化量的N，N-二甲基-苯胺存在下，优选在回流条件下用磷酰氯处理(步骤b)。3-氯-吡唑类14转化成2-取代的吡唑类15可以例如在过渡金属催化剂如碳负载钯存在下使用氢气实现(步骤c)。
如果原料式12或6的化合物之一含有在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定或反应性的一个或多个官能团，则可以采用本领域熟知的方法，在关键步骤之前引入适当的保护基团(PG)(如例如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，2nd Ed.，1991，Wiley N.Y.中描述的)。这样的保护基团可以使用文献中描述的标准方法在所述合成的稍后阶段除去。
如果化合物12、6或13含有手性中心，则2-取代的吡唑类14和15可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域熟知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离成它们的对映体。
通式结构Ic至Ig的化合物可以从类型16的中间体根据方案F制备。在LG表示-OSO2烷基、-OSO2氟烷基或-OSO2芳基的情况下，中间体16可以通过在合适的溶剂例如二氯甲烷中并使用适当的碱例如Hünig’s碱或吡啶，用例如烷基-、氟烷基-或芳基磺酰氯或-磺酸酐处理醇IV(方案D)而制备(步骤a)。在适当的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，用合适的碱例如氢化钠，使中间体16与例如任选取代的烷基-或芳基-硫醇17(VII)反应提供化合物Ic (步骤b)。化合物Ic可以在合适的溶剂例如二氯甲烷中用氧化剂例如3-氯过氧苯甲酸通过硫原子的氧化而转化成化合物Ie(步骤c)。在化合物Ic和Ie带有羧酸酯基团的情况下，这些可以通过本领域技术人员已知的和如例如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，2nd Ed.，1991，Wiley N.Y.中描述的方法断裂而生成对应的羧酸。例如，苄酯可以在合适的溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或所述溶剂的混合物中，使用适当的催化剂例如碳负载钯通过催化氢化而断裂。烷基酯例如甲酯或乙酯可以在碱性条件下(例如利用氢氧化锂或氢氧化钠在极性溶剂例如甲醇、水或四氢呋喃或所述溶剂的混合物中)断裂。叔丁酯可以例如在酸性条件下(例如，使用三氟乙酸，任选地在适当的溶剂例如二氯甲烷中并且任选地使用亲核清除剂例如1，3-二甲氧基苯或茴香硫醚，或者使用浓盐酸在四氢呋喃中或甲酸在适当的溶剂如醇例如异丙醇中)断裂。烯丙基酯可以例如在过渡金属催化的反应中，在作为溶剂的四氢呋喃中，使用例如四(三苯基苯基)钯作为催化剂以及吡咯烷或吗啉断裂。
方案F
任选地，化合物Ic和Ie也可以含有氰基，其可以在碱性条件(例如用水性氢氧化钠或氢氧化锂)或酸性条件(例如盐酸或硫酸)下水解成羧酸，或者可以利用标准程序，例如通过在水或有机溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃至该溶剂的沸点的温度下，在路易斯酸或氯化铵存在下用叠氮化钠处理而转化成对应的四唑类，从而提供化合物If和Ig(步骤d)。
备选地，式Ig的化合物可以通过采用上述方法氧化化合物If(步骤c)而合成。
如果原料式IV或17(VII)的化合物之一含有在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定或反应性的一个或多个官能团，则可以采用本领域熟知的方法，在关键步骤之前引入适当的保护基团(PG)(如例如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，2nd Ed.，1991，Wiley N.Y.中描述的)。这样的保护基团可以使用文献中描述的标准方法在所述合成的稍后阶段除去。
如果式IV和17(VII)的化合物含有手性中心，则式Ic、Ie、If和Ig的环戊基-或环庚基吡唑类可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域熟知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐分离成它们的对映体，通过例如用光学纯胺(例如(R)-或(S)-1-苯基-乙胺，(R)-或(S)-1-萘-1-基-乙胺，马钱子碱，奎宁或奎尼丁)结晶或者通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。
方案G
其中R7＝R8＝H的通式结构Ih和Ii的化合物可以根据方案G制备。醛18可以通过氧化中间体IV而合成(步骤a)。这种类型的反应对于本领域技术人员是已知的和广泛使用的并在文献中描述(例如，“March′s Advanced Organic Chemistry”，M.B.Smith和J.March，7th ed.，2007，Wiley& Sons N.Y.)。例如，中间体IV可以在适当的溶剂例如二氯甲烷或氯仿中用例如1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮氧化。中间体19可通过例如本领域技术人员熟知的魏悌希反应而得到。例如，中间体18在适当的碱和溶剂例如在例如四氢呋喃中的叔丁醇钾、丁基锂或氢化钠存在下与任选取代的苄基-三苯基氯化或溴化(可商购或通过本领域已知的方法合成)反应(步骤b)。取决于反应条件，中间体19可以作为顺式、反式或顺式/反式异构体的混合物存在。中间体19可以通过例如使用过渡金属催化剂例如碳负载钯或铂，在适当的溶剂例如乙酸乙酯、甲醇或乙醇或所述溶剂的混合物中的催化氢化而转化成化合物Ih(步骤c)。
任选地化合物Ih可以含有酯基或氰基，其可以采用上述条件而分别转化成对应的羧酸和四唑基团，从而提供化合物Ii(步骤d)。
如果原料式IV的化合物或取代的苄基-三苯基氯化或溴化之一含有在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定或反应性的一个或多个官能团，则可以采用本领域熟知的方法，在关键步骤之前引入适当的保护基团(PG)(如例如在“Protective Groups inOrganic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，2nd Ed.，1991，Wiley N.Y.中描述的)。这样的保护基团可以使用文献中描述的标准方法在所述合成的稍后阶段除去。
如果式IV的化合物和取代的苄基-三苯基氯化或溴化含有手性中心，则式Ih和Ii的环戊基-或环庚基吡唑类可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域熟知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐分离成它们的对映体，通过例如用光学纯胺(例如(R)-或(S)-1-苯基-乙胺，(R)-或(S)-1-萘-1-基-乙胺，马钱子碱，奎宁或奎尼丁)结晶或者通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。
方案H
其中R7＝R8＝H的通式Ij和Ik的化合物可以如方案H中所述制备。中间体18(如方案G中所述制备)在还原剂例如氰基硼氢化物、三乙酰氧基硼氢化钠或二正丁基二氯化锡与三苯基硅烷存在下在适当的溶剂例如四氢呋喃中与烷基-或任选取代的芳基胺反应以提供化合物Ij(步骤a)。在其中化合物Ij含有酯基或氰基的那些情况下，可以采用上述条件将这些分别转化成对应的羧酸和四唑基团(步骤b)。
如果原料式18的化合物或烷基-或任选取代的芳基胺之一含有在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定或反应性的一个或多个官能团，则可以采用本领域熟知的方法，在关键步骤之前引入适当的保护基团(PG)(如例如在“Protective Groups in OrganicChemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，2nd Ed.，1991，Wiley N.Y.中描述的)。这样的保护基团可以使用文献中描述的标准方法在所述合成的稍后阶段除去。
