JP2020525426A - 胆汁酸誘導体の調製のための方法及び中間体 - Google Patents

Abstract

本開示は、式Ｉ【化１】の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグの調製において有用な方法及び新規中間体に関する。

Description

胆汁酸（ＢＡ）及びこれらの誘導体は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）及びＦＸＲ媒介性疾患及び病態を調節することが示された（Ｇｉｏｉｅｌｌｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４（２０１４），２１５９）。このようなケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、リトコール酸（ＬＣＡ）などの天然胆汁酸、並びにそれらのタウリン抱合体及びグリシン抱合体は、公知のＦＸＲリガンドである。国際公開第２００２／７５２９８号パンフレットに開示されている、半合成胆汁酸類似体である、３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オイック酸（６−エチル−ケノデオキシコール酸（６−ＥＣＤＣＡ）、又はオベチコール酸（ＯＣＡ））は、現在、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療用にＯＣＡＬＩＶＡ（登録商標）として販売されている、非常に強力なＦＸＲモジュレータである。別の半合成胆汁酸類似体である、３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オイック酸（化合物１００）は強力なＦＸＲアゴニストである一方、Ｇタンパク質結合受容体ＴＧＲ５（ＧＰ−ＢＡＲ１、Ｍ−ＢＡＲ、ＧＰＢＡＲ、又はＧＰＲ１３１）に対しても特異性を示した。

強力で選択的な胆汁酸系ＦＸＲアゴニストの同定は、胆汁酸シグナル伝達の生理学的役割及び病理学的意味をさらに探求するだけでなく、胆汁酸類似体による受容体の選択的調節に関連する新規治療機会を促進するための基礎である。より効果的且つ選択的な胆汁酸系ＦＸＲアゴニストは、ＴＧＲ５の活性化に伴う潜在的な副作用（例えば、掻痒、充満胆嚢、及びコレステロール胆石生成）を回避することにより、治療的価値を高める可能性がある（Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５９，２０１６，９２０１−９２１４）。

化合物１００及びその類似体の合成方法は、国際公開第２０１４／１８４２７１号パンフレット、及びさらに最近では、国際公開第２０１７／０６２７６３号パンフレットで記載されている。しかし、ステップ数を少なくし、収率を向上させたプロセスを含み、中間体及び最終生成物の高純度化をもたらす、化合物１００及びその類似体などの選択的ＦＸＲモジュレータをより効率的に調製する方法が引き続き求められている。本願は、この必要性に対処するものである。

本発明は、胆汁酸誘導体の調製方法を提供する。

一態様では、本発明は、式Ｉ

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、ｍ、ｎ、及びｐは、本明細書で記載されるとおりである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグの調製方法に関する。

別の態様では、本開示は、式ＩＩ：

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、ｍ、ｎ、及びｐは、本明細書で記載されるとおりである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグの調製方法に関する。

別の態様では、本開示は、式ＩＩＩ：

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、ｍ、ｎ、及びｐは、本明細書で記載されるとおりである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグの調製方法に関する。

別段の定めがない限り、本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書中に記載されるものに類似の又は等価の方法及び物質を、本発明の実行又は試験に使用することができるが、好適な方法及び材料が以下に記載される。物質、方法、及び実施例は、単に説明するためのものに過ぎず、限定となることを意図するものではない。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先されることとなる。本明細書において、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、単数形は複数も含む。本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の引用文献は、参照により組み込まれる。本明細書中で引用される引用文献は、特許請求される本発明に対する先行技術であると承認されない。

本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかとなろう。

定義
本明細書及び特許請求の範囲に使用される一定の用語をここにまとめている。

本明細書で使用する場合、「本開示の化合物」という語句は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｃ２、Ｄ５、４４、４４ａ、４５、及び１００のうちのいずれか１つの化合物、又は本明細書に明確に開示されている任意の他の化合物を指す。

「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」又は「Ａｌｋ」又は「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素部分を指す。Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、及びｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」は、１、２、３又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素部分を指す。

「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖又は分枝鎖炭化水素部分を指す。炭素−炭素二重結合のトランス異性体及びシス異性体の両方が「アルケニル」という用語に包含される。アルケニル部分の例としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及び２−ヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素部分を指す。アルキニル部分の例としては、エチニル、２−プロピニル、５−ブタ−１−エン−３−イニル及び３−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルコキシ」という用語は、酸素原子に共有結合している直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素を指す。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ及びペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、「ハロゲン」又は「Ｈａｌ」という用語は、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素を指す。

本明細書で使用する場合、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、「炭素環の（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」又は「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」には、特定数の炭素を有する任意の安定な単環式又は二環式の環が含まれるものとし、そのいずれもが、飽和でも不飽和でも芳香族でもよい。炭素環にはシクロアルキル及びアリールが含まれる。例えば、Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環には、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する単環式又は二環式の環が含まれるものとする。炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロへプテニル、シクロヘプチル、シクロへプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル及びフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、「複素環」、「複素環の」又は「複素環基」には、少なくとも１つの環内ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）を含有する任意の環構造（飽和、不飽和又は芳香族）が含まれる。複素環にはヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールが含まれる。複素環の例としては、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン及びテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。複素環基の例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジル、及びピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子（例えば、Ｃ_３〜Ｃ_６）を有する、飽和又は不飽和の、非芳香族炭化水素の、単環系、又は多環系（例えば、縮合環、架橋環又はスピロ環）を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロへプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、記載された部分（以下に限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環、複素環、シクロアルキルなどを含む）はいずれも、任意選択的に置換されていてもよい。「任意選択的に置換されている」という用語は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい、指示された部分を指し、置換されている場合は、例えば１つ、２つ又は３つの置換基で、一置換、二置換、又は三置換されている。場合により、置換基はハロゲン又はＯＨである。

本明細書中で使用する場合、「保護基」という用語は、例えば反応条件下で安定／非反応性である（例えば、反応において使用される薬剤と非反応性）、ヒドロキシル官能基を遮蔽するための適切な部分を指す。当業者は、別の官能基、例えばカルボン酸の代わりに、特定の官能基、例えばヒドロキシル基を保護するために使用される特定の部分を認識するであろう。保護基試薬としては、適切な塩基（例えば、炭酸塩、重炭酸塩、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）の存在下での、アシル化剤（例えば、無水酢酸、塩化ベンゾイル、ピバロイルクロリドなど）、シリル化剤（例えば、ＴＭＳ−Ｃｌ、ＴＥＳ−Ｃｌ、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌなど）、エステル形成試薬（ＭＯＭ−Ｃｌ、ＭＥＭ−Ｃｌ、ジヒドロピラン、エチルビニルエーテル、ハロアルカン、例えば、ヨードメタン、ブロモメタン、ヨードエタン、ブロモエタンなど）、クロロホルメート（メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、ベンジルクロロホルメートなど）が挙げられるがこれらに限定されない。あるいは、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ギ酸エチル、トリフルオロ酢酸メチル、プロピオン酸メチル）を、酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、濃硫酸など）と共に使用して、例えば、Ｃ−３の位置で、開示の化合物を選択的にアシル化することができる。

本明細書で使用する場合、「脱離基」又は「ＬＧ」という用語は、炭素から解離する傾向がある不安定な官能基を指す（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、スルホン化アルコール、例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トリフルオロアセテート、スルホリル化（ｓｕｌｆｏｒｙｌａｔｅｄ）アルコール、リン酸化アルコールなど）。脱離基は、別の官能基によって置換されるか、脱離されるかのいずれかがなされ、例えば、不飽和化合物、例えば、式Ｂの化合物などを生成することができる。

本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、ナトリウム、リチウム若しくはカリウム塩から選択されるアルカリ金属塩、又はカルシウム若しくはマグネシウムから選択されるアルカリ土類金属塩が挙げられるがこれらに限定されない塩基付加塩を指す。塩基付加塩は、アンモニウム、メチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、リジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン及びコリンが挙げられるがこれらに限定されない無機及び有機アミン塩をさらに含む。一般的な無毒性の塩はまた、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン二スルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシル酸、ヒドラバム酸（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）、臭化水素酸、塩酸、ヒドロヨージド（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸（ｎａｐｓｙｌｉｃ）、硝酸、蓚酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、及びトルエンスルホン酸から選択される無機酸及び有機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

「溶媒和物」は、本明細書中で使用する場合、化学量論的又は非化学量論的量の何れかの溶媒を含有する式（Ａ）の化合物の溶媒付加形態を指す。いくつかの化合物は、結晶性固相で溶媒分子の固定モル比を捕捉し、したがって溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の１つ以上の分子と、中で水がそのＨ_２Ｏとしての分子状態を保持している物質のうちの１つとの組み合わせによって形成され、このような組合せにより、１種以上の水和物を形成することが可能となる。

「薬学的に許容される担体」という語句は、当該技術分野において認知されており、例えば、薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクル、例えば、液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、添加剤、溶媒又はカプセル化材料を含み、これらは任意の対象組成物を、１つの器官又は身体の部分から別の器官又は身体の部分へ運搬又は輸送することに関与する。各担体は、対象組成物の他の成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容される」。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は非発熱性である。薬学的に許容される担体の役目をすることができる物質のいくつかの例として、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース、（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン、（３）セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース、（４）トラガカント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤用ワックス、（９）油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェン不含水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、並びに（２１）医薬配合物に使用される他の無毒性の適合性物質が挙げられる。

本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、一般に安全で無毒性で、生物学的にも他の面でも望ましくないものではない医薬組成物を調製することにおいて有用である賦形剤を指し、獣医学での使用並びにヒトの医薬での使用に対して許容される賦形剤を含む。

「医薬組成物」は、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する配合物である。一実施形態では、医薬組成物は、バルク又は単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル剤、ＩＶバッグ、錠剤、エアゾール吸入器の単一ポンプ、又はバイアルを含む種々の形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分（例えば、本開示の化合物又はその塩の処方物）の量は有効量であり、関与する特定の処置に従い変動する。当業者にとって当然のことながら、例えば患者の年齢及び病態に応じて、投与量に対して従来的な変更を行うことが必要であり得る。用量は、投与経路にも依存するであろう。経口、経眼、点眼、経肺、経直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、及び鼻腔内などを含む種々の経路が企図される。本願の化合物の局所投与又は経皮投与用の剤形としては、粉末剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤及び吸入剤が挙げられる。別の実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体と、及び必要な任意の防腐剤、緩衝剤又は噴射剤と混合される。

本明細書で使用する場合、「アミノ酸抱合体」という用語は、本開示の化合物の、任意の好適なアミノ酸との抱合体を指す。タウリン（−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＳＯ_３Ｈ）、グリシン（−ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）、及びサルコシン（−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）が、アミノ酸抱合体の例である。本化合物の好適なアミノ酸抱合体は、胆汁又は腸液の中で完全性が増強されるという付加的な利点を有する。好適なアミノ酸としては、タウリン、グリシン及びサルコシンが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物のアミノ酸抱合体は、当該技術分野において公知の方法にしたがって調製することができる。例えば、遊離又は保護胆汁酸又は胆汁酸誘導体は、標準的なペプチドカップリング条件を使用して（例えば、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）など）、及び特定のカップリング試薬、例えば、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルメチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）などの存在下で）、アミノ酸（保護又は非保護）、例えば、グリシン、サルコシン、又はタウリンといったアミノ酸と結合することができる。

本明細書で定義する場合、「代謝産物」という用語は、本明細書に記載の化合物の、グルクロン酸抱合誘導体及び硫酸化誘導体を指し、その中で、１つ以上の、グルクロン酸部分又はサルフェート部分が本開示の化合物に結合している。グルクロン酸部分は化合物のヒドロキシル基（例えば、３−ヒドロキシル、７−ヒドロキシル、１１−ヒドロキシル、及び／又はＲ^７基のヒドロキシル）とのグリコシド結合によって化合物に結合することができる。化合物の硫酸化誘導体は、ヒドロキシル基（例えば、３−ヒドロキシル、７−ヒドロキシル、１１−ヒドロキシル、及び／又はＲ^７基のヒドロキシル）の硫酸化によって形成することができる。代謝産物の例として、本明細書に記載の化合物の、３−Ｏ−グルクロニド、７−Ｏ−グルクロニド、１１−Ｏ−グルクロニド、３−Ｏ−７−Ｏ−ジグルクロニド、３−Ｏ−１１−Ｏ−トリグルクロニド、７−Ｏ−１１−Ｏ−トリグルクロニド及び３−Ｏ−７−Ｏ−１１−Ｏ−トリグルクロニド、並びに本明細書に記載の化合物の、３−サルフェート、７−サルフェート、１１−サルフェート、３，７−ビサルフェート、３，１１−ビサルフェート、７，１１−ビサルフェート、及び３，７，１１−トリサルフェートが挙げられるが、これらに限定されない。多くの薬物分子は、それらの吸収、代謝、及び生物学的利用能に関する洞察を改善するためのツールとして必要な誘導体を得るために、グルクロン酸に結合している。代謝物の分離は困難であることが多く、臨床サンプル中の代謝産物濃度の定量化及びさらなる薬理学的評価のための参照化合物として分析標準が必要である。薬物の代謝産物の研究は、薬物分子の毒性、研究、安全性評価に貢献し得る。いくつかのグルクロニドは、対応する親薬物分子と比較して、同等又はさらにはそれ以上の生物活性を有する。例えば、周知の活性グルクロニドは、モルヒネ６−Ｏ−グルクロニドであり、これは、モルヒネよりもさらに鎮痛作用がある（Ｒｉｔｔｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１２９，２０００，１７１−１９３）。グルクロニドの化学的及び酵素的合成方法は、当該技術分野において周知である。ケーニッヒ・クノール反応は、アルキル及びアリールＯ−グルクロニド化合物の合成に最も広く適用されている方法の１つである。この反応では、アグリコン（出発アルコール又はフェノール）は、例えば銀塩の存在下で、例えばメチルアセトブロモ−α−Ｄ−グルクロン酸メチルと結合する。基質分子（アグリコン）が複数のグルクロン酸抱合部位を有する場合、望ましくないグルクロン酸抱合部位が保護されていない限り、化学合成により、モノグルクロニド及びポリグルクロニドの混合物が得られ得る。この反応により、触媒、溶媒、アグリコン、及び使用される出発物質の比率に応じて、様々な収率でグルクロニドが得られる。グルクロニドの合成には、フロー方法を含む他の方法が使用されており（Ｍｏｓｔａｒｄａ，ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．１２（２０１４）９５９２−９６００）；反応間の主な違いは、グリコシルドナーにある（Ｓｔａｃｈｕｌｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９（２００６）６９３１−６９４５；Ｋａｓｐｅｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ １７（１９８７）１４５１−１４７１ （ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｕｌｆａｔｅ ａｎｄ ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．）；Ｓｔａｃｈｕｌｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｐ．１５，１９９８，１７３−１８６）。

「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用する場合、投与後、薬理学的に活性な薬物に代謝される（すなわち、体内で変換される）胆汁酸誘導体又は化合物を指す。不活性プロドラッグは、体内で活性形態に代謝される薬理学的に不活性な薬物である。薬物を直接投与する代わりに、対応するプロドラッグを使用して、代わりに、薬物の吸収、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）の方法を改善することができる。プロドラッグは、薬物自体が胃腸管から十分に吸収されない場合に、生物学的利用能を改善するように設計されることが多い。プロドラッグを使用して、意図した標的ではない細胞又はプロセスと薬物が選択的に相互作用する方法を改善することができる。これにより、重篤な意図しない望ましくない副作用を伴う処置で特に重要な、薬物の有害な又は意図しない効果を減らすことができる。

「処置すること」という用語は、本明細書で使用する場合、疾患状態又は病態を、緩和する、和らげる、軽減する、排除する、調節する、又は改善する、すなわち疾患状態又は病態の退行を引き起こすことを指す。

「予防すること」という用語は、本明細書で使用する場合、特に患者又は対象が疾患状態又は病態になりやすい、又はそれになるリスクがある場合に、患者又は対象に疾患状態又は病態が発生するのを完全に又はほぼ完全に止めることを指す。予防することはまた、例えば疾患状態又は病態が既に存在し得る場合、疾患状態又は病態の発症を阻害すること、すなわち疾患状態又は病態の発症を抑止すること、及び疾患状態又は病態を緩和又は改善すること、すなわち疾患状態又は病態の退行を引き起こすことも含み得る。

「〜のリスクを減少させること」という語句は、本明細書で使用する場合、中枢神経系疾患、炎症性疾患及び／又は代謝性疾患が患者に発生する見込み又は可能性を、特に対象にそのような発生が起こりやすい場合に、下げることを指す。

「併用療法」（又は「同時療法」）は、本開示の化合物及び少なくとも１つの第２の薬剤の、これらの治療剤（すなわち本開示の化合物及び少なくとも１つの第２の薬剤）の相互作用から有益な効果を提供することが意図される特定の治療レジメンの一部としての投与を指す。併用の有益な効果としては、治療剤の併用から生じる薬物動態学的又は薬力学的な共同作用が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの治療剤の併用投与は、典型的には、規定時間（通常、選択された併用に依存して、分、時間、日又は週）をかけて行われる。「併用療法」は、別個の単剤療法レジメンの一部としての、これらの治療剤のうち２種以上の投与により、偶発的及び恣意的に本願の併用になるものを包含するように意図されていてもよいが、一般にはそうではない。「併用療法」は、これらの治療剤の逐次投与、すなわち各治療剤が異なる時間に投与されるもの、並びにこれらの治療剤、又は治療剤のうち少なくとも２つの、実質的な同時投与を包含するものとする。実質的な同時投与は、例えば、固定比の各治療剤を有する単一カプセルを、又は各治療剤の単一カプセルを複数種で、対象に投与することによって行うことができる。各治療剤の逐次投与又は実質的な同時投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を通す直接吸収を含むが、これらに限定されない任意の適切な経路によって行うことができる。治療剤は、同じ経路によるか又は異なる経路により投与され得る。例えば、選択された併用の第１の治療剤は静脈内注射で投与され、併用の他方の治療剤は経口で投与されてもよい。あるいは、例えば、すべての治療剤が経口で投与されてもよく、すべての治療剤が静脈内注射で投与されてもよい。治療剤が投与される順番は厳密に重要なものではない。

