CN101541760A - 二氨基环己烷和二氨基环戊烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物及其药用盐，其中取代基是说明书中定义的那些。这些化合物和含有它们的药物组合物可以用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症。

Description

二氨基环己烷和二氨基环戊烷衍生物
本发明涉及黑色素浓集激素受体(melanin-concentrating hormonereceptor)拮抗剂及其衍生物。该拮抗剂及其衍生物可以用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症。
黑色素浓集激素(MCH)是首先从马苏大麻哈鱼的垂体中分离出来的环肽(Kawauchi等，(1983)，Nature：305，321-333)。已经表明MCH的序列在所有硬骨鱼中是相同的，其中它引起黑色素粒化，因而调节颜色变化。最近的报告还提出：MCH在硬骨鱼的食物摄取方面起作用。MCH还抑制ACTH的释放，因此充当α-MSH拮抗剂。后来，在哺乳动物中发现作为环九肽的MCH。第一MCH受体(后来称作MCHR1)是G-蛋白偶联的受体(GPCR)，并且通过使用“反相药理学”方法识别。即，证明孤独GPCR的天然配体，SLC-1，在哺乳动物中是MCH。在此测定之后，识别出第二MCH受体(MCHR-2)。MCH在哺乳动物的进食行为中的作用已经成为研究主题多年(Qu等，(1996)Nature，380：243-247；Rossi等，(1997)Endocrinology 138：351-355；Shimada等，(1998)Nature 396：670-674)。MCH主要在中枢神经系统(CNS)的外侧下丘脑和未定带中表达。已知中枢给予MCH刺激食物摄取并且调节能量平衡。在禁食期间，在外侧下丘脑中上调MCH(Rossi等，(1997)Endocrinology 138：351-355)。敲除实验已表明：缺少MCH肽的小鼠消瘦、厌食(hypophagic)并且维持升高的代谢率。MCH mRNA水平在正常和肥胖小鼠中都增加。过度表达MCH的转基因小鼠是肥胖的，并且是胰岛素抗性的。缺少编码MCH受体的基因的遗传上改变的动物是适度贪食的，但是显示出耐变肥胖性并且具有提高的代谢率(Shimada等，(1998)Nature 396：670-674)。认为MCH通过结合到MCH受体(MCHR1或MCHR2)上从而导致胞内钙的移动和环AMP水平的伴随降低而发挥其在进食行为上的作用。这些发现的一致性表明：MCH拮抗作用可以安全地导致人类重量减轻。在它的进一步支持证据中，大量的研究描述了急性给予MCH受体拮抗剂之后的啮齿类动物的食物摄取在统计学上的显著减少，和/或在慢性给予小分子MCH受体拮抗剂之后体重在统计学上的显著降低(Borowsky等，(2002)Nature Medicine 8(8)：825-830；Souers等，(2005)Bioorg.Med.Chem.Lett.15：2752-2757；Vasudevan等，(2005)Bioorg.Med.Chem.Lett.15：4174-4179；Kym等，(2005)J.Med.Chem.5888-91；McBriar等，(2005)J.Med.Chem.48：2274；Takekawa等，(2002)Eur.J.Pharmacol.438(3)：129-135；Kowalski等，Eur.J.Pharmacol.(2004)497：41-47)。从这些研究并不能明确MCH在削弱食物摄取中的准确作用，原因在于所述的小分子MCH受体拮抗剂是：或者1)对于MCH受体非选择性的，或2)没有公开选择性数据。
采用小分子的MCHR1拮抗作用现在已经被公认为用于治疗肥胖病的有前途的对策。下列涉及小分子MCH受体拮抗剂：Kato等，WO2001/21577；Chen等，WO 2002/089729；Collins等，WO 2003/105850；Souers等，US 2005/0137243；Hulme等，WO 2005/019167；Tempest等，WO 2005/019240；Barvian等，WO 2004092181；Barvian等，WO2005/042541；McKittrick等，WO 2002/051809；Sasikumar等，WO2005/034947；Devita等，WO 2003/045313；Gillig等，WO2005/040257；和Schwink等，WO 2004/072025。
已经表明MCH调节除饮食亢进和肥胖病之外的行为和病状。已经表明MCHR1拮抗剂抑制模拟人类的抑郁症和焦虑的啮齿类动物的行为(Hervieu(2003)Expert Opinion on Therapeutic Targets 7(4)，495-511和其中的参考文献；Georgescu等，(2005)Journal of Neuroscience 25(11)，2933-2940；Chaki等，(2005)Journal of Pharm.and Exptl.Therapeutics 313，831-839)。这些啮齿类动物模型包括：强迫游泳试验、发声和社会交互作用的各种模型。最近的研究还支持MCHR1在认知方面的作用(Adamantidis等，(2005)European Journal of Neuroscience 21，2837-2844)。
对于选择性MCH受体拮抗剂仍然存在需要，以针对MCH受体在食物摄取和调节体重中的作用。不同于大量已有的减肥药物，相信选择性MCH受体拮抗剂将提供安全地减少人类食物摄取和减轻体重的手段。这样的选择MCH受体拮抗剂将可以用于治疗例如肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病。
在本发明的一个实施方案中，提供通式(I)的化合物：
Figure A20078004408100081
其中
R1选自：氢，低级烃基，环烃基，卤素和氰基；
R2选自：氢，低级烃基，环烃基，烃氧基和羟基烃基；
R3选自：氢，低级烃基，环烃基，低级烃基羰基，芳基和杂芳基；
R4选自：氢，低级烃基，环烃基，卤素，低级卤代烃基和氰基；
m为1或2；并且
n为0或1，
及其药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中
R1选自：氢，低级烃基，卤素和氰基；
R2选自：氢，低级烃基，烃氧基和羟基烃基；
R3选自：氢，低级烃基，低级烃基羰基和芳基；
R4选自：氢，低级烃基，卤素，低级卤代烃基和氰基；
m为1或2；并且
n为0或1，
及其药用盐。
在另一个实施方案中，提供根据本发明的式(I)化合物，其中
R1为低级烃基，卤素或氰基；并且
R3为氢或低级烃基。
此外，提供根据本发明的式(I)化合物，其中
R2为低级烃基，烃氧基或羟基烃基；并且
R4为卤素或氰基。
在一个优选的实施方案中，提供根据本发明的式(I)化合物，其中R1为低级烃基，卤素或氰基。更优选R1为卤素或氰基。最优选的是其中R1为甲基或氯的式(I)化合物。
在另一个优选的实施方案中，提供式(I)化合物，其中R2为低级烃基，烃氧基或羟基烃基。更优选R2为低级烃基或羟基烃基，其中最优选其中R2为甲基或2-羟基丙基的化合物。
在另一个实施方案中，提供根据本发明的式(I)化合物，其中R3为氢或乙酰基。更优选R3为氢。
在再一个优选的实施方案中，提供式(I)化合物，其中R4为氢，卤素，低级卤代烃基或氰基。更优选地，提供式(I)化合物，其中R4为氢，溴，氯，氟，三氟甲基或氰基。还优选的是根据本发明的式(I)化合物，其中R4为溴，氯，氟，三氟甲基或氰基。
在另一个优选的实施方案中，提供式(I)化合物，其中m为2，从而表示包含1，4-二氨基环己基部分的式(I)化合物。
还优选其中m为1的式(I)化合物。
在再一个优选的实施方案中，优选根据本发明的式(I)化合物，其中n为1。
本发明优选的式(I)化合物的实例是下列化合物：
顺式-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基]-茚满-2-基-胺，
反式-(S)-(5-溴-茚满-2-基甲基)-[3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环戊基]-胺，
反式-(5-氯-茚满-2-基甲基)-[3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环戊基]-胺，
顺式-(S)-(5-溴-茚满-2-基甲基)-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基]-胺盐酸盐，
顺式-(S)-(5-溴-茚满-2-基甲基)-[3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环戊基]-胺，
顺式-(5-氯-茚满-2-基)-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基]-胺；盐酸盐，
顺式-(S)-2-(1-{4-[(5-溴-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，
顺式-2-(5-氯-1-{4-[(5-三氟甲基-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，
顺式-2-(5-氯-1-{4-[(茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，
顺式-2-(5-氯-1-{4-[(5-氯-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，
顺式-(5-氯-茚满-2-基甲基)-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基]-胺，
顺式-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基]-(5-三氟甲基-茚满-2-基甲基)-胺，
顺式-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基]-茚满-2-基甲基-胺，
顺式-(S)-2-({4-[5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-环己基氨基}-甲基)-茚满-5-腈，
顺式-(S)-2-{[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基氨基]-甲基}-茚满-5-腈，
顺式-(S)-2-({4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-环己基氨基}-甲基)-茚满-5-腈，
反式-(S)-2-({4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-环己基氨基}-甲基)-茚满-5-腈，
顺式-2-(1-{4-[(5-氟-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，