如果式18的化合物和烷基-或任选取代的芳基胺含有手性中心，则式Ij和Ik的环戊基-或环庚基吡唑类可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域熟知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐分离成它们的对映体，通过例如用光学纯胺(例如(R)-或(S)-1-苯基-乙胺，(R)-或(S)-1-萘-1-基-乙胺，马钱子碱，奎宁或奎尼丁)结晶或者通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。
备选地，化合物Il和Im可以根据方案I制备。羧酸VIII (R＝H，参见方案D)可以通过，例如在碱例如乙基二异丙基胺存在下，在合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺和氨源例如氯化铵中，用活化剂例如N-羟基苯并三唑一水合物，任选地连同1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐处理VIII中的酸基团而转化成中间体20(步骤a)。中间体20中的酰胺基团可以在合适的溶剂例如四氢呋喃中通过例如用还原剂例如氢化铝锂处理而转化成对应的胺而得到中间体21，其中R7＝R8＝H(步骤b)。具有如上所定义的R7和R8的中间体21可以备选地获自中间体16(如在方案F中所述制备)，通过经例如在合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中与叠氮化钠反应将它们转化成叠氮化物(中间体22，步骤e)，并通过例如采用与上述相同的方法催化氢化将该叠氮化物还原为胺(步骤f)。中间体21可以通过根据前述方法的烷基化或还原胺化而转化成式Il的化合物(步骤c)。在化合物Il含有酯基或氰基的情况下，可以采用前述条件，将它们分别转化成对应的羧酸和四唑基团，从而提供其中R6含有羧酸或四唑基团的化合物Im(步骤d)。
如果原料式VIII、16的化合物或烷基化试剂之一含有在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定或反应性的一个或多个官能团，则可以采用本领域熟知的方法，在关键步骤之前引入适当的保护基团(PG)(如例如在“Protective Groups in OrganicChemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，2ndEd.，1991，Wiley N.Y.中描述的)。这样的保护基团可以使用文献中描述的标准方法在所述合成的稍后阶段除去。
如果式VIII、16的化合物或烷基化试剂含有手性中心，则式Il和Im的环戊基-或环庚基吡唑类可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域熟知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐分离成它们的对映体，通过例如用光学纯胺(例如(R)-或(S)-1-苯基-乙胺，(R)-或(S)-1-萘-1-基-乙胺，马钱子碱，奎宁或奎尼丁)结晶或者通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。
方案I
方案J
如果取代基R1至R8在步骤b中采用的还原条件下稳定，则化合物In和Ir也可以根据方案J制备。中间体XI(R＝H)与任选取代的胺R6NH2(可商购或可通过文献中描述的方法或通过本领域已知的方法获得)的酰胺偶联得到化合物23(步骤a)。这种类型的酰胺偶联广泛描述在文献中(例如Comprehensive Organic Transformations：A Guide to FunctionalGroup Preparations，第二版，Richard C.Larock，John Wiley & Sons，New York，NY.1999)并且可以通过采用在合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二烷中，任选地在碱(例如三乙胺，二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)吡啶)存在下，使用偶联剂例如N，N-羰基二咪唑(CDI)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)或O-苯并三唑-1-基-N，N，N，N-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)而实现。备选地，中间体28可以通过如下获得：任选地在溶剂例如二氯甲烷中通过用例如亚硫酰二氯处理将中间体XI(R＝H)转化成对应的酰基氯，以及在适当的溶剂例如二氯甲烷和碱例如三乙胺、吡啶二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)吡啶中使该酰基氯与任选取代的环烷基/(杂)芳基胺反应。中间体23转化成其中R7＝R8＝H的化合物In(步骤b)可以例如通过以下实现：在合适的溶剂例如二乙醚、叔丁基甲基醚或四氢呋喃中，在0℃至该溶剂的沸点之间的温度下，用合适还原剂例如氢化铝锂、氢化二异丁基铝或硼烷二甲基硫醚或四氢呋喃复合物处理中间体23。化合物In转化成其中R6表示羧酸或四唑基团的Io(步骤d)可以根据上述方法实现。
如果原料式VI的化合物或胺R6NH2之一含有在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定或反应性的一个或多个官能团，则可以采用本领域熟知的方法，在关键步骤之前引入适当的保护基团(PG)(如例如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，2ndEd.，1991，Wiley N.Y.中描述的)。这样的保护基团可以使用文献中描述的标准方法在所述合成的稍后阶段除去。
如果式VI的化合物或胺R6NH2含有手性中心，则式In和Io的环戊基-或环庚基吡唑类可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域熟知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐分离成它们的对映体，通过例如用光学纯胺(例如(R)-或(S)-1-苯基-乙胺，(R)-或(S)-1-萘-1-基-乙胺，马钱子碱，奎宁或奎尼丁)结晶或者通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。
如果期望或需要，式I的化合物中存在的官能团(如-CO2烷基，氨基，氰基等等)可以使用本领域技术人员已知的典型标准程序衍生化成其他官能团(例如，-CO2烷基用LiAlH4还原为-CH2OH，-CO2烷基水解为-CO2H并且接着任选地转化成酰胺，氨基的酰化)。
如上所述，已经发现本发明的新型化合物结合到FXR上并且选择性活化FXR。因此，它们可以用于治疗或预防受FXR调节剂影响的疾病和症状。特别地，FXR调节剂是FXR激动剂。
“受FXR调节剂影响的疾病”包括升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病和阿尔茨海默病。
尤其，受FXR调节剂影响的疾病(和症状)是预防或治疗高LDL胆固醇水平症，高甘油三酯症，异常脂肪血症，胆固醇性胆石病，癌症，非胰岛素依赖型糖尿病和代谢综合征。具体地，受FXR调节剂影响的疾病是高LDL胆固醇症，高甘油三酯水平症和异常脂肪血症。
因此，本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含如上定义的化合物以及药用载体和/或辅剂。
本发明同样包括如上所述的化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗或预防受FXR调节剂影响的疾病的治疗活性物质，尤其用作用于治疗或预防以下疾病的治疗活性物质：升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病和阿尔茨海默病。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗性或预防性治疗受FXR调节剂影响的疾病的方法，特别是用于治疗性或预防性治疗升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病和阿尔茨海默病的方法，该方法包括将如上定义的化合物向人或动物给药。