「併用療法」はまた、上記の治療剤を、他の生物学的に活性な成分と、及び非薬物療法（例えば、手術又は機械的治療）とさらに併用して投与することも包含する。併用療法が非薬物治療を更に含む場合、その非薬物治療は、治療剤と非薬物治療との併用の共同作用からの有益な効果が得られる限り、任意の好適な時間に行うことができる。例えば、適切と思われる場合には、非薬物治療が治療剤の投与から一時的に、おそらくは数日又は数週間でさえ除外された場合でもなお有益な効果が得られる。本明細書で使用する場合、「併用療法」は、本出願の化合物が、別の治療薬と共に投与することができることを意味する。「と共に」は、同一の対象への別の治療薬の投与に加えた、本明細書に記載の本出願の化合物の投与など、別の治療モダリティに加えた、１つの治療モダリティの投与を指す。そのため、「と共に」は、対象に第二の治療モダリティを送達する前、送達する間、又は送達した後における、１つの治療モダリティの投与を指す。

本開示の化合物又は化合物の併用の「有効量」とは、１種以上の化合物の量（数量又は濃度）のことである。一実施形態では、治療有効量の化合物が処置を必要とする対象に投与されると、即時に又は化合物が１回以上投与された後に、疾患から生じる症状が改善される。対象に投与されることになる化合物の量は、特定の障害、投与方式、併用投与される化合物がある場合はその化合物、並びに対象の特徴、例えば、総体的な健康状態、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、体重及び薬物耐性に依存することになる。当業者は、これら及び他の因子に依って適切な投与量を決定することができるであろう。

「予防的有効量」という用語は、疾患のリスクを予防する又は減少させるために投与される本開示の化合物又は化合物の併用の量（数量又は濃度）、換言すると、防止効果又は予防効果をもたらすために必要な量を意味する。対象に投与されることになる本化合物の量は、特定の障害、投与方式、併用投与される化合物がある場合はその化合物、並びに対象の特徴、例えば、総体的な健康状態、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、体重及び薬物耐性に依存することになる。当業者は、これら及び他の因子に依って適切な投与量を決定することができるであろう。

「対象」には、哺乳動物（例えばヒト）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ及びトリなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ及びウマなど）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス及びモルモットなど）が含まれる。通常、対象はヒトである。

本明細書で使用する場合、ファルネソイドＸ受容体又はＦＸＲは、すべての哺乳動物の形態でのこの受容体を指し、例えば、選択的スプライシングアイソフォーム及び天然のアイソフォームを含む（例えば、Ｈｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ ２９０：３５−４３（２００２）を参照）。代表的なＦＸＲ種には、以下に限定されるものではないが、ラットＦＸＲ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ ０２１７４５）、マウスＦＸＲ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ ００９１０８）及びヒトＦＸＲ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ ００５１２３）が含まれる。

量、時間の長さなど測定可能な値に言及する場合に本明細書で使用される用語「約」は、開示される方法を実施するために、又は開示される化合物を製造し、且つ使用するめに、並びに請求される方法において、そのような変動が適切であるように、指定される値から±２０％又は±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、及びいくつかの実施形態では±０．１％の変動を包含することを意味する。

本発明の方法
一態様では、本開示は、式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、ＯＨ、アルコキシ、又はオキソであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ_３Ｈ、ＯＣＯＣＨ_３、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ハロゲン、若しくは１つ以上のハロゲン若しくはＯＨで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はＲ^２及びＲ^３は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、１つ以上のハロゲン若しくはＯＨで任意選択的に置換されているアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ_３Ｈ、ＯＣＯＣＨ_３、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ハロゲン、若しくは１つ以上のハロゲン若しくはＯＨで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はＲ^５及びＲ^６は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し；
Ｒ^７は、ＯＨ、ＯＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＯＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＳＯ_３Ｈ、ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、ピリミジン、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル、又は２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり；
Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、若しくは１つ以上のハロゲン若しくはＯＨで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はＲ^８及びＲ^９は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員の炭素環、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、又はＲ^９及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員の炭素環、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０又は１である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグの調製方法であって、
スキームＡで示されるステップ１〜８を含む方法に関する。

［式中、Ｘは、

であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、上記に記載のとおりであり、各々が、必要であれば、Ｒ^１１又は別の好適な保護基によって保護されていてもよい］

スキームＡによれば、式Ｉの化合物の調製方法は、
１）任意選択的に式Ｉ−１の化合物を保護して、式Ｉ−２の化合物を得るステップ；
２）式Ｉ−１又はＩ−２の化合物を適切な活性化剤で処理して、式Ｉ−３［式中、ＬＧは脱離基である］の化合物を得るステップ；
３）式Ｉ−３の化合物を塩基で処理して、式Ｉ−４の化合物を調製するステップ；
４）式Ｉ−４の化合物をハロゲン化（例えば、臭素化）試薬と反応させて、式Ｉ−５の化合物を得るステップ；
５）式Ｉ−５の化合物を酸化剤と反応させて、式Ｉ−６の化合物を調製するステップ；
６）式Ｉ−６の化合物を還元剤と反応させて、式Ｉ−７の化合物を調製するステップ（還元性脱ハロゲン化又は脱臭素化）；
７）任意選択的に式Ｉ−７の化合物を脱保護して、式Ｉ−８の化合物を得るステップ；及び
８）式Ｉ−７又はＩ−８の化合物を還元剤と反応させて、式Ｉ−９又はＩの化合物を得るステップを含む。

本開示のいくつかの実施形態は、式Ｉ：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、ｍ、ｎ、及びｐは、本明細書で記載されるとおりであり、Ｒ^７は、ＯＨ、ＯＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＯＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＳＯ_３Ｈ、ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、又は任意選択的に置換されたテトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、ピリミジン、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル、若しくは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグの調製方法であって、スキームＡ−Ｉで示されるステップ１〜８を含む方法に関する。

［式中、Ｘは、

であり；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、上記で記載したとおりであり、各−ＯＨは、−ＯＲ^１１（式中、Ｒ^１１は、Ｈ又は任意の好適な保護基であり；Ｈａｌは、ハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｉ、又は本明細書に記載のとおりである）であり、ＬＧは、好適な脱離基である］

スキームＡ−Ｉによれば、式Ｉの化合物の調製方法は、
１）任意選択的に式Ｉ−１の化合物を保護して、式Ｉ−２の化合物を得るステップ；
２）式Ｉ−１又はＩ−２の化合物を適切な活性化剤で処理して、式Ｉ−３［式中、ＬＧは脱離基である］の化合物を得るステップ；
３）式Ｉ−３の化合物を塩基で処理して、式Ｉ−４の化合物を調製するステップ；
４）式Ｉ−４の化合物をハロゲン化（例えば、臭素化又はヨウ素化）試薬と反応させて、式Ｉ−５ａの化合物を得るステップ；
５）式Ｉ−５ａの化合物を酸化剤と反応させて、式Ｉ−６ａの化合物を調製するステップ；
６）式Ｉ−６ａの化合物を還元剤と反応させて、式Ｉ−７の化合物を調製するステップ（還元性脱ハロゲン化、例えば脱臭素化又は脱ヨウ素化）；
７）任意選択的に式Ｉ−７の化合物を脱保護して、式Ｉ−８の化合物を得るステップ；及び
８）式Ｉ−７又はＩ−８の化合物を還元剤と反応させて、式Ｉ−９又はＩの化合物を得るステップを含む。実施形態のうち１つでは、Ｘは、

［式中、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、本明細書で記載されるとおりである］である。特定の実施形態では、Ｈａｌは、ヨウ素である。いくつかの実施形態では、Ｈａｌは、臭素である。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸抱合体は同位体標識されている（又は放射標識されている）。本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、及び^１８Ｆなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、開示の化合物は、重水素化され、すなわち^２Ｈを取り込み、トリチウム化され、すなわち^３Ｈを取り込み、及び炭素１４、すなわち^１４Ｃで放射線標識される。本開示の同位体標識化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体は、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いて、本発明のスキーム及び／又は実施例に開示されている手順を実行することによって調製することができる。

特定の実施形態では、本開示は、式Ｉ又はＩ−９［式中、Ｒ^１は、α−ヒドロキシである］の化合物、式Ｉ−９ａ：

［式中、Ｒ^２〜Ｒ^１０は、本明細書で記載されたとおりである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグの調製方法に関する。

いくつかの実施形態では、国際公開第２０１７／０６２７６３号パンフレット、米国特許出願公開第２０１６０１３０２９７号明細書、同第２０１６０１４５２９５号明細書、同第２０１６０１４５２９６号明細書、同第２０１６０１８５８１５号明細書、同第２０１６０２２９８８６号明細書、同第２０１６０２８９２６２号明細書、及び国際公開第２０１８／０８１２８５号パンフレットで記載された合成手順を用いて、又は当該技術分野で公知の他の手順を用いて、式Ｉ又はＩ−９又はＩ−９ａ［Ｒ^７は、ＯＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＯＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、ピリミジン、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル、又は２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり、そのすべてが任意選択的にさらに置換されていてもよい］の化合物を、調製（ｐｅｐｓｒｅｄ）することができる。本開示の方法は、以下の側鎖：

［式中、Ｚは、任意の同じか又は異なる適切な置換基、Ｙ−へテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）であり、ＨＣは、任意の適切な複素環（例えば、芳香族又は非芳香族４〜６−員環）であり、これは、例えば、以下の基

が挙げることができるがこれらに限定されない］を有する化合物を含むがこれらに限定されない様々な側鎖類似体にさらに詳述することができる中間体の効率的な合成を提供する。

実施形態のうち１つでは、スキームＡ−Ｉにおいて、ステップ１）は、式Ｉ−１の化合物を保護して、式Ｉ−２［Ｒ^１１は、保護基である］の化合物を得ることであり、

ステップ２）は、式Ｉ−１又はＩ−２の化合物を適切な活性化剤で処理して式Ｉ−３［式中、ＬＧは、脱離基である］の化合物を得て、これを短縮プロセス（２ステップ、ワンポット手順）により中間体を単離させることなく、ワンポットで連続して実施することができる。

特定の実施形態では、本開示は、式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、ＯＨ、アルコキシ、又はオキソであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ_３Ｈ、ＯＣＯＣＨ_３、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ハロゲン、若しくは１つ以上のハロゲン若しくはＯＨで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はＲ^２及びＲ^３は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、１つ以上のハロゲン若しくはＯＨで任意選択的に置換されているアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ_３Ｈ、ＯＣＯＣＨ_３、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ハロゲン、若しくは１つ以上のハロゲン若しくはＯＨで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はＲ^５及びＲ^６は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し；
Ｒ^７は、ＯＨ、ＯＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＯＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＳＯ_３Ｈ、ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、又は任意選択的に置換されたテトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、ピリミジン、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル、若しくは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり；
Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、若しくは１つ以上のハロゲン若しくはＯＨで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はＲ^８及びＲ^９は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員の炭素環、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、又はＲ^９及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員の炭素環、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０又は１である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アミノ酸若しくはサルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグの調製方法であって、
１）任意選択的に式Ｉ−１の化合物を保護して、式Ｉ−２の化合物を得るステップ；
２）式Ｉ−１又はＩ−２の化合物を適切な活性化剤で処理して、式Ｉ−３［式中、ＬＧは脱離基である］の化合物を得るステップ；
３）式Ｉ−３の化合物を塩基で処理して、式Ｉ−４の化合物を調製するステップ；
４）式Ｉ−４の化合物をハロゲン化（例えば、臭素化又はヨウ素化）試薬と反応させて、式Ｉ−５ａの化合物を得るステップ；
５）式Ｉ−５ａの化合物を酸化剤と反応させて、式Ｉ−６ａの化合物を調製するステップ；
６）式Ｉ−６ａの化合物を還元剤と反応させて、式Ｉ−７の化合物を調製するステップ（還元性脱ハロゲン化又は脱臭素化又は脱ヨウ素化）；
７）任意選択的に式Ｉ−７の化合物を脱保護して、式Ｉ−８の化合物を得るステップ；及び
８）式Ｉ−７又はＩ−８の化合物を還元剤と反応させて、式Ｉの化合物を得るステップを含む方法に関する。

特定の実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｉ−９

［式中、Ｒ^１は、ＯＨであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、上記で記載されるとおりである］の化合物である。

実施形態のうちの１つでは、式Ｉ又はＩ−９の化合物の調製方法は、スキームＡ１で示される式Ｉ−５（例えば、Ｉ−５ｂ）の化合物からの代替のステップを含む。

スキームＡ１によれば、式Ｉ−５（例えば、Ｉ−５ｂ）の化合物から出発する式Ｉ又はＩ−９の化合物の調製方法は：
１）式Ｉ−５ｂの化合物を還元剤と反応させて、式Ｉ−５ｃの化合物を調製するステップ（ステップ５ｂ；還元性脱ハロゲン化（例えば脱臭素化、脱ヨウ素化など））；
２）式Ｉ−５ｃの化合物を還元剤と反応させて、式Ｉ−５ｄの化合物を得るステップ（ステップ６ｂ；Ｃ３の保護基の存在下でのケトン還元）；
３）式Ｉ−５ｄの化合物を脱保護して、式Ｉ又はＩ−９の化合物を得るステップ（ステップ７ｂ）
を含む。

いくつかの実施形態では、ステップ６ｂ、すなわちＣ７ケトンの他の還元は、Ｃ３の保護基の存在下で、例えば、ホウ水素化物還元又は接触水素化によって行われる。

いくつかの実施形態では、ステップ７ｂである、Ｘ（例えば、Ｒ^７は、メチルエステルである）の脱保護及びＣ３の保護基Ｒ^１１の除去は、選択的に行われ、段階的に行われてもよいか、又は同時に行われてもよい。実施形態のうち１つでは、Ｃ３ヒドロキシは、例えば、アルキルオキシカルボニルとして保護することができ、次いで側鎖Ｘ保護基（例えば、Ｒ^７は、メチルエステルである）及びＣ３ヒドロキシ保護基の両方は、塩基性条件下で同時に除去することができる。他の実施形態では、Ｃ３ヒドロキシは、例えば、ピボレートとして保護することができ、次いで側鎖Ｘ保護基（例えば、Ｒ^７はメチルエステルである）を、Ｃ３ヒドロキシ保護基を元の状態のままに保ちながら最初に除去することができる。段階的な脱保護により、化合物Ｉ又はＩ−９（例えば、１００）の最後から２番目の中間体を単離することが可能になり、それにより、中間体（例えば、式Ｉ−５ｄの化合物）及び最終生成物（例えば、式Ｉ又はＩ−９の化合物）の精製（例えば、結晶化）の代替的機会を提供する。

いくつかの実施形態では、上記の脱保護ステップがケトン還元ステップの前に行われてもよいように、ステップ６ｂ及び７ｂの順序を逆にすることができる。

実施形態のうち１つでは、式Ｉ−７ａの化合物は、化合物Ｉ−４（例えば、式中、Ｒ^２及びＲ^３はカルボニルを形成する）から調製することができる。特定の実施形態では、式Ｉ−７ａの化合物は、短縮手順により、化合物Ｉ−４（例えば、式中、Ｒ^２及びＲ^３はカルボニルを形成する）から調製することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉ又はＩ−９の化合物の調製方法は、スキームＡ２で示される式Ｉ−７（例えば、Ｉ−７ａ）の化合物からの代替のステップを含む。

スキームＡ２によれば、式Ｉ−７ａの化合物から出発する式Ｉ又はＩ−９の化合物の代替の調製方法は：
１）式Ｉ−７ａの化合物を還元剤と反応させて、式Ｉ−８ａの化合物を得るステップ（ステップ６ｃ）；
２）式Ｉ−８ａの化合物を脱保護して、式Ｉ又はＩ−９の化合物を得るステップ（ステップ７ｃ）
を含む。

本開示の合成プロセスは多種多様な官能基を許容することができ、そのため、種々の置換された出発物質を使用することができる。本プロセスでは、一般に、全体のプロセスの最後又は最後に近いところで所望の最終化合物が得られるが、場合によっては、その化合物を、その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、又はアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体にさらに変換することが望ましい場合がある。

実施形態のうち１つでは、式Ｉ−１の化合物は、式Ａ’

の化合物である。

実施形態のうち１つでは、式Ｉ−１の化合物は、化合物Ａ

である。

実施形態のうち１つでは、式Ｉ−１の化合物は、化合物Ａ”

である。

実施形態のうち１つでは、式Ｉ−１の化合物は、化合物Ａ１

である。

実施形態のうち１つでは、式Ｉ−１の化合物は、化合物１

である。

実施形態のうち１つでは、本開示は、スキーム１で示される式Ｃ２の化合物の作製プロセスに関する。

［式中、Ｒ^１１は保護基であり、Ｘは、

であり、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、Ｒ^１１又は別の保護基によって保護されていてもよい］

