KR20070101265A - 도파민 ｄ3, ｄ2 및 5ｈｔ1ａ 길항물질로서시클로헥실아미드 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식(I)의 신규 도파민 D3 및 D2 및 세로토닌 5-HT1A 수용체 서브타입 선호성 리간드 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약리학적 조성물 및 도파민 및/또는 5-HT1A 수용체의 조절을 필요로 하는 상태의 치료 및/또는 예방에서 그의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬로부터 선택된 치환기이거나 또는 R1 및 R2 는 인접 질소원자 및 경우에 따라 추가의 헤테로원자와 합쳐져서 헤테로시클릭 고리를 형성하며; m은 0 내지 1의 정수이고; n은 1 내지 2의 정수임.
도파민 D3, D2 및 5HT1A 길항물질, 시클로헥실아미드
Description
본 발명은 하기 화학식(I)의 신규 도파민 D3 및 D2 및 세로토닌 5-HT1A 수용체 서브타입 바람직한 리간드 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약리학적 조성물 및 도파민 및/또는 5-HT1A 수용체의 조절을 필요로 하는 상태의 치료 및/또는 예방에서 그의 용도에 관한 것이다.
통증 치료 요법에 유용한 시클로헥산 유도체는 특허출원 WO 99/67206호에 기재되어 있다.
테트랄린 및 피페라진 고리를 모두 함유하는 화합물은 JP 1998152470호에 기재되어 있다. 이들 화합물은 D4 수용체에 대한 강한 블로킹 활성과 세로토닌-2 (5-HT2), 무스카린(M1) 및 아드레날린 알파 1 및 알파 2 수용체에 대한 높은 친화성을 보유한다.
그러나 시클로헥산, 인단 또는 테트랄린 그리고 피페라진 고리를 1개 화합물 내에 함께 함유하는 이러한 화합물은 어떠한 문헌에도 언급된 바 없다.
뿐만 아니라, 상기 문헌에서 언급된 화합물들은 도파민 D3 및 D2 및 세로토닌 5-HT1A 수용체에 대한 활성을 갖는 것으로는 언급된 바도 없고 시사된 바도 없다.
발명의 요약
놀랍게도, 상술한 공지된 구조적으로 유사한 화합물과 대조적으로, 본 발명의 화학식(I)의 신규 유도체는 도파민 D3 수용체에 대하여 높거나 아주 높은 친화성을 갖고 또 도파민 D2 수용체에 대하여 중간 내지 높은 친화성을 가지며 D3 친화성이 D2 친화성에 비하여 5 내지 150배 더 높게 언제나 조합되어 있다는 것이 밝혀졌다. 또한, 상기 화합물은 세로토닌 5-HT1A 수용체에 대하여 높은 친화성을 갖지만, 이들 수용체에 대한 이들의 친화성은 도파민 D3 수용체에 비하여 3 내지 20배 정도 적다. 화학식(I)의 화합물의 수용체 결합능의 순서는 전형적으로 D3 > 5-HT1A > D2 이다. 알파-1 아드레날린 수용체에 대한 이들의 친화능은 온화하여서, 높은 (즉, 50 내지 800배) D3 선택성을 확실하게 한다.
상술한 특정 비율로 커플링된 상기 3가지(즉, D3, D2 및 5-HT1A) 수용체 기능적 길항작용은, 각 개별 수용체 작용의 공지 단점의 발현 없이, 이들 3개 (D3, D2 및 5-HT1A) 수용체 모두를 조절한 이로운 효과의 동시적 소견을 허용하기 때문에 특히 중요하다.
화학식(I)의 구조에 속하는 신규 화합물 유형을 이후 본 출원에서 "D3/5-HT1A /D2 리간드"로 칭한다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 신규 피페라진 유도체 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약리학적 조성물 및 정신병(예컨대 정신분열증, 정동성 정신분열병 등), 약물(예컨대 알코올, 코카인 및 니코틴, 아편 등) 남용, 인식 손상을 동반하는 정신분열증, 약한 내지 중간정도의 인식 결함, 치매, 치매와 관련된 정신병 상태, 식사장애(예컨대 병적과식증(bulimia nervosa) 등), 주의 결핍 장애, 어린이에서 과잉활동 장애, 정신병적 우울, 조증, 양극성 장애, 편집증 및 망상 장애, 비운동성 장애(예컨대 파킨슨씨병, 신경이완 유도 파킨슨 증상, 지발성 안면마비), 우울 및 우울성 상태, 불안 장애, 성기능장애, 수면장애, 구토, 공격성, 자폐증과 같은 도파민 및/또는 세로토닌 수용체의 조절을 필요로 하는 병리학적 상태의 치료 및/또는 예방에서 이들의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬로부터 선택된 치환기이거나 또는 R1 및 R2 는 인접 질소원자 및 경우에 따라 추가의 헤테로원자와 합쳐져서 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
m은 0 내지 1의 정수이고;
n은 1 내지 2의 정수임.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식(I)의 신규 피페라진 유도체 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬로부터 선택된 치환기이거나 또는 R1 및 R2 는 인접 질소원자 및 경우에 따라 추가의 헤테로원자와 합쳐져서 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
m은 0 내지 1의 정수이고;
n은 1 내지 2의 정수임.
A 또는 R1 및/또는 R2 가 알킬을 의미하면, 이 알킬 잔기는 1 내지 6개 탄소원자를 함유하는 경우에 따라 치환된 직쇄 또는 분지쇄로부터 선택될 수 있다.
A 또는 R1 및/또는 R2 가 알케닐을 의미하면, 이 알케닐 잔기는 2 내지 7개 탄소원자 및 1 내지 3개 이중결합을 함유할 수 있다.
A 또는 R1 및/또는 R2 가 아릴을 의미하면, 이 아릴 잔기는 페닐, 나프틸 기와 같은 경우에 따라 치환된 모노- 또는 비시클릭(bicyclic) 아릴로부터 선택될 수 있다.
A 또는 R1 및/또는 R2 가 시클로알킬을 의미하면, 이 시클로알킬 잔기는 시클로헥실 또는 아다만틸과 같은 경우에 따라 치환된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 시클로알킬 기로부터 선택될 수 있다.
A 또는 R1 및/또는 R2 가 헤테로아릴을 의미하면, 이 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 6개 헤테로원자를 함유하는 경우에 따라 치환된 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 헤테로시클릭 기일 수 있다.
R1 및 R2 가 인접 질소원자와 합쳐져서 헤테로시클릭 고리를 형성하면, 이것은 O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화, 경우에 따라 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리일 수 있다.
본 발명은 산에 의해 형성된 화학식(I)의 화합물의 염에도 관한 것이다.