本发明还包括如上定义的化合物用于治疗性或预防性治疗受FXR调节剂影响的疾病的应用，特别是用于治疗性或预防性治疗以下疾病的应用：升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病和阿尔茨海默病。
本发明还涉及如上所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗性或预防性治疗受FXR调节剂影响的疾病，特别是用于治疗性或预防性治疗以下疾病：升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病和阿尔茨海默病。尤其，本发明提供式I的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗性或预防性治疗高LDL胆固醇症、高甘油三酯水平症和异常脂肪血症，更具体地用于异常脂肪血症。这样的药物包含如上所述的化合物。
本文中还预期的是使用本文中提供的一种或多种式I化合物或组合物，或其药用衍生物与一种或多种选自由下列化合物组成的组中的化合物组合的组合治疗：胆固醇生物合成抑制剂(HMG CoA还原酶抑制剂，例如洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，西立伐他汀，尼伐他汀(nisvastatin)和日伐他汀(rivastatin))；角鲨烯环氧酶抑制剂(例如特比奈芬)；血浆HDL-升高剂(例如CETP抑制剂例如anacetrapib，R1658)；人过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR)γ激动剂(例如噻唑烷二酮例如罗格列酮，曲格列酮，和吡格列酮)；PPARα激动剂(例如氯贝特，非诺贝特和吉非贝齐(gemfibronzil))；PPAR双α/γ激动剂(例如莫格列扎，阿格列扎，培格列扎)；胆汁酸(多价)螯合剂(例如阴离子交换树脂，或季胺(例如消胆胺或考来替泊))；胆汁酸输送抑制剂(BATi)；烟酸，烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂(例如依泽麦布)；酰基辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂(例如阿伐麦布)；选择性雌激素受体调节剂(例如雷洛昔芬或他莫昔芬)；LXRα或β激动剂，拮抗剂或部分激动剂(例如22(R)-羟基胆固醇，24(S)-羟基胆固醇，T0901317或GW3965)；微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂，抗糖尿病剂如例如胰岛素和胰岛素类似物(例如LysPro胰岛素，包含胰岛素的吸入制剂；磺脲类和类似物(例如妥拉磺脲，氯磺丙脲，格列吡嗪，格列美脲，格列本脲(glyburide)，格列本脲(glibenclamide)，甲苯磺丁脲，醋磺己脲，格列吡嗪(glypizide))，双胍(例如二甲双胍或盐酸二甲双胍，苯乙双胍，丁福明)α2-拮抗剂和咪唑啉(例如咪格列唑，伊格列哚，德格列哚，咪唑克生，依法克生，氟洛克生)，噻唑烷二酮(例如盐酸吡格列酮，马来酸罗格列酮，环格列酮，曲格列酮或巴格列酮)，α-葡(萄)糖苷酶抑制剂(例如米格列醇，阿卡波糖，依帕司他，或伏格列波糖)，氯茴苯酸类(例如瑞格列奈或那格列奈)，DPP-4抑制剂(例如西格列汀磷酸盐，沙格列汀，维格列汀，阿洛列汀(alogliptin)或地格列汀)，肠降血糖素(例如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(例如艾塞那肽(Exenatide)(ByettaTM)，NN2211(利拉(Liraglutide))，GLP-1(7-36)酰胺和它的类似物，GLP-1(7-37)和它的类似物，AVE-0010(ZP-10)，R1583(他司鲁肽(Taspoglutide))，GSK-716155(阿必鲁泰(albiglutide)，GSK/人基因组科学(Human Genome Sciences))，BRX-0585(Pfizer/Biorexis)和CJC-1134-PC(Exendin-4：PC-DACTM和葡萄糖依赖促胰岛素肽(GIP))；胰岛淀粉样多肽激动剂(例如普兰林肽，AC-137)；胰岛素促分泌素(例如利诺格列，那格列奈，瑞格列奈，水合米格列奈钙或美格列奈)；SGLT-2抑制剂(例如dapagliflozin(BMS)，舍格列净(sergliflozin)(Kissei)，AVE 2268(Sanofi-Aventis)；葡糖激酶活化剂如在例如WO00/58293A1中公开的化合物；抗肥胖症剂如神经生长因子激动剂(例如axokine)，生长激素激动剂(例如AOD-9604)，肾上腺素摄取抑制剂(例如GW-320659)，5-HT(5-羟色胺)重摄取/转运蛋白抑制剂(例如百忧解(Prozac))，5-HT/NA(5-羟色胺/去甲肾上腺素)重摄取抑制剂(例如西布曲明)，DA(多巴胺)重摄取抑制剂(例如安非他酮(Buproprion))，5-HT，NA和DA重摄取阻断剂，甾族植物提取物(例如P57)，NPY1或5(神经肽Y Y1或Y5)拮抗剂，NPY2(神经肽YY2)激动剂，MC4(黑皮质素4)激动剂，CCK-A(胆囊收缩素-A)激动剂，GHSR1a(生长激素促分泌素受体)拮抗剂/反向激动剂，脑肠肽抗体，MCH1R(黑素浓缩激素1R)拮抗剂(例如SNAP7941)，MCH2R(黑素浓缩激素2R)激动剂/拮抗剂，H3(组胺受体3)反向激动剂或拮抗剂，H1(组胺1受体)激动剂，FAS(脂(肪)酸合成酶)抑制剂，ACC-2(乙酰-CoA羧化酶-1)抑制剂，β3(β肾上腺素能受体3)激动剂，DGAT-2(二酰基甘油酰基转移酶2)抑制剂，DGAT-1(二酰基甘油酰基转移酶1)抑制剂，CRF(促皮质激素释放因子)激动剂，甘丙肽拮抗剂，UCP-1(解偶联蛋白-1)，2或3激活剂，瘦蛋白或瘦蛋白衍生物，阿片类拮抗剂，食欲肽拮抗剂，BRS3激动剂，GLP-1(胰高血糖素样肽-1)激动剂，IL-6激动剂，a-MSH激动剂，AgRP拮抗剂，BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂，5-HT1B激动剂，POMC拮抗剂，CNTF(睫状神经营养因子或CNTF衍生物)，NN2211，托吡酯(Topiramate)，糖皮质(激)素拮抗剂，毒蜥唾液类GLP-1物质激动剂，5-HT2C(5-羟色胺受体2C)激动剂(例如洛卡色林)，PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，脂肪酸转运蛋白抑制剂，二羧酸转运蛋白抑制剂，葡萄糖转运蛋白抑制剂，CB-1(大麻素类-1受体)反向激动剂或拮抗剂(例如SR141716)，脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)；环加氧酶-2(COX-2)抑制剂(例如罗非考昔和塞来考昔)；凝血酶抑制剂(例如肝素，阿加曲班，美拉加群，达比加群)；血小板聚集抑制剂(例如糖蛋白Ilb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂或阿司匹林)；维生素B6和其药用盐；维生素B12；叶酸或其药用盐或酯；抗氧化剂维生素如C和E和β胡萝卜素；β阻断药(例如血管紧张素II受体拮抗剂如氯沙坦(losartan)，厄贝沙坦或缬沙坦；氯沙坦(antiotensin)转化酶抑制剂如依那普利和卡托普利；钙通道阻断药如硝苯地平和地尔硫(diltiazam)；内皮素(endothelian)拮抗剂；阿司匹林；增强ATP-结合盒式转运蛋白-Al(ATP-BindingCassette Transporter-Al)基因表达的除LXR配体之外的试剂；和二膦酸盐化合物(例如阿仑膦酸钠)。