いくつかの実施形態では、ステップ１）は、Ｃ３ヒドロキシ及びＲ^７を好適なＲ^１１保護基で同時保護し、式Ａ１の化合物を得ることを含む（例えば、Ｒ^７は、末端メチルエステルとして保護することができ、Ｃ３アセトキシ基として保護される）。

スキーム１によれば、式Ｃ２の化合物の調製プロセスは
１）式Ａの化合物を保護して、式Ａ１の化合物を得るステップ；
２）式Ａ１の化合物を適切な活性化剤で処理して、式Ａ２［式中、ＬＧは脱離基である］の化合物を得るステップ；
３）式Ａ２の化合物を塩基で処理して、式Ｂの化合物を調製するステップ；
４）式Ｂの化合物を臭素化試薬と反応させて、式Ｂ１の化合物を得るステップ；
５）式Ｂ１の化合物を酸化剤と反応させて、式Ｂ２の化合物を調製するステップ；
６）式Ｂ２の化合物を還元剤と反応させて、式Ｃの化合物を調製するステップ（還元性脱ハロゲン化又は脱臭素化）；
７）式Ｃの化合物を脱保護して、式Ｃ１の化合物を得るステップ；及び
８）式Ｃ１の化合物を還元剤と反応させて、式Ｃ２の化合物を得るステップを含む。

実施形態のうち１つでは、化合物Ａは、化合物Ａ’’’である。

特定の実施形態では、本開示は、スキーム１Ａで示される式Ｃ２の化合物の作製プロセスに関する。

［式中、Ｒ^１１は保護基であり、Ｘは、

であり、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１は、本明細書に記載のとおりである］

スキーム１Ａによれば、式Ｃ２の化合物の調製プロセスは
１）式Ａの化合物を保護して、式Ａ１の化合物を得るステップ；
２）式Ａ１の化合物を適切な活性化剤で処理して、式Ａ２［式中、ＬＧは脱離基である］の化合物を得るステップ；
３）式Ａ２の化合物を塩基で処理して、式Ｂの化合物を調製するステップ；
４）式Ｂの化合物をハロゲン化（例えば、臭素化又はヨウ素化）試薬と反応させて、式Ｂ１ａの化合物を得るステップ；
５）式Ｂ１ａの化合物を酸化剤と反応させて、式Ｂ２ａの化合物を調製するステップ；
６）式Ｂ２ａの化合物を還元剤と反応させて、式Ｃの化合物を調製するステップ（還元性脱ハロゲン化、例えば脱臭素化又は脱ヨウ素化）；
７）式Ｃの化合物を脱保護して、式Ｃ１の化合物を得るステップ；及び
８）式Ｃ１の化合物を還元剤と反応させて、式Ｃ２の化合物を得るステップを含む。

いくつかの実施形態では、Ｘは、

［式中、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、本明細書で記載されるとおりである］である。特定の実施形態では、式Ａの化合物は、式Ａ’’’の化合物である。

いくつかの実施形態では、本開示は、スキーム１Ａ−１で示される式Ａ２の化合物の作製プロセスであって、以下：
１）式Ａの化合物を保護して、式Ａ１の化合物を得るステップ；及び
２）式Ａ１の化合物を適切な活性化剤で処理して、式Ａ２［式中、ＬＧは脱離基である］の化合物を得るステップで構成される。

これらの２つのステップは、式Ａ１の中間化合物をワークアップ又は単離させることなく、連続して実施することができ（すなわち、短縮、又は２ステップ、ワンポット手順）、それにより、製造操作の全体的な効率を改善する。

いくつかの実施形態では、Ｘは、

［式中、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、本明細書で記載されるとおりである］である。特定の実施形態では、式Ａの化合物は、式Ａ’’’の化合物である。

いくつかの実施形態では、公知の合成手順を用いて、式Ｉ−９又はＣ２の化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ^７は、ＯＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＯＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_３Ｈ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、又は２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ^１は、アルコキシ又はオキソである］の化合物にさらに変換される。
いくつかの実施形態では、国際公開第２０１７／０６２７６３号パンフレット、米国特許出願公開第２０１６０１３０２９７号明細書、同第２０１６０１４５２９５号明細書、同第２０１６０１４５２９６号明細書、同第２０１６０１８５８１５号明細書、同第２０１６０２２９８８６号明細書、同第２０１６０２８９２６２号明細書、及び国際公開第２０１８／０８１２８５号明細書で記載された合成手順を用いて、又は当該技術分野で公知の他の手順を用いて、式Ｉ−９又はＣ２の化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ^７は、ＯＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＯＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、ピリミジン、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル、又は２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり、そのすべてが任意選択的にさらに置換されていてもよく、Ｒ^１は、アルコキシ又はオキソである］の化合物にさらに変換される。

例えば、化合物［Ｒ^７は、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、又は２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルである］は、必要とされるＲ^７含有ボロン酸：

とカップリングすることにより、対応するカルボン酸から調製することができる。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１１保護基は、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、任意選択的に置換されたアリールオキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、ピバロイル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロフラニル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、エトキシエチルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、メチルチオメチルエーテル、トリフェニルメチル、ジメトキシトリチル、メトキシトリチル及びシリルエーテルから選択される。一実施形態では、シリルエーテルは、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、及びｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルから選択される。一実施形態では、Ｒ^１１保護基はベンゾイル又はアセチルである。一実施形態では、Ｒ^１１保護基はＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１１保護基はアセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１はＨである。

式Ｉの化合物は、約４０〜約６０％の全体収率で６〜９ステップで調製することができる。実施形態のうち１つでは、式Ｉ、Ｉ−９、又はＣ２の化合物の全体収率は、約５０％である。スキームＡ又はスキームＡ−Ｉのプロセスに対する様々な変更は、スキーム１−１３に開示されている。態様のいくつかでは、本開示は、１つのステップで式Ａ１の化合物から式Ｂの化合物を調製する方法であって、スキーム２で示されるステップを含む方法に関する。

［式中、Ｒ^４、Ｒ^１１、及びＸは、本明細書で記載されるとおりである］

いくつかの実施形態では、スキーム２のステップは、例えば、スキーム２ａで示されるような、Ｃ７−保護化合物上で実施される。

いくつかの実施形態では、式Ａ１の化合物は、塩基（例えば、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＬｉＢｒ、Ｌｉ_２ＣＯ_３、ＡｃＯＫ、トリメチルピリジンなど）の存在下で、脱水化試薬（例えば、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）、ＰＣｌ_５、Ｐ_２Ｏ_５、バージェス試薬、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−クロロ−１，３−ジメチルジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＤＭＣ）、Ｈ_３ＰＯ_４など）で処理され、式Ｂの化合物を得る。いくつかの実施形態では、反応は、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、又は約６０℃で実施される。いくつかの実施形態では、脱水化反応により調製される式Ｂの化合物は、約６０％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は９５％超の収率で得られる。式Ｂの化合物は、（例えば、クロマトグラフィー又は結晶化によって）精製されるか、又は精製することなく次のステップ用に使用することができる。実施形態のうち１つでは、式Ｂの化合物は、結晶化され、任意選択的に再結晶化される。実施形態のうち１つでは、式Ｂの化合物は、精製することなく使用される。

いくつかの実施形態では、式Ａ１の化合物は、まずは、スキーム１のステップ２で示される式Ａ２の化合物に変換される。いくつかの実施形態では、Ｃ１２アルコールであるＡ１は、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、イミダゾールなど）の存在下で、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、又は適切な反応溶媒（例えば、ピリジン、塩化メチレン（ＤＣＭ）など）の還流温度にて、活性化試薬（又は求電子体物質、例えば、メシル（メタンスルホニル）クロリド、トシル（トルエンスルホニル）クロリド、トリフルオロメタンスルホン酸（トリフリン酸）無水物、塩化チオニル、ＳＯ_３−ピリジン、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、ノナフルオロブタンスルホニルクロリド、又はＣ１２位で好適な脱離基を提供する任意の他の試薬）で処理される。いくつかの実施形態では、さらなる塩基を求核触媒（例えば、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））として使用することができる。

いくつかの実施形態では、約２当量、約３当量、約４当量、約５当量、約６当量、約７当量、約８当量、約９当量、又は約１０当量の塩基が使用される（モル当量、式Ａ１の化合物のモル量に基づく）。いくつかの実施形態では、約２当量、約２．５当量、約３当量、約３．５当量、約４当量、約４．５当量、約５当量、約５．５当量、又は約６当量の活性化試薬（求電子試薬）が使用される（モル当量、式Ａ１の化合物のモル量に基づく）。

いくつかの実施形態では、式Ａ２の化合物は、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は９５％超の収率で調製される。実施形態のうち１つでは、式Ａ２の化合物は、定量的収率、例えば約１００％で調製され得る。実施形態のうち１つでは、式Ａ２の化合物は、精製することなく使用される。

いくつかの実施形態では、式Ａ２の化合物は、好適な塩基で処理されて、式Ｂの化合物を得る。いくつかの実施形態では、好適な塩基としては、金属アルコキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）、ナトリウムアミラートなど）、アセテート塩（例えば、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、酢酸リチウム（ＬｉＯＡｃ）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、又は酢酸セシウム（ＣｓＯＡｃ））、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、イミダゾール、ピリジンなどが挙げられるがこれらに限定されない。

いくつかの実施形態では、スキーム１のステップ３の脱離反応は、好適な溶媒、例えば高沸点溶媒（例えば、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）など）、又は低沸点溶媒（例えば、ＤＣＭ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）など）中で、高温、例えば、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１１０℃、約１２０℃、又は反応溶媒の還流温度にて実施される。

いくつかの実施形態では、式Ｂの化合物は、約６０％、約７０％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は９５％超の収率で調製される。実施形態のうち１つでは、式Ｂの化合物は、定量的収率、例えば約１００％で調製され得る。実施形態のうち１つでは、式Ｂの化合物は、精製することなく使用される。実施形態のうちいくつかでは、式Ｂの化合物は、クロマトグラフィー又は結晶化によって精製される。実施形態のうち１つでは、式Ｂの化合物は、好適な有機溶媒（例えば、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、ヘキサン、酢酸エチル、メタノール、水）から結晶化される。実施形態のうち１つでは、単離された式Ｂの化合物の純度は、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は９５％超（重量で）である。実施形態のうち１つでは、式Ｂの化合物の純度は、約９７％である。実施形態のうち１つでは、式Ｂの化合物の純度は、約９７％超である。

本開示のいくつかの実施形態は、式Ｂの化合物を式Ｃの化合物に変換する方法に関する。特定の実施形態では、単一のステップ（ステップ４ａ）：

［式中、Ｒ^４、Ｒ^１１、及びＸは、本明細書で記載されるとおりである］
で、式Ｂの化合物を酸化剤で処理して、式Ｃの化合物を得る。

いくつかの実施形態では、酸化ステップは、Ｃ−７保護化合物［式中、Ｃ^７はＯＲ^１１である］上で実施され得る。

特定の実施形態では、式Ｂの化合物を、酸化剤（例えば、分子状酸素、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなど）の存在下で、金属塩又は金属錯体（例えば、ルテニウム、ロジウム、バナジウム、モリブデン、白金、鉄、イリジウムなどの塩又は錯体）と接触させて、式Ｃの化合物を得る。

実施形態のうち１つでは、式Ｃの化合物は、ワッカー型酸化により調製することができる。任意選択的に水を含有する好適な有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１，２−ジエトキシエタンなど）中の式Ｂの化合物を、任意選択的に銅塩（例えば、ＣｕＣｌ、ＣｕＣｌ_２、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２など）の存在下の触媒量のパラジウム塩（例えば、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（Ｑｕｉｎｏｘ）Ｃ_ｌ２など）、又は銀塩（例えば、ＡｇＯＡｃ、ＡｇＳｂＦ_６など）、及び酸化剤（例えば、分子状酸素、ｔｅｒｔ−ブチル過酸化水素など）で処理して、式Ｃの化合物を得る。

実施形態のうち１つでは、式Ｂの化合物を、酸化剤（例えば、分子状酸素、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなど）の存在下で、金属塩又は金属錯体（例えば、ルテニウム、ロジウム、バナジウム、モリブデン、白金、鉄、イリジウムなどの塩又は錯体）と接触させて、式Ｃの化合物を得る。実施形態のうち１つでは、式Ｂの化合物を、臭素含有塩（例えば、ＬｉＢｒ、ＮａＢｒ、ＫＢｒ、ＣｓＢｒ、テトラアルキルアンモニウムブロミドなど）、及び酸化剤（例えば、Ｈ_２Ｏ_２、オキソン又はその他のペルオキシ硫酸塩、ｍＣＰＢＡ、過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸など）と接触させて、式Ｃの化合物を得る。好適な溶媒としては、アセトン、酢酸、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。任意選択的には、臭素化に使用される溶媒は、水を含有してもよい。

実施形態のうち１つでは、式Ｂの化合物を、任意選択的に水の存在下にて、好適な有機溶媒（例えば、アセトン、酢酸など）中の次亜臭素酸塩（例えば、ＬｉＯＢｒ、ＮａＯＢｒ、ＫＯＢｒ、テトラアルキルアンモニウム次亜臭素酸塩、Ｃａ（ＯＢｒ）_２など）、又は亜臭素酸塩（例えば、ＬｉＯ_２Ｂｒ、ＮａＯ_２Ｂｒ、ＫＯ_２Ｂｒ、テトラアルキルアンモニウム次亜臭素酸塩、Ｃａ（ＢｒＯ_２）_２など）と接触させて、式Ｃの化合物を生成する。実施形態のうちいくつかでは、本開示は、スキーム１及びスキーム３で示される式Ｃの化合物の調製方法に関する。

［式中、Ｒ^４、Ｒ^１１、及びＸは、本明細書で記載されるとおりである］スキーム３によれば、式Ｃの化合物の調製プロセスは
４）式Ｂの化合物を臭素化試薬と反応させて、式Ｂ１の化合物を得るステップ；
５）式Ｂ１の化合物を酸化剤と反応させて、式Ｂ２の化合物を調製するステップ；及び
６）式Ｂ２の化合物を還元剤と反応させて、式Ｃの化合物を調製するステップ（還元性脱臭素化）
で構成される。

特定の実施形態では、本開示は、以下：
１）式Ｂの化合物を、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）の存在下で、ハロゲン化試薬（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドなど）と接触させて、中間体である、式Ｂ’の隣接ハロ（例えば、ブロモ又はヨード）エーテルを形成するステップ（ステップ４ｂ）；
２）隣接ハロ（例えば、ブロモ又はヨード）エーテルＢ’を好適な塩基（例えば、ＤＢＵ、トリエチルアミン、金属アルコキシド塩基など）で処理して、ハロゲンの脱離を介してアルコキシエノールエーテルＢ’’を生成するステップ（ステップ５ｂ）；及び
３）水の存在下でアルコキシエノールエーテルを酸で処理し、式Ｃの化合物をアルコキシエノールエーテルＢ’’を加水分解することにより生成するステップ（ステップ６ｂ）
を含むスキーム３Ａによる化合物Ｃの作製方法に関する。

［式中、Ｒ^１２は、アルキル及びＸであり、Ｒ^４及びＲ^１１は、本明細書で記載されるとおりである］

いくつかの実施形態では、本開示は、スキーム３Ｂで示される式Ｃの化合物の調製方法に関する。

［式中、Ｒ^４、Ｒ^１１、及びＸは、本明細書で記載されるとおりである］

スキーム３Ｂによれば、式Ｃの化合物の調製プロセスは
４）式Ｂの化合物をハロゲン化（例えば、臭素化又はヨウ素化）試薬と反応させて、式Ｂ１ａの化合物を得るステップ（ステップ４ｃ）；
５）式Ｂ１ａの化合物を酸化剤と反応させて、式Ｂ２ａの化合物を調製するステップ（ステップ５ｃ）；及び
６）式Ｂ２ａの化合物を還元剤と反応させて、式Ｃの化合物を調製するステップ（ステップ６ｃ；還元性脱ハロゲン化、例えば脱臭素化又は脱ヨウ素化）
を含む。

本開示はまた、あるいは、Ｃ７保護化合物に適用される、すなわち、Ｃ７がオキソ基の代わりにＯＲ^１１で置換される、本明細書に記載の方法に関する。

本開示のいくつかの実施形態は、中間体の精製（例えば、結晶化による）を容易にするための保護及び／又は脱保護ステップの操作に関する。いくつかの実施形態では、メチルエステル保護ＣＯＯＨとしてのＲ^７の存在は、最後から２番目の中間体を含む中間体の精製を促進する。いくつかの実施形態では、Ｃ３の保護基の保持により、最後から２番目の化合物を含む中間体の精製が促進される。

特定の実施形態では、任意選択的に水を含有し、及び／又は任意選択的に緩衝塩（例えば、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなど）を含有する好適な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、アセトニトリル（ＡＣＮ）、酢酸メチル（ＡｃＯＭｅ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトンなど、又はこれらの混合物）中の式Ｂの化合物を、ハロゲン化試薬（ハロゲンドナー試薬）で処理して、式Ｂ１、Ｂ’又はＢ１ａの化合物を生成する。いくつかの実施形態では、ハロゲン化試薬は、臭素化試薬（臭素ドナー試薬）である。いくつかの実施形態では、ハロゲン化試薬は、ヨウ素化試薬（ヨウ素ドナー試薬）である。