反式-2-(1-{4-[(5-氟-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，
顺式-2-(1-{4-[(5-氯-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，
反式-2-(1-{4-[(5-氯-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，
顺式-(R)-2-({4-[5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1H-基]-环己基氨基}-甲基)-茚满-5-腈，
顺式-(S)-N-{4-[5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-环己基}-N-(5-氰基-茚满-2-基甲基)-乙酰胺，
顺式-(R)-2-(1-{4-[(5-溴-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，
顺式-1-{4-[(5-氯-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-腈，
顺式-(S)-2-{[4-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基氨基]-甲基}-茚满-5-腈，
及其药用盐。
特别优选的是选自下列化合物中的式(I)化合物：
顺式-(S)-2-(1-{4-[(5-溴-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，
顺式-2-(5-氯-1-{4-[(茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，
顺式-(5-氯-茚满-2-基甲基)-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基]-胺，
顺式-(S)-2-({4-[5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-环己基氨基}-甲基)-茚满-5-腈，
顺式-(S)-2-{[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基氨基]-甲基}-茚满-5-腈，
顺式-(S)-2-({4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-环己基氨基}-甲基)-茚满-5-腈，
顺式-2-(1-{4-[(5-氯-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，
顺式-(S)-N-{4-[5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-环己基}-N-(5-氰基-茚满-2-基甲基)-乙酰胺，
顺式-(R)-2-({4-[5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1H-基]-环己基氨基}-甲基)-茚满-5-腈，
顺式-(S)-2-{[4-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基氨基]-甲基}-茚满-5-腈，
及其药用盐。
在本发明的再一个实施方案中，提供药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(I)的化合物或其药用盐，和药用载体。
在本发明的另一个实施方案中，提供一种治疗需要这种治疗的患者的肥胖病的方法，该方法包括：将治疗有效量的根据式(I)的化合物或其药用盐对需要它的患者给药。
应该理解，本文采用的术语目的在于描述具体的实施方案，并非意在限制。此外，尽管类似或等价于本文描述的那些的任何方法、装置和材料均可用于实施或者测试本发明，但是现在描述的是优选的方法、装置和材料。
本文使用的术语“烃基(alkyl)”是指例如支链或非支链的、饱和或不饱和的(例如链烯基或炔基)烃基(hydrocarbyl)，其可以是取代或未取代的。烃基优选为C1至C10-烃基，更优选C1至C6-烃基，更优选甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)或者戊基(包括正戊基和异戊基)，更优选甲基。因此，应当理解，本文使用的术语“烃基”包括烷基(支链或非支链的)、取代的烷基(支链或非支链的)、链烯基(支链或非支链的)、取代的链烯基(支链或非支链的)、炔基(支链或非支链的)和取代的炔基(支链或非支链的)。
如本文使用的，环烃基优选为C3至C12-环烃基，更优选为C4至C10-环烃基，最优选C4至C7-环烃基。因此，优选环烃基为C3，C4，C5，C6或C7-环烃基。应当理解术语“环烃基”包括取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，环炔基和取代的环炔基。
如本文使用的，术语“低级烃基”是指支链或非支链的、饱和或不饱和的(例如链烯基或炔基)烃基，其中所述低级烃基为C1，C2，C3，C4，C5或C6-烃基，优选1至4个碳原子。典型的低级烃基包括：甲基，乙基，丙基(正丙基或异丙基)，丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)，戊基和己基。应当理解：如本文使用的术语“低级烃基”包括例如：低级烷基(支链或非支链的)，低级链烯基(支链或非支链的)或低级炔基(支链或非支链的)。在连接到另一个官能团时，如本文使用的低级烃基可以是二价的，例如-低级烃基-COOH。
如本文使用的，术语“芳基”是指例如取代或未取代的碳环芳族基团，如苯基或萘基。
术语“杂芳基”是指取代或未取代的含有1个以上，优选1个杂原子的杂芳族基团如吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，噻二唑基、吡唑基，咪唑基，三唑基，嘧啶基、哒嗪基，哌嗪基，三嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，喹唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并异噁唑基和苯并异噻唑基。
烃基，环烃基，芳基和杂芳基可以是取代或未取代的。在取代时，通常存在例如1至3个取代基，优选1个取代基。取代基可以包括：例如含碳基团如烃基，芳基(如取代和未取代的苯基)，芳基烃基(例如取代和未取代的苄基)；卤素原子和含卤素的基团如卤代烃基(例如三氟甲基)；含氧基团如醇(例如羟基、羟烃基、芳基(羟基)烃基)、醚(例如烃氧基、芳氧基、烃氧基烃基、芳氧基烃基)、醛(例如甲醛)、酮(例如烃基羰基、烃基羰基烃基、芳基羰基、芳基烃基羰基、芳羰基烃基)、酸(例如羧基、羧基烃基)、酸衍生物如酯(例如烃氧羰基、烃氧羰基烃基、烃基羰基氧基、烃基羰基氧基烃基)、酰胺(例如氨基羰基、单-或二-烃基氨基羰基、氨基羰基烃基、单-或二-烃基氨基羰基烃基、芳基氨基羰基)、氨基甲酸酯(例如烃氧羰基氨基、芳氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、单-或二-烃基氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基)和脲(例如单-或二-烃基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团如胺(例如氨基、单-或二-烃基氨基、氨基烃基、单-或二-烃基氨基烃基)、叠氮化物、腈(例如氰基、氰基烃基)、硝基；含硫基团如硫醇、硫醚、亚砜和砜(例如烃硫基、烃基亚磺酰基、烃基磺酰基、烃硫基烃基、烃基亚磺酰基烃基、烃基磺酰基烃基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基烃基、芳基亚磺酰基烃基、芳基磺酰基烃基)；和含有一个以上、优选一个选自氮、氧或硫中的杂原子的杂芳基或杂环基(例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基(piperidyl)、六氢氮杂
Figure A20078004408100131
基、哌嗪基、吗啉基、硫萘基(thianaphthyl)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、羟基吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、1，5-二氮杂萘基(naphthridinyl)、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、色烯基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、2，3-二氮杂萘基和咔啉基)。
低级烃基可以是取代或未取代的，优选未取代的。在取代时，通常存在例如1至3个取代基，优选1个取代基。
术语“烃氧基”是指-O-烃基，其中烃基优选为如上定义的低级烃基。优选的“烃氧基”为C1-C6-烃氧基。
术语“烃基羰基”是指-CO-烃基。“低级烃基羰基”是指-CO-烃基，其中烃基为如上定义的低级烃基。
如本文使用的，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴原子，并且更优选氟或氯原子。
术语“低级卤代烃基”或“卤代-C1-C6-烃基”是指如上定义的低级烃基，其中所述低级烃基的至少一个氢原子被卤素原子，优选氟或氯，最优选氟代替。其中，优选的卤代低级烃基是三氟甲基，二氟甲基，氟甲基和氯甲基，其中特别优选三氟甲基。
“可药用的”如可药用的载体、赋形剂等表示药理学上可接受的并且对于具体化合物给药的对象基本上无毒。
“药用盐”是指常规的酸加成盐或者碱加成盐，这些盐保持了式I化合物的生物有效性和性质并且是由合适的非毒性有机或无机酸或者有机或无机碱形成的。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，以及衍生自有机酸的那些，所述有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的实例包括衍生自铵、钾、钠和氢氧化季铵例如氢氧化四甲铵的那些。将药物化合物(即，药)化学改性成盐是公知的技术，其用于试图改善包括物理或化学稳定性的性质，例如，化合物的吸湿性，流动性或者溶解性。参见，例如，H.Ansel等，《药物剂型和递药系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)》，(第6版，1995)，196和1456-1457页。
“药用酯”指常规酯化的具有羧基的式I化合物，这些酯保留了式I化合物的生物有效性和性质，并且在体内(在有机体内)分解成相应的活性羧酸。在体内分解(在这种情况下，水解)成相应的羧酸的酯基的实例是其中解离的氢被低级烃基代替的那些，所述低级烃基任选被例如杂环，环烃基等取代。取代的低级烃基酯的实例是其中低级烃基被吡咯烷，哌啶，吗啉，N-甲基哌嗪等取代的那些。可以在体内分解的基团可以是，例如，乙基，吗啉代乙基和二乙基氨基乙基。与本发明有关，-CONH2也被认为是酯，因为-NH2在体内可以解离并且被羟基代替以形成相应的羧酸。