进行以下的试验以确定式I化合物的活性。结合分析的背景信息可发现于：Nichols JS等，“Development of a scintillation proximity assay for peroxisomeproliferator-activated receptor gamma ligand binding domain”，(1998)Anal.Biochem.257：112-119。
构建细菌和哺乳动物表达载体，以制备融合至人FXR(aa 193-473)配体结合域(LBD)的谷胱甘肽-s-转移酶(GST)和Gal4DNA结合域(GAL)蛋白。为了完成此任务，将编码FXR LBD的序列的部分通过聚合酶链反应(PCR)，由PCR的全长克隆扩增，然后亚克隆到质粒载体中。最后的克隆由DNA序列分析验证。
GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和随后的纯化是在大肠杆菌(E.coli)菌株BL21(pLysS)细胞中由标准方法(Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Press，Ausubel等编辑)进行的。
放射性配体结合分析
在放射性配体置换分析中评定试验物质到FXR配体结合域上的结合。该分析在由50mM Hepes，pH 7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2组成的缓冲液中进行。对于在96-孔板中的每个反应孔，将40nM的GST-FXR LBD融合蛋白通过摇动而结合到10μg谷光甘肽硅酸镱SPA珠粒(PharmaciaAmersham)上，最终体积为50μl。加入放射性配体(例如40nM)2，N-二环己基-2-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺)，并且在试验化合物存在下将反应于RT温育30分钟，接着进行闪烁近似计数。在96-孔板中进行全部结合分析，并且在使用OptiPlates的Packard TopCount(Packard)上测量结合的配体量。在6x10-9M至2.5x10-5M的浓度范围内，进行剂量响应曲线。
荧光素酶转录报道基因分析
在37℃，在95％O2：5％CO2气氛中，在含有10％FBS的DMEM培养基中生长幼仓鼠肾细胞(BHK21ATCC CCL10)。将细胞以105个细胞/孔的密度接种在6-孔板中，然后用pFA-FXR-LBD或表达质粒加上报道质粒转染。用Fugene 6试剂(Roche Molecular Biochemicals)，根据建议的规程进行转染。在转染后6小时，将细胞通过胰蛋白酶处理收获并且以104个细胞/孔的密度接种在96-孔板中。在使细胞附着24小时后，将培养基除去并且用100μl含有试验物质或对照配体的无酚红培养基置换(最终DMSO浓度：0.1％)。将细胞与物质温育24小时后，弃掉50μl的上清液，然后加入50μl的荧光素酶恒定的光试剂(Luciferase Constant-Light Reagen)(Roche Molecular Biochemicals)，以使细胞溶解，并且引发荧光素酶反应。在Packard TopCount中检测作为荧光素酶活性量度的发光。在试验物质存在下的转录活性被表示为：与在该物质不存在下温育的细胞相比，发光的倍数变化。使用XLfit程序(IDBusiness Solutions Ltd.UK)计算EC50值。
根据式I的化合物在上述分析的至少一个中的活性(EC50或IC50)优选在0.5nM至10μM的范围内，更优选在0.5nM至100nM的范围内。
例如，本发明的式I化合物示出了在上面所述的结合试验中的下列IC50值：
实施例 IC50[μM]
1 28.7
2 0.017
3 1.3
4 3.3
5 0.092
6 0.603
7 0.052
8 1.1
9 21.4
10 1.3
11 2.4
12 7.0
13 1.7
14 21.3
15 0.53
16 0.155
式I化合物和它们的药用盐可以用作药物，例如用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。例如，它们可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液或悬浮液或输注液的形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。尤其，式I的化合物可以用于口服给药。
药物制剂的制备可以以本领域任何技术人员熟悉的方式进行，将所述式I化合物和它们的药用盐，任选地组合其它有治疗价值的物质，与适当的非毒性、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料和常规药用辅剂(如果需要)一起形成盖仑给药形式。
适当的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的适当的载体材料为，例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于制备溶液剂和糖浆的适当的载体材料为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体材料为，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体材料为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的适当的载体材料为甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。
式I化合物的剂量可以在宽限度内变化，这取决于要控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1～1000mg，特别是约1～300mg的日剂量。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1～3个剂量单位给药。
药物制剂便利地含有约1-500mg，优选1-100mg的式I化合物。
下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不意欲以任何方式限制本发明的范围。
实施例
缩写：
CH2Cl2＝二氯甲烷，d＝天，DCM＝二氯甲烷，DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺，DMAP＝4-(二甲基氨基)-吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，ee＝对映体过量，Et3N＝三乙胺，EtOAc＝乙酸乙酯，h＝小时，HATU＝2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐，HCl＝盐酸，HPLC＝高效液相色谱，iPrOAc＝乙酸异丙酯，LDA＝二异丙氨基锂，LiHMDS＝六甲基二硅基氨基锂，MeOH＝甲醇，min＝分钟，NaHCO3＝碳酸氢钠，NaOH＝氢氧化钠，Na2SO4＝硫酸钠，quant.＝定量，rt＝室温，TBME＝叔丁基甲基醚，THF＝四氢呋喃，TLC＝薄层色谱。
实施例1
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧 基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯
1.13-苯并三唑-1-基-2-环己基-3-氧代-丙酸乙酯
将2-环己基-丙二酸单乙酯(2.9g，14mmol；CAS Reg.No.147596-63-2)在亚硫酰二氯(29ml)中的溶液在回流条件下加热2h。在减压下除去溶剂以获得氯羰基-环己基-乙酸乙酯。在环境温度下在氩气氛中将1，2，3-苯并三唑(1.47g，12mmol)溶解在CH2Cl2(45ml)中。加入Et3N(1.86ml，13mmol)和在CH2Cl2(4ml)中的氯羰基-环己基-乙酸乙酯的溶液。反应混合物在环境温度下搅拌14h，用冰冷2N HCl水溶液猝灭并用iPrOAc萃取两次。合并的萃取物用冰水/1N HCl水溶液、冰水/盐水1/1洗涤并用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂得到黄色油状物，其通过柱色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化而得到作为黄色油状物的标题化合物(1.05g，3.3mmol；25％)。MS：m/e＝316.2[M+H+]。