特定の実施形態では、任意選択的に水を含有し、及び／又は任意選択的に緩衝塩（例えば、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなど）を含有する好適な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、アセトニトリル（ＡＣＮ）、酢酸メチル（ＡｃＯＭｅ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトンなど、又はこれらの混合物）中の式Ｂの化合物を、臭素化試薬（臭素ドナー試薬）で処理して、式Ｂ１の化合物を生成する。

特定の実施形態では、溶媒は、混合溶媒系である。実施形態のうちいくつかでは、溶媒は、ＴＨＦ／水、ＡｃＯＭｅ／水、又はＡＣＮ／水系である。実施形態のうち１つでは、溶媒は、アセトニトリル−水系である。実施形態のうち１つでは、溶媒は、ＴＨＦ−水系である。実施形態のうち１つでは、溶媒は、酢酸メチル−水系である。特定の実施形態では、混合溶媒系中の溶媒は、例えば、５：１、４．５：１、４：１、３．５：１、３：１、２．５：１、２：１、１．５：１、又は１：１（有機溶媒：水）が挙げられるが、これらに限定されない固定比で混合される。さらなる実施形態では、溶媒は、三溶媒系である。実施形態のうち１つでは、溶媒系は、アセトン−ＴＨＦ−水である。特定の実施形態では、混合三溶媒系中の溶媒は、例えば、１．５：３：１、１：３：１．５、又は１：３：１、１．５：４：１、１：４：１．５、１：４：１、１．５：５：１、１：５：１．５、１：５：１（有機溶媒１：有機溶媒２：水）が挙げられるが、これらに限定されない固定比で混合される。

いくつかの実施形態では、臭素化試薬は、求電子性臭素化試薬である。実施形態のうち１つでは、臭素化試薬は、臭素である。臭素化試薬又は臭素ドナー試薬は市販されているか、又は当業者により容易に合成することができる。求電子性臭素化試薬としては、フェニルセレニウムブロミド、フェニルセレニウムトリブロミド、ピリジニウムトリブロミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモサッカリン、次亜臭素酸アセチル、Ｎ−ブロモアセトアミド（Ｎ−ｂｒｏｍａｃｅｔａｍｉｄｅ）、テトラメチルアンモニウムトリブロミド、ジブロモヒダントイン（ＤＤＨ、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ））、トリブロモイソシアヌル酸、ジブロモイソシアヌル酸、ジブロマミン−Ｔ（Ｎ，Ｎ−ジブロモ−ｐ−トルエンスルホンアミド）、ジブロマミン−Ｂ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ジメチルアミノピリジンブロミド、及びブロモジクロロイソシアヌル酸（ＢＤＣＣＡ）：

が挙げられるが、これらに限定されない。

特定の実施形態では、臭素化剤（試薬又はドナー）は、ジブロモヒダントイン（１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ））、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ブロモサッカリン、ジブロマミン−Ｔ、又はブロモジクロロイソシアヌル酸（ＢＤＣＣＡ）である。実施形態のうち１つでは、臭素化試薬は、ジブロマミン−Ｔである。別の実施形態では、臭素化試薬は、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）である。別の実施形態では、臭素化試薬はＮＢＳである。実施形態のうち１つでは、ＮＢＳは、ＮＨ_４ＯＡｃ（例えば、触媒性、約０．１〜約０．２当量（ｅｑ．）であって、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、約０．１５、約０．１６、約０．１７、約０．１８、約０．１９、又は約０．２ｅｑ．を含む）と組み合わされて使用される。いくつかの実施形態では、臭素化試薬の化学量論比は、約１．０〜約２．５ｅｑ．であって、約１．０５、約１．１、約１．１５、約１．２、約１．２５、約１．３、約１．３５、約１．４、約１．４５、約１．５、約１．５５、約１．６、約１．６５、約１．７、約１．７５、約１．８、約１．８５、約１．９、約２．０、約２．０５、約２．１、約２．１５、約２．２、約２．２５、約２．３、約２．３５、約２．４、約２．４５、又は約２．５ｅｑ．を含む。

本発明の一態様では、臭素化試薬は、任意選択的に、求核性有機触媒の存在下で使用される。求核性有機触媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルグアニジン、ジメチルアミノピリジン、及びＮ−ブロモアミジン（例えば、＋−イソ−アマリン）が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、ステップ４のブロモ水和（ヒドロキシ臭素化）反応は、約−５０℃で、約−４０℃で、約−３０℃で、約−２０℃で、約−１０℃で、約−５℃で、約０℃で、約５℃で、約１０℃で、約１５℃で、又は約２０℃で実施される。

特定の実施形態では、ステップ４のブロモ水和反応は、約５℃〜約１０℃で実施される。

いくつかの実施形態では、式Ｂ１の化合物であるブロモヒドリンは、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は９５％超の収率で得られる。実施形態のうち１つでは、式Ｂ１の化合物は、精製されるか、又は精製することなく使用することができる。実施形態のうち１つでは、化合物Ｂ１は、酢酸メチル−水溶媒系を使用して約６３％収率で得られる。

いくつかの実施形態では、式Ｂ１の化合物を、還元剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜リン酸トリメチルなど）で処理して、ワークアップ及び単離中に、式Ｂ１の化合物を安定化させる。特定の実施形態では、還元剤は、軽度の還元剤である。実施形態のうち１つでは、還元剤は、さらなる酸化剤（例えば、ＮａＯＣｌ、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酸化水素、過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウムなど）で、任意選択的には、酸化触媒（例えば、クロム塩、ＴＥＭＰＯなど）の存在下で置換され、式Ｂ１の化合物の単離をすることなく、式Ｂ２の化合物を生成することができる。生成物は、好適な有機溶媒（例えば、酢酸エチル、メタｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタンなど）中に抽出して、次の反応ステップの必要に応じて濃縮することができる。

いくつかの実施形態では、ハロゲン化試薬は、求電子性ハロゲン化試薬である。いくつかの実施形態では、ヨウ素化試薬は、求電子性ヨウ素化試薬である。実施形態のうち１つでは、ヨウ素化試薬は、ヨウ素である。別の実施形態では、ヨウ素化試薬は、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）である。ハロゲン化試薬（例えば、臭素化又はヨウ素化試薬）は市販されているか、又は当業者により容易に合成することができる。ヨウ素化試薬又はヨウ素ドナー試薬は市販されているか、又は当業者により容易に合成することができる。求電子性ヨウ素化試薬としては、限定されるものではないが、水存在下のヨウ素、硫酸セリウム水溶液存在下のヨウ素からｉｎ ｓｉｔｕで生成されたＨＯＩ、亜硫酸水素ナトリウムを伴ったＮａＩＯ_４、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｉ−Ｃｌ、Ｉ−Ｆなどが挙げられ、酸化剤（例えば、ＨＩＯ_３、ＨＩＯ_４、Ｈ_５ＩＯ_６、ＨＣｌＯ_４、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）の有無に関わらない。

特定の実施形態では、ヨウ素化剤（試薬又はドナー）は、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）である。実施形態のうち１つでは、ＮＩＳは、触媒性又は非触媒性Ｈ_５ＩＯ_６、ＨＣｌＯ_４、又はＨ_２ＳＯ_４（例えば、触媒性は、約０．１〜約０．３当量（ｅｑ．）であって、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、約０．１５、約０．１６、約０．１７、約０．１８、約０．１９、約０．２ｅｑ、約０．２１ｅｑ、約０．２２ｅｑ、約０．２３ｅｑ、約０．２４ｅｑ、約０．２５ｅｑ、約０．２６ｅｑ、約０．２７ｅｑ、約０．２８ｅｑ、約０．２９ｅｑ、約０．３ｅｑを含み、又は非触媒性は、１．０ｅｑ又は１．０ｅｑ超）と組み合わされて使用される。いくつかの実施形態では、ヨウ素化試薬の化学量論比は、約１．０〜約２．５ｅｑ．であって、約１．０５、約１．１、約１．１５、約１．２、約１．２５、約１．３、約１．３５、約１．４、約１．４５、約１．５、約１．５５、約１．６、約１．６５、約１．７、約１．７５、約１．８、約１．８５、約１．９、約２．０、約２．０５、約２．１、約２．１５、約２．２、約２．２５、約２．３、約２．３５、約２．４、約２．４５、又は約２．５ｅｑ．を含む。

特定の実施形態では、任意選択的に水を含有し、及び／又は任意選択的に緩衝塩（例えば、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなど）を含有する好適な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、アセトニトリル（ＡＣＮ）、酢酸メチル（ＡｃＯＭｅ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジオキサンなど、又はこれらの混合物）中の式Ｂの化合物を、ヨウ素化試薬（ヨウ素ドナー試薬）で処理して、式Ｂ１ａの化合物を生成する。

特定の実施形態では、溶媒は、混合溶媒系である。実施形態のいくつかでは、溶媒は、ジオキサン／水、ＭＴＢＥ／水、又はＡＣＮ／水系である。実施形態のうち１つでは、溶媒は、ジオキサン−水系である。実施形態のうち１つでは、溶媒は、トリフルオロ酢酸を含有するＭＴＢＥ／水系である。実施形態のうち１つでは、溶媒は、ＭＴＢＥ−水系である。特定の実施形態では、ＭＴＢＥ−水系中の溶媒は、例えば、２０：１、１９：１、１８：１、１７：１、１６：１、１５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１１：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４．５：１、４：１、３．５：１、３：１、２．５：１、２：１、１．５：１、又は１：１（有機溶媒：水）が挙げられるがこれらに限定されない固定比で混合される。特定の実施形態では、ジオキサン−水系中の溶媒は、例えば、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４．５：１、４：１、３．５：１、３：１、２．５：１、２：１、１．５：１、又は１：１（有機溶媒：水）が挙げられるがこれらに限定されない固定比で混合される。

いくつかの実施形態では、ステップ４のヨード水和（ヒドロキシヨウ素化）反応は、約−１０℃で、約−５℃で、約０℃で、約５℃で、約１０℃で、約１５℃で、約２０℃で、約２５℃で、約３０℃で、約３５℃で、約４０℃で、約４５℃で、又は５０℃で実施される。

特定の実施形態では、ステップ４のヨード水和反応は、約０℃〜約５℃で実施される。

いくつかの実施形態では、式Ｂ１ａ（例えば、Ｈａｌがヨードである場合はヨードヒドリン）の化合物は、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は９５％超の収率で得られる。実施形態のうち１つでは、式Ｂ１ａの化合物は、精製されるか、又は精製することなく使用することができる。実施形態のうち１つでは、化合物Ｂ１ａは、ジオキサン−水溶媒系を使用して約９０％収率で得られる。

いくつかの実施形態では、式Ｂ１ａの化合物を、還元剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜リン酸トリメチルなど）で処理して、ワークアップ及び単離中に、式Ｂ１ａの化合物を安定化させる。特定の実施形態では、還元剤は、軽度の還元剤である。実施形態のうち１つでは、還元剤は、さらなる酸化剤（例えば、ＮａＯＣｌ、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酸化水素、過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウムなど）で、任意選択的には、酸化触媒（例えば、ルテニウム塩、クロム塩、ＴＥＭＰＯなど）の存在下で置換されて、式Ｂ１ａの化合物の単離をすることなく、式Ｂ２ａの化合物を生成することができる。生成物は、好適な有機溶媒（例えば、酢酸エチル、メタｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタンなど）中に抽出して、次の反応ステップの必要に応じて濃縮することができる。

特定の実施形態では、任意選択的に水を含有する好適な有機溶媒（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリルなど；又はこれらの混合物）中の式Ｂ１の化合物を、酸化剤と接触させて、式Ｂ２の化合物を生成する。生成物は、好適な有機溶媒（例えば、酢酸エチル、メタｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタンなど）中に抽出して、次の反応ステップの必要に応じて濃縮することができる。

特定の実施形態では、任意選択的に水を含有する好適な有機溶媒（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリルなど；又はこれらの混合物）中の式Ｂ１ａの化合物（例えば、Ｈａｌがヨードである場合はヨードヒドリン）を、酸化剤と接触させて、式Ｂ２ａの化合物を生成する。生成物は、好適な有機溶媒（例えば、酢酸エチル、メタｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタンなど）中に抽出して、次の反応ステップの必要に応じて濃縮することができる。

いくつかの実施形態では、酸化剤としては、共酸化剤（例えば、硝酸アンモニウム、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酢酸、ＮａＯＣｌ、Ｃａ（ＯＣｌ）_２など）と組み合わせた、化学量論的に過剰の、又は触媒量のクロム酸又はクロム塩（例えば、Ｎａ_２Ｃｒ_２Ｏ_７）、マンガン塩（例えば、ＫＭｎＯ_４）、銀塩（例えば、Ａｇ_２ＣＯ_３）、鉄塩（例えば、Ｋ_２ＦｅＯ_４）、セリウム塩（例えば、Ｃｅ（ＳＯ_４）_２）、ルテニウム塩（例えば、Ｎａ_２ＲｕＯ_４）、及びＮ−ブロモ誘導体（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ジメチルジブロモヒダントイン、Ｎ−ブロモアセトアミドなど）が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、酸化剤は、金属塩の非存在下で用いることができる。特定の実施形態では、酸化剤を臭素化ステップ中に使用して、式Ｂ１の中間化合物を式Ｂ２の化合物に直接変換することができる。

いくつかの実施形態では、酸化剤としては、共酸化剤（例えば、硝酸アンモニウム、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酢酸、ＮａＯＣｌ、Ｃａ（ＯＣｌ）_２など）と組み合わせた、化学量論的に過剰の、又は触媒量のクロム酸又はクロム塩（例えば、Ｎａ_２Ｃｒ_２Ｏ_７）、マンガン塩（例えば、ＫＭｎＯ_４）、銀塩（例えば、Ａｇ_２ＣＯ_３）、鉄塩（例えば、Ｋ_２ＦｅＯ_４）、セリウム塩（例えば、Ｃｅ（ＳＯ_４）_２）、ルテニウム塩（例えば、Ｎａ_２ＲｕＯ_４）、及びＮ−ハロ誘導体（例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ジメチルジブロモヒダントイン、Ｎ−ブロモアセトアミドなど）が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、酸化剤は、金属塩の非存在下で用いることができる。特定の実施形態では、酸化剤をハロゲン化、例えばヨウ素化ステップ中に使用して、式Ｂ１ａの中間化合物を式Ｂ２ａの化合物に直接変換することができる。

式Ｂ２の化合物、ブロモケトンは、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は９５％超の収率で得られる。実施形態のうち１つでは、式Ｂ２の化合物は、定量的収率、例えば約１００％で調製される。実施形態のうち１つでは、式Ｂ２の化合物は、精製されるか、又は精製することなく使用することができる。

いくつかの実施形態では、任意選択的に水を含有する好適な有機溶媒（すなわち、酢酸、メタノール、ＴＨＦなど）中の式Ｂ２の化合物を、還元剤と接触させて、式Ｃの化合物を生成する。

いくつかの実施形態では、式Ｂ２ａの化合物、ハロケトン（例えば、ブロモケトン又はヨードケトン）は、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は９５％超の収率で得られる。実施形態のうち１つでは、式Ｂ２ａの化合物は、定量的収率、例えば約１００％で調製される。実施形態のうち１つでは、式Ｂ２ａの化合物は、精製されるか、又は精製することなく使用することができる。

いくつかの実施形態において、任意選択的に水を含有する好適な有機溶媒（すなわち、酢酸、メタノール、ＴＨＦなど）中の式Ｂ２ａの化合物を、還元剤と接触させて、式Ｃの化合物を生成する。

好適な還元剤としては、オルガノシラン（例えば、トリエチルシラン、ヘキサメチルジシランなど）、トリアルキルホスフィン（例えば、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィンなど）、トリフェニルホスフィン、１，３−ジアルキル−２−フェニルベンズイミダゾリン（例えば、１，３−ジメチル−２−フェニルベンズイミダゾリン）、ルイス酸（例えば、ＢＦ_３）存在下のヨウ化物塩（例えば、ＬｉＩ、ＮａＩ、ＫＩ、ＣｓＩなど）、ヨウ化水素酸、亜鉛−銅対、ゼロ価金属（例えば、Ｌｉ^０、Ｎａ^０、Ｋ^０、Ｃａ^０、Ａｌ^０、Ｆｅ^０、Ｚｎ^０など）及びこれらの対応する低原子価金属塩（例えば、クロム、スズ、サマリウム、マンガン、チタンの低原子価塩、例えば、それぞれＣｒＣｌ_２、ＳｎＣｌ_２、ＳｍＩ_２、Ｍｎ（ＯＡｃ）_３、ＴｉＣｌ_３など）、アニリン又は置換アニリン（例えば、ＰｈＮＨ_２、ＰｈＮＨＭｅなど）、並びに触媒（例えば、パラジウム、白金、ルテニウム、鉄、ニッケルなど）存在下の水素が挙げられるが、これらに限定されない。実施形態のうち１つでは、脱臭素化は、好適な溶媒（例えば、ＡｃＯＨ）及び高温（例えば、還流）中で、アセテート塩（例えば、ＡｃＯＮａ）の存在下にて、Ｚｎ（ダスト）を使用して実施される。式Ｃのジケトン化合物は、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は９５％超の収率で得られる。実施形態のうち１つでは、式Ｃの化合物は、定量的収率、例えば約１００％で調製される。実施形態のうち１つでは、式Ｃの化合物は、精製されるか、又は精製することなく使用することができる。