산 부가염을 형성하기 위해 유기 및 무기 산이 사용될 수 있다. 적합한 무기 산은 예컨대 염산, 황산, 질산 및 인산일 수 있다. 일가 유기 산의 대표예는 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산 및 상이한 부티르산, 발레르산 및 카프르산일 수 있다. 이가 유기 산의 대표예는 예컨대 옥살산, 말론산, 말레산, 푸마르산 및 숙신산일 수 있다. 예컨대 시트르산, 타르타르산과 같은 히드록시산, 또는 벤조산 또는 살리실산과 같은 방향족 카르복시산뿐만 아니라 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 지방족 및 방향족 술폰산과 같은 다른 유기 산도 사용될 수 있다. 산 부가염의 특히 유용한 그룹은 산 성분 자체가 생리학적으로 허용가능하고 투여량에서 치료 효과를 갖지 않는 것 또는 활성 성분의 효과에 대하여 바람직하지 않은 영향을 갖지 않는 것이다. 이들 산 부가염은 약학적으로 허용되는 산 부가염이다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 속하지 않는 산 부가염이 본 발명에 속하는 이유는 상기 내용을 참조할 때 이들은 소망하는 화합물의 정제 및 단리에 이로울 수 있기 때문이다.
화학식(I)의 화합물의 용매화물 및/또는 수화물도 본 발명의 범위에 속한다.
화학식(I)의 화합물은 시클로헥산 고리 구조에 대하여 시스 및 트랜스 이성질체 형태로 존재한다. 이들 및 이들의 혼합물은 마찬가지로 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 트랜스 구조이다.
화합물이 C2 -7 알케닐 기를 함유하는 화학식(I)의 특정 화합물은 시스- 및/또는 트랜스 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들은 이러한 모든 이성질체 및 그의 혼합물을 포함하여 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명은 산에 의해 형성된 화학식(I)의 화합물의 염, 특히 약학적으로 허용가능한 산에 의해 형성된 염에 관한 것이므로, 화학식(I)의 화합물의 의미는 별도로 지칭하지 않는 한 유리 염기 또는 염일 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물이다:
상기 식에서,
A는 알킬 또는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택된 치환기이거나 또는 R1 및 R2 는 인접 질소원자 및 경우에 따라 O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자와 합쳐져서 모노시클릭 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
m은 0 내지 1의 정수이고;
n은 1 내지 2의 정수임.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 하기 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물이다:
상기 식에서,
A는 C1 -4 알킬 또는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬로부터 선택된 치환기이거나 또는 R1 및 R2 는 인접 질소원자 및 경우에 따라 산소원자와 합쳐져서 모르폴린 고리를 형성하며;
m은 0 내지 1의 정수이고;
n은 1 내지 2의 정수임.
본 발명은 화학식(I)의 화합물을 활성 성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 요지는 화학식(I)의 화합물을 함유하는 의약의 약학적 제조 뿐만 아니라 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물 그 자체 또는 약물 유효량을 사람을 비롯한 치료할 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 상기 화합물을 사용하여 치료 및/또는 예방하는 방법이다.
본 발명은 또한 하기 화학식(II)의 산- 또는 카르바모일클로라이드를 하기 화학식(III)의 아민 또는 그의 유도체과 반응시키는 것에 의해 하기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법(방법 A)를 제공한다:
상기 식에서,
A는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬로부터 선택된 치환기이거나 또는 R1 및 R2 는 인접 질소원자 및 경우에 따라 추가의 헤테로원자와 합쳐져서 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
m은 0 내지 1의 정수이고;
n은 1 내지 2의 정수임.
상기 반응은 공지 방법에 의해, 바람직하게는 화학식(II)의 적합한 아민 또는 그의 염을 적합한 용매(예컨대 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 염소화된 탄화수소 또는 탄화수소)에 현탁 또는 용해시키고 적합한 화학식(II)의 적합 한 산- 또는 카르바모일클로라이드를 염기 (예컨대 트리에틸아민) 존재하에서 상기 현탁액 또는 용액에 부가함으로써 실시할 수 있다. 상기 반응은 -10℃ 내지 60℃ 범위에서 유리하게 실시될 수 있다. 이어 상기 반응은 박층 크로마토그래피 처리된다. 필요한 반응 시간은 약 6 내지 60 시간이다. 반응 혼합물의 처리는 상이한 공지 방법에 의해 실시할 수 있다. 생성물은 예컨대 결정화에 의해 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
하기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 본 발명의 다른 방법(방법 B)는 하기 화학식(IV)의 이소시아네이트를 하기 화학식(III)의 아민 또는 그의 유도체와 반응시키는 것이다:
상기 식에서,
A는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R2는 수소이고 또 R1은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬로부터 선택된 치환기이고;
m은 0 내지 1의 정수이고;
n은 1 내지 2의 정수임.
상기 반응은 공지 방법에 의해, 바람직하게는 화학식(III)의 적합한 아민 또는 그의 염을 적합한 용매(예컨대 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 염소화된 탄화수소 또는 탄화수소)에 현탁 또는 용해시키고, 적합한 화학식(IV)의 적합한 이소시아네이트를 염기(예컨대 트리에틸아민) 존재하에서 상기 현탁액 또는 용액에 부가함으로써 실시할 수 있다. 상기 반응은 5℃ 내지 50℃ 범위에서 유리하게 실시될 수 있다. 이어 상기 반응은 박층 크로마토그래피 처리된다. 필요한 반응 시간은 약 6 내지 10 시간이다. 반응 혼합물의 처리는 상이한 공지 방법에 의해 실시할 수 있다. 생성물은 예컨대 결정화에 의해 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
하기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 본 발명의 다른 방법(방법 C)는 하기 화학식(III)의 아민 또는 그의 유도체를 탄산 유도체와 반응시켜 하기 화학식(V)의 이소시아네이트 유도체를 얻고, 또 그 자리에서 화학식(V)의 이소시아네이트 유도체를 하기 화학식(VI)의 아민 또는 그의 유도체와 반응시키는 것이다:
상기 식에서,
A는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알 케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬로부터 선택된 치환기이거나 또는 R1 및 R2 는 인접 질소원자 및 경우에 따라 추가의 헤테로원자와 합쳐져서 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
m은 0 내지 1의 정수이고;
n은 1 내지 2의 정수임.
상기 반응은 공지 방법에 의해 실시될 수 있다. 바람직하게는, 화학식(III)의 아민을 화학식(V)의 이소시아네이트 유도체로 변환시키는 것은 비양성자성 용매(예컨대 테트라히드로푸란, 염소화된 탄화수소)에서 염기(예컨대 트리에틸아민) 존재하, 유리하게는 -5℃ 내지 실온에서 적합한 탄산 유도체(예컨대 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐)를 사용하여 실시할 수 있다. 이렇게 하여 얻은 용액 또는 현탁액에 적합한 화학식(VI)의 아민을 염기 또는 유기 산 또는 무기 산과의 염 형태로 부가한다. 필요한 반응 시간은 2 내지 24시간이다. 반응 혼합물의 처리는 상이한 공지 방법에 의해 실시할 수 있다. 생성물은 예컨대 결정화에 의해 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
화학식(II)의 산- 또는 카르바모일클로라이드 및 화학식(IV)의 이소시아네이트 및 화학식(VI)의 아민 (식중, R1 및 R2 는 상기 정의된 바와 같음)은 시판되고 있거나 또는 상이한 공지 방법으로 합성될 수 있다.