1.22-环己基-3-氧代-3-(2-氧代-环戊基)-丙酸乙酯
在氩气气氛下，向在THF(96ml)中的LDA(2M溶液，在庚烷/乙基苯/THF中，15.7ml，31mmol)的-78℃冷溶液中，在25min内加入环戊酮(2.78ml，31mmol；CAS Reg.No.120-92-3)在THF(72ml)中的溶液。该混合物在-78℃搅拌2h。加入3-苯并三唑-1-基-2-环己基-3-氧代-丙酸乙酯(9g，29mmol)在THF(63ml)中的溶液并将溶液在环境温度下搅拌14h。加入冰水，将混合物倒到冰水/盐水1/1上并用TBME萃取两次。合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤并用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂而得到标题化合物(8.8g；quant.)，其在没有进一步纯化下用于下一个步骤。
1.3[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-环己基-乙酸乙酯
将(4-氯-苯基)-肼(5.63g，31mmol；CAS Reg.No.1073-69-4)加入2-环己基-3-氧代-3-(2-氧代-环戊基)-丙酸乙酯(8.8g，31mmol)在乙醇(200ml)中的溶液中。反应混合物在回流条件下加热6h。减压下除去溶剂。将剩余物悬浮在二氯甲烷中并过滤。使滤液在减压条件下干燥以获得褐色油状物，其通过柱色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化而得到作为橙色油状物的标题化合物(6.26g，16mmol；51％)。MS：m/e＝388.4[M+H+]。
1.42-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙醇
将[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-环己基-乙酸乙酯(500mg，1.2mmol)在THF(25ml)中的溶液在20min内加入到氢化铝锂(66mg，1.7mmol)在THF(25ml)中的冰冷悬浮液中。溶液在0℃搅拌45min，在Speedex上过滤并使滤液在减压下干燥。剩余物放入冰水/盐水1/1和iPrOAc中。分离各个层并将水层用iPrOAc再萃取一次。合并的萃取物用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂而得到作为黄色油状物的标题化合物(336mg，0.97mmol；79％)，其在没有进一步纯化下用于下一个步骤。MS：m/e＝345.2[M+H+]。
1.54-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯
在环境温度，在氩气气氛下，向2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙醇(100mg，290umol)在THF(2ml)中的溶液中加入4-羟基-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯(57mg，319umol；CAS Reg.No.34137-14-9)和三苯基膦(91mg，348umol)。将混合物冷却至0℃，加入偶氮二羧酸二叔丁酯(80mg，348umol)并将该悬浮液在环境温度下搅拌48h。在减压下除去溶剂而得到固体，其通过用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化而获得作为黄色固体的标题化合物(19mg，37umol；13％)。MS：m/e＝507.2[M+H+]。
实施例2
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧 基}-3，5-二甲基-苯甲酸
在环境温度，在氩气氛下，向4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯(19mg，37umol；实施例1.5)在THF(0.7ml)和MeOH(0.3ml)中的溶液中，加入1N氢氧化锂水溶液(450ul，450umol)。反应混合物在环境温度下搅拌14h并倒到冰水/1N HCl水溶液1/1上。混合物用iPrOAc萃取两次。合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤并用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，获得作为无色油状物的标题化合物(25mg；quant.)。
实施例3
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧 基}-3-氟-苄腈
类似于实施例1.5中描述的程序，在THF中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下，2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙醇(实施例1.4)与3-氟-4-羟基-苄腈(CAS Reg.No.405-04-9)缩合，得到作为白色固体的标题化合物。MS：m/e＝464.2[M+H+]。
实施例4
2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰 胺
4.1[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-环己基-乙酸
将[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-环己基-乙酸乙酯(1g，2.6mmol；实施例1.3)在MeOH(56ml)和4N NaOH水溶液(9.7ml，39mmol)中的溶液在环境温度下搅拌14h。在减压下除去溶剂，加入冰水/TBME 1/1并分离各个层。水层用TBME再萃取一次。水层用1N HCl水溶液酸化并用iPrOAc萃取两次。合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤并用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到作为黄色油状物的标题化合物(570mg，1.59mmol；61％)，其纯度足以用于下一个步骤。MS：m/e＝359.2[M+H+]。
4.2[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-环己基-乙酸五氟苯酯
在环境温度，在氩气氛下，向[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-环己基-乙酸(300mg，836umol)在DMF(3ml)中的溶液中加入吡啶(70ul，920umol)和三氟乙酸五氟苯酯(290ul，1.7mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌12h，倒到冰水/0.1N HCl1/1上并用iPrOAc萃取两次。合并的萃取物用冰水/饱和NaHCO3水溶液1/1、冰水/盐水1/1洗涤并用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到作为橙色油状物的[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-环己基-乙酸五氟苯酯(762mg；quant.)，其在没有进一步纯化下直接用于下一个反应步骤。
4.32-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺
在环境温度，在氩气氛下，向[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-环己基-乙酸五氟苯酯(95mg，181umol)在DMF(0.9ml)中的悬浮液中加入环己胺(30ul，271umol；CAS Reg.No.108-91-8)和DMAP(66mg，543umol)。反应混合物在环境温度下搅拌30h。在减压下除去溶剂，得到褐色油状物，其通过制备型薄层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，获得作为褐色油状物的标题化合物(32mg，75umol；40％)。MS：m/e＝440.3[M+H+]。