本開示の実施形態のうち１つは、スキーム４で示されるステップを含む式Ｂ２’の化合物の作製方法に関する。

［式中、Ｒ^４、Ｒ^１１、及びＸは、本明細書で記載されるとおりである］

実施形態のうち１つでは、本開示は、スキーム４Ａで示されるステップを含む式Ｂ２’の化合物の作製方法に関する。

［式中、Ｒ^４、Ｒ^１１、及びＸは、本明細書で記載されるとおりである］好適な有機溶媒（例えば、エタノール、酢酸など、又はこれらの混合物）中の式Ｂ１ａのハロゲン化（例えば、臭素化又はヨウ素化）化合物（ハロヒドリン、例えば、ブロモヒドリン又はヨードヒドリン）を、触媒若しくは金属試薬（例えば、Ｒａｎｅｙ（登録商標）−ニッケル（Ｒａｎｅｙ Ｎｉ又はＲａ−Ｎｉ）又はゼロ価亜鉛若しくはマグネシウム）で、又は任意選択的には水素及び触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｎｉ、及びこれらの塩など）の存在下で処理して、式Ｂ２’の化合物を生成する。

好適な有機溶媒（例えば、エタノール、酢酸など、又はこれらの混合物）中の式Ｂ１又はＢ１ａのハロゲン化化合物（ハロヒドリン、例えば、ヨードモヒドリン又はブロモヒドリン）を、触媒若しくは金属試薬（例えば、Ｒａｎｅｙ（登録商標）−ニッケル、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ、Ｒａ−Ｎｉ）で、又は任意選択的には水素及び触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｎｉ、及びこれらの塩など）の存在下で処理して、式Ｂ２又はＢ２ａの化合物を生成する。好適な有機溶媒（例えば、エタノール、酢酸など、又はこれらの混合物）中の式Ｂ１の臭素化化合物（ブロモヒドリン）を、触媒若しくは金属試薬（例えば、Ｒａｎｅｙ（登録商標）−ニッケル、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ、Ｒａ−Ｎｉ）で、又は任意選択的には水素及び触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｎｉ、及びこれらの塩など）の存在下で処理して、式Ｂ２の化合物を生成する。特定の実施形態では、還元性脱ハロゲン化は、中性、塩基性、又は酸性条件下で実施され得る。特定の実施形態では、金属試薬は、単独で理論量で、又は水素の存在下で触媒量で使用され得る。他の実施形態では、水素ドナー（１，３−シクロヘキサジエン、１，７−オクタジエン、シクロヘキセン、ギ酸アンモニウム、ギ酸カリウム、ギ酸、エタノール、ｉ−プロパノールなど）を使用して、触媒的移動水素化下で反応を実施することができる。実施形態のうち１つでは、水素化及び触媒的移動水素化は、連続したフロー条件下で実施される。式Ｂ２’の化合物は、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は９５％超の収率で得られる。実施形態のうち１つでは、式Ｂ２’の化合物は、定量的収率、例えば約１００％で調製される。実施形態のうち１つでは、式Ｂ２’の化合物は、精製されるか、又は精製することなく使用することができる。

実施形態のうち１つでは、本開示は、スキーム５で示されるステップを含む式Ｃの化合物の作製方法に関する。

［式中、Ｒ^４、Ｒ^１１、及びＸは、本明細書で記載されるとおりであり、ＢＹ_２−は、ホウ素部分であり、ここでＹは、例えば、アルキル基、ハロゲン、水素、アミン、又はアルコールである］

スキーム５における式Ｃの化合物の作製方法は：
４ａ）式Ｂの化合物をボラン試薬と反応させて、式Ｂ１’の化合物を調製するステップ；
５ａ）式Ｂ１’の化合物を酸化試薬と反応させて、式Ｂ２’の化合物を得るステップ；及び
６ａ）式Ｂ２’の化合物を酸化試薬と反応させて、式Ｃの化合物を調製するステップ
を含む。

本開示の特定の実施形態では、非プロトン性有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタン、１，２−ジエトキシエタン、ヘプタンなど）中の式Ｂの化合物を、ボラン試薬と接触させて、式Ｂ１’の化合物を形成する。反応が完了したら、混合物を酸化剤と接触させて、Ｃ−１１にアルコールを含む式Ｂ２’の化合物を形成する。混合物は、好適な有機溶媒（例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど）中に溶媒抽出を介してワークアップを受けることができ、得られた溶液を必要に応じて濃縮するか、又は溶媒をより適切な溶媒に交換する。次いで式Ｂ２’の化合物の溶液を酸化剤と接触させて、式Ｃの化合物を生成する。

ボラン試薬（「Ｂ」）としては、ＢＨ_３及びこれらの錯体（例えば、ＢＨ_３−ＴＨＦ、ＢＨ_３−ＤＭＳ、ＢＨ_３−ＮＨ_３など）、アルキルＢＨ_２構造のモノアルキルボラン（例えば、モノ−テキシルボラン、モノ−イソピノカンフェイルボランなど）、ジアルキルＢＨ構造のジアルキルボラン（例えば、ジシアミルボラン、ジテキシルボラン、ジシクロペンチルボラン、９−ＢＢＮなど）、モノクロロボラン及びこれらの錯体（例えば、ＣｌＢＨ_２−ＴＨＦ、ＣｌＢＨ_２−ＤＭＳなど）、ジクロロボラン及びこれらの錯体（例えば、Ｃｌ_２ＢＨ−ＴＨＦ、Ｃｌ_２ＢＨ−ＤＭＳなど）、並びにカテコールボランが挙げられるがこれらに限定されない。

式Ｂ１’の化合物を酸化するための酸化剤としては、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、オキソン、及び分子状酸素が挙げられるがこれらに限定されない。

式Ｂ２’の化合物を酸化するための酸化剤としては、共酸化剤（例えば、硝酸アンモニウム、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酢酸、ＮａＯＣｌ、Ｃａ（ＯＣｌ）_２、ＮａＩＯ_４、Ｈ_５ＩＯ_６など）と組み合わせた、化学量論的に過剰の、又は触媒量のクロム酸又はクロム塩（例えば、Ｎａ_２Ｃｒ_２Ｏ_７）、マンガン塩（例えば、ＫＭｎＯ_４）、銀塩（例えば、Ａｇ_２ＣＯ_３）、鉄塩（例えば、Ｋ_２ＦｅＯ_４）、セリウム塩（例えば、Ｃｅ（ＳＯ_４）_２）、ルテニウム塩（例えば、Ｎａ_２ＲｕＯ_４）が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、酸化剤は、金属塩の非存在下で用いることができる。いくつかの実施形態では、酸化触媒、例えば、ＴＥＭＰＯを用いてもよい。

いくつかの実施形態では、本開示は、スキーム５［式中、Ｒ^４、Ｒ^１１、及びＸは、本明細書に記載されるとおりである］のプロセスに従う式Ｃ２の化合物の調製方法に関する。

スキーム６によれば、式Ｃ２の化合物の調製プロセスは：
７）式Ｃの化合物を脱保護して、式Ｃ１の化合物又はその薬学的に許容される塩を得るステップ；及び
８）式Ｃ１の化合物を還元試薬と反応させて、式Ｃ２の化合物を調製するステップを含む。

いくつかの実施形態では、ステップ８の還元試薬としては、ＮａＢＨ_４、ＮａＣＮＢＨ_３、ＬｉＢＨ_４、（ｉ−Ｂｕ_２ＡｌＨ）_２、Ｌ−セレクトリド、Ｋ−セレクトリドが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、還元試薬はＮａＢＨ_４又はＬｉＢＨ_４である。還元剤は、ＣｅＣｌ_３、ＣｏＣｌ_２、及びケトン還元を促進するために使用することができ、亜鉛（ＩＩ）、カルシウム（ＩＩ）、マグネシウム（ＩＩ）、アルミニウム（ＩＩＩ）塩が挙げられるがこれらに限定されない他のルイス酸などの追加試薬と組み合わせて使用することができる。

いくつかの実施形態では、少なくとも２モル当量の還元剤が使用される。いくつかの実施形態では、約２当量〜約３当量の還元剤が使用される。別の実施形態では、モル比（又はモル当量）は、約２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、又は５．０当量である。

還元は、好適な溶媒中で実施される。一実施形態では、還元は水中で実施される。一実施形態では、還元はアルコール性溶媒中で実施される。一実施形態では、アルコール性溶媒はメタノールである。一実施形態では、アルコール性溶媒はイソプロパノールである。一実施形態では、アルコール性溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態では、還元は、塩基の存在下で実施される。一実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムである。一実施形態では、塩基は水酸化ナトリウムであり、溶媒は水である。

一実施形態では、ステップ８の還元は、約２時間〜約５０時間の時間、例えば、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２５時間、約３０時間、約３５時間、約４０時間、約４５時間、又は約５０時間で実施される。

一実施形態では、ステップ８の還元は、約１５℃〜約１００℃の温度、並びに中間の任意の温度、例えば、約２０℃で、約２５℃で、約３０℃で、約４０℃で、約５０℃で、約６０℃で、約７０℃で、約８０℃で、約９０℃で、又は約１００℃で実施される。

一実施形態では、還元は、約−１０℃〜約１５℃、例えば、約−１０℃、約−５℃、約０℃、約３℃、約５℃、約７℃、約１０℃、又は約１５℃の温度、並びに中間の任意の温度で実施される。一実施形態では、還元は約５℃で実施される。

ステップ７の脱保護試薬は、選択された保護基に依存し、当業者に公知の標準的な試薬（本明細書で議論される試薬を含む）から選択することができる。

特定の実施形態では、スキーム１のプロセスは、式ＩＩ：

の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグを提供する。

特定の実施形態では、スキーム１のプロセスは、式ＩＩＩ：

の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグを提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩＩａ：

の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグの作製方法に関する。

いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩＩｂ：

の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグの作製方法に関する。

特定の実施形態では、スキーム１のプロセスは、式１００：

の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグを提供する。

態様のうち１つでは、本開示は、式Ｉａ：

［式中、
破線の結合（−−−−）は、二重又は単結合のいずれかを表し、ここで二重結合は、Ｃ１２〜Ｃ１３、又はＣ１３〜Ｃ１４、又はＣ１３〜Ｃ１７間に存在し；
Ｒ^２及びＲ^３は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ_３Ｈ、ＯＣＯＣＨ_３、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ハロゲン、若しくは１つ以上のハロゲン若しくはＯＨで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はＲ^２及びＲ^３は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、１つ以上のハロゲン若しくはＯＨで任意選択的に置換されているアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ_３Ｈ、ＯＣＯＣＨ_３、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ハロゲン、若しくは１つ以上のハロゲン若しくはＯＨで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はＲ^５及びＲ^６は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し；
Ｒ^７は、ＯＨ、ＯＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＯＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＳＯ_３Ｈ、ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、又は任意選択的に置換されたテトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、ピリミジン、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル、若しくは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり；
Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、若しくは１つ以上のハロゲン若しくはＯＨで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はＲ^８及びＲ^９は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員の炭素環、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、又はＲ^９及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員の炭素環、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０又は１である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体の調製方法に関する。

特定の態様では、式Ｉａの化合物は、式Ｉｂ：

［式中、
Ｒ^２及びＲ^３は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、若しくは任意選択的に１つ以上のハロゲン若しくはＯＨで置換されているアルキルであり、又はＲ^２及びＲ^３は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、１つ以上のハロゲン若しくはＯＨで任意選択的に置換されているアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ_３Ｈ、ＯＣＯＣＨ_３、ＯＰＯ_３Ｈ_２、若しくはハロゲンであり、又はＲ^５及びＲ^６は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し、
Ｒ^７は、ＯＨ、ＯＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＯＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＳＯ_３Ｈ、ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、又は任意選択的に置換されたテトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、ピリミジン、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル、若しくは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり；
Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、若しくは１つ以上のハロゲン若しくはＯＨで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はＲ^８及びＲ^９は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員の炭素環、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、又はＲ^９及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員の炭素環、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０又は１である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体である。

いくつかの実施形態では、式Ｉａ又はＩｂの化合物は、式Ｄ５

［式中、
Ｒ^７は、ＯＨ、ＯＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＯＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＳＯ_３Ｈ、ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、又は任意選択的に置換されたテトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、ピリミジン、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル、若しくは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり；
Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、若しくは１つ以上のハロゲン若しくはＯＨで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はＲ^８及びＲ^９は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員の炭素環、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、又はＲ^９及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員の炭素環、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０又は１である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグである。

いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｄ５の構造を有する式Ｉａ（又はＩｂ）の化合物の作製方法であって、スキーム７で示されるステップ１〜８を含む方法に関する。式Ｉａ（又はＩｂ）の化合物は、スキーム７に類似した合成スキームに従って調製することができる。

スキーム７によれば、式Ｉａの化合物の調製方法は：
ａ）式Ｄの化合物を保護して、式Ｄ１の化合物を調製するステップ；
ｂ）式Ｄ１の化合物を活性化試薬と反応させて、Ｃ−１２アルコールを脱離基に変換し、それにより式Ｄ２の化合物を調製するステップ；
ｃ）式Ｄ２の化合物を塩基と反応させて、式Ｄ３の化合物を調製するステップ；
ｄ）式Ｄ３の化合物を水素化触媒の存在下で水素源と反応させて、式Ｄ４の化合物を生成するステップ：及び
ｅ）式Ｄ４の化合物を脱保護試薬及び還元剤と反応させて、式Ｄ５の化合物を調製するステップ
を含み、
式中、Ｒ^１１は保護基であり、Ｘは、

であり、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、Ｒ^１１又は別の保護基によって保護されていてもよい。

活性化剤としては、限定されるわけではないが、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ノナフルオロブタンスルホニルクロリド、塩化チオニル、ＳＯ_３−ピリジン、塩化ホスホリル、臭化ホスホリルなどが挙げられ、好適な塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、イミダゾールなど）の存在下で、式Ｄ２［式中、ＬＧは、脱離基（例えば、スルホネート誘導体、リン酸化誘導体、ハロゲン化物など）である］の中間体化合物を生成する。

式Ｄ２の化合物の転位のための塩基としては、適切な高沸点溶媒（例えば、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵ、ＤＭＩ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなど）、又は低沸点溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦなど）中の、アセテート塩（例えば、ＬｉＯＡｃ、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＣｓＯＡｃ）、ＤＢＵ、金属アルコキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムアミラートなど）、イミダゾール、ピリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。式Ｄ２の化合物の転位のための最適温度は、約−２０℃〜約１２０℃の範囲であり得、生成される脱離基の性質に依存する。あるいは、活性化剤、塩基、及び温度を選択して、式Ｄ２の化合物を単離させることなく、単一ステップで式Ｄ１の化合物の、式Ｄ３の化合物への直接変換を促進することができる。

式Ｄ３の化合物の水素化のための水素源及び触媒としては、固体担体（例えば、炭素、シリカゲル、アルミナ、ＳＭＯＰＥＸ（登録商標）（メルカプトエチルアクリレートグラフト重合化ポリオレフィン繊維）、珪藻土など）上の触媒性パラジウム、白金、ニッケルなどの存在下で、任意選択的に、塩又は有機溶媒形態の、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ヒドラジンなどの組み合わせが挙げられ得るがこれらに限定されない。

脱保護試薬は、当業者に公知の標準試薬から選択することができ、選択された保護基に依存する。例えば、Ｃ−３のアシル又はカーボネート保護基及び側鎖酸のエステル保護基のために、金属水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨなど）を使用して、側鎖エステル官能基を除去しながら、Ｃ−３アシル官能基を除去することができる。後続のステップでは、中間体を、任意選択的に水性水酸化ナトリウムの存在下で、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられ得るがこれらに限定されない還元剤で還元することができる。あるいは、還元ステップは、脱保護の前に行ってもよく、還元剤としては、前述の水素化ホウ素試薬に加えて、ボラン錯体、並びにその一置換及び二置換誘導体（例、ＢＨ_３ ＴＨＦ、テキシルボラン、ジシアミルボラン、カテコールボランなど）が含まれてもよく、続いて、適切な脱保護試薬で処理されて、式Ｄ５の化合物を生成する。

実施形態のうち１つでは、式Ｉａの化合物は、化合物Ｄ３又はその脱保護類似体である。

実施形態のうち１つでは、式Ｉａの化合物は、化合物４４

の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体である。

実施形態のうち１つでは、式４４の化合物は、化合物４４ａ

の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体である。

一実施形態では、式Ｉａの化合物は、化合物Ｄ５、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体である。

実施形態のうち１つでは、式Ｉｂの化合物は、化合物４５

の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体である。

態様のいくつかでは、本開示は、式Ｉの化合物の調製方法であって、スキーム８で示されるステップを含む方法に関する。

実施形態のうち１つでは、式Ｅの化合物は、Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．５９ （２０１６） ９２０１−９２１４に先に記載されている手順に基づいた７ステップの式Ａの化合物から調製される。

実施形態のうちいくつかでは、式Ｅの化合物は、１２−ケト転位を受けて、式Ｆ１の化合物を提供する。実施形態のうち１つでは、式Ｆ１の化合物は、スキーム９に従って調製される。

［式中、Ｒ^４、Ｒ^１１、及びＸは、本明細書で記載されるとおりである］

スキーム９によれば、式Ｆ１の化合物の調製プロセスは：
ａ）式Ｅの化合物をニトロ化試薬と反応させて、式Ｅ１の化合物を調製するステップ；
ｂ）式Ｅ１の化合物を酸性媒体中で還元して、式Ｅ２の化合物を得るステップ；
ｃ）酸化及び還元法を用いて、式Ｅ２の化合物を式Ｆ１の化合物に変換するステップ
を含む。