화학식(III)의 아민 및 화학식(V)의 이소시아네이트 (식중, m = 0 또는 1 이고 또 n = 1 또는 2임)는 신규 화합물이고 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식(III)의 신규 아민은 공지 방법, 예컨대 하기 화학식(VII)의 알데히드를 환원성 아민화 환경하에서 하기 화학식(VIII)의 피페라진과 반응시킨 다음 보호기를 제거하는 것에 의해 합성할 수 있다:
상기 식에서,
m 및 n은 화학식(I)에서 정의한 바와 같고, 또
Boc는 t-부톡시카르보닐 기임.
상기 반응은 불활성 용매(예컨대 염소화된 탄화수소, 알칸올 또는 에테르) 중, 예컨대 붕소수소화나트륨, 시아노붕소수소화 나트륨 또는 트리아세톡시붕소수소화나트륨과 같은 환원제 존재하에서 실시할 수 있다. 상기 반응 온도는 통상 0℃ 내지 실온이다. 필요한 반응 시간은 약 2 내지 24시간이다. 보호기 제거는 적합한 용매 중의 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용하여 실시할 수 있다.
화학식(VII) 및(VIII)의 화합물은 공지되어 있다(예컨대 Biorg. Med. Chem. Lett. 2001: 11(16) 2177-80; J.Med.Chem. 2000: 43(9) 1878-85; WO 2004/99150호; Collection of Czech.Chem. Comm. 1975: 40(5) 1612-22).
얻어진 화학식(I)의 화합물은 산에 의해 그의 염으로 전환되거나 및/또는 수득한 산 부가염으로부터 염기 처리에 의해 화학식(I)의 화합물이 방출되거나 및/또는 시스- 및/또는 트랜스-이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체가 분리될 수 있거나 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 또는 화학식(III)의 화합물의 시스- 및 트랜스 이성질체또는 화학식(III)의 화합물의 보호된 유도체 또는 화학식(V)의 화합물의 시스- 및 트랜스 이성질체의 분리는 통상의 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 실시되거나 또는 화학식(I)의 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체는 순수한 시스 또는 트랜스 전구체로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은, 공지된 정신병약과 대조적으로, 도파민 D3 수용체에 대한 아주 높은 친화성, 세로토닌 5-HT1A 수용체에 대한 높은 친화성 및 D2 수용체에 대한 중간 정도의 활성과 아드레날린 알파-1 수용체에 대하여 적은 친화성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은 도파민 D3 및/또는 D2 및/또는 세로토닌 5-HT1A 수용체가 질병 병리학에 관련되어서 그의 조절을 필요로 하는 질병 상태를 치료하거나 및/또는 예방하는데 유용할 것으로 기대된다.
도파민성 신경전달물질 계의 기능장애는 정신분열증, 약물 남용 및 파킨슨씨병과 같은 몇 개의 신경정신 장애 및 신경퇴화 질환의 병리학에 관여한다. 도파민의 효과는 D1- (D1, D5) 또는 D2- (D2, D3, D4) 패밀리에 속하는 적어도 5개의 뚜렷한 도파민 수용체를 통하여 매개된다. D3 수용체는 뇌 도파민 계에서 특징적인 분포를 갖는 것으로 밝혀졌다. 즉, 뇌의 측핵(nucleus accumbens) 및 칼레자(Calleja) 섬과 같은 특정 변연(limbic) 구조에서 고밀도로 발견되었다. 따라서, D3 수용체의 선택적 타겟팅은 도파민 기능의 더 선택적 조절함으로써 정신분열증, 감정 또는 인식 기능장애(Sokoloff, P. et al.: Nature 1990, 347: 146; Schwartz, J.C. et al.: Clin. Neuropharmacol. 1993, 16: 295; Levant, B.: Pharmacol. Rev. 1997, 49: 231), 중독 (Pilla, C. et al.: Nature 1999, 400, 371), 파킨슨씨병 (Levant, B. et al.: CNS Drugs 1999, 12: 391, Joyce, J.N.: Pharmacol. Therap. 2001, 90: 231), 불안(Rogoz et al., Pol. J. Pharmacol. 2000, 52: 459) 또는 통증(Levant, B. et al.: Neurosci. Lett. 2001, 303: 9)과 같은 몇 가지 비정상 상태에서 성공적인 치료 중재가 가능하게 하는 유망한 방법일 수 있다.
도파민 D2 수용체는 뇌에 널리 분포되어 있으며 다수의 생리학적 기능 및 병리학적 상태에 관여하는 것으로 알려져 있다. D2 길항물질은 예컨대 정신병약과 같은 널리 사용되는 약이다. 그러나, D2 수용체의 대규모 길항작용은 추체외로 운동장애, 정신운동 진정, 인식 장애 및 내분비 변경과 같은 원하지 않는 부작용을 초래 한다는 것도 잘 알려져 있다. 이들 부작용은 D2 길항물질 화합물의 치료 이용을 현저히 제한한다(Wong, A.H.C. et al.: Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27: 269).
동물 실험에서 5-HT1A 수용체에서 부분적 길항작용은 층상 도파민 D2 수용체 차단의 결과로 도파민 길항작용의 정신병약 작용을 향상시키고(Evenden, J.L.: Psychopharmacol. 1992, 109: 134) 또 강경증(catalepsy) 출현을 억제(추체외로 부작용의 예견자)을 억제할 수 있음이 밝혀졌다(Lucas, G. et al.: Psychopharmacol. 1997, 131: 57., Prinssen, E.P. Psychopharmacol. 2004, 28: 1323). 5-HT1A 길항작용은 전두엽 도파민 방출 증가에 공헌하며, 그 효과는 정신분열증의 네가티브 증상 및 인식 결함에 강력한 이점을 제공할 수 있다(Li, X.-M. et al.: Psychopharmacol. 1998, 136: 153., Millan, M. J.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 295: 853; Ichikawa, J. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 291: 1227).
우울증 및 불안증은 정신분열증에 흔히 동반되는 병적 질환이다(Stahl, S.M.: 2002, Essetnail Psychopharmacology of Antipsychotics and Mood Stabilizers. Cambridge University Press). 5-HT1A 수용체는 불안증 치료에서 강력한 목표이다(Barret, J. E. et al.: Psychopharmacol. 1993, 112: 1; De Vry, J. : Psychopharmacol. 1995, 121:1). 실제로, 5-HT1A 수용체의 부분적 길항작용은 불안증 치료에 도입되었고(Fulton, B. et al.: CNS Drugs 1997, 7: 68) 또 일부는 임상 시험 중에 있다. 동물 실험은 5-HT1A 길항작용이 우울증 치료에 유용할 수 있음을 보여준다(De Vry, J. Psychopharmacol. 1995, 121: 1, Koek, W. et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 287: 266). 일부 공지된 정신병약의 5-HT1A 길항물질 특성(Newman-Tancredi A. et al.: Eur J. Pharmacol. 1998, 355: 245, Saller, C.F. et al: Psychopharmacol. 1993, 112: 285, Jordan, S. et al.: Eur. J. Pharmacol. 2002, 441: 137)은 양극성 우울증 또는 정신분열증의 우울 증상 치료에 이로운 작용에 공헌할 수 있을 것이라 생각된다.