实施例5
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2，4， 5，6-四氢-环戊二烯并吡唑
将叠氮化钠(14mg，215umol)和三乙胺盐酸盐(29mg，215umol)加入到4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苄腈(20mg，43umol；实施例3)在DMF(0.5ml)中的溶液中。该溶液在120℃搅拌14h，倒到冰水/1N HCl水溶液1/1上并用iPrOAc萃取两次。合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤并用Na2SO4干燥。减压下除去溶剂而得到固体，其从庚烷/二氯甲烷结晶而获得作为灰白色固体的标题化合物(13mg，26umol；59％)。MS：m/e＝507.2[M+H+]。
实施例6
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酰基 氨基}-3-氟-苯甲酸
6.14-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酰基氨基}-3-氟-苯甲酸甲酯
类似于实施例4.3中描述的程序，在DMF中在DMAP存在下，使[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-环己基-乙酸五氟苯酯(实施例4.2)与4-氨基-3-氟-苯甲酸甲酯(CAS Reg.No.185629-32-7)反应，获得作为无色油状物的标题化合物。MS：m/e＝510.2[M+H+]。
6.24-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酰基氨基}-3-氟-苯甲酸
类似于实施例2中描述的程序，将4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酰基氨基}-3-氟-苯甲酸甲酯在THF和MeOH中使用氢氧化锂水溶液水解，获得作为褐色固体的标题化合物。MS：m/e＝494.2[M-H-]。
实施例7
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧 基}-烟酸
7.1甲磺酸2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酯
在25℃向2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙醇(250mg，0.72mmol；实施例1.4)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液中，加入三乙胺(0.32ml，1.19mmol)。在0℃逐滴加入甲磺酰氯(0.16ml，0.725mmol)。允许反应混合物在25℃搅拌2h，用水(5ml)稀释，并且将水层用二氯甲烷(3x10ml)萃取。合并的有机层依次用冰水(10ml)、10％NaHCO3水溶液(10ml)、盐水(10ml)洗涤并且最后用Na2SO4干燥。减压下除去溶剂，得到作为浅黄色油状物的标题化合物(250mg，0,58mmol；81％)，其纯度足以用于下一个反应步骤。
7.26-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸甲酯
在0℃向6-羟基烟酸甲酯4(80mg，0.19mmol；CAS Reg.No.10128-91-3)在无水DMF(3ml)中的溶液中，加入干燥K2CO3(29mg，0.226mmol)。反应混合物在0℃搅拌15分钟。在0℃加入溶解在无水DMF(1ml)中的甲磺酸2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酯(35mg，0.227mmol)。反应混合物在密封管中加热至100℃历时12h。向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液(10ml)和EtOAc(5ml)。分离各个层并将水层用EtOAc(5ml)再萃取一次。合并的有机层用盐水(5ml)洗涤并用Na2SO4干燥。减压下除去溶剂，得到剩余物，其通过在硅胶上的柱色谱(20％EtOAc/己烷)纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(60.2mg，0.12mmol；67％)。
7.36-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸
类似于实施例2中描述的程序，在MeOH中使用氢氧化钠水溶液水解6-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸甲酯，得到作为灰白色固体的标题化合物。MS：m/e＝466.2[M+H+]。
实施例8
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙硫 基}-苯甲酸
8.14-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙硫基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例7.2中描述的程序，在DMF中在K2CO3存在下使甲磺酸2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酯(实施例7.1)与4-巯基-苯甲酸甲酯(CAS Reg.No.6302-65-4)反应，获得作为灰白色固体的标题化合物。
8.24-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙硫基}-苯甲酸
类似于实施例2中描述的程序，在MeOH中使用氢氧化钠水溶液水解4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙硫基}-苯甲酸甲酯，得到作为灰白色固体的标题化合物。MS：m/e＝481.4[M+H+]。
实施例9
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己 基-乙酰基氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
9.12-环己基-3-氧代-3-(2-氧代-环庚基)-丙酸乙酯
类似于实施例1.2中描述的程序，在THF中，将3-苯并三唑-1-基-2-环己基-3-氧代-丙酸乙酯(实施例1.1)用LDA处理，接着与环庚酮(CAS Reg.No.502-42-1)反应，得到作为黄色油状物的标题化合物。
9.2[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-环己基-乙酸乙酯
类似于实施例1.3中描述的程序，在乙醇中，将2-环己基-3-氧代-3-(2-氧代-环庚基)-丙酸乙酯与(4-氯-苯基)-肼(CAS Reg.No.1073-69-4)缩合，得到作为橙色油状物的标题化合物。MS：m/e＝415.3[M+H+]。
9.3[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-环己基-乙酸
将[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-环己基-乙酸乙酯(337mg，812umol)在MeOH(19ml)和4N NaOH水溶液(3.05ml，12.2umol)中的溶液在回流条件下加热14h。在减压下除去溶剂，加入冰水/2NHCl水溶液/iPrOAc 1/1/2并分离各个层。水层用iPrOAc再萃取一次。合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤并用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到作为灰白色固体的标题化合物(284mg，734umol；90％)，其纯度足以用于下一个步骤。MS：m/e＝387.2[M+H