態様のいくつかでは、式Ｅ１の化合物は、酸（例えば、ＨＮＯ_３、酢酸、ＨＦなど）、又は塩基（例えば、ｔ−ブトキシドなど）の存在下で、ニトロ化剤（例えば、ｎ−ブチルニトレート、ニトロシクロヘキサジエノン、チオニルニトレートなど）と反応させることによって調製される。いくつかの実施形態では、反応は、約２５℃、約３５℃、約４５℃、又は約５５℃で実施される。

本開示のいくつかの実施形態は、塩基性又は酸性媒体中で、還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４、ＮａＣＮＢＨ_３、ＬｉＢＨ_４、ｉ−Ｂｕ_２ＡｌＨなど）を使用することにより、式Ｅ１の化合物を、式Ｅ２の化合物に変換する方法に関する。いくつかの実施形態では、反応は、約０℃、約２５℃、約３５℃、約４５℃、若しくは約５５℃で、又は適切な溶媒（例えば、塩化メチレン、メタノールなど）の還流温度までで実施される。

特定の実施形態では、オキソン、ＴｉＣｌ_３、ＤＢＵ、ＫＭｎＯ_４／ＫＯＨ、及びＫＨ／Ｍｅ_３ＳｉＣｌが挙げられるがこれらに限定さない試薬を用いて、Ｎｅｆ反応により、式Ｅ２の化合物は、式Ｆ１の化合物に変換される。あるいは、セリウムトリクロリドの存在下で、還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４、ＮａＣＮＢＨ_３、ＬｉＢＨ_４など）で還元することにより、式Ｅ１の化合物は、式Ｅ２のニトロアルケンに変換され得る（Ｓｔｏｒｋ Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２５（１９８４）５３６７）。式Ｆ１の化合物は、スキーム８で示され、本明細書に記載される式Ｃ２の化合物に変換される（スキーム１〜６にも示され、本明細書に記載されている脱保護及び還元による）。

実施形態のうち１つでは、式Ｆ１の化合物は、スキーム１０に従って調製される。

［式中、Ｒ^４、Ｒ^１１、及びＸは、本明細書で記載されるとおりである］スキーム１０によれば、式Ｆ１の化合物の調製プロセスは、以下：
ａ）式Ｅの化合物をヒドラジド試薬で処理して、式Ｅ１’の化合物を得るステップ；
ｂ）式Ｅ１’の化合物をアルキルリチウム試薬と反応させて、式Ｅ２’のビニルシランを得るステップ；
ｃ）式Ｅ２’の化合物を式Ｅ３’のエポキシドに酸化するステップ；
ｄ）式Ｅ３’の化合物を式Ｅ４’のβ−シリルアルコールに還元するステップ；
ｅ）式Ｅ４’の化合物を酸化剤で処理し、加水分解的脱シリル化条件下で操作して、式Ｆ１の化合物を形成するステップ
を含む。

いくつかの態様では、式Ｅ１’の化合物は、酸性媒体（例えば、酢酸、ギ酸など）中で、ヒドラジド試薬（例えば、ベンゼンスルホニルヒドラジド、ニコチン酸ヒドラジド、プロパン酸ヒドラジド、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド、ギ酸ヒドラジド、３−ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド、ｐ−トルイル酸ヒドラジド、ｍ−アニス酸ヒドラジドなど）と反応させることにより、化合物Ｅから調製される。いくつかの実施形態では、反応は、触媒量の酸（ＨＣｌ、ｐ−トルエンスルホン酸など）の存在下で、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）中で実施され得る。いくつかの実施形態では、式Ｅ１’の化合物は、約６０％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は９５％超の収率で得られる。式Ｅ’の化合物は、（例えば、クロマトグラフィー又は結晶化によって）精製されるか、又は精製することなく次のステップ用に使用することができる。実施形態のうち１つでは、式Ｅ’の化合物は、結晶化され、任意選択的に再結晶化される。実施形態のうち１つでは、式Ｅ’の化合物は、精製することなく使用される。

本出願で開示されるいくつかの実施形態は、アルキルリチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、エチリチウム（ｅｔｈｙｌｉｔｈｉｕｍ）、ｔ−ブチリチウム（ｔ−ｂｕｔｙｌｉｔｈｉｕｍ）など）、塩基（例えば、トリメチルアミン、テトラメチレンジアミン、ピリジン、ジエチルアミン、ルチジンなど）、及びシリル化剤（例えば、クロロトリメチルシラン、メチルジクロロシラン、メチルジエトキシシラン、メチルジメトキシシラン、トリクロロシラン、トリエトキシシラン、トリメトキシシランなど）を用いて、適切な条件下又は適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル）中で、低温（約−７８℃、約−６５℃、約−５５℃、約−４５℃、約−３５℃、約−２５℃、約−１５℃、又は約０℃）にて、式Ｅ１’の化合物をＥ２’の化合物に変換する方法に関する。

特定の実施形態では、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、水／アセトニトリル、トルエンなど）中のｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、Ｈ_２Ｏ_２、オキソン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどが挙げられるがこれらに限定されない酸化試薬を用いて、式Ｅ２’の化合物は、式Ｅ３’の化合物に変換される。

いくつかの実施形態では、化合物Ｅ２’は、還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ_４、ＬｉＢＨ_４、ＮａＢＨ_４、Ｎａ（ＢＨ_３ＣＮ）、リチウムアルミニウムヘキサハイドライドなど）と反応して、式Ｅ４’の化合物を得る。

いくつかの実施形態では、ｉｎ ｓｉｔｕでクロム酸を生成する強酸性媒体中のクロム試薬（例えば、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリウム、三酸化クロム）を用いた式Ｅ４’のβ−シリルアルコールの酸化により、式Ｆ１の化合物が生成される。式Ｆ１の化合物は、スキーム８で示され、本明細書に記載される式Ｃ２の化合物に変換される（スキーム１〜６にも示され、本明細書に記載されている脱保護及び還元による）。

実施形態のうち１つでは、式Ｆ１の化合物は、スキーム１１に従って調製される。

［式中、Ｒ^４、Ｒ^１１、及びＸは、本明細書で記載されるとおりである］

スキーム１１によれば、式Ｆ１の化合物の調製方法は、以下：
ａ）式Ｅの化合物をチオール化剤で処理して、式Ｅ３’’の化合物を形成するステップ；
ｂ）式Ｅ３’’の化合物を式Ｅ４’’の化合物に還元するステップ；
ｃ）Ｅ４’’’を対応するＣ１２アセテートに変換し、加水分解して式Ｆ１の化合物を得るステップ
に基づく。特定の実施形態では、式Ｅ３’’の化合物は、式Ｅの化合物から、塩基（例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシドなど）の存在下の、１，３−プロパンジチオールジ−ｐ−トルエンスルホネートが挙げられるがこれに限定されないチオール化剤と反応させることによって調製される。

別の実施形態では、式Ｅ３’’の化合物は、ＬｉＡｌＨ_４、ＮａＢＨ_４、ＮａＣＮＢＨ_３、ＬｉＢＨ_４、ｉ−Ｂｕ_２ＡｌＨなどが挙げられるがこれらに限定されない還元剤を用いて還元され、式Ｅ４’’の化合物を得る。いくつかの実施形態では、反応は、約０℃、約２５℃、約３５℃、約４５℃、若しくは約５５℃で、又は適切な溶媒（例えば、塩化メチレン、メタノールなど）の還流温度までで実施される。
いくつかの態様では、式Ｅ４’’の化合物は、還元剤（例えば、Ｃａ／ＮＨ_３、Ｌｉ／ＮＨ_３、Ｎａ／ＮＨ_３、Ｌｉ／ＥＤＡなど）を用いた加水分解によって、式Ｆ１の化合物に変換される。式Ｆ１の化合物は、スキーム８で示され、本明細書に記載される式Ｃ２の化合物に変換される（スキーム１〜６にも示され、本明細書に記載されている脱保護及び還元による）。

実施形態のうちいくつかでは、式Ｅ４’’’の化合物は、１１，１２−エポキシ化／開環変換を受け式Ｈの化合物を得る。実施形態のうち１つでは、式Ｈの化合物は、スキーム１２に従って調製される。

［式中、Ｒ^４、Ｒ^１１、及びＸは、本明細書で記載されるとおりである］

スキーム１２によれば、式Ｃ２の化合物の調製プロセスは、以下：
ａ）式Ｅの化合物を臭素化して、式Ｅ４’’’の化合物を調製するステップ；
ｂ）式Ｅ４’’’の化合物を塩基性媒体中で還元して、式Ｆ２の化合物を得るステップ；
ｃ）還元性エポキシド開環して、式Ｈの化合物を形成するステップ；
ｄ）脱保護して、式Ｃ２の化合物を得るステップ
を含む。

実施形態のうち１つでは、式Ｆ２の化合物は、Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．５９ （２０１６） ９２０１−９２１４に先に記載されている手順に基づいた３ステップの式Ｅの化合物から調製される。あるいは、式Ｆ２の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、水／アセトニトリル、トルエンなど）中の酸化試薬（ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、Ｈ_２Ｏ_２、オキソン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド）を用いて調製される。式Ｈの化合物は、本明細書に示され、記載されているとおり、式Ｃ２の化合物に変換される。

特定の実施形態では、式Ｈの化合物は、式Ｆ２の化合物から、好適な有機溶媒（例えば、エタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、ピリジン、水など、又はこれらの混合物）中での触媒又は金属試薬（例えば、Ｒａｎｅｙ（登録商標）−Ｎｉｃｋｅｌ、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ、Ｒａ−Ｎｉ）を用いた水素化分解により、又は任意選択的に、水素及び触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｎｉ、及びこれらの塩など）の存在下で調製される。特定の実施形態では、金属試薬は、単独で理論量で、又は水素の存在下で触媒量で使用され得る。他の実施形態では、水素ドナー（１，３−シクロヘキサジエン、１，７−オクタジエン、シクロヘキセン、ギ酸アンモニウム、ギ酸カリウム、ギ酸、エタノール、ｉ−プロパノールなど）を使用して、触媒的移動水素化下で反応を実施することができる。実施形態のうち１つでは、水素化及び触媒的移動水素化は、連続したフロー条件下で実施される。

別の実施形態では、式Ｆ２の化合物は、室温、約３０℃、約４０℃、若しくは約５０℃の適切な溶媒（例えば、エチレンジアミン、アンモニア、エタノール、メタノールなど）中の溶解金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、又は有機溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン、メタノール、エタノール、水など、又は混合物）中のルイス酸（例えば、ＡｌＢｒ_３、ＡｌＣｌ_３、ＢＣｌ_３、ＢＦ_３、Ｃ_４Ｈ_８ＢＦ_３Ｏ_４、ＣＨ_４ＢＦ_３Ｏ、ＢＦ_３・Ｃ_２Ｈ_６Ｏ、Ｃ_４Ｈ_８ＢＦ_３Ｏ、ＳｎＣｌ_４、ＡｌＣｌ１_２Ｔｉ_３、Ｃｌ_４Ｔｉ、Ｂｉ（ＯＴｆ）_３、ＭｇＣｌＯ_４、ＺｎＩなど）と結合した金属水素化物（例えば、ＮａＢＨ_４、ＮａＣＮＢＨ_３、ＬｉＢＨ_４、ＮａＨ、水素化トリブチルスズ、ｉ−Ｂｕ_２ＡｌＨ）と反応する。

実施形態のうちいくつかでは、式Ｅの化合物は、９，１１−エポキシ化／開環変換を受けて、式Ｃ２の化合物を得る。実施形態のうち１つでは、式Ｃ２の化合物は、スキーム１３に従って調製される。

［式中、Ｒ^４、Ｒ^１１、及びＸは、本明細書で記載されるとおりである］

スキーム１３によれば、式Ｃ２の化合物の調製プロセスは、以下：
ａ）式Ｅの化合物を酸化して、式Ｅ５の化合物を調製するステップ；
ｂ）式Ｅ５の化合物を式Ｅ６の化合物に還元するステップ；
ｃ）式Ｅ６の化合物を式Ｆ３の化合物にエポキシ化するステップ；
ｄ）式Ｆ３の化合物を式Ｈの化合物に還元するステップ；
ｅ）式Ｈの化合物を脱保護して、式Ｃ２の化合物を調製するステップ；
を含む。

実施形態のうち１つでは、式Ｅ５の化合物は、Ｆｉｅｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７３ （１９５１） ４１３３で先に開示されている手順に基づいた式Ｅの化合物から調製される。

特定の実施形態では、式Ｅ５の化合物は、有機溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン、メタノール、エタノール、水など、又は混合物）中のルイス酸（ＡｌＢｒ_３、ＡｌＣｌ_３、Ｂｉ（ＯＴｆ）_３、ＭｇＣｌＯ_４、ＺｎＩ、ＢＣｌ_３、ＢＦ_３、Ｃ_４Ｈ_８ＢＦ_３Ｏ４、ＣＨ_４ＢＦ_３Ｏ、ＢＦ_３・Ｃ_２Ｈ_６Ｏ、Ｃ_４Ｈ_８ＢＦ_３Ｏ、ＳｎＣｌ_４、ＡｌＣｌ１_２Ｔｉ_３、ＴｉＣｌ_４）と結合した還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４、ＮａＣＮＢＨ_３、ＬｉＢＨ_４、ＮａＨ、水素化トリブチルスズ、ｉ−Ｂｕ_２ＡｌＨ、ｔ−ブチルアミノボラン、トリエチルシラン）と反応する。いくつかの実施形態では、式Ｅ６の化合物は、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は９５％超の収率で得られる。式Ｅ６の化合物は、（例えば、クロマトグラフィー又は結晶化によって）精製されるか、又は精製することなく次のステップ用に使用することができる。

いくつかの実施形態では、式Ｅ６の化合物は、Ｈｉｃｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９４５） ６３３−６４０で先に開示される手順に従って合成される。

他の実施形態では、式Ｅ６の化合物の反応は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、水／アセトニトリル、トルエンなど）中の過酸化物（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、Ｈ_２Ｏ_２、オキソン、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｔ−ブチルペルオキシベンゾエート（ｔ−ｂｕｔｙｌｐｅｒｏｘｙｂｅｎｏｚａｔｅ）、二酸化マンガンなど）を用いて酸化される。

実施形態のうち１つでは、式Ｆ３のエポキシドは、好適な有機溶媒（例えば、エタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、ピリジン、水など、又はこれらの混合物）中で、触媒又は金属試薬（例えば、Ｒａｎｅｙ（登録商標）−Ｎｉｃｋｅｌ、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ、Ｒａ−Ｎｉ）を用いて、又は水素及び触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｎｉ、及びこれらの塩など）の存在下で、水素化分解を受ける。特定の実施形態では、金属試薬は、単独で理論量で、又は水素の存在下で触媒量で使用され得る。他の実施形態では、水素ドナー（例えば、１，３−シクロヘキサジエン、１，７−オクタジエン、シクロヘキセン、ギ酸アンモニウム、ギ酸カリウム、ギ酸、エタノール、ｉ−プロパノールなど）を使用して、触媒的移動水素化下で反応を実施することができる。実施形態のうち１つでは、水素化及び触媒的移動水素化は、連続したフロー条件下で実施される。

別の実施形態では、式Ｆ３の化合物は、室温、約３０℃、約４０℃、若しくは約５０℃の適切な溶媒（エチレンジアミン、アンモニア、エタノール、メタノールなど）中の溶解金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、又は有機溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン、メタノール、エタノール、水など、又は混合物）中のルイス酸（例えば、ＡｌＢｒ_３、ＡｌＣｌ_３、ＢＣｌ_３、ＢＦ_３、Ｃ_４Ｈ_８ＢＦ_３Ｏ_４、ＣＨ_４ＢＦ_３Ｏ、ＢＦ_３・Ｃ_２Ｈ_６Ｏ、Ｃ_４Ｈ_８ＢＦ_３Ｏ、ＳｎＣｌ_４、ＡｌＣｌ１_２Ｔｉ_３、ＴｉＣｌ_４、Ｂｉ（ＯＴｆ）_３、ＭｇＣｌＯ_４、ＺｎＩなど）と結合した金属水素化物（例えば、ＮａＢＨ_４、ＮａＣＮＢＨ_３、ＬｉＢＨ_４、ＮａＨ、水素化トリブチルスズ、（ｉ−Ｂｕ_２ＡｌＨ）_２）と反応する。

態様のいくつかでは、本開示は、スキーム１４で示される式Ｆ１の化合物の調製方法に関する。

スキーム１４によれば、式Ｆ１の化合物の合成は
ａ）式Ｅ６の化合物を臭素化試薬と反応させて、式Ｅ７の化合物を得るステップ；
ｂ）式Ｅ７の化合物を酸化剤と反応させて、式Ｅ８の化合物を調製するステップ；
ｃ）式Ｅ８の化合物を還元剤と反応させて、式Ｆ１の化合物を調製するステップ（還元性脱ハロゲン化又は脱臭素化）；
を含む。

実施形態のうち１つでは、式Ｆ１の化合物は、スキーム３〜５に示され、本明細書に記載されている方法を用いて、スキーム１４に従って調製される。実施形態のうち１つでは、式Ｆ１の化合物は、Ｈｉｃｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９４６）６４１−６４４で先に報告される手順に従って、式Ｅ６の化合物から３ステップで調製される。式Ｆ１の化合物は、スキーム１２に示され、本明細書に記載されているとおり、式Ｃ２の化合物に変換される。