본 발명은 도파민 D3 수용체에 대한 아주 높은 친화성(IC-50 값이 2 nM 미만)을 갖고 또 그와 동시에 5-HT1A 수용체에 대하여 높은 친화성(IC-50: 1-20 nM)을 갖고 또 D2 수용체에 대하여 중간정도의 친화성(IC-50: 10 내지 40 nM 범위)을 갖고 D3 친화성이 D2 친화성에 비하여 5 내지 150배 더 높고 또 5-HT1A 친화성 보다는 3 내지 20배 더 높게 조합되어 있는 화학식(I)의 신규 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 제공한다. 화학식(I)의 화합물의 수용체 결합능의 순서는 전형적으로 다음과 같다: D3 > 5-HT1A > D2.
본 발명의 다른 요지로서, 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물 유효량을 그의 투여를 필요로 하는 검 체에 투여하는 것을 포함하는, 정신병(예컨대 정신분열증, 정동성 정신분열병 등), 인식 손상을 동반하는 정신분열증, 약한 내지 중간정도의 인식 결함, 치매, 치매와 관련된 정신상태, 정신병적 우울, 조증, 양극성 장애, 편집증 및 망상 장애, 예컨대 파킨슨씨병, 신경이완 유도 파킨슨 증상, 지발성 안면마비와 같은 비운동성 장애, 식사장애(예컨대 병적과식증(bulimia nervosa)), 주의 결핍 장애, 어린이에서 과잉활동 장애, 우울 및 우울성 상태, 불안 장애, 성기능장애, 수면장애, 구토, 공격성, 자폐증 및 약물 남용과 같은 도파민 D3 및/또는 D2 및/또는 세로토닌 5-HT1A 수용체의 우선적인 조절을 필요로 하는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 도파민 및/또는 세로토닌 수용체의 조절, 특히 도파민 D3 및/또는 D2 및/또는 세로토닌 5-HT1A 수용체의 조절을 필요로 하는 상태를 치료하기 위한 약물 제조에서 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 D3/5-HT1A/D2 리간드에 대한 바람직한 용도는 정신분열증, 정동성 정신분열병, 인식 손상을 동반하는 정신분열증, 약한 내지 중간정도의 인식 결함, 치매, 치매와 관련된 정신상태, 정신병적 우울, 조증, 편집증 및 망상 장애, 예컨대 파킨슨씨병, 신경이완 유도 파킨슨 증상, 지발성 안면마비와 같은 비운동성 장애, 우울 및 우울성 상태, 불안 장애, 약물 남용(예컨대 코카인 남용)을 치료하는데 있다.
상술한 3가지 수용체 작용의 특정 조합은 D3 길항작용 및 5-HT1A 기능적 길항작용의 유효 작용(예컨대 인식 향상 효과, 추체외로 운동 장애의 억제, 약물 남용에 대한 억제 작용, 항불안 및 항우울 작용) 및 D2 길항작용의 유효 작용(예컨대 정항정신병 효과)의 동시 발현을 허용한다. 또한 상술한 동시 조합은 놀랍게도 D2 길항작용의 단점(예컨대 추체외로 증상, 정신운동 진정, 인식 장애)을 없앤다.
의약에서 사용시, 본 발명의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물은 보통 표준 약학적 조성물로서 투여된다. 따라서 본 발명은, 다른 요지로서, 신규 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물은 통상의 방법, 예컨대 경구, 비경구, 구강내, 설하, 경비, 직장 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있으며 약학적 조성물은 그에 따라 변형된다.
경구적으로 투여되면 활성인 본 발명의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또 는 그의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물은 액체 또는 고체, 예컨대 시럽, 현탁액 또는 에멀젼, 정제, 캅셀 및 로젠지(lozenge)로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물의 액체 제제는 예컨대 물, 에탄올 또는 글리세린과 같은 수성 용매 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일과 같은 비수성 용매와 같은 적합한 액체 담체 중의 본 발명의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물의 현탁액 또는 용액으로 구성된다. 상기 제제는 현탁제, 방부제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
정제 고체 형태의 조성물은 고체 제제 제조시에 통상적으로 사용되는 적합한 약학적 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 담체의 예는 스테아르산 마그네슘, 녹말, 락토오스, 수크로오스, 셀룰로오스 등을 포함한다.
캅셀 고체 형태의 조성물은 통상의 캅셀화 과정을 이용하여 제조할 수 있다. 예컨대, 활성 성분을 함유하는 펠릿은 표준 담체를 이용하여 제조한 다음 경질 젤라틴 캅셀에 충전시키거나, 다르게는 분산액 또는 현탁액은 예컨대 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일과 같은 적합한 약학적 담체를 사용하여 제조한 다음 상기 분산액 또는 현탁액을 연질 젤라틴 캅셀에 충전시킨다.
전형적인 비경구적 조성물은 본 발명의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물이 멸균 수성 담체 또는 비경구적으로 허용가능한 오일, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참기름에 용해되거나 현탁된 용액 또는 현탁액으로 구성된다. 다르게는, 상기 용액은 동결건조된 다음 투여하기 전에 적합한 용매로 재구성될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 함유하는 경비 투여용의 본 발명의 조성물은 에어로졸, 드롭스, 겔 및 산제로 제제화될 수 있다. 본 발명의 에어로졸 제제는 전형적으로 생리학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매에 본 발명의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물이 용해되거나 현탁된 용액 또는 미세 현탁액을 포함하며 또 원자화(atomising) 장치를 이용하여 사용하기 위한 카트리지 또는 재충전 형태를 취할 수 있는 밀봉 용기 중 멸균 형태로 단일 투여량 또는 다수회 투여량으로 존재한다. 다르게는, 상기 밀봉 용기는 단일 투여 경비 흡입기 또는 용기의 내용물이 방출되면 처리하기 위한 측량 밸브를 구비한 에어로졸 분배기와 같은 단일한 분배 장치일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 분배기를 포함하는 경 우, 압축 공기와 같은 압축 가스 또는 플루오로클로로탄화수소와 같은 유기 추진제일 수 있는 추진제를 함유할 수 있다. 구강 또는 설하 투여용으로 적합한 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 함유하는 본 발명의 조성물은 정제, 로젠지 및 파스틸(pastilles)을 포함하며, 이때 활성 성분은 당 및 아카시아, 트라가칸트 또는 젤라틴 및 글리세린 등과 같은 담체와 제제화될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 함유하는 본 발명의 직장 투여용 조성물은 코코아 버터와 같은 통상의 좌약 기제를 함유하는 좌약 형태이다.
화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 함유하는 본 발명의 경피 투여용 조성물은 연고, 겔 및 패치를 포함한다.
화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 함유하는 본 발명의 조성물은 바람직하게는 정제, 캅셀 또는 앰풀과 같은 단일 투여 형태이다.
경구 투여용 본 발명의 단일 투여 단위는 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물 을 유리 염기 기준으로 1 내지 250 mg 함유한다.
비경구 투여용의 본 발명의 단일 투여 단위는 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 유리 염기 기준으로 0.1 내지 2 mg 함유한다.