关于用于递送药物化合物的酯的实例和用途的更多信息可参见《前药设计(Design of Prodrugs)》，Bundgaard H编辑(Elsevier，1985)。还参见，H.Ansel等，《药用剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems)》(1995年第6版)，108-109页；Krogsgaard-Larsen等，《药物设计和开发教科书(Textbook of Drug Design and Development)》(1996年第2版)，152-191页。
在本发明的方法的实施中，将有效量的任何一种本发明化合物或者任何本发明化合物的组合或者其药用盐或酯，经由本领域已知的任何普通和可接受的方法中的任一种，单独或者组合地给药。因此，可以将化合物或组合物以以下方式给药：经口(例如，口腔)，舌下，肠胃外(例如，肌肉、静脉或者皮下)，直肠(例如，采用栓剂或洗剂)，透皮(例如，皮肤电穿孔)或者吸入(例如，采用气雾剂)，并且采用固体、液体或者气体剂型的形式，包括片剂和悬浮剂。给药可以采用连续治疗以单个单位剂量形式进行，或者随意以单剂量治疗。治疗组合物也可以是与亲脂性盐如pamoic acid结合的油状乳液或分散体形式，或者用于皮下或肌肉给药的可生物降解的缓释组合物形式。
制备其组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物的形式可以为片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末、肠衣的或其它保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂蛋白泡囊中)、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油类，包括石油、动物油、植物油或者合成油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、水性葡萄糖和二元醇是优选的液体载体，特别是(在与血液等渗时)用于注射液。例如，静脉内给药的制剂包含一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解在水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油一硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂，如防腐剂，稳定剂、湿润或乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂描述于E.W.Martin的《雷明顿的药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》。在任何情况下，这些组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以制备合适的剂型用于向接受者进行合适的给药。
药物制剂还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或者抗氧化剂。它们也可以含有其它的治疗上有价值的物质，包括除了式I的那些以外的另外的活性成分。
按照本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限度内变化并且可以以本领域已知的方式确定。该剂量将在每个具体的情形中针对个体需要而调整，包括给药的具体化合物，给药途径，治疗病症，以及被治疗的患者。式I化合物的治疗有效量根据将要控制的疾病、患者的年龄和个体症状和给药方法而在宽的限度内变化，并且当然将在每个具体的情形中针对个体需要而调整。优选的治疗有效量可以是约0.01mg/kg至约50mg/kg/天，更优选约0.3mg/kg至约10mg/kg/天。
日剂量可以作为单剂量或分剂量给药，或者对于肠胃外给药，它可以作为连续输注给予。
此外，本发明涉及如上定义的式(I)化合物，其用作治疗活性物质，特别用作用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症的治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)化合物在治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症中的应用。
此外，本发明涉及如上定义的式(I)化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症。优选本发明涉及式(I)化合物在制备用于治疗肥胖病的药物中的应用。
本发明还涉及制备如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
a)通过使用NaCNBH3或NaBH(OAc)3，将式(II)化合物
Figure A20078004408100161
其中R4如上定义，用式(III)的胺还原性胺化，
Figure A20078004408100171
其中R1，R2和m如上定义，得到式(I)化合物，其中n为1，并且如果需要，将得到的式(I)化合物转变成其药用盐，或
b)将式(IV)化合物
Figure A20078004408100172
其中R1，R3，R4，m和n如上定义，用式(V)的羧酸环上环化(ringcyclizattion)
R2COOH  (V)
其中R2如上定义，得到式(I)化合物，其中n为0，并且如果需要，将得到的式(I)化合物转变成其药用盐。
更详细地，本发明化合物可以由商购原料开始，并且利用通用合成技术和本领域技术人员已知的程序制备。下面列出的是适宜制备这些化合物的优选反应方案。在下面详细描述的具体实施例中找到进一步的示例。
方案1：制备取代的茚满-2-甲醛的通用方法
Figure A20078004408100181
取代的茚满-2-甲醛可以由相应的羧酸通过还原和氧化反应制备。茚满-2-羧酸可以用与文献实例(J.Med.Chem.1989，38，1988-1996)类似的方法制备。取代的苯二羧酸i(X＝H，F，Br，Cl，CF3)可以还原成二醇，该二醇可以转化成二溴化物ii。用二溴化物ii烷基化丙二酸二乙酯，接着皂化，可以提供茚满-2，2-二羧酸iii，可以将茚满-2，2-二羧酸iii脱羧化，以制备取代的茚满-2-羧酸iv。可以将茚满-2-羧酸iv还原成相应的醇v，可以将醇v氧化，以产生所需的取代的茚满-2-甲醛vi。
手性5-溴-茚满-2-羧酸(iv，其中X＝5-Br)可以如下制备：由相应的茚，通过不对称催化氢化，采用与文献实施例(US 5936000)类似的方法，以同时产生(R)和(S)-对映异构体。溴化物(v，其中X＝5-Br)至氰化物的转化(v，其中X＝5-CN)可以通过使用氰化锌和Pd(PPh3)4的钯催化的配体置换反应完成。
方案2：制备4-苯并咪唑-1-基-环己基胺的方法
Figure A20078004408100191
4-苯并咪唑-1-基-环己基胺可以如下制备：将N-Boc-1，4-环己基二胺viii与取代的氟-硝基苯vii(R1可以为H，CH3，F，Cl，CN等)反应，以提供N-芳基化合物ix。可以将化合物ix中的硝基还原成相应的苯二胺x。苯二胺x与羧酸在酸性条件下的反应将生成所需的苯并咪唑xi。备选地，可以通过如下进行环上环化：将化合物x与原羧酸三甲酯反应，产生所需的苯并咪唑，可以将苯并咪唑在酸性条件下脱保护，以提供化合物xi。
方案2中描述的相同方法可以应用于与所述环己烷不同的更大或更小的环体系，并且连接到环烷烃上的氮键可以是顺式-或反式-构型。
方案3：环己胺与茚满-2-甲醛的偶合
Figure A20078004408100192
4-苯并咪唑-1-基-环己基胺xi与茚满-2-甲醛vi的偶合可以通过还原性胺化反应如下完成：使用NaCNBH3或NaBH(OAc)3，以产生衍生自茚满的胺xii。二氨基环烷烃可以是顺式-或反式-构型。相同的方法可以应用于其它的环体系。
方案4：茚满与苯并咪唑偶合的备选方法
Figure A20078004408100201
备选地，氨基茚满xiv(由茚满-2-羧酸iv通过库尔提斯重排制备)可以通过还原性胺化偶合到N-Boc-4-氨基环己酮xiii上，以产生可以分离的顺式-和反式-异构体xv。在除去N-Boc基团并且用氟-硝基苯vii亲核芳族取代后，通过使用方案2中所示的相同方法的还原和环上环化，可以制备衍生自茚满的苯并咪唑xvii。
实施例
第I部分：优选中间体的制备
反式-3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环戊基胺；盐酸盐
Figure A20078004408100202
向1，3-环丙二醇(5g，49mmol)和咪唑(5g，73.4mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中，加入氯化叔丁基二甲基硅烷(5.2g，34.5mmol)，并且将混合物于室温搅拌90分钟。将混合物用盐水(200mL)稀释，并且用乙醚萃取三次(1×100mL和2×50mL)。将乙醚萃取物用部分盐水洗涤。将有机相合并，用硫酸钠干燥和蒸发至干燥。将顺式/反式异构体的混合物由使用乙醚和己烷的柱色谱纯化，得到主要的反式-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-环戊醇，为无色液体(4.1g)。
将反式-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-环戊醇(1.08g，5mmol)与三苯膦(1.44g，5.49mmol)在无水THF(25mL)中合并，并且将搅拌溶液冷却至0℃。在5分钟内，加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，960mg，5.51mmol)。将混合物搅拌5分钟，并且在5分钟内，加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA，1.185mL，5.49mmol)。将得到的混合物于室温搅拌17小时。将反应混合物蒸发至小体积，并且在乙醚(100mL)和水(50mL)之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由用乙醚和己烷混合物洗脱的快速柱色谱纯化，以制备顺式-3-(叠氮基-环戊基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷，为淡黄色油状物(930mg)。