いくつかの実施形態では、スキーム９〜１４における式Ｅ又はＥ６の出発物質は、例えばスキーム１〜６に示すように、Ｃ７でＯＲ^１１基の代わりにケトン（又はオキソ基）を有する化合物に置き換えることができる。

いくつかの実施形態では、式Ｆ１、Ｆ２、及びＦ３の化合物の作製方法は、Ｈａｓｓｎｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３３ （１９６８），１７３３−１７３９；Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５ （１９８０），３０１７；Ｆｒｉｓｔａｄ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５ （１９８０），３０２８；Ｍａｒｓｈａｌｌ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３４ （１９６９），４１８８；及びＣｏｎｓｔａｎｔｉｎ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７４ （１９５２），３９０８に記載されているものを含む当該技術分野で公知の手順を利用することができる。

特定の実施形態では、本開示は、以下の生物触媒的プロセス：

［式中、Ｒ^１１は保護基であり、Ｘは、

であり、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、Ｒ^１１又は別の保護基で保護されていてもよく、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は、本明細書に記載されるとおりである］に従う式Ｉの化合物の調製方法に関する。

実施形態のうち１つでは、生物触媒法は、化合物１００（オベチコール酸（ＯＣＡ）から）を提供する：

多種多様の微生物が、生体異物を異化できる。バイオ酸化することができる生物は、野生型又は遺伝子改変された原核生物及び真核生物のいずれかが挙げられるがこれらに限定されない、中温菌又は極限環境微生物の両方から引き出すことができる。場合によっては、生物は同じ属に分類されるが、単離源又は成長条件に基づいて基準株が異なる。微生物の例としては、以下：バクテリア、酵母菌、真菌、藻類（ａｌｇｅａ）、及びかびが挙げられるがこれらに限定されない。発酵は、好気的条件と嫌気的条件のいずれかを使用して、誘導期、対数期、又は静止期を含む微生物のライフサイクルの任意の段階で行うことができる。好適な生物としては、ストレプトマイセス・ジアスタトクロモゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｄｉａｓｔａｔｏｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトマイセス・グリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｕｓ）、ストレプトマイセス ｓｐ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ）、ストレプトマイセス・リモサス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒｉｍｏｓｕｓ）、ストレプトマイセス・アルビドフラブス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｌｂｉｄｏｆｌａｖｕｓ）、ストレプトマイセス・アベルミティリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）、ストレプトマイセス・フラディアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｆｒａｄｉａｅ）、ストレプトマイセス・グリセオルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｏｌｕｓ）、ストレプトマイセス・プラテンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｐｌａｔｅｎｓｉｓ）、ストレプトマイセス・バイオラッセンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｖｉｏｌａｓｃｅｎｓ）、ストレプトマイセス・オークラセイスクレロティカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｏｃｈｒａｃｅｉｓｃｌｅｒｏｔｉｃｕｓ）、メチロバクテリウム・エクストルケンス（Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｅｘｔｏｒｑｕｅｎｓ）、メチロファーガ・タラシカ（Ｍｅｔｈｙｌｏｐｈａｇａ ｔｈａｌａｓｓｉｃａ）、リゾプス・ストロニフェル（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｓｔｏｌｏｎｉｆｅｒ）、アブシディア・コエルレア（Ａｂｓｉｄｉａ ｃｏｅｒｕｌｅａ）、ボーベリア・バッシアーナ（Ｂｅａｕｖｅｒｉａ ｂａｓｓｉａｎａ）、カニングハメラ・エレガンス（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ ｅｌｅｇａｎｓ）、リゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、グリオクラディウム・ ロゼウム（Ｇｌｉｏｃｌａｄｉｕｍ ｒｏｓｅｕｍ）、バーティシリウム・レカニ（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ ｌｅｃａｎｉｉ）、フサリウム・オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、カルバラリア・ルナータ（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ ｌｕｎａｔａ）、モルチエレラ・イサベリナ（Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ ｉｓａｂｅｌｌｉｎａ）、カニングハメラ・ブラケスリーアナ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ ｂｌａｋｅｓｌｅｅａｎａ）、モルチエレラ・ラマニアナ（Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ ｒａｍａｎｎｉａｎａ）、ムコール・ルーキシイ（Ｍｕｃｏｒ ｒｏｕｘｉｉ）、ロドコッカス ｓｐ．（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．）、ストレプトマイセス・グリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｕｓ）、グルコノバクター・オキシダンス（Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｏｘｙｄａｎｓ）、スポロボロマイセス・サルモニカラー（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓ ｓａｌｍｏｎｉｃｏｌｏｒ）、サッカロマイセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｙｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）、ロドトルラ・グルチニス（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｇｌｕｔｉｎｉｓ）、クルイベロマイセス・ラクティス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｌａｃｔｉｓ）、デバリオマイセス・ハンセンイー（Ｄｅｂｒａｙｏｍｙｃｅｓ ｈａｎｓｅｎｉｉ）、ピキア・アングスタ（Ｐｉｃｈｉａ ａｎｇｕｓｔａ）、クルイベロマイセス・ポリスポラス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｌｙｓｐｏｒｕｓ）、ピキア・ギリエルモンディ（Ｐｉｃｈｉａ ｇｕｉｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、サッカロミセス・セレビシエ Ｓ２８８ｃ（Ｓａｃｃｈａｒｙｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉｅ Ｓ２８８ｃ）、ラクトバチルス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）、ルエジェリア・ポメロイ（Ｒｕｅｇｅｒｉａ ｐｏｍｅｒｏｙｉ）（サイリシバクター・ポメロイ（Ｓｉｌｉｃｉｂａｃｔｅｒ ｐｏｍｅｒｏｙｉ））、ロイコノストック・メセンテロイデス（Ｌｅｕｃａｎｏｓｔｏｃ ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ）、バークホルデリア・タイランデンシス（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｔｈａｉｌａｎｄｅｎｓｉｓ）、ブラディリゾビウム ｓｐ．（Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉｕｍ ｓｐ．）、ロドシュードモナス・パルストリス（Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐａｌｕｓｔｒｉｓ）、ナカムレラ・マルチパーティタ（Ｎａｋａｍｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｔｅ）、
スフィンゴモナス・ウィッティチイ（Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ ｗｉｔｔｉｃｈｉｉ）、ロドピレルーラ・バルティカ（Ｒｈｏｄｏｐｉｒｕｅｌｌｕｌａ ｂａｌｔｉｃａ）、ロドコッカス・オパカス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｏｐａｃｕｓ）、リコスティラム・ピリフォーム（Ｈｅｌｉｃｏｓｔｙｌｕｍ ｐｉｒｉｆｏｒｍｅ）、アグロバクテリウム ｓｐ．（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐ．）、ストレプトマイセス・リンカネンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｌｉｎｃｏｌｎｅｎｓｉｓ）、バチルス・メガテリウム（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ）、シュードモナス ｓｐ．（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．）、ペニシリウム・クリソゲナム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｈｒｙｓｏｇｅｎｕｍ）、ノノムラエア・レクティカテナ（Ｎｏｎｏｍｕｒａｅａ ｒｅｃｔｉｃａｔｅｎａ）、ヴェルティシリウム・セオブロマエ（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ ｔｈｅｏｂｒｏｍａｅ）、カニングハメラ・エキヌラート（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ ｅｃｈｉｎｕｌａｔｅ）、シンセファラストラム・ラセモサム（Ｓｙｎｃｅｐｈａｌａｓｔｒｕｍ ｒａｃｅｍｏｓｕｍ）、アブシジア・シュードシリンドロスポーラ（Ａｂｓｉｄｉａ ｐｓｅｕｄｏｃｙｌｉｎｄｒｏｓｐｏｒａ）、ペトロミセス・アリアセウス（Ｐｅｔｒｏｍｙｃｅｓ ａｌｌｉａｃｅｕｓ）、アスペルギルス・オクラセウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｃｈｒａｃｅｕｓ）、アスペルギルス・オリゼ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、ムコール・プランベウス（Ｍｕｃｏｒ ｐｌｕｍｂｅｕｓ）、キアトゥス・ストリアトゥス（Ｃｙａｔｈｕｓ ｓｔｒｉａｔｕｓ）、アブシディア・コリムビフェラ（Ａｂｓｉｄｉａ ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ）、グリオクラディウム・ビリデ（Ｇｌｉｏｃｌａｄｉｕｍ ｖｉｒｉｄｅ）、ジェオトリクム・カンディドゥム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｃａｎｄｉｄｕｍ）、クルイベロマイセス・マルシアヌス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｍａｒｘｉａｎｕｓ）、クラドフィアロフォラ・プサモフィラ（Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ ｐｓａｍｍｏｐｈｉｌａ）、クラドフィアロフォラ・インムンダ（Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ ｉｍｍｕｎｄａ）、シュードユーロチウム・（ゾナタムＰｓｅｕｄｅｕｒｏｔｉｕｍ ｚｏｎａｔｕｍ）、カニングハメラ・エキヌラート（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ ｅｃｈｉｎｕｌａｔｅ）、クラドスポリウム・スフェロスペルマム（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｓｐｈａｅｒｏｓｐｅｒｍｕｍ）、ストレプトマイセス ｓｐ．（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）、アゾアルカス・トルボランス（Ａｚｏａｒｃｕｓ ｔｏｌｕｖｏｒａｎｓ）、シュードモナス・クロロラフィス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｈｌｏｒｏｒａｐｈｉｓ）、ファネロケーテ・クリソスポリウム（Ｐｈａｎｅｒｏｃｈａｅｔｅ ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ）、シュードモナス・プチダ ｍｔ−２（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ ｍｔ−２）、キュープリアビダス・ネカター（Ｃｕｐｒｉａｖｉｄｕｓ ｎｅｃａｔｏｒ）、キュープリアビダス・バシレンシス（Ｃｕｐｒｉａｖｉｄｕｓ ｂａｓｉｌｅｎｓｉｓ）、ノボスフィンゴビウム・サブテラニウム（Ｎｏｖｏｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ ｓｕｂｔｅｒｒａｎｅｕｍ）、ノボスフィンゴビウム・アロマティシボランス（Ｎｏｖｏｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ ａｒｏｍａｔｉｃｉｖｏｒａｎｓ）、ロドコッカス・ロドクラウス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｒｈｏｄｏｃｈｒｏｕｓ）、ノボスフィンゴビウム・スティギウム（Ｎｏｖｏｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ ｓｔｙｇｉｕｍ）、バークホルデリア ｓｐ．（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｓｐ．）、シュードキサントモナス・スパディックス（Ｐｓｅｕｄｏｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ ｓｐａｄｉｘ）、マイコバクテリウム・ギルバム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｇｉｌｖｕｍ）、デルフチア・アシドボランス（Ｄｅｌｆｔｉａ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ）、パラコッカス・デニトリフィカンス（Ｐａｒａｃｏｃｃｕｓ ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ）、マイコバクテリウム・ネオオーラム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｅｏａｕｒｕｍ）、ストレプトマイセス・リモーサス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒｉｍｏｓｕｓ）、ストレプトマイセス・アムボファシエンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｍｂｏｆａｃｉｅｎｓ）、プレウロティス・サピダス（Ｐｌｅｕｒｏｔｉｓ ｓａｐｉｄｕｓ）、エメリセラ・ニデュランス（Ｅｍｅｒｉｃｅｌｌａ ｎｉｄｕｌａｎｓ）、フサリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ）、コマモナス・テステロニ（Ｃｏｍａｍｏｎａｓ ｔｅｓｔｅｒｏｎｉ）、フサリウム・グラミネアラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｇｒａｍｉｎｅａｒｕｍ）、フサリウム・ロンギペス（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｌｏｎｇｉｐｅｓ）、フサリウム・セレアリス（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｃｅｒｅａｌｉｓ）、フサリウム・スポロトリキオイデス（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐｏｒｏｔｒｉｃｈｉｏｄｅｓ）、フサリウム・エクイセティ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｅｑｕｉｓｅｔｉ）、フサリウム・セレアリス（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｃｅｒｅａｌｉｓ）、フサリウム・インカルナタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｉｎｃａｒｎａｔｕｍ）、ノノムラエア・ディエツィアエ（Ｎｏｎｏｍｕｒａｃａ ｄｉｅｔｚｉａｅ）、メチロコッカス・カプスラータス（Ｍｅｔｈｙｌｏｃｃｕｓ ｃａｐｓｕｌａｔｕｓ）、リゾプス ストロニフェラ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｓｔｏｌｏｎｉｆｅｒａ）、ムコール・フラバス（Ｍｕｃｏｒ ｆｌａｖｕｓ）、ストレプトマイセス・リラシヌス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｌｉｌａｃｉｎｕｓ）、キサントバクター ｓｐ．（Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ ｓｐ．）、リソプス・ミクロスポラス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｅｓ）、スポリディオボラス・ジョンソニイ（Ｓｐｏｒｉｄｉｏｂｏｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ブラディリゾビウム・ジャポニカム（Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉｕｍ ｊａｐｏｎｉｃｕｍ）、オガタエア・メタノリカ（Ｏｇａｔａｅａ ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ）、バチルス・ベンゼオボランス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｅｎｚｅｏｖｏｒａｎｓ）、キュープリアビダス・ネカター（Ｃｕｐｒｉａｖｉｄｕｓ ｎｅｃａｔｏｒ）、マイコバクテリウム・パラフォルトゥイタム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐａｒａｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、アクチノプラネス ｓｐ．（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｓｐ．）、パラコッカス・パントトロファス（Ｐａｒａｃｏｃｃｕｓ ｐａｎｔｏｔｒｏｐｈｕｓ）、ストレプトマイセス・ロシェイ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒｏｃｈｉｉ）、マイコプラズマ・リポファシエンス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｌｉｐｏｆａｃｉｅｎｓ）、アスペルギルス・ニガー ４０２（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ ４０２）、アグロサイベ・アエゲリタ（Ａｇｒｏｃｙｂｅ ａｅｇｅｒｉｔａ）、アグロサイベ・アエゲリタ（Ａｇｒｏｃｙｂｅ ａｅｇｅｒｉｔａ）、カルダリオマイセス・フマゴ（Ｃａｌｄａｒｉｏｍｙｃｅｓ ｆｕｍａｇｏ）、マイコバクテリウム ｓｐ．（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐ．）、ロドコッカス ｓｐ．（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．）、ロドコッカス・ロドクラウス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｒｈｏｄｏｃｈｒｏｕｓ）、リゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、ファネロケエテ・クリソスポリウム（Ｐｈａｎｅｒｏｃｈａｅｔｅ ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ）、フサリウム・チリアタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｃｉｌｉａｔｕｍ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、ムコール・グリゼオーシアヌス（Ｍｕｃｏｒ ｇｒｉｓｅｏｃｙａｎｕｓ）、ロドピレルーラ・バルティカ（Ｒｈｏｄｏｐｉｒｅｌｌｕｌａ ｂａｌｔｉｃａ）が挙げられるがこれらに限定されない。

実施形態のうち１つでは、微生物は、必要な増殖培地約１０ｍＬを入れた約５０ｍＬの円錐遠心管で増殖する。いくつかの実施形態では、増殖培地は、栄養ブロス（例えば、１５ｇのペプトン、３ｇの酵母エキス、６ｇのＮａＣｌ、１ｇのグルコース）；Ｇｙｍストレプトマイセス培地（例えば、４ｇのグルコース、４ｇの酵母エキス、１０ｇの麦芽エキス）；麦芽エキスペプトン（例えば、３０ｇの麦芽エキス、３ｇのペプトン）；又はポテトデキストロース培地（例えば、３０ｇのポテトエキス、１０ｇのグルコース）であり得る。微生物グリセロールストックからの培地の接種後、培養物を振盪しながら約２８℃で７日間インキュベートする。その後、約１ｍＬの各微生物培養物をディープ９６ウェルプレートのウェルに移した。プレートを撹拌しながら約２８℃で４８時間インキュベートした後、（最終濃度が約２／ｍＬになるように）ＤＭＳＯに溶解したＯＣＡを添加する。プレートをさらに３６時間インキュベートした後、約１ｍＬの１００％アセトニトリルを添加し、その後、プレートを室温でインキュベートした後、９，０００×ｇで１５分間遠心分離する。約２００μＬの上清を清潔な９６ウェルプレートに移した後、ＵＨＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）で分析する。実施形態のうち１つでは、生体内変換プロセスは、Ｉｓｈｉｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４６（１９９８），１２−１６で、天然物３α，７α，１１α−トリヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸（１１α−ＯＨ ＣＤＣＡ）について報告されている方法を利用することができる。