본 발명의 화학식(I)의 생리학적으로 허용되는 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물은 보통 경구 투여의 경우 유리 염기 기준으로 1 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 10 mg 내지 400 mg, 예컨대 10 mg 내지 250 mg의 화학식(I)의 생리학적으로 허용되는 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 함유하는 매일 투약량(성인 환자의 경우)으로, 또는 정맥, 피하 또는 근육내 투여의 경우, 유리 염기 기준으로 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 50 mg, 예컨대 1 내지 25 mg의 화학식(I)의 생리학적으로 허용되는 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 함유하는 매일 투약량(성인 환자의 경우)으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 연속 치료 기간 동안, 예컨대 1주 이상 동안 투여될 수 있다.
생물학적 시험 방법
1.
D
3
수용체 결합
결합 연구는 비-특이적 결합을 측정하기 위하여 리간드로로서 [3H]스피페론 (0.44-1.49 nM) 및 할로페리돌(10 μM)을 사용하여 Sf9 세포에서 발현된 래트 (rat) 재조합 D3 수용체(퍼킨-엘머 카탈로그 번호 6110139) 상에서 실시하였다. 이 분석은 공급자의 분석 순서에 따라 실시하였다(카탈로그 번호: 3110139).
2.
D
2
수용체 결합
D2 수용체 결합은 [3H]스피페론 (0.4-1.3 nM)을 리간드로 사용하여 래트 뇌 선조(striatal) 막 제제 상에서 크레세 일행(Eur. J. of Pharm., 60: 55-66, 1979)에 의해 기재된 바와 같이 측정하였다. 비특이적 결합은 1μM (+) 부타클라몰 존재하에서 측정하였다.
3. α-1 수용체 결합
α1 수용체 결합 연구는 [3H]-프라조신 (0.22-0.37 nM)을 리간드로 사용하여 래트 피질 막 제제 상에서 그린그래스 및 브렘너(Eur. J. of Pharm., 55: 323-326, 1979)에 의해 기재된 바와 같이 측정하였다. 비특이적 결합은 10μM 펜톨라민 존재 하에서 측정하였다.
4. 5-
HT
1A
결합
5-HT1A 수용체 결합은 [3H]8-히드록시-2-(디-n-프로필아미노)-테트랄린 (1.6-2.37 nM)을 리간드로 사용하여 래트 해마 막 제제 상에서 홀 등 (J. Neurochem. 44: 1685-1696, 1985) 및 곤즈란 등(Nature 305: 140-142, 1983)에 의해 기재된 바와 같이 측정하였다. 비특이적 결합은 10 μM 세로토닌 크레아티닌 술페이트 존재하에서 측정하였다.
본 발명의 선택된 화합물의 도파민 D3 및 D2, 세로토닌 5-HT1A 및 아드레날린 알파-1 수용체 결합 데이터는 하기 표 1에 수록한다. IC50 (nM) 데이터는 다음에 나타낸다.
제1 세대 항정신병 화합물(예컨대 클로르프로마진 및 할로페리돌)의 가장 저명한 부작용은 슈도파킨슨증상(pseudo-parkinsonism) 및 지발성 운동장애 및 기립성 저혈압과 같은 추체외로 증후군이다. 전술한 2개는 기저 신경절에서 D2 수용체의 대량 차단의 결과인 반면에 가장 나중 것은 알파-1 수용체의 길항작용의 결과이다.
표 1 중의 화합물은 D3 수용체에서 아주 높은 세기의 리간드(IC50 값이 2 nM 미만임)이고, 세로토닌 5-HT1A 수용체에서 높은 세기의 리간드(IC50 값이 1 내지 20 nM 범위임)이고 도파민 D2 수용체에서 중간 정도 세기의 리간드(IC50 값이 10 내지 40 nM 범위임)이고 D2 및 5-HT1A 수용체에 대하여 각각 5 내지 150배 및 3 내지 20배의 선택성을 나타낸다(선택성: D2 또는 5-HT1A 에 대한 IC50를 D3 에 대한 IC50 로 나눔). 높은 5-HT1A 에 대한 아주 높은 D3 친화성 및 중간 정도의 D2 친화성의 특정 비율의 조합은 D2 길항작용에 대한 이로운 작용(예컨대 항정신병)을 보존하는 동시에 추체외로 증후군 또는 인식 장애와 같은 대량 D2 수용체 차단의 불리한 결과의 출현을 방해한다(D3 및 5-HT1A 효과에 의해). 따라서 본 발명의 화합물을 치료를 목적으로 적용하는 동안 D2 수용체와 관련된 나쁜 영향이 없거나 현저히 감소됨을 예상할 수 있다. 또한 도파민 D2 수용체-매개 작용을 조절하는 외에, 도파민 D3 및 세로토닌 5-HT1A 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 작용은 또한 예컨대 인식 향상, 네가티브 증후군 및 우울 증후군 또는 항불안과 같은 치료적으로 이로운 효과를 초래할 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 아드레날린 알파-1 수용체에 대한 약하거나 또는 낮은 친화성(각 화합물에 대한 IC-50이 40 nM 보다 높음)을 가지고 있고 따라서 아주 높은 D3/알파-1 선택성(수백배 내지 수천배)을 갖는다. 아드레날린 알파-1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 낮은 친화성으로 인하여 심혈관 부작용(예컨대 기립성 저혈압)의 감소를 예상할 수 있다.
수용체 결합 특성 이외에 본 발명의 화합물의 예상된 임상적 적용에 관하여, 생체내 효능은 중요한 문제이다. 따라서, 화학식(I)의 화합물의 생체 내 역가 및 효능은 아포모르핀(apomorphine) 등반 분석(climbing assay), 항정신병 활성에 대한 동물 스크리닝 시험으로 연구하였다.
5.
아포모르핀
유도된 등반의 억제
20-25 g 중량의 웅성 CD-1 마우스에 시험 화합물 또는 부형제를 경구 주입(n = 12)하였다. 50분 후, 동물을 수직 금속 바(bar)로된 벽을 갖는 원통형 우리에 넣었다. 10분간 환경에 익숙하게 한 다음, 마우스에 아포모르핀(1.5 mg/kg 피하)을 처리하였다. APO 처리한지 10분 후 각 동물을 15분간 관측하고 등반 행동에 대해 점수를 매겼다. 각 개체에 대해 점수를 합치고 그룹 평균을 산출하였다. 약물 효과는 아포모르핀 유도 행동의 억제 %로 나타내었다. ED50 (50% 억제 투여량)값은 선형 회귀 분석법(linear regression)으로 측정하였다.
본 발명의 선택된 화합물의 생체내 활성은 표 2에 나타낸다. 아포모르핀 등반 분석으로 얻은 ED50 (mg/kg) 데이터를 나타낸다.
모든 시험된 화합물은 아포모르핀에 대한 예외적으로 강력한 억제를 나타내었고, 마우스는 참조약물 올란자핀 또는 아리피프라졸에 비하여 2 내지 12배 더 강력하였다. 가장 활성인 화합물은 화합물 1, 3 및 6으로 밝혀졌다.
본 발명을 이하의 비제한적인 실시예에 의해 자세하게 설명한다.