将顺式-3-(叠氮基-环戊基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(930mg，3.85mmol)溶解于乙醇(10mL)中，并且用一水合氧化铂(IV)(100mg)处理。将混合物于室温、在1个大气压的氢下搅拌90分钟，然后通过硅藻土过滤。蒸发溶剂得到顺式-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-环戊基胺，为无色油状物(500mg)。LRMS：对于C11H25NOSi(m/e)计算值215.1705，实测值216.1(M+H)。
将顺式-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-环戊基胺(500mg，2.32mmol)溶解于THF(10mL)中，并且加入二碳酸二叔丁酯(610mg，2.79mmol)。将混合物搅拌4小时，并且蒸发溶剂。将剩余物由用乙醚和己烷的混合物洗脱的硅胶色谱纯化，提供顺式-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯，为油状物(520mg)。
将上述顺式-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(1.43g，4.5mmol)溶解于乙腈(35mL)中。向此溶液中，加入5％氢氟酸水溶液(2.0mL)，并且将混合物在Nalgene瓶中于室温搅拌19小时。将混合物小心地用碳酸氢钠(1g)在水(2mL)中的悬浮液处理。在减压下，于30℃除去挥发物。将剩余物在盐水(50mL)和乙醚(50mL)之间分配。将水相进一步用乙醚(2×50mL)萃取。将每次萃取物用部分盐水洗涤。将萃取物合并，用硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液蒸发，提供顺式-(3-羟基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物(850mg)。
向冷却至2℃的顺式-(3-羟基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯(850mg，4.22mmol)和三苯膦(1.53g，5.83mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中，在5分钟内，加入DEAD试剂(0.92mL，5.84mol)。将混合物搅拌5分钟，并且在5分钟内，加入DPPA(1.26mL，5.84mmol)。于室温继续搅拌17小时。将混合物蒸发至干燥。将剩余物在乙醚中短暂地搅拌，并且通过过滤除去白色固体氧化三苯膦(1g)。将滤液再次减少体积，并且由用乙酸乙酯和己烷洗脱的硅胶色谱纯化，提供反式-(3-叠氮基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯(950mg)。
将上面制备的氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.2mmol)溶解于20mL的乙醇和THF(1∶1)中。将溶液在PtO2(50mg)存在下，在1个大气压的氢下，于室温搅拌90分钟。将混合物过滤，并且将滤液蒸发，提供反式-(3-氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(440mg)。
将反式-(3-氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯(420mg，2.09mmol)与4-氟-3-硝基甲苯(342mg，2.2mmol)和碳酸钾(915mg，6.6mmol)在DMF(20mL)中混合。将搅拌混合物于85℃加热16.5小时。将反应混合物在减压下蒸发。将剩余物在50mL的二氯甲烷和50mL的盐水之间分配。将水相再用50mL的二氯甲烷萃取，并且将每次的有机萃取物用部分盐水洗涤。在干燥、过滤并且蒸发溶剂后，将粗制混合物由用乙酸乙酯和己烷洗脱的硅胶纯化，得到反式-[3-(4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯，为橙色油状物(305mg)。1H-NMR与指定的结构一致。LC-MS显示单峰，C17H25N3O4(m/e)计算值335.1845，实测值336.2(M+1)。
将在甲醇(15mL)中的反式-[3-(4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(320mg，0.95mmol)和炭载钯(炭载10％Pd，35mg)于52psi的氢压力下摇动2.5小时。将混合物通过
Figure A20078004408100221
过滤。蒸发溶剂，得到反式-[3-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯，为淡褐色油状物(290mg)。将此物质(290mg，0.95mmol)溶解于(5mL)的乙酸和原乙酸三甲酯(4∶1 v/v)的溶液中。将混合物于70℃搅拌60分钟，并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯(25mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)萃取。将水相再次用部分乙酸乙酯萃取，并且将每次的有机相用盐水洗涤。将萃取物合并，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，得到反式-[3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯，为淡褐色泡沫(320mg)。1H-NMR与指定的结构一致。LC-MS显示单峰，C19H27N3O2(m/e)计算值329.2103，实测值330.2(M+H)。
将上面制备的反式-[3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(320mg，0.95mmol)溶解于二噁烷(5.0mL)中的HCl(4M)中，并且将溶液搅拌15分钟。固体从溶液中出来，并且加入1mL的甲醇，以溶解沉淀物。继续搅拌60分钟，并且将反应混合物蒸发成粘性固体，将其与乙醚一起搅拌。将得到的固体过滤，提供反式-3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环戊基胺盐酸盐，为灰白色粉末(250mg)。LR-MS对于C14H19N3(m/e)计算值229.1579，实测值230.2(M+H)。
顺式-3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环戊基胺
Figure A20078004408100231
于2℃，向顺式-(3-羟基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯(750mg，3.72mmol，在前面的中间体中制备)在THF(20mL)中的溶液中，加入三苯膦(1.1g，4.19mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.7mL，4.4mmol)。将溶液搅拌10分钟。在2分钟内，加入在THF(5mL)中的乙酸(0.6mL，10.48mmol)，并且将混合物首先于2℃搅拌20分钟，然后于室温搅拌3小时。将混合物蒸发至干燥，并且将剩余物与乙醚(20mL)一起搅拌。通过过滤除去得到的固体。将滤液蒸发，并且将剩余物由用乙醚和己烷洗脱的快速柱色谱纯化，以制备乙酸反式-3-叔丁氧基羰基氨基-环戊酯，为白色固体(453mg)。
将上面制备的酯(430mg，1.76mmol)溶解于THF(1mL)和甲醇(1mL)中。向此溶液中，加入4N氢氧化钠水溶液(1mL)，并且将溶液于室温搅拌60分钟。蒸发溶剂，并且将剩余物在二氯甲烷(25mL)和盐水(25mL)之间分配。将水相进一步用二氯甲烷(25mL)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到反式-(3-羟基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(350mg)。
使用上面所述的相同方法，将反式-(3-羟基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯转化为顺式-(3-氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯。使用在反式-3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环戊基胺的盐酸盐的制备中所述的相同方法，将得到的化合物进一步转化成顺式-[3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯。在氨基甲酸叔丁酯的酸解离并且碱萃取后，得到顺式-3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环戊基胺，为淡褐色油状物。LR-MS对于C14H19N3(m/e)计算值229.1579，实测值230.2(M+H)。
顺式-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基胺；盐酸盐
向顺式-4-氨基环己烷氨基甲酸叔丁酯(1.27g，5.93mmol)和4-氟-3-硝基甲苯(0.92g，5.93mmol)在DMF(20mL)中的混合物中，加入碳酸钾(1.64g，11.88mmol)。将混合物于85℃加热，并且搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并且过滤固体。将滤液蒸发至干燥。将剩余物用乙酸乙酯和盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂。将得到的物质通过使用己烷和乙酸乙酯(4∶1)的快速柱色谱纯化，得到橙色固体，为顺式-[4-(4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(1.88g)。将此物质(1.80g，5.17mmol)悬浮于甲醇(50mL)和水(25mL)的混合物中。向此悬浮液中，加入氯化铵(4.15g，77.6mmol)和锌粉(3.36g，51.6mmol)。将混合物于室温搅拌20分钟，并且加入THF(20mL)。将混合物搅拌另外1hr，在此期间，橙色消失。将混合物过滤，并且用THF和乙酸乙酯漂洗。将滤液用盐水和乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂，得到顺式-[4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(1.65g)。LC-MS显示单峰，C18H29N3O2(m/e)计算值319.2260，实测值320.3(M+H)。
