JPS58110549A - 置換アルケンアミド類またはフエニルアルケンアミド類とその製法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換アルケンアミド類またはフェニルアルケン
アミド類とその製法および用途、更に詳しくは新規Ｎ、
Ｎ−ジ置換アルケンアミド類またはフェニルアルケンア
ミド類、これらのアミド類の製造法、とれらのアミド類
を含有せしめた薬理学的組成物および薬剤特に抗糖尿病
剤としての用途、ならびにこれらのアミド類製造のため
に有用な中間体に関する。

本発明は、特に次式で示される新規アミド類およびその
酸付加塩類を提供することができる：し Ｃ（ＮＨ２）（Ｒ） Ｒ２およびＲ３はそれぞれ個別に−ＣＩＮ４アｌレキル
またはＲ２とＲ３が結合している窒素原子と合してピロ
リジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノまたはモル
ホリノ、 ｋおよびＲ４はそれぞれ個別にノーロゲン、Ｃ１〜４ア
ルキルまたはＣｌＮ４アルコキシ、 Ｒ５はハロゲンまたは０１〜６アルキル特に記載のない
限り、ノ１０ゲンはフルオロまたはクロロを包含する。

本発明の新規化合物ＣＩ）はそのＣ＝Ｃ二重結合に関す
るシス／トランス幾何異性体型で存在することかできる
。また本発明化合物は化合物ＣＩ）に加うるに更に次式
で示される互変異性体型で存Ｃ（　：ＮＨ）（Ｒ） Ｇ（：ＮＨ）（Ｒ） 〔式中、Ｒ，　Ｒｔ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｎは前記
と同意義。〕 これらの互変異性体および幾何異性体並びにその酸付加
塩のすべても本発明の一部を構成する。

新規化合物ＣＩ）は、本発明方法に従って式：〔式中、
Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｎは前記と同意義。

〕 で示される化合物を還元することにより製造することか
できる。

この還元は、たとえば低級アルカノール（メタノールま
たはエタノールなど）、ジメチルホルムアミドのような
不活性溶媒中で行ない、好ましくは水素雰囲気下、パラ
ジウム／炭素、酸化白金まタハラニーニッケル（好まし
くは１０％パラジウム／炭素）のような水素化触媒の存
在下に進行させることかできる。通常、反応圧力は１４
〜１００ｐｓｉ（特に３５〜７０　ｐｓｉ　）、反応温
度は約２０〜１００℃（特に２０〜７０℃）を適用する
。

化合物ＣＩＩ）は、式： て示される化合物と、式： 〔式中、Ｘはハロゲン（たとえばクロロまたはブロモ）
を包含する。Ｒ，Ｒ□、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｎは前
記と同意義。〕 で示される化合物を反応させることにより得ることがで
きる。

この反応は、芳香族炭化水素（たとえばベンゼンまたは
トルエン）、塩素化炭化水素（たとえば二塩化メチレン
またはクロロホルム）またはエーテル類（たとえばジエ
チルエーテル）、好ましくはテトラヒドロフラン、もし
くはこれらの混合物のような不活性溶媒もしくはこれら
の混合物の存在下に進行させることができる。更にこの
反応はジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水
素カリウム、炭酸水素ナトリウム（特にトリエチルアミ
ン）のような酸結合剤の存在下、約−３０〜１００℃（
特に２０〜３０℃）の温度で進行させるのが好ましい。

中間体（ＩＩ）は新規化合物であって本発明の一部を構
成する。化合物（ＩＩＩ）およびＣＩＶ）は公知である
かもしくは公知製造法と類似の方法により製造すること
ができる。

［１的化合物〔工〕および要すれば（単離する必要があ
れば）中間体（ＩＩ］もまた常套の方法たとえは蒸発、
再結晶などにより単離する。

目的化合物〔Ｉ〕は遊離塩基型またはその酸付加塩型と
して回収することができる。遊離塩基型および酸付加塩
型化合物はそれぞれ常套の方法により製造するかまたは
相互に変換することができる。

本発明化合物ＣＩ）は、薬理学的活性、特に２００〜２
１０ｙの雄ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットの血中グ
ルコース濃度の低下により示されるように低血糖活性を
有する。５ヤの供試動物を１６時間絶食させ、次いで本
発明化合物２５〜２００〜／々（動物体重）を経口的に
投与する。供試動物を水上に保持し、試験化合物を投与
して２時間後、ラットをエーテルで麻酔し、心臓穿刺に
より採血する。血液試料を自動分析機フェリシアン化カ
リウムＮ−２ｂ法で操作する。このグルコース濃度と、
０．５％カルボキシメチルセルロースを投ｌ）シて同時
に処置した対照群のグルコース濃度とを比較する。かか
る試験の結果から示されるように、本発明化合物は糖尿
病の処置における低血糖剤として使用することができる
。