모든 중간체 및 최종 생성물의 구조는 IR, NMR 및 MS 분광기로 밝혀졌다.
실시예
1
트랜스-4-{2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
시클로헥실
-
카르밤산
t-부틸에스테르 (중간체)
3.58 g (15 밀리몰)의 1-(인단-4-일)-피페라진 히드로클로라이드 및 3.62 g (15 밀리몰)의 트랜스-4-(2-옥소에틸)시클로헥실-카르밤산 t-부틸 에스테르를 디클로로에탄(120 ml)에 용해시키고, 2.1 ml (15 밀리몰)의 트리에틸아민을 부가한 다음 4.6 g(2.2 밀리몰)의 트리아세톡시붕소수소화 나트륨을 적가하고 그 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 다음 물(40 ml) 중의 20% 탄산칼륨을 부가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고 진공에서 증발 건조시켰다. 석출물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 화합물 5.5 g(수율: 85.8%)을 얻었다. 융점: 115-8℃.
실시예
2
트랜스-4-{4-(인단-4-일)-피페라진-1-일-
메틸
}-
시클로헥실
-
카르밤산
t-
부틸에스테르
(중간체)
3.58 g (15 밀리몰)의 1-(인단-4-일)-피페라진 히드로클로라이드 및 3.41 g (15 밀리몰)의 트랜스-(4-포르밀-시클로헥실)-카르밤산 t-부틸 에스테르를 디클로로에탄(120 ml)에 용해시키고, 2.1 ml (15 밀리몰)의 트리에틸아민을 부가한 다음 4.6 g(2.2 밀리몰)의 트리아세톡시붕소수소화 나트륨을 적가하고 그 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 다음 물(40 ml) 중의 20% 탄산칼륨을 부가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고 진공에서 증발 건조시켰다. 석출물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 화합물 5.1 g(수율: 82.2%)을 얻었다. 융점: 131-4℃.
실시예
3
트랜스-4-{2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-
시클로헥실
-아민 (중간체)
4.24 g (10 밀리몰)의 트랜스-4-{2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실카르밤산 t-부틸에스테르를 10℃에서 가스성 염산으로 포화된 80 ml 에틸 아세테이트를 사용하여 보호제거하고, 4시간 후 석출물을 여과하여 3.65 g (수율: 92%)의 표제 화합물의 디히드로클로라이드 염을 얻었다. 융점: 319-25℃.
상기 과정을 적용하여 이하의 화합물을 제조하였다: 트랜스-4-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일-메틸]-시클로헥실-아민 트리히드로클로라이드, 융점: 305-10℃.
방법 A
트랜스-1-{4-[2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸]-
시클로헥실
}-3,3-디메틸-
우레아
0.4 g (1 밀리몰)의 트랜스-4-{2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실-아민 디히드로클로라이드를 디클로로메탄(30 ml)에 현탁시키고, 트리에틸아민(0.56 ml, 4 밀리몰)을 부가한 다음 0.12 ml (1.3 밀리몰)의 N, N-디메틸카르바모일클로라이드를 부가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물(2 x 8 ml)로 추출하고, 건조하고 또 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 150-2℃에서 용융되는 표제 화합물(0.2 g, 50%)을 얻었다.
방법 B
트랜스-1-{4-[2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸]-
시클로헥실
}-3-에틸- 우레아
0.4 g(1 밀리몰)의 트랜스-4-{2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실아민을 무수 디클로로메탄(30 ml)에 용해시키고, 에틸이소시아네이트 (0.1 ml, 1.3 밀리몰)을 부가하고 그 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정시켜 198 내지 200℃에서 용융되는 표제 화합물(0.22 g, 55%)을 얻었다.
방법 C
트랜스-1-{4-[2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸]-
시클로헥실
}-3,3-
디에틸
-
우레아
0.48 g(1.2 밀리몰)의 트랜스-4-{2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실아민 디히드로클로라이드를 무수 디클로로메탄(50 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.67 ml, 4.8 밀리몰)을 부가하고 또 디클로로메탄 중에 용해된 0.14 g(0.48 밀리몰)의 트리포스겐을 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 디에틸아민(0.62 ml, 6 밀리몰)을 부가하고 20시간 동안 교반을 계속하였다. 이 용액을 물(2 x 8 ml)로 추출하고, 건조시키고 또 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 정제시켜 157-9℃에서 용융되는 표제 화합물(0.3 g, 58%)을 얻었다.
적합한 반응물을 사용하고 상술한 방법을 적용하여 다음 화합물을 제조하였다:
트랜스-N-{4-[2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-아세트아 미드 (화합물 1) 융점: 202-4℃;
트랜스-N-{4-[2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-프로피온아미드 (화합물 2) 융점: 194-6℃;
트랜스-1-{4-[2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 (화합물 3) 융점: 150-2℃;
트랜스-1-{4-[2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3,3-디에틸-우레아 (화합물 4) 융점: 157-9℃;
트랜스-1-{4-[2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3-에틸-우레아 (화합물 5) 융점: 198-200℃;
트랜스-N-{4-[2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-모르폴린-4-카르복사미드 (화합물 6) 융점: 181-2℃;
트랜스-1-{4-[2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-우레아 (화합물 7) 융점: 204-6℃;
트랜스-1-{4-[[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-메틸]-시클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 (화합물 8) 융점: 152-154℃;
트랜스-N-{4-[2-[4-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-아세트아미드 (화합물 9) 융점: 187-9℃;
트랜스-N-{4-[2-[4-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-프로피온아미드 (화합물 10) 융점: 182-5℃;
트랜스-1-{4-[2-[4-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-에 틸]-시클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 (화합물 11) 융점: 190-3℃;
트랜스-N-{4-[2-[4-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-모르폴린-4-카르복사미드 (화합물 12) 융점: 178-80℃.
약학적 제제
a) 정맥내 주사액
화학식(I)의 화합물 1-40 mg
완충액 pH 약 7 까지
용매/착화제 100 ml 까지
b) 볼루스(bolus) 주사액
화학식(I)의 화합물 1-40 mg
완충액 pH 약 7 까지
공용매 5 ml 까지
완충액: 적합한 완충액은 시트레이트, 포스페이트, 수산화나트륨/염산 을 포함한다.
용매: 전형적인 물이지만 시클로덱스트란(1-100 mg)을 포함할 수 있고 공용매는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 알코올을 포함 한다.
c) 정제
화학식(I)의 화합물 1-40 mg
희석제/필터 (시클로덱스트린을 포함할 수 있음) 50-250 mg
결합제 5-25 mg
붕해제(시클로덱스트린을 포함할 수 있음) 5-50 mg
윤활제 1-5 mg
시클로덱스트린 1-100 mg
희석제: 예컨대 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스 녹말.
결합제: 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스.
붕해제: 예컨대 나트륨 녹말 글리콜레이트, 크로스포비돈.
윤활제: 예컨대 스테아르산 마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트
d) 경구 현탁액
화학식(I)의 화합물 1-40 mg
현탁제 0.1-10 mg
희석제 20-60 mg
방부제 0.01-1.0 mg
완충액 pH 약 5-8까지
공용매 0-40 mg
향미제 0.01-1.0 mg
착색제 0.001-0.1 mg
현탁제: 예컨대 크산탄 검, 미세결정성 셀룰로오스.