将上述化合物(850mg，2.65mmol)与乙酸(8mL)和原乙酸三甲酯(2mL)混合物。将混合物于65℃加热2hrs。蒸发溶剂，并且将剩余物用乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，得到淡褐色固体，为顺式-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯。将该固体溶解于二氯甲烷(3mL)，并且加入三氟乙酸(3mL)。将混合物于室温搅拌2hrs。蒸发溶剂，并且将剩余物溶解于二氯甲烷(4mL)中。向此溶液中，加入二噁烷中的气态氯化氢(4M，4mL)。蒸发溶剂，并且将剩余物与乙醚一起研磨。将固体过滤并且用乙醚洗涤，得到顺式-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基胺的盐酸盐(630mg)。LC-MS显示单峰，C15H21N3(m/e)计算值243.1735，实测值244.2(M+H)。
顺式-4-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基胺；盐酸盐
Figure A20078004408100251
此化合物用与上面所述的顺式-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基胺的制备相同的方法制备。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.75(dd，1H)，8.56(br s，3H)，7.66(dd，1H)，7.38(dt，1H)，4.57(t，1H)，3.47(br s，1H)，2.89(s，3H)，2.38(m，2H)，1.88-2.09(m，6H)。
顺式-1-(4-氨基-环己基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-腈；盐酸盐
Figure A20078004408100252
此化合物用与上面所述的顺式-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基胺的制备相同的方法制备。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.63(d，1H)，8.42(br s，3H)，8.24(s，1H)，7.77(d，1H)，4.47(t，1H)，3.48(br s，1H)，2.80(s，3H)，2.38(m，2H)，2.00(m，4H)，1.84(br d，2H)。
顺式-2-[1-(4-氨基-环己基)-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇；盐酸盐
Figure A20078004408100253
向顺式-[4-(2-氨基-4-氯-苯基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(1.25g，3.67mmol，由1-氯-4-氟-3-硝基苯和顺式-4-氨基环己烷氨基甲酸叔丁酯制备)和2-羟基异丁酸(2.7g，25.9mmol)在水(5mL)中的混合物中，加入浓盐酸(3.25mL，40mmol)。将混合物搅拌并且于110℃加热2天。将深色溶液用氢氧化铵(15mL，225mmol)处理，并且用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后，得到红色固体(1.1g)。此物质溶解于THF(20mL)中，并且用二碳酸二叔丁酯(950mg，4.3mmol)处理。将混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂，并且将剩余物通过使用乙酸乙酯和己烷(1∶4)的快速柱色谱纯化，得到[4-(5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(600mg)。将此化合物溶解于二氯甲烷(4mL)中，并且加入三氟乙酸(1mL)。将溶液于室温搅拌1hr。蒸发溶剂，并且将剩余物用二氯甲烷和氢氧化钠溶液(1N)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂。将剩余物溶解于二氯甲烷中，并且用在二噁烷中的氯化氢(4M)处理。蒸发溶剂，并且将剩余物与乙醚一起研磨。将紫色固体过滤，得到顺式-2-[1-(4-氨基-环己基)-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇的盐酸盐。1H-NMR(CD3OD)δ7.96(d，1H)，7.57(s，1H)，7.21(d，1H)，5.34(m，1H)，2.61(m，2H)，1.72-1.89(m，13H)。
从顺式-[4-(2-氨基-4-氯-苯基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯与2-羟基异丁酸的缩合中，分离出次要产物反式-异构体。使用相同方法，将反式-异构体转化为反式-2-[1-(4-氨基-环己基)-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇。
顺式/反式-2-[1-(4-氨基-环己基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇；盐酸盐
Figure A20078004408100261
此化合物用与上面所述2-[1-(4-氨基-环己基)-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇的制备相同的方法制备。1H-NMR显示顺式/反式-异构体的混合物。LC-MS对于C17H25N3O(m/e)计算值287.1998，实测值288.2(M+H)。
5-三氟甲基-茚满-2-甲醛
Figure A20078004408100271
于-78℃，向4-三氟甲基苯-1，2-二羧酸(5.85g，25mmol)在THF(50mL)中的溶液中，加入在THF中的硼烷(1.0M，75mL)，并且将混合物搅拌10分钟。然后，将混合物温热至室温，并且搅拌过夜。加入甲醇(30mL)，并且蒸发溶剂。将混合物在乙醚和盐酸水溶液(1N)之间分配。将有机层用盐水和浓碳酸氢钠溶液萃取。在蒸发溶剂后，得到无色油状物，为(2-羟基甲基-4-三氟甲基-苯基)-甲醇(5.15g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.58(m，2H)，7.51(s 1H)，4.79(s，4H)，2.88(m，2H)。
将上述二醇(5.15g，25mmol)悬浮于含有浓硫酸(1mL)的氢溴酸水溶液(48％，100mL)中。将混合物回流15hrs。将溶液用石油醚(150mL)和乙醚(75mL)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到褐色油状物，为1，2-双-溴甲基-4-三氟甲基苯(7.72g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.58(d，1H)，7.54(d，1H)，4.66(s，4H)。
将钠(1.12g，48.6mmol)加入至乙醇(16mL)中。将溶液加热至回流，直到全部钠溶解。向此溶液中，加入在乙醚(45mL)中的丙二酸二乙酯(3.71g，23.19mmol)和在乙醚(45mL)中的上述1，2-双-溴甲基-4-三氟甲基苯(7.7g，23.19mmol)。将混合物回流16hrs，并且将沉淀物过滤出。将滤液蒸发，并且将剩余物用水(35mL)和氢氧化钾(5.30g)处理。将混合物搅拌和回流5hrs，并且用水(20mL)处理。将得到的混合物用乙醚(50mL)萃取。将水相用浓盐酸酸化，并且在冰浴中冷却。将固体过滤并且用水洗涤，在空气干燥后，得到5-三氟甲基-茚满-2，2-二羧酸(3.08g)。LC-MS显示单峰，C12H19F3O4(m/e)计算值274.0453，实测值273.0(M-H)。
将上述二羧酸(3.07g，11.2mmol)加热至200℃，直到气体逸出停止。将油性物质于200℃加热15分钟，并且冷却至室温。将此物质在己烷(100mL)中回流，并且通过过滤除去不溶性物质。将滤液蒸发，得到固体，为5-三氟甲基-茚满-2-羧酸(2.49g)。LC-MS显示单峰，C11H9F3O2(m/e)计算值230.0555，实测值229.0(M-H)。1H-NMR(CDCl3)δ7.47(s，1H)，7.44(d，1H)，7.31(d，1H)，3.44(m，1H)，3.33(m，4H)。
将上述5-三氟甲基-茚满-2-羧酸(1.03g，4.47mmol)溶解于THF(25mL)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，加入硼烷在THF中的溶液(1M，6.5mL)。将混合物温热至室温，并且搅拌1hr。将混合物用水(5mL)处理，并且蒸发溶剂。将剩余物用乙醚和盐酸(1M)萃取。将有机相用盐水和碳酸氢钠溶液洗涤。将乙醚溶液干燥，并且蒸发溶剂，得到油性物质，为5-三氟甲基-茚满-2-基-甲醇(0.98g)。
将上述5-三氟甲基-茚满-2-基-甲醇(216mg，1mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，并且将溶液在冰浴中冷却。向此溶液中，分四份加入Dess-Martin试剂(450mg，1.06mmol)。将混合物温热至室温，并且搅拌1hr。将混合物蒸发至干燥，并且将剩余物与石油醚(14mL)和乙醚(7mL)一起研磨。将沉淀物过滤出，并且将滤液用乙醚和碳酸氢钠溶液萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，得到5-三氟甲基-茚满-2-甲醛(210mg)，为淡绿色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ9.78(s，1H)，7.48(s，1H)，7.43(d，1H)，7.32(d，1H)，3.33-3.38(m，3H)，3.15-3.27(m，2H)。
第二部分：优选化合物的制备
实施例1
顺式-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基]-茚满-2-基-胺；盐酸盐
Figure A20078004408100281
将氰基硼氢化钠(590mg，9.39mmol)加入Boc-4-氨基环己酮(1.00g，4.69mmol)和2-氨基茚满盐酸盐(955mg，5.63mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中。在搅拌16h后，将反应混合物倾倒入1.0M氢氧化钠水溶液(75mL)中，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。过滤之后在减压下除去挥发物，提供胶性固体。快速色谱(乙酸乙酯中的0-5％甲醇)提供(以洗脱的顺序)：顺式-[4-(茚满-2-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(700mg；45％)和反式-[4-(茚满-2-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(300mg；19％)，为胶性固体。