9.42-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将碳酸钾(3.96g，29mmol)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(4.47g，23mmol；CASReg.No.600-00-0)加入到3-氟-4-硝基苯酚(3g，19mmol；CAS Reg.No.394-41-2)在DMSO(50ml)中的溶液中。混合物在100℃搅拌18h。加入10％柠檬酸水溶液和EtOAc并分离各个层。有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥。滤掉固体并在减压下浓缩滤液。剩余物通过柱色谱(硅胶，EtOAc/庚烷)纯化，获得作为黄色油状物的标题化合物(1.19g，4.4mmol；23％)。
9.52-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将10％碳负载钯(200mg)加入到2-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(1.15g，4mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中。在环境温度下，在1.7巴的氢气压力下将悬浮液氢化8h。加入乙酸乙酯(100ml)，滤掉固体并使滤液在减压下干燥，得到标题化合物(1.23g，quant.)，其在没有进一步纯化下用于下一个步骤。
9.62-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酰基氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-环己基-乙酸(40mg，103umol)在亚硫酰二氯(2ml)中的溶液在回流条件下加热45min。在减压下除去溶剂并且将所得的粗制[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-环己基-乙酰氯溶解在CH2Cl2(1ml)中，并加入到2-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(37mg，155umol)和DMAP(38mg，310umol)在CH2Cl2(1ml)中的溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌14h。加入冰水/盐水1/1并将混合物用iPrOAc萃取两次。合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤并用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到褐色油状物，其通过用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，获得作为褐色固体的标题化合物(15mg，25umol；24％)。MS：m/e＝610.3[M+H+]。
实施例10
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己 基-乙酰基氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸
类似于实施例2中描述的程序，在THF和MeOH中使用氢氧化锂水溶液水解2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酰基氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例9.6)，得到作为红色固体的标题化合物。MS：m/e＝582.4[M+H+]。
实施例11
2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2，N-二环己基- 乙酰胺
类似于实施例9.6中描述的程序，将[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-环己基-乙酸(实施例9.3)用亚硫酰二氯转化成对应的酰氯，其接着在DMAP存在下与环己胺(CAS Reg.No.108-91-8)反应，得到作为灰白色固体的标题化合物。MS：m/e＝468.3[M+H+]。
实施例12
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙 酰基氨基}-3-氟-苯甲酸甲酯
类似于实施例9.6中描述的程序，将[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-环己基-乙酸(实施例9.3)用亚硫酰二氯转化成对应的酰氯，其接着在DMAP存在下与4-氨基-3-氟-苯甲酸甲酯(CAS Reg.No.185629-32-7)反应，得到作为灰白色固体的标题化合物。MS：m/e＝538.3[M+H+]。
实施例13
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙 酰基氨基}-3-氟-苯甲酸
类似于实施例2中描述的程序，在THF和MeOH中使用氢氧化锂水溶液水解4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酰基氨基}-3-氟-苯甲酸甲酯(实施例12)，得到作为白色固体的标题化合物。MS：m/e＝524.2[M+H+]。
实施例14
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙 氧基}-3-氟-苄腈
14.12-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙醇
将硼烷-四氢呋喃复合物(920ul，920umol；1M在THF中的溶液)加入到[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-环己基-乙酸(143mg，370umol；实施例9.3)在THF(1.5ml)中的冰冷溶液中。该溶液在环境温度下搅拌14h并冷却至0℃。加入甲醇(1.5ml)和水(1.5ml)并且将该混合物用iPrOAc萃取两次。合并的萃取物用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，将剩余物溶解在甲醇(4.5ml)中并在回流条件下加热30min。在减压下除去溶剂并且将剩余物通过制备型薄层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，获得作为无色油状物的标题化合物(70mg，188umol；51％)。MS：m/e＝373.2[M+H+]。
14.24-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苄腈
类似于实施例1.5中描述的程序，在THF中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下，将2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙醇与3-氟-4-羟基-苄腈(CAS Reg.No.405-04-9)缩合，得到作为灰白色固体的标题化合物。MS：m/e＝492.2[M+H+]。
实施例15
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙 氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸
15.14-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯
类似于实施例1.5中描述的程序，在THF中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下，将2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙醇与4-羟基-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯(CAS Reg.No.34137-14-9)缩合，得到作为白色固体的标题化合物。MS：m/e＝535.2[M+H+]。