희석제: 예컨대 소르비톨 용액, 전형적으로 물.
방부제: 예컨대 나트륨 벤조에이트.
완충액: 예컨대 시트레이트.
공용매: 예컨대 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜,
시클로덱스트린.
Claims (20)
- 하기 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물:(I)
상기 식에서,A는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬로부터 선택된 치환기이거나 또는 R1 및 R2 는 인접 질소원자 및 경우에 따라 추가의 헤테로원자와 합쳐져서 헤테로시클릭 고리를 형성하며;m은 0 내지 1의 정수이고;n은 1 내지 2의 정수임. - 제 1항에 있어서, 하기 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또 는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물:(I)
상기 식에서,A는 알킬, 또는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택된 치환기이거나 또는 R1 및 R2 는 인접 질소원자 및 경우에 따라 O, N 또는 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자와 합쳐져서 모노시클릭 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;m은 0 내지 1의 정수이고;n은 1 내지 2의 정수임. - 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 하기 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물:(I)
상기 식에서,A는 C1 -4 알킬 또는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬로부터 선택된 치환기이거나 또는 R1 및 R2는 인접 질소원자 및 산소원자와 합쳐져서 모르폴린 고리를 형성하며;m은 0 내지 1의 정수이고;n은 1 내지 2의 정수임. - 다음 화합물로부터 선택되는 화합물:트랜스-N-{4-[2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-아세트아미드;트랜스-N-{4-[2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-프로피온아미드;트랜스-1-{4-[2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3,3-디메틸-우레아;트랜스-1-{4-[2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3,3-디에 틸-우레아;트랜스-1-{4-[2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3-에틸-우레아;트랜스-N-{4-[2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-모르폴린-4-카르복사미드;트랜스-1-{4-[2-[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-우레아;트랜스-1-{4-[[4-(인단-4-일)-피페라진-1-일]-메틸]-시클로헥실}-3,3-디메틸-우레아;트랜스-N-{4-[2-[4-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-아세트아미드;트랜스-N-{4-[2-[4-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-프로피온아미드;트랜스-1-{4-[2-[4-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3,3-디메틸-우레아;트랜스-N-{4-[2-[4-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-모르폴린-4-카르복사미드.
- 하기 화학식(III)의 아민 및/또는 그의 보호된 형태 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물:(III)
상기 식에서,m은 0 내지 1의 정수이고;n은 1 내지 2의 정수임. - 하기 화학식(V)의 이소시아네이트 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물:(V)
상기 식에서,m은 0 내지 1의 정수이고;n은 1 내지 2의 정수임. - a) 하기 화학식(I)(I)
(식중, A는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬로부터 선택된 치환기이거나 또는 R1 및 R2 는 인접 질소원자 및 경우에 따라 추가의 헤테로원자와 합쳐져서 헤테로시클릭 고리를 형성하며; m은 0 내지 1의 정수이고; n은 1 내지 2의 정수임)의 화합물 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 제조하기 위하여,하기 화학식(II)의 산- 또는 카르바모일클로라이드를 하기 화학식(III)의 아민 또는 그의 유도체과 반응시키거나, 또는b) 하기 화학식(I)(I)
(식중, A는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R2는 수소이고 또 R1 은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬로부터 선택된 치환기이고; m은 0 내지 1의 정수이고; n은 1 내지 2의 정수임)의 화합물 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 제조하기 위하여,하기 화학식(IV)의 이소시아네이트를 하기 화학식(III)의 아민 또는 그의 유도체와 반응시키거나, 또는c) 하기 화학식(I)(I)
(식중, A는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬로부터 선택된 치환기이거나; 또는 R1 및 R2는 인접 하는 수소원자 및 경우에 따라 추가의 헤테로원자와 합쳐져서 헤테로시클릭 고리를 형성하고; m은 0 내지 1의 정수이고; n은 1 내지 2의 정수임)의 화합물 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 제조하기 위하여,하기 화학식(III)의 아민 또는 그의 유도체를 탄산 유도체와 반응시켜 하기 화학식(V)의 이소시아네이트 유도체를 얻고, 또 그 자리에서 화학식(V)의 이소시아네이트 유도체를 하기 화학식(VI)의 아민 또는 그의 유도체와 반응시키고, 또상기 방법 a) 내지 c) 중의 어느 하나에 의해 얻은 화학식(I)의 1개 화합물(식중, A, m 및 n은 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같음)을 상이한 화학식(I)의 화합물(식중, A, m 및 n은 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같음)로 전환시키고; 또필요한 경우, 화학식(I)의 화합물의 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체 이성질체 또는 그의 중간체(식중, A, m 및 n은 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같음)를 통상의 방법으로 분리하며;또 경우에 따라 화학식(I)의 화합물의 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물을 형성하는 것을 포함하는 방법:(II)
(III)
(IV)
(V)
(VI)
상기 식에서,A, m, n, R1 및 R2는 화학식(I)에서 정의한 바와 같음. - 제 7항에 있어서,a) 하기 화학식(I)(I)
(식중, A는 알킬 또는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택된 치환기이거나 또는 R1 및 R2 는 인접 질소원자 및 경우에 따라 O, N 또는 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자와 합쳐져서 모노시클 릭 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며; m은 0 내지 1의 정수이고; n은 1 내지 2의 정수임)의 화합물 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 제조하기 위하여,하기 화학식(II)의 산- 또는 카르바모일클로라이드를 하기 화학식(III)의 아민 또는 그의 유도체과 반응시키거나, 또는b) 하기 화학식(I)(I)
(식중, A는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R2는 수소이고 또 R1 은 수소 또는 알킬이고; m은 0 내지 1의 정수이고; n은 1 내지 2의 정수임)의 화합물 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 제조하기 위하여,하기 화학식(IV)의 이소시아네이트를 하기 화학식(III)의 아민 또는 그의 유도체와 반응시키거나, 또는c) 하기 화학식(I)(I)
(식중, A는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택된 치환기이거나; 또는 R1 및 R2는 인접하는 질소원자 및 경우에 따라 O, N 또는 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자와 합쳐져서 모노시클릭 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고; m은 0 내지 1의 정수이고; n은 1 내지 2의 정수임)의 화합물 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 제조하기 위하여,하기 화학식(III)의 아민 또는 그의 유도체를 탄산 유도체와 반응시켜 하기 화학식(V)의 이소시아네이트 유도체를 얻고, 또 그 자리에서 화학식(V)의 이소시아네이트 유도체를 하기 화학식(VI)의 아민 또는 그의 유도체와 반응시키고, 또상기 방법 a) 내지 c) 중의 어느 하나에 의해 얻은 화학식(I)의 1개 화합물(식중, A, m 및 n은 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같음)을 상이한 화학식(I)의 화합물(식중, A, m 및 n은 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같음)로 전환시키고;필요한 경우, 화학식(I)의 화합물의 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체 이성질체 또는 그의 중간체(식중, A, m 및 n은 화학식(I)의 화합물 에서 정의한 바와 같음)를 통상의 방법으로 분리하며;또 경우에 따라 화학식(I)의 화합물의 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물을 형성하는 것을 포함하는 방법:(II)