将顺式-[4-(茚满-2-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(315mg；0.95mmol)加入到在二噁烷和甲醇(1∶1，6mL)中的2M氯化氢中，并且将溶液于室温搅拌1hr。在减压下除去全部挥发物，并且将得到泡沫状固体在氯仿和1M碳酸钾溶液之间分配。将水相用氯仿萃取三次，并且将合并的有机层用硫酸钠干燥。过滤之后在减压下除去挥发物，提供N-茚满-2-基-环己烷-1，4-顺式-二胺(220mg)。
将N-茚满-2-基-环己烷-1，4-顺式-二胺(220mg，0.96mmol)，3-硝基-4-氟甲苯(225mg，1.45mmol)和碳酸钾(305mg，2.87mmol)在正丁醇(5mL)中的混合物加热回流17h。然后将反应混合物过滤，并且在减压下除去全部挥发物。将粗制产物由快速色谱(氯仿中的0-10％甲醇)纯化，得到N-(2-硝基-4-甲基-苯基)-N′-茚满-2-基-环己烷-顺式-1，4-二胺，为橙色蜡状固体(305mg，87％)。
将N-(2-硝基-4-甲基-苯基)-N′-茚满-2-基-环己烷-顺式-1，4-二胺(300mg，0.82mmol)和炭载10％Pd(50mg)在乙醇(15mL)中的混合物在氢压力(40psi)下摇动90min。然后，由通过
Figure A20078004408100291
过滤除去催化剂，并且在减压下除去全部挥发物，得到产物苯二胺，为淡褐色蜡状固体(260mg)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
将上述苯二胺(100mg，0.299mmol)溶解于乙酸(2.8mL)和原乙酸三甲酯(0.7mL)中，并且将溶液加热至70℃1h。将反应混合物冷却至室温，并且在减压下除去全部挥发物。将剩余物悬浮于1.0M碳酸钾水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。过滤之后在减压下除去挥发物，得到褐色油状物。由快速色谱(二氯甲烷中的2.5-5％甲醇)纯化，得到[顺式-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基]-茚满-2-基-胺，为泡沫状固体(85mg)，将其转化成盐酸盐。1H-NMR与指定的结构一致。LRMS对于C24H29N3(m/e)计算值359.2361，实测值360.2(M+H)。
实施例2
反式-(S)-(5-溴-茚满-2-基甲基)-[3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环戊基]-胺
Figure A20078004408100301
向反式-3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环戊基胺盐酸盐(250mg，0.47mmol)和(S)-5-溴-茚满-2-甲醛(113mg，0.5mmol)在含有5％乙酸的甲醇(5mL)中的溶液中，加入氰基硼氢化钠(32mg，0.509mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。在搅拌1小时后，将混合物在减压下蒸发至干燥，并且将剩余物在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和二氯甲烷(3×25mL)之间分配。将每次的萃取物用盐水洗涤，在用硫酸钠干燥萃取物，过滤并且蒸发后，将剩余物由用存在4％甲醇的乙酸乙酯和己烷洗脱的快速色谱纯化，提供反式-(S)-(5-溴-茚满-2-基甲基)-[3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环戊基]-胺，为灰白色泡沫(102mg)。1H-NMR与指定的结构一致。LC-MS显示单峰，C24H28BrN3(m/e)计算值437.1467，实测值438.1(M+H)。
实施例3
反式-(5-氯-茚满-2-基甲基)-[3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环戊基]-胺
Figure A20078004408100302
此化合物由反式-3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环戊基胺盐酸盐和5-氯-茚满-2-甲醛，使用在上面的实施例中所述的相同还原性胺化方法制备。1H-NMR与指定的结构一致。LC-MS显示单峰，C24H28ClN3(m/e)计算值393.1972，实测值394.2(M+H)。
实施例4
顺式-(S)-(5-溴-茚满-2-基甲基)-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基]-胺盐酸盐
将顺式-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基胺的盐酸盐(104.5mg，0.33mmol)与(S)-5-溴-茚满-2-甲醛(75mg，0.33mmol)在含有5％乙酸的5mL的甲醇中混合。将混合物于室温搅拌10分钟，并且加入在0.2mL的THF中的氰基硼氢化钠(20.5mg，0.33mmol)。将混合物于室温搅拌3小时。将混合物蒸发，并且将剩余物用二氯甲烷和浓碳酸氢钠溶液萃取。将有机层用盐水洗涤，并且蒸发溶剂。将剩余物通过使用在二氯甲烷中的5％甲醇的快速柱色谱纯化。将纯馏分浓缩，然后溶解于二氯甲烷(2mL)中。加入氯化氢在乙醚中的溶液(1mL，1N)。蒸发溶剂，并且将剩余物与乙醚和石油醚一起研磨。将固体物质过滤，得到所需的化合物，为盐酸盐(41mg)。LC-MS显示单峰，C25H30BrN3(m/e)计算值451.1623，实测值452.0(M+H)。1H-NMR(CD3OD)δ8.31(d，1H)，7.53(s，1H)，7.44(d，1H)，7.40(s，1H)，7.30(d，1H)，7.15(d，1H)，4.68(m，1H)，3.62(br s，1H)，3.19-3.35(m，4H)，3.08(m，1H)，2.94(s，3H)，2.85(m，2H)，2.58(m，2H)，2.52(s，3H)，2.42(br d，2H)，2.07-2.24(m，4H)。
实施例5
顺式-(S)-(5-溴-茚满-2-基甲基)-[3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环戊基]-胺
Figure A20078004408100312
此化合物由顺式-3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环戊基胺盐酸盐和(S)-5-溴-茚满-2-甲醛，使用在上面的实施例中所述的相同还原性胺化方法制备。1H-NMR与指定的结构一致。LC-MS显示单峰，C24H28BrN3(m/e)计算值437.1467，实测值438.1(M+H)。
实施例6
顺式-(5-氯-茚满-2-基)-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基]-胺；盐酸盐
Figure A20078004408100321
此化合物由与在上面的实施例中所述的顺式-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基-茚满-2-基-胺的制备相同的方法制备。1H-NMR与指定的结构一致，LRMS C24H28ClN3(m/e)计算值393.1972，实测值394.3(M+H)
实施例7
顺式-(S)-2-(1-{4-[(5-溴-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇
Figure A20078004408100322
此化合物由顺式-2-[1-(4-氨基-环己基)-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇的盐酸盐和(S)-5-溴-茚满-2-甲醛制备。LC-MS显示单峰，C26H31BrClN3O(m/e)计算值515.1339，实测值516.1(M+H)。1H-NMR(CD3OD)δ7.96(d，1H)，7.59(s，1H)，7.36(s，1H)，7.26(d，1H)，7.18(d，1H)，7.12(d，1H)，5.38(m，1H)，3.16(m，2H)，3.03(br s，1H)，2.67-2.83(m，7H)，2.07(m，2H)，1.72(br s，10H)。
实施例8
顺式-2-(5-氯-1-{4-[(5-三氟甲基-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇
此化合物由顺式-2-[1-(4-氨基-环己基)-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇的盐酸盐和5-三氟甲基-茚满-2-甲醛制备。1H-NMR与指定的结构一致，LC-MS显示单峰，C27H31ClF3N3O(m/e)计算值505.2108，实测值506.1(M+H)。
实施例9
顺式-2-(5-氯-1-{4-[(茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇
Figure A20078004408100332
此化合物由顺式-2-[1-(4-氨基-环己基)-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇的盐酸盐和茚满-2-甲醛制备。1H-NMR与指定的结构一致，LC-MS显示单峰，C26H32ClN3O(m/e)计算值437.2234，实测值438.2(M+H)。
实施例10
顺式-2-(5-氯-1-{4-[(5-氯-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇
Figure A20078004408100341
此化合物由顺式-2-[1-(4-氨基-环己基)-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇的盐酸盐和5-氯-茚满-2-甲醛制备。1H-NMR与指定的结构一致，LC-MS显示单峰，C26H31Cl2N3O(m/e)计算值471.1844，实测值472.1(M+H)。
实施例11
顺式-(5-氯-茚满-2-基甲基)-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基]-胺
Figure A20078004408100342
此化合物由顺式-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基胺的盐酸盐和5-氯-茚满-2-甲醛制备。1H-NMR与指定的结构一致，LC-MS显示单峰，C25H30ClN3(m/e)计算值407.2128，实测值408.2(M+H)。
实施例12
顺式-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基]-(5-三氟甲基-茚满-2-基甲基)-胺
Figure A20078004408100343