また本発明化合物〔Ｉ〕は、体重１６０〜１８０ノの雄
ウィスター（ＷｉｓＬａｒ）ラットに澱粉を経口的に投
与した試験で示されるように食後過血糖症を阻止または
抑制することができる（欧州特許出願第８１８１０１３
１．３号（公告第００３８２９８号）参照）。

このように本発明化合物は食後過血糖症を阻止または抑
制することにより糖尿病を処置するのに使用することが
できる。

糖尿病の処置における低血糖剤として示される適当な１
日当、り投与量は、約１００〜３０００−ｙ、好ましく
は１００〜２０００５ｗであって、これを２５〜１５０
０〜、好ましくは２５〜１０００ｑの量で１日当り２〜
４回に分けるかもしくは遅延型として適切に投与するこ
とができる。

糖尿病の処置における食後過血糖症を阻止または抑制す
るために示される適当な１日当り投与量は、約１００〜
３０００■、好ましくは１００〜２０００ＩＩｖてあっ
て、これを食事時（たとえは１１１３回）特に炭水化物
に富む食事の前にそれぞれ約４０〜１０００〜、好まし
くは４０〜７００〜に分けて投与するのが好ましい。

上記のように本発明は、化合物〔Ｉ〕（その薬理学的に
許容される酸付加塩を含む。）を投与して血糖濃度を低
下させるかまたは食後過血糖症を抑制もしくは阻止する
ことにより糖尿病を処置する方法を提供することができ
る。

活性化合物ＣＩ）は遊離塩基型または薬理学的に許容さ
れる酸付加塩型（この塩は遊離塩基と同一程度の活性を
有する。）として投与してもよい。

かかる塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、リン酸塩（リン酸水素酸塩を含む。

）、メタリン酸塩、硫酸塩（硫酸水素塩を含む。）のよ
うな無機塩類、および酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩などのような有機塩類があげられる。

本発明化合物ＣＩ）またはその薬理学的に許容される酸
付加塩は、これを単独で投与するか、もしくは薬理学的
に許容される希釈剤、担体、必要に応じて他の賦形剤と
の混合物として投与してよく、また錠剤、分散し得る錠
剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ、エリキシル剤のよ
うな経口投与剤または溶液（たとえば注射用滅菌水溶液
）のような非経口投与剤に製剤して投与することができ
る。

製造および投与の容易さという観点から好ましい薬理学
的組成物は、固体組成物、特に錠剤および硬質充填また
は液体充填カプセル剤である。かかる組成物も未発明の
一部を構成する。

特定の化合物〔■〕の例として、Ｒ２とＲ３か個別にＣ
１〜４アルキル、ｎがＱ、Ｒとに１が前記と同意義であ
る化合物およびその酸付加塩があげられる。

次に示す個々の置換基またはその組合わせから成る意義
を有する化合物が好ましい： Ｒ＝　（ａ）　Ｃ１〜４アルキル（特にメチル、エチル
）、フルオロ）、特に水素）、 Ｒ１・・（ａ）水素、 （ｂ）ハロゲン（特にフルオロ）、 （Ｃ）Ｃ１，，４アルキル（特にメチル）、（ｄ）Ｃ１
〜４アルコキシ（特にメトキシ）、Ｒ２、Ｒａ　＝　（
ａ）Ｃ１〜４アルキル（特にメチルまたはエチル）、 （ｂ）ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ
またはモルホリノ（特にピペリジノまたはモルホリノ）
、 Ｒｓ　−（ａ）水素、 （ｂ）直鎖アルキル、 （Ｃ）０１〜３アルキル、 （ｄ）　ｎ−プロピル、エチル（特にメチル）。

特に好ましい化合物を例示すれば次のとおりである：２
−（アミノフェニルメチレン）−Ｎ−（２−ジメチルア
ミノエチル）−Ｎ−フェニル−３−オキソ−ブタンアミ
ド（ｋ−フェニル、Ｒ１＝Ｈ１Ｒ２二に３−Ｒ５＝ＣＩ
１３、ｎ＝０）；２−アセチル−３−アミノ−Ｎ−（２
−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ｏ−フルオロフェニ
ル）ベント−２−エンアミド（Ｒ＝エチル、ｋｌ−ｏ−
フルオロ、Ｒ２＝　Ｒａ　：　Ｒｓ　＝　ＣＨ３、ｎ＝
０）；特ＩＣ２−７セチルー３−アミノ−Ｎ−（２−ジ
メチルアミノエチル）−Ｎ−フェニル−ベント−２−エ
ンアミド（ｋ＝エチル、Ｒ１＝Ｈ，に２−に３−Ｒ５−
ＣＨ３、ｎ二〇）。

次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する（実施例中、室温とあるは２０〜３０
℃の温度である）。