(III)
(IV)
(V)
(VI)
상기 식에서,A, m, n, R1 및 R2는 화학식(I)에서 정의한 바와 같음. - 제 7항 또는 제 8항에 있어서,a) 하기 화학식(I)(I)
(식중, A는 C1 - 4알킬 또는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 선택된 치환기이거나 또는 R1 및 R2 는 인접 질소원자 및 산소원자와 합쳐져서 모르폴린 고리를 형성하며; m은 0 내지 1의 정수이고; n은 1 내지 2의 정수임)의 화합물 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 제조하기 위하여,하기 화학식(II)의 산- 또는 카르바모일클로라이드를 하기 화학식(III)의 아민 또는 그의 유도체과 반응시키거나, 또는b) 하기 화학식(I)(I)
(식중, A는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R2는 수소이고 또 R1 은 수소 또는 C1-4알킬이고; m은 0 내지 1의 정수이고; n은 1 내지 2의 정수임)의 화합물 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 제조하기 위하여,하기 화학식(IV)의 이소시아네이트를 하기 화학식(III)의 아민 또는 그의 유도체와 반응시키거나, 또는c) 하기 화학식(I)(I)
(식중, A는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 선택된 치환기이거나; 또는 R1 및 R2는 인접 질소원자 및 산소원자와 합쳐져서 모르폴린 고리를 형성하고; m은 0 내지 1의 정수이고; n은 1 내지 2의 정수임)의 화합물 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 제조하기 위하여,하기 화학식(III)의 아민 또는 그의 유도체를 탄산 유도체와 반응시켜 하기 화학식(V)의 이소시아네이트 유도체를 얻고, 또 그 자리에서 화학식(V)의 이소시아네이트 유도체를 하기 화학식(VI)의 아민 또는 그의 유도체와 반응시키고, 또상기 방법 a) 내지 c) 중의 어느 하나에 의해 얻은 화학식(I)의 1개 화합물(식중, A, m 및 n은 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같음)을 상이한 화학식(I)의 화합물(식중, A, m 및 n은 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같음)로 전환시키고;필요한 경우, 화학식(I)의 화합물의 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체 이성질체 또는 그의 중간체(식중, A, m 및 n은 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같음)를 통상의 방법으로 분리하며;또 경우에 따라 화학식(I)의 화합물의 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물을 형성하는 것을 포함하는 방법:(II)
(III)
(IV)
(V)
(VI)
상기 식에서,A, m, n, R1 및 R2는 화학식(I)에서 정의한 바와 같음. - 하기 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물:(I)
상기 식에서,A는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 화학식 -NR1R2 기이 고, 이때 R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬로부터 선택된 치환기이거나 또는 R1 및 R2 는 인접 질소원자 및 경우에 따라 추가의 헤테로원자와 합쳐져서 헤테로시클릭 고리를 형성하며;m은 0 내지 1의 정수이고;n은 1 내지 2의 정수임. - 제 10항에 있어서, 하기 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물:(I)
상기 식에서,A는 알킬 또는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택된 치환기이거나 또는 R1 및 R2 는 인접 질소원자 및 경우에 따라 O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자와 합쳐져서 모노시클릭 포화 헤 테로시클릭 고리를 형성하며;m은 0 내지 1의 정수이고;n은 1 내지 2의 정수임. - 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 하기 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물:(I)
상기 식에서,A는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 선택된 치환기이거나; 또는 R1 및 R2는 인접 질소원자 및 산소원자와 합쳐져서 모르폴린 고리를 형성하고;m은 0 내지 1의 정수이고;n은 1 내지 2의 정수임. - 도파민 및/또는 세로토닌 수용체의 조절을 필요로 하는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 제조를 위한, 하기 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물의 용도:(I)
상기 식에서,A는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬로부터 선택된 치환기이거나 또는 R1 및 R2 는 인접 질소원자 및 경우에 따라 추가의 헤테로원자와 합쳐져서 헤테로시클릭 고리를 형성하며;m은 0 내지 1의 정수이고;n은 1 내지 2의 정수임. - 제 13항에 있어서, 도파민 및/또는 세로토닌 수용체의 조절을 필요로 하는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 제조를 위한, 하기 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물의 용도:(I)
상기 식에서,A는 알킬 또는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택된 치환기이거나 또는 R1 및 R2 는 인접 질소원자 및 경우에 따라 O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자와 합쳐져서 모노시클릭 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;m은 0 내지 1의 정수이고;n은 1 내지 2의 정수임. - 제 13항 또는 제 14항에 있어서, 도파민 및/또는 세로토닌 수용체의 조절을 필요로 하는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 제조를 위한, 하기 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물의 용도:(I)
상기 식에서,A는 C1 -4 알킬 또는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 선택된 치환기이거나; 또는 R1 및 R2는 인접 질소원자 및 산소원자와 합쳐져서 모르폴린 고리를 형성하고;m은 0 내지 1의 정수이고;n은 1 내지 2의 정수임. - 제 13항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 도파민 수용체가 도파민 D3 및 D2 이고 또 세로토닌 수용체가 세로토닌 5-HT1A 수용체인 용도.
- 하기 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물 유효량을 그 투여를 필요로 하는 검체에 투여하는 것을 포함하는, 도파민 및/또는 세로토닌 수용체의 조절을 필요하는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법:(I)
상기 식에서,A는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬로부터 선택된 치환기이거나 또는 R1 및 R2 는 인접 질소원자 및 경우에 따라 다른 헤테로원자와 합쳐져서 헤테로시클릭 고리를 형성하며;m은 0 내지 1의 정수이고;n은 1 내지 2의 정수임. - 제 17항에 있어서, 하기 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물 유효량을 그 투여를 필요로 하는 검체에 투여하는 것을 포함하는, 도파민 및/또는 세로토닌 수용체의 조절을 필요하는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법:(I)
상기 식에서,A는 알킬 또는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택된 치환기이거나 또는 R1 및 R2 는 인접 질소원자 및 경우에 따라 O, N 또는 S로부터 선택된 다른 헤테로원자와 합쳐져서 모노시클릭 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;m은 0 내지 1의 정수이고;n은 1 내지 2의 정수임. - 제 17항 또는 제 18항에 있어서, 하기 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 입체이성질체 및/또는 그의 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 및/또는 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물 유효량을 그 투여를 필요로 하는 검체에 투여하는 것을 포함하는, 도파민 및/또는 세로토닌 수용체의 조절을 필요하는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법:(I)
상기 식에서,A는 C1 - 4알킬 또는 화학식 -NR1R2 기이고, 이때 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 선택된 치환기이거나; 또는 R1 및 R2는 인접하는 질소원자 및 산소원자와 합쳐져서 모르폴린 고리를 형성하고;m은 0 내지 1의 정수이고;n은 1 내지 2의 정수임. - 제 17항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 도파민 수용체가 도파민 D3 및 D2 수용체이고 또 세로토닌 수용체가 세로토닌 5-HT1A 수용체인 방법.
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