此化合物由顺式-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基胺的盐酸盐和5-三氟甲基-茚满-2-甲醛制备。1H-NMR与指定的结构一致，LC-MS显示单峰，C26H30F3N3(m/e)计算值441.2392，实测值442.2(M+H)。
实施例13
顺式-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基]-茚满-2-基甲基-胺
Figure A20078004408100351
此化合物由顺式-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基胺的盐酸盐和茚满-2-甲醛制备。1H-NMR与指定的结构一致，LC-MS显示单峰，C25H31N3(m/e)计算值373.2518，实测值374.2(M+H)。
实施例14
顺式-(S)-2-({4-[5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-环己基氨基}-甲基)-茚满-5-腈
Figure A20078004408100352
此化合物由顺式-2-[1-(4-氨基-环己基)-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇的盐酸盐和(S)-5-氰基-茚满-2-甲醛制备。LC-MS显示单峰，C27H31ClN4O(m/e)计算值462.2186，实测值463.2(M+H)。1H-NMR(CD3OD)δ7.96(d，1H)，7.59(s，1H)，7.57(s，1H)，7.49(d，1H)，7.38(d，1H)，7.18(d，1H)，5.38(m，1H)，3.22(m，2H)，2.75-2.97(m，8H)，2.01(m，2H)，1.72(s，6H)，1.68(m，4H)。
实施例15
顺式-(S)-2-{[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基氨基]-甲基}-茚满-5-腈
Figure A20078004408100361
此化合物由顺式-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基胺的盐酸盐和(S)-5-氰基-茚满-2-甲醛制备。1H-NMR与指定的结构一致，LC-MS显示单峰，C26H30N4(m/e)计算值398.2470，实测值399.3(M+H)。
实施例16
顺式-(S)-2-({4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-环己基氨基}-甲基)-茚满-5-腈
Figure A20078004408100362
此化合物由2-[1-(4-氨基-环己基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇(制备成顺式/反式-异构体混合物)的盐酸盐和(S)-2-甲酰基-茚满-5-腈，通过上面所述的相同还原性胺化方法制备。将粗制混合物通过使用二氯甲烷和甲醇(20∶1至10∶1)的快速柱色谱分离。停留时间短的馏分(更高Rf)得到顺式-(S)-2-({4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-环己基氨基}-甲基)-茚满-5-腈。1H-NMR的分析证实环己烷的顺式-构型。LC-MS显示单峰，C28H34N4O(m/e)计算值442.2733，实测值443.3(M+H)。1H-NMR(CD3OD)δ7.82(d，1H)，7.55(s，1H)，7.49(d，1H)，7.41(s，1H)，7.38(d，1H)，7.03(d，1H)，5.30(m，1H)，3.23(m，2H)，2.71-2.93(m，8H)，2.43(s，3H)，1.98(br d，2H)，1.72(s，6H)，1.64(m，4H)。
实施例17
反式-(S)-2-({4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-环己基氨基}-甲基)-茚满-5-腈
Figure A20078004408100371
此化合物在顺式-(S)-2-({4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-环己基氨基}-甲基)-茚满-5-腈的制备中分离为第二异构体(后一馏分)。1H-NMR的分析证实环己烷的反式-构型。LC-MS显示单峰，C28H34N4O(m/e)计算值442.2733，实测值443.2(M+H)。
实施例18
顺式-2-(1-{4-[(5-氟-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇
Figure A20078004408100372
此化合物由2-[1-(4-氨基-环己基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇(制备为顺式/反式-异构体混合物)的盐酸盐和5-氟-茚满-2-甲醛制备。由色谱分离两种物质中的极性更低的物质，得到顺式-2-(1-{4-[(5-氟-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇。1H-NMR的分析证实环己烷的顺式-构型。LC-MS显示单峰，C27H34FN3O(m/e)计算值435.2686，实测值436.3(M+H)。
实施例19
反式-2-(1-{4-[(5-氟-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇
此化合物在顺式-2-(1-{4-[(5-氟-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇的制备中分离为第二和极性更高的产物。1H-NMR的分析证实环己烷的反式-构型。LC-MS显示单峰，C27H34FN3O(m/e)计算值435.2686，实测值436.3(M+H)。
实施例20
顺式-2-(1-{4-[(5-氯-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇
Figure A20078004408100382
此化合物由2-[1-(4-氨基-环己基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇(制备为顺式/反式-异构体混合物)的盐酸盐和5-氯-茚满-2-甲醛制备。由色谱分离两种物质中的极性更低的物质，得到顺式-2-(1-{4-[(5-氯-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇。1H-NMR的分析证实环己烷的顺式-构型。LC-MS显示单峰，C27H34ClN3O(m/e)计算值451.2390，实测值452.3(M+H)。1H-NMR(CD3OD)δ7.83(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(s，1H)，7.17(d，1H)，7.10(d，1H)，7.03(d，1H)，5.32(m，1H)，3.16(m，2H)，2.96(br s，1H)，2.73-2.85(m，7H)，2.43(s，3H)，2.00(m，2H)，1.72(s，6H)，1.68(m，4H)。
实施例21
反式-2-(1-{4-[(5-氯-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇
Figure A20078004408100391
此化合物在顺式-2-(1-{4-[(5-氯-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇的制备中分离为第二和极性更高的产物。1H-NMR的分析证实环己烷的反式-构型。LC-MS显示单峰，C27H34ClN3O(m/e)计算值451.2390，实测值452.3(M+H)。
实施例22
顺式-(R)-2-({4-[5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1H-基]-环己基氨基}-甲基)-茚满-5-腈
Figure A20078004408100392
此化合物由顺式-2-[1-(4-氨基-环己基)-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇的盐酸盐和(R)-5-氰基-茚满-2-甲醛制备。1H-NMR与指定的结构一致，LC-MS显示单峰，C27H31ClN4O(m/e)计算值462.2186，实测值463.2(M+H)。
实施例23
顺式-(S)-N-{4-[5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-环己基}-N-(5-氰基-茚满-2-基甲基)-乙酰胺
Figure A20078004408100401
向顺式-(S)-2-({4-[5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-环己基氨基}-甲基)-茚满-5-腈(25mg，0.054mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入三乙胺(11mg，0.108mmol)，乙酰氯(5mg，0.063mmol)和痕量的4-二甲基氨基吡啶。将混合物于室温搅拌65小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并且将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液，接着用盐水洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并且在减压下蒸发。将剩余物进行柱色谱，用存在4％甲醇的二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱，得到顺式-(S)-N-{4-[5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-环己基}-N-(5-氰基-茚满-2-基甲基)-乙酰胺(15mg)。LC-MS显示单峰，C29H33ClN4O2(m/e)计算值504.2292，实测值505.3。1H-NMR(CD3OD)δ7.67(br，1H)7.59(s，2H)，7.50(d，1H)，7.40(d，1H)，7.23(d，1H)，5.57(m，1H)，3.48(br d，2H)，3.15(m，2H)，2.97(m，1H)，2.84(m，2H)，2.59(br，2H)，2.32(br，1H)，2.11(br s，2H)，1.93(m，4H)，1.72(s，6H)，1.28(s，3H)。
实施例24
顺式-(R)-2-(1-{4-[(5-溴-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇
Figure A20078004408100402