15.24-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸
类似于实施例2中描述的程序，在THF和MeOH中使用氢氧化锂水溶液水解4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯，获得作为灰白色固体的标题化合物。MS：m/e＝507.2[M+H+]。
实施例16
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2，4， 5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑
类似于实施例5中描述的程序，在DMF中，将4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苄腈(实施例14.2)用叠氮化钠和三乙胺盐酸盐处理，得到作为白色固体的标题化合物。MS：m/e＝535.7[M+H+]。
实施例A
可以用常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：
将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉乙醇酸钠和硬脂酸镁混合并压制，得到分别为120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以用常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：
将所述组分过筛并混合，并装入2号尺寸胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将该溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以用常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
明胶胶囊
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并且将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊：
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物将其造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims (11)

1.式I化合物
其中
A是-CH2-或-(CH2)3-，
R1是苯基环，所述环是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：卤素，卤代C1-7烷基，羟基，C1-7烷氧基，卤代C1-7烷氧基和氰基；
R2选自由以下各项组成的组：氢，甲基和乙基；
R3是C3-7环烷基；
R4选自由以下各项组成的组：-C(O)-NH-R5，
-CR7R8-OR6和
-CR7R8-SR6；
R5选自由以下各项组成的组：C3-7环烷基，未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：卤素，卤代C1-7烷基，羟基，C1-7烷氧基，卤代C1-7烷氧基，羧基，C1-7烷氧基羰基，C1-7烷氧基羰基C1-7烷基，羧基C1-7烷基，羧基C1-7烷氧基，C1-7烷氧基羰基C1-7烷氧基和氰基；
R6选自由以下各项组成的组：
未取代的吡啶基或被羧基或C1-7烷氧基羰基取代的吡啶基，
未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：C1-7烷基，卤素，卤代C1-7烷基，羟基，C1-7烷氧基，卤代C1-7烷氧基，羧基，四唑基，C1-7烷氧基羰基，C1-7烷氧基羰基C1-7烷基，羧基C1-7烷基，羧基C1-7烷氧基，C1-7烷氧基羰基C1-7烷氧基和氰基；并且
R7和R8独立地选自由以下各项组成的组：氢和C1-7烷基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是苯基或被1至3个卤素取代的苯基。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R2是氢。
4.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R4是-C(O)-NH-R5，并且R5选自由以下各项组成的组：
C3-7环烷基，未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：卤素，卤代C1-7烷基，羟基，C1-7烷氧基，卤代C1-7烷氧基，羧基，C1-7烷氧基羰基，C1-7烷氧基羰基C1-7烷基，羧基C1-7烷基，羧基C1-7烷氧基，C1-7烷氧基羰基C1-7烷氧基和氰基。
5.根据权利要求4的式I化合物，其中R5选自由C3-7环烷基和被1至3个取代基取代的苯基组成的组，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：卤素，羧基，C1-7烷氧基羰基，羧基C1-7烷氧基，C1-7烷氧基羰基C1-7烷氧基和氰基。
6.根据权利要求4的式I化合物，其中R5是C3-7环烷基或被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：卤素，羧基，C1-7烷氧基羰基，羧基C1-7烷氧基和C1-7烷氧基羰基C1-7烷氧基。
7.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R4是-CR7R8-OR6，并且其中
R6选自由以下各项组成的组：
未取代的吡啶基或被羧基或C1-7烷氧基羰基取代的吡啶基，
未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：C1-7烷基，卤素，卤代C1-7烷基，羟基，C1-7烷氧基，卤代C1-7烷氧基，羧基，四唑基，C1-7烷氧基羰基，C1-7烷氧基羰基C1-7烷基，羧基C1-7烷基，羧基C1-7烷氧基，C1-7烷氧基羰基C1-7烷氧基和氰基；并且
R7和R8是氢。
8.根据权利要求7的式I化合物，其中R6为被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：C1-7烷基，卤素，羧基，四唑基，C1-7烷氧基羰基，羧基C1-7烷氧基，C1-7烷氧基羰基C1-7烷氧基和氰基。
9.根据权利要求1或2的式I化合物，其中A是-CH2-。
10.根据权利要求1或2的式I化合物，其中A是-(CH2)3-。
11.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苄腈，
2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酰基氨基}-3-氟-苯甲酸，
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙硫基}-苯甲酸，
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酰基氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酰基氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酰基氨基}-3-氟-苯甲酸甲酯，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙酰基氨基}-3-氟-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苄腈，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸，
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑，
或其药用盐。
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