実施例１ ２−（アミノフェニルメチレン）−Ｎ−（２−ジメチル
アミノエチル）　−Ｎ−フェニル−３−オキソ−ブタン
アミド（化合物阻１）の製造ニー（ａ）Ｎ−フェニル−
Ｎ　−（２−’）メチルアミノエチル）−５−メチル−
３−フェニル−４−インオキサゾールカルボキサミド（
化合物（ａ）−ｉ）の製造ニー Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｄ−フェニルエチレンジアミン２４
．６１！（０，１５モル）、トリエチルアミンｉ８．２
ｐ＋０．１８モル）およびテトラヒドロフラン（’ｌ”
’Ｆ）５００ｍ／の混合物を０℃に冷やし、５−メチル
−３−フェニル−４−インオキサゾールカルボニルクロ
リド３９．８ｐ（０，１８モル）とテトラヒドロフラン
１００−の混合物を滴加する。

ｌ＋：’、＋加終了後、混合物を室温に暖め一４時間攪
拌する。この懸濁液を沖過し、減圧下にＴＨＦを除く。

残留物を塩化メチレンに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム
および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物
を沖過し、溶媒を蒸発させる。残渣をヘキサンで処理し
てＮ−フェニル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−
５−メチル−３−フェニル−４−インオキサゾールカル
ボキサミドの結晶を得る。融点８８〜８９℃。

適当な出発物質を用い、上記同様の処理を行なって下表
に示す置換基を有する中間体（１［）（Ｒ５はメチルで
ある）を得る（こ の生成物の物性として融点（または油状）を右欄に示す
。）。

表１ 中間体ＣｎＪ　（Ｒがエチル、Ｒ□が水素、Ｒ２とｋ　
かメチル、Ｒ５が水素、エチルまたはｎ−プ０ピルであ
る）は、同様の方法で適当な出発物質から油状として得
られる。

＋１３１２−　（アミノフェニルメチレン）−Ｎ−（２
−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−フェニル−３−オキン
ーブタンアミド（化合物應１）の製造ニーＮ−フェニル
−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メチル−３
−フェニル−４−イソオキサゾールカルボキサミド３５
ｇ（０，１モル）、１０％パラジウム／炭素３．８ｇお
よびジメチルホルムアミド２００−の混合物を５９ｐｓ
ｉの下に５０〜６０℃で一夜水素化する。混合物を冷や
してｐ過し、ｐ液を減圧下に蒸発させる。残渣をヘキサ
ンて処理し、生成した結晶をエーテルで処理して２−（
アミノフェニルメチレン）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ
エチル）−ヘーフェニルー３−オキソーブタンアミドを
得た。融点８１〜８３℃。

適当な中間体を用い、上記同様の処理を行なって下表に
示す置換基を有する化合物（Ｉｌを得た（生成物の物性
として融点を右欄に示す。）。

表２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ％式％）（） Ｒ２およびＲ３はそれぞれ個別に６１〜４アルキルまた
   はに２とＲ３が結合している窒素原子と合してピロリジ
   ノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノまたはモルホリ
   ノ、 ｋおよびｋはそれぞれ個別にノーロゲン、６１〜４４ アルキルまたはＣｌＮ４アルコキシ、 Ｒ５はハロゲンまたはＣ１〜６アルキルを表わす。〕て
   示される化合物およびその酸付加塩。 ２、に２およびＲ３がそれぞれ個別Ｃ１〜４アルキルで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその酸付
   加塩類。 ３、ｎがＯである特許請求の範囲第１または２項記載の
   化合物およびその酸付加塩類。 ４、に５がメチルである特許請求の範囲第１〜４項のい
   ずれかに記載の化合物。 ５．２−（アミノフェニルメチレン）−Ｎ−（２−ジメ
   チルアミノエチル）　−Ｎ−フェニル−３−オキソ−ブ
   タンアミド、２−アセチル−３−アミノ−Ｎ−（２−ジ
   メチルアミノエチル）　−Ｎ　−（０−フルオロフェニ
   ル）−ペント−２−エンアミドおよび２−アセチル−３
   −アミノ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−フ
   ェニル−ベント−２−エンアミドならびにこれらのそれ
   ぞれの化合物の酸付加塩から選ばれる化合物。 ６、第１〜５項のいずれかに記載の化合物の遊離塩基型
   またはその薬理学的に許容される酸付加塩型化合物を薬
   理学的に許容される希釈剤もしくは担体との混合物とし
   て含有せしめた薬理学的組成物。 ７、薬剤特に低血糖剤および／または食後過血糖症を抑
   制もしくは阻止する薬剤として使用するための特許請求
   の範囲第１〜５項のいずれかに記載の遊離塩基型または
   薬理学的に許容される酸付加塩型化合物。 ［式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｎは第１項
   記載と同意義。〕 て示される化合物を還元し、得られる化合物を遊離塩基
   型または酸付加塩型として回収することを特徴とする化
   合物〔Ｉ〕の製造法。 ９、式； 〔式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｎは第１項
   記載と同意義。〕 で示される化合物。