此化合物由顺式-2-[1-(4-氨基-环己基)-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇的盐酸盐和(R)-5-溴-茚满-2-甲醛制备。1H-NMR与指定的结构一致，LC-MS显示单峰，C26H31BrClN3O(m/e)计算值515.1339，实测值516.2(M+H)。
实施例25
顺式-1-{4-[(5-氯-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-腈
Figure A20078004408100411
此化合物由顺式-1-(4-氨基-环己基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-腈的盐酸盐和5-氯-茚满-2-甲醛制备。1H-NMR与指定的结构一致，LC-MS显示单峰，C25H27ClN4(m/e)计算值418.1924，实测值419.2(M+H)。
实施例26
顺式-(S)-2-{[4-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基氨基]-甲基}-茚满-5-腈
Figure A20078004408100412
此化合物由顺式-4-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基胺的盐酸盐和(S)-2-甲酰基-茚满-5-腈，通过上面所述的相同还原性胺化方法制备。LC-MS显示单峰，C25H27FN4(m/e)计算值402.2220，实测值403.2(M+H)。1H-NMR(CD3OD)δ7.82(q，1H)，7.56(s，1H)，7.48(d，1H)，7.39(d，1H)，7.22(d，1H)，6.99(t，1H)，4.37(m，1H)，3.25(m，2H)，2.96(br s，1H)，2.65-2.90(m，7H)，2.61(s，3H)，1.99(br d，2H)，1.74(m，2H)，1.65(br d，2H)。
实施例27
MCHR过滤结合试验(MCHR Filter Binding Assay)
在MultiScreen 0.65μM玻璃纤维B型过滤板(96-孔，Millipore)中进行竞争结合试验。将MultiScreen板通过用含有1％BSA和0.1％吐温-20的0.5％聚乙烯吡咯烷酮溶液温育而于4℃预处理12小时，并且用冰冷却的10mM Tris缓冲液，pH 7.5洗涤5次，接着用200μL的结合缓冲液(50mM HEPES，2.5mM CaCl2，0.05mM BSA，1mM菲咯啉，0.03mM Triton X-100)于室温温育5min，并且将该板排液，之后进行结合反应。通过如下进行结合试验：将2.8μg来自稳定表达重组人MCHR1受体的CHO-K1细胞的膜和各种浓度(最终浓度0.059nM至45μM)的未标记MCH或拮抗剂在结合缓冲液中于室温预温育15min。通过加入最终浓度(0.2nM)[Phe13，[125I]Tyr19]-MCH(PerkinElmer)开始竞争反应。反应的终体积是90μL/孔。于室温、60min温育时间后，将反应通过在96-孔过滤板上快速过滤而停止。在结合反应终止后，将滤器用冰冷却的结合缓冲液(4×200μL)洗涤，并且空气干燥30min。将闪烁混合物(60μl)加入到每个孔中，并且使用Micro-β读板器(Wallace/PerkinElmer)测定结合到板上的放射性。拮抗剂的抑制效力表示为IC50，即化合物在放射标记的MCH与MCHR1的结合受到50％抑制时的浓度。在下表1中列出了效力：
表1
  实施例   在MCHR结合试验中的活性A＝IC50＜0.01μM；B＝IC50＜0.1μM；C＝IC50＜1μM
  1   C
  2   C
  3   C
  4   B
  5   C
  6   B
  7   B
  8   C
  实施例   在MCHR结合试验中的活性A＝IC50＜0.01μM；B＝IC50＜0.1μM；C＝IC50＜1μM
  9   B
  10   B
  11   B
  12   C
  13   C
  14   A
  15   B
  16   A
  17   C
  18   B
  19   C
  20   B
  21   C
  22   A
  23   C
  24   B
  25   B
26 A
分析所述化合物对于MCH与MCHR结合的抑制活性。选自上面第II部分中的实施例中的五种化合物的结果示于下面的表2中。
表2
  实施例  MCHR IC50(nM)   Ki(nM)
  7   24   19
  14   2.2   1.8
  20   26   21
  23   193   154
  26   3.0   2.0

Claims (26)

1.通式(I)的化合物：
Figure A2007800440810002C1
其中
R1选自：氢，低级烃基，环烃基，卤素和氰基；
R2选自：氢，低级烃基，环烃基，烃氧基和羟基烃基；
R3选自：氢，低级烃基，环烃基，低级烃基羰基，芳基和杂芳基；
R4选自：氢，低级烃基，环烃基，卤素，低级卤代烃基和氰基；
m为1或2；并且
n为0或1，
及其药用盐。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中
R1选自：氢，低级烃基，卤素和氰基；
R2选自：氢，低级烃基，烃氧基和羟基烃基；
R3选自：氢，低级烃基，低级烃基羰基和芳基；
R4选自：氢，低级烃基，卤素，低级卤代烃基和氰基；
m为1或2；并且
n为0或1，
及其药用盐。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中
R1为低级烃基，卤素或氰基；并且
R3为氢或低级烃基。
4.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中
R2为低级烃基，烃氧基或羟基烃基；并且
R4为卤素或氰基。
5.根据权利要求1至4中任何一项所述的式(I)化合物，其中R1为低级烃基，卤素或氰基。
6.根据权利要求1至5中任何一项所述的式(I)化合物，其中R1为卤素或氰基。
7.根据权利要求1至5中任何一项所述的式(I)化合物，其中R1为甲基或氯。
8.根据权利要求1至7中任何一项所述的式(I)化合物，其中R2为低级烃基，烃氧基或羟基烃基。
9.根据权利要求1至8中任何一项所述的式(I)化合物，其中R2为低级烃基或羟基烃基。
10.根据权利要求1至9中任何一项所述的式(I)化合物，其中R2为甲基或2-羟基丙基。
11.根据权利要求1，2或4至10中任何一项所述的式(I)化合物，其中R3为氢或乙酰基。
12.根据权利要求1至11中任何一项所述的式(I)化合物，其中R3为氢。
13.根据权利要求1至3或5至12中任何一项所述的式(I)化合物，其中R4为氢，卤素，低级卤代烃基或氰基。
14.根据权利要求1至3或5至13中任何一项所述的式(I)化合物，其中R4为氢，溴，氯，氟，三氟甲基或氰基。
15.根据权利要求1至3或5至13中任何一项所述的式(I)化合物，其中R4为溴，氯，氟，三氟甲基或氰基。
16.根据权利要求1至15中任何一项所述的式(I)化合物，其中m为2。
17.根据权利要求1至16中任何一项所述的式(I)化合物，其中n为1。
18.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物选自：
顺式-(S)-2-(1-{4-[(5-溴-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，
顺式-2-(5-氯-1-{4-[(茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，
顺式-(5-氯-茚满-2-基甲基)-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基]-胺，
顺式-(S)-2-({4-[5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-环己基氨基}-甲基)-茚满-5-腈，
顺式-(S)-2-{[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基氨基]-甲基}-茚满-5-腈，
顺式-(S)-2-({4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-环己基氨基}-甲基)-茚满-5-腈，
顺式-2-(1-{4-[(5-氯-茚满-2-基甲基)-氨基]-环己基}-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，
顺式-(S)-N-{4-[5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-环己基}-N-(5-氰基-茚满-2-基甲基)-乙酰胺，
顺式-(R)-2-({4-[5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1H-基]-环己基氨基}-甲基)-茚满-5-腈，
顺式-(S)-2-{[4-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-环己基氨基]-甲基}-茚满-5-腈，
及其药用盐。
19.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，和药用载体。
20.一种治疗肥胖病的方法，该方法包括：将治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐对需要它的患者给药。
21.用作治疗活性物质的根据权利要求1至18中任何一项所述的式(I)化合物。
22.用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑或抑郁症的根据权利要求1至18中任何一项所述的式(I)化合物。
23.根据权利要求1至18中任何一项所述的式(I)化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑或抑郁症。
24.一种制备根据权利要求1所述的式(I)化合物的方法，该方法包括：通过使用NaCNBH3或NaBH(OAc)3，将式(II)化合物
Figure A2007800440810005C1
其中R4如权利要求1中定义，用式(III)的胺还原性胺化，
Figure A2007800440810005C2
其中R1，R2和m如权利要求1中定义，得到式(I)化合物，其中n为1，并且如果需要，将得到的式(I)化合物转变成其药用盐。
25.一种制备根据权利要求1所述的式(I)化合物的方法，该方法包括：将式(IV)化合物
Figure A2007800440810005C3
其中R1，R3，R4，m和n如权利要求1中定义，用式(V)的羧酸环上环化
R2COOH           (V)
其中R2如权利要求1中定义，得到式(I)化合物，其中n为0，并且如果需要，将得到的式(I)化合物转变成其药用盐。
26.基本上如上所述的新型化合物、工艺和方法以及这些化合物的应用。
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