実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｃ２、又はＤ５［式中、Ｒ^４は、α位にある］の化合物を提供する。一実施形態では、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｃ２、又はＤ５［式中、Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである］の化合物を提供する。実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｃ２、又はＤ５［式中、Ｒ^４は、メチル、エチル、又はプロピルである］の化合物を提供する。一実施形態では、Ｒ^４はエチルである。別の実施形態では、Ｒ^４は、α−エチルである。実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｃ２、又はＤ５［式中、Ｒ^４は、Ｈ又はハロゲンである］の化合物を提供する。実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｃ２、又はＤ５［式中、Ｒ^４は、任意選択的に１つ以上のハロゲン又はＯＨで置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである］の化合物を提供する。実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｃ２、又はＤ５［式中、Ｒ^４は、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニルである］の化合物を提供する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｃ２、又はＤ５［式中、Ｒ^７は、ＯＨ、ＯＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＯＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯ_２Ｈ、又はＣ（Ｏ）ＮＨＯＨである］の化合物を提供する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｃ２、又はＤ５［式中、Ｒ^７は、ＯＨ、ＯＳＯ_３Ｈ、ＯＳＯ_２ＮＨ_２、ＯＰＯ_３Ｈ_２、又はＣＯ_２Ｈである］の化合物を提供する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｃ２、又はＤ５［式中、Ｒ^７は、ＯＨである］の化合物を提供する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｃ２、又はＤ５［式中、Ｒ^７は、ＣＯ_２Ｈである］の化合物を提供する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｃ２、又はＤ５［式中、Ｒ^７は、ＯＳＯ_３Ｈである］の化合物を提供する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｃ２、又はＤ５［式中、Ｒ^７は、ＳＯ_３Ｈである］の化合物を提供する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｃ２、又はＤ５［式中、Ｒ^７は、ＯＳＯ_２ＮＨ_２、又はＳＯ_２ＮＨ_２である］の化合物を提供する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｃ２、又はＤ５［式中、Ｒ^７は、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_３Ｈ_２、又はＣ（Ｏ）ＮＨＯＨである］の化合物を提供する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｃ２、又はＤ５［式中、Ｒ^７は、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、又は２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルである］の化合物を提供する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｃ２、又はＤ５［式中、Ｒ^７は、ＯＨ、ＯＳＯ_３Ｈ、ＯＳＯ_２ＮＨ_２、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯ_２Ｈ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、又は２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルである］の化合物を提供する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ［式中、Ｒ^５は、ＯＳＯ_３Ｈ、ＯＣＯＣＨ_３、又はＯＰＯ_３Ｈ_２である］の化合物を提供する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ［式中、Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成する］の化合物を提供する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｃ２、又はＤ５［式中、ｍは０である］の化合物を提供する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｃ２、又はＤ５［式中、ｍは１である］の化合物を提供する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｃ２、又はＤ５［式中、ｍは２である］の化合物を提供する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｃ２、又はＤ５［式中、ｎは１である］の化合物を提供する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｃ２、又はＤ５［式中、ｐは０である］の化合物を提供する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、Ｃ２、又はＤ５［式中、Ｒ^１はβ位（ベータ位）にある］の化合物を提供する。

一実施形態では、本開示の方法により調製される化合物は化合物１００である：

一態様では、本願の方法は、実質的に純粋な式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を生成する。「純度」という用語は、本明細書中で使用する場合、当該技術分野で一般的に使用される分析方法（例えばＨＰＬＣ）に基づく、式Ｉの化合物の量を指す。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、約９０％超の純度を有する。一実施形態では、式Ｉの化合物は、約９５％超の純度を有する。一実施形態では、式Ｉの化合物は、約９８％超の純度を有する。例えば合成された式Ｉの化合物の純度は、約９６．０％、約９７．０％、約９８．０％、約９９．０％、又は約１００％である。例えば合成された式Ｉの化合物の純度は、９８．５％、９９．０％、又は９９．５％である。一実施形態では、純度は、ＨＰＬＣにより決定される。

本願は、安全であり、大規模に式Ｉの化合物を生成することができる高純度の式Ｉの化合物の合成のための方法を提供する。一実施形態では、本願の方法は、高収率（＞９８％）で不純物の数が限定的である式Ｉの化合物を生成する。

本開示の化合物は不斉中心を有し、光学活性体又はラセミ体で単離することができる。ラセミ体の分割による、又は光学活性な出発物質からの合成によるなどの、光学活性体の調製の仕方は当該技術分野において周知である。オレフィンなどの多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物中に存在することができ、このようなすべての安定な異性体が本開示において企図される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体は、異性体の混合物として、又は別々の異性体型として単離することができる。特定の立体化学又は異性体型が特に示されていない限り、構造のすべてのキラル型、ジアステレオマー型、ラセミ型及び幾何異性体型を対象とする。本開示の化合物を調製するために使用されるすべてのプロセス、及びその中で作製される中間体は、本開示の一部であると考えられる。示される又は記載される化合物のすべての互変異性体もまた、本開示の一部であると考えられる。さらに、本開示はまた、本明細書に記載の化合物の代謝産物も含む。

本開示は、同位体標識した本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体も包含し、これらは、自然界で最もよく見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１つ以上の原子が置換されているという事実以外、本願の式及び以降に記載のものと同一である。本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、及び^１８Ｆなどが挙げられる。

重水素化、すなわち^２Ｈ同位体、トリチウム化、すなわち^３Ｈ同位体、及び炭素−１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、調製及び検出が容易であるため、使用することができる。さらに、重水素、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性が高まることから生じる一定の治療上の利点（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長又は必要投与量の減少）をもたらすことができ、このため、状況によってはこの置換を使用してもよい。本開示の同位体標識化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体は、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いて、スキーム及び／又は実施例に開示されている手順を実行することによって調製することができる。しかしながら、当業者は、すべての同位体が非同位体標識試薬の代替に含まれ得るわけではないことを認識するであろう。一実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体は同位体標識されていない。一実施形態では、本開示の重水素化した化合物は生物学的分析アッセイに有用である。別の実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体は放射標識されている。

医薬組成物
「医薬組成物」とは、対象への投与に好適な形態の１つ以上の本開示の化合物を含有する製剤である。一実施形態では、医薬組成物は、バルク又は単位剤形である。投与を容易にし、投与量を均一にするために、組成物を単位剤形に製剤化することが有利であり得る。本明細書で使用する単位剤形とは、治療する対象に対する単位投与量として適した、物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と組み合わせて所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性な試薬を含有する。単位剤形の仕様は、活性な試薬に独自の特徴、達成されるべき特定の治療効果、及び各個体を処置するための活性剤などの調合に関する当該技術分野に固有の制限によって決定され、これらに直接的に依存する。

可能な製剤としては、経口、舌下、口腔、非経口
（例えば、皮下、筋肉内、又は静脈内）、直腸、経皮、鼻腔内、及び吸入投与を含む局所投与に好適なものが挙げられる。特定の患者に対する最適な投与手段は、処置される疾患の性質及び重症度、又は使用される療法の性質、及び活性化合物の性質に依存することになるが、可能な場合には、経口投与をＦＸＲ媒介性の疾患及び病態の予防及び処置に使用してもよい。経口投与に好適な製剤は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤などの、各々が所定量の活性化合物を含有する別個の単位として、散剤若しくは顆粒剤として、水性若しくは非水性液中の溶液剤若しくは懸濁剤として、又は水中油若しくは油中水の乳剤として、提供され得る。舌下又はバッカル投与に好適な製剤として、活性化合物と、通常は糖及びアラビアゴム又はトラガントなどの香味基剤とを含むトローチ剤、並びにゼラチン及びグリセリン又はスクロース、アラビアゴムなどの不活性基剤中に活性化合物を含むパステル剤が挙げられる。

非経口投与に好適な製剤は、通常、所定濃度の活性化合物を含有する滅菌水溶液を含み、この溶液は、対象とするレシピエントの血液と等張とすることができる。非経口投与に好適な別の製剤には、生理学的に好適な共溶媒並びに／又は界面活性剤及びシクロデキストリンなどの錯化剤を含有する製剤が含まれる。水中油乳剤もまた、非経口製剤に好適な製剤である。このような溶液は静脈内に投与することができるが、皮下注射又は筋肉内注射によって投与することもできる。

経直腸投与に好適な製剤は、坐剤基剤を形成する１種以上の固体担体、例えばカカオ脂などの中に活性成分を含む単位用量の坐剤として提供することができる。

局所適用又は鼻腔内適用に好適な製剤としては、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び油剤が挙げられる。このような製剤に好適な担体として、石油ゼリー、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、及びこれらの組み合わせが挙げられる。

本開示の製剤は、任意の好適な方法によって（通常は、活性化合物を、液体若しくは微粉化固体担体又はその両方と、必要な割合で均一及び均質に混合し、次いで必要に応じて、得られた混合物を所望の形状に成形することによって）調製することができる。

例えば、錠剤は、活性成分及びバインダー、滑沢剤、不活性希釈剤、若しくは表面活性分散剤などの１つ以上の任意選択的な成分の散剤若しくは顆粒剤を含むよく混ざった混合物を圧縮することにより、又は粉末活性成分及び不活性液体希釈剤のよく混ざった混合物を成形することにより調製されてもよい。吸入による投与に好適な製剤としては、様々な種類の定量加圧エアゾール、噴霧器又は吸入器を用いて生成することができる微粒子粉剤又はミスト剤が挙げられる。

経口による肺内投与では、粉末又は液滴の粒径は、気管支樹内への送達を確実にするために、通常、０．５〜１０μｍの範囲であり、又は約１〜５μｍとすることができる。鼻腔投与では、鼻腔内での滞留を確実にするために、１０〜５００μｍの範囲の粒径を使用することができる。

定量吸入器は、通常、活性成分を液化噴射剤に入れた懸濁製剤又は溶液製剤を含有する加圧エアゾールディスペンサーである。使用の際に、これらのデバイスは、計量された体積、通常は１０〜１５０μｍを送達するようになされたバルブを通して製剤を吐出し、活性成分を含有する微粒子スプレーを生成する。好適な噴射剤として、一定のクロロフルオロカーボン化合物、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、及びこれらの混合物が挙げられる。製剤は、１種以上の共溶媒、例えば、オレイン酸又はトリオレイン酸ソルビタンなどのエタノール界面活性剤、抗酸化剤及び好適な着香剤をさらに含有してもよい。

噴霧器は、圧縮ガス（通常、空気又は酸素）を狭いベンチュリ・オリフィスに通して加速することによって、又は超音波撹拌によって、活性成分の溶液若しくは懸濁液を治療用エアゾールミストに変換する市販のデバイスである。噴霧器中での使用に好適な製剤は、液体担体に入れた活性成分からなり、最大４０％ｗ／ｗの、好ましくは２０％ｗ／ｗ未満の製剤を含む。担体は、通常、好ましくは、例えば塩化ナトリウムを添加して体液と等張にした、水又は希釈水性アルコール溶液である。任意選択的な添加剤は、製剤が滅菌して調製されていない場合、防腐剤、例えばメチルヒドロキシ安息香酸、抗酸化剤、着香剤、揮発油、緩衝剤、及び界面活性剤を含む。

通気法による投与に好適な製剤として、吸入器を用いて、又は鼻から吸い込む方法で鼻腔内に取り込まれて送達され得る微粉砕粉末が挙げられる。吸入器中で、粉末は通常、ゼラチン若しくはプラスチックで作製されたカプセル又はカートリッジの中に含有されており、カプセル又はカートリッジはその場で孔を開けられるか又は開封され、吸入すると、又は手動操作のポンプを用いると、引き込まれてデバイスを通過する空気によって粉末が送達される。吸入器中に使用される粉末は、専ら活性成分のみか、又は活性成分と、ラクトースなどの好適な粉末希釈剤と、任意選択的な界面活性剤とを含む粉末ブレンドのいずれかからなる。活性成分は、典型的には、０．１〜１００％ｗ／ｗの製剤を含む。

さらなる実施形態では、本開示は、活性成分として本発明の化合物を、少なくとも１種の医薬担体又は希釈剤と合わせて、及び／又はそれらと混合して含む医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は上記の疾患又は病態の予防又は処置に使用することができる。

担体は、薬学的に許容され、組成物中の他の成分と適合性がなければならない、すなわち組成物中の他の成分に悪影響を及ぼしてはならない。担体は固体でも液体でもよく、好ましくは単位用量製剤、例えば０．０５〜９５重量％の活性成分を含有することができる錠剤として製剤化される。所望の場合、他の生理学的に活性な成分もまた本開示の医薬組成物中に組み入れてもよい。

詳細に上記に言及された成分に加えて、本開示の製剤は、問題の製剤のタイプに注意し、製薬の当業者に知られている他の薬剤を含んでいてもよい。例えば、経口投与に適した製剤は着香剤を含んでいてもよく、鼻内投与に適した製剤は香料を含んでいてもよい。

実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体又は添加剤を含む医薬組成物を提供する。

処置方法
本開示の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ−９、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｃ２、Ｄ５、４４、４４ａ、４５、及び１００の化合物）は、ヒトを含む哺乳類などの対象の治療に有用である。特に、本開示の化合物は、対象の疾患又は病態を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法において有用である。一実施形態では、疾患又は病態はＦＸＲ媒介性である（例えば、ＦＸＲが、疾患又は病態の開始又は進行において役割を担う）。一実施形態では、疾患又は病態はＦＸＲ活性の低下に媒介される。一実施形態では、疾患又は病態は、心血管疾患、慢性肝疾患、脂質障害、胃腸疾患、腎疾患、代謝性疾患、癌及び神経系疾患から選択される。

一実施形態では、本開示は、対象の心臓血管疾患を処置又は予防する方法であって、
それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本開示は、心臓血管疾患を処置する方法に関する。一実施形態では、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク血症及び高トリグリセリド血症から選択される。

「高脂血症」という用語は、血中脂質値の異常な上昇の存在を指す。高脂血症は、少なくとも３つの形態：（１）高コレステロール血症、すなわちコレステロール値の上昇、（２）高トリグリセリド血症、すなわち、トリグリセリド値の上昇、及び（３）複合型高脂血症、すなわち、高コレステロール血症と高トリグリセリド血症との複合で現れ得る。

「脂質異常症」という用語は、リポタンパク質値の低下及び／又は上昇の両方（例えば、ＬＤＬ値、ＶＬＤＬ値の上昇及びＨＤＬ値の低下）を含む、血漿中リポタンパク質値の異常を指す。

一実施形態では、本開示は、対象のコレステロール値の低減、又は食事性コレステロールのコレステロール代謝、異化、吸収、及びコレステロール逆輸送の調節から選択される方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法に関する。

別の実施形態では、本開示は、対象のコレステロール、トリグリセリド又は胆汁酸の各値に悪影響を及ぼす疾患を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法に関する。

一実施形態では、本開示は、対象のトリグリセリドを低下させる方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法に関する。

一実施形態では、本開示は、対象のコレステロール値の上昇に関連する疾患状態を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本開示は、対象のコレステロール値の上昇に関連する疾患状態を処置する方法に関する。一実施形態では、本開示は、対象のコレステロール値の上昇に関連する疾患状態を予防する方法に関する。一実施形態では、疾患状態は、冠状動脈疾患、狭心症、頚動脈疾患、卒中、脳動脈硬化、及び黄色腫から選択される。

一実施形態では、本開示は、対象の脂質障害を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本開示は、脂質障害を処置する方法に関する。一実施形態では、本開示は、脂質障害を予防する方法に関する。

脂質障害とは、コレステロール及びトリグリセリドの異常を指す用語である。脂質異常は、脈管疾患並びに特に心臓発作及び卒中の、リスクの上昇に関連している。脂質障害における異常は、遺伝的素因に食事摂取の性質が組み合わさったものである。多くの脂質障害が、過体重であることに関連している。脂質障害はまた、糖尿病、メタボリックシンドローム（インスリン抵抗性症候群と呼ばれることもある）、甲状腺の機能低下又は一定の薬物療法（移植を受けた人々の拒絶反応抑制レジメンに使用されるものなど）から生じるものを含む他の疾患にも関連している場合がある。

一実施形態では、本開示は、対象の脂質代謝に悪影響を及ぼす疾患（すなわちリポジストロフィー）の１つ以上の症状を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本開示は、脂質代謝に影響を及ぼす疾患の１つ以上の症状を処置する方法に関する。一実施形態では、本開示は、脂質代謝に影響を及ぼす疾患の１つ以上の症状を予防する方法に関する。

一実施形態では、本開示は、対象の脂質蓄積を低減する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法に関する。

一実施形態では、本開示は、対象の肝疾患を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本開示は、慢性肝疾患を処置する方法に関する。一実施形態では、本開示は、慢性肝疾患を予防する方法に関する。一実施形態では、ＦＸＲ媒介性肝疾患は、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）としても公知である原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）などの胆汁うっ滞性肝疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、進行性線維症、及び肝線維症に起因する肝損傷から選択される。ＦＸＲ媒介性疾患の他の例としては、門脈圧亢進症、胆汁酸性下痢、高脂血症、高ＬＤＬコレステロール、高ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド、及び循環器疾患も挙げられる。他の肝疾患としては、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠時肝内胆汁うっ滞、非経口栄養法関連の胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌異常増殖若しくは敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫肝炎、慢性ウイルス性肝炎、肝臓移植関連移植片対宿主病、生体ドナー移植肝臓再生、先天性肝臓線維症、総胆管結石、肉芽腫性肝臓疾患、肝内若しくは肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、及びアルファ１−アンチトリプシン不全が挙げられる。

一実施形態では、本開示は、対象の胆汁うっ滞の合併症を含む、胆汁うっ滞の１つ以上の症状を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本開示は、胆汁うっ滞の１つ以上の症状を処置する方法に関する。一実施形態では、本開示は、胆汁うっ滞の１つ以上の症状を予防する方法に関する。

胆汁うっ滞は、典型的には、肝臓内（肝内）又は肝臓外（肝外）の因子によって引き起こされ、血流中の胆汁塩、胆汁色素ビリルビン及び脂質が正常に排出されずに蓄積される。肝内胆汁うっ滞は、身体が胆汁を排出する能力が損なわれる、小管の広範な閉塞又は肝炎などの障害を特徴とする。肝内胆汁うっ滞はまた、アルコール性肝疾患、原発性胆汁性肝硬変、身体の別の部分から広がった（転移した）がん、原発性硬化性胆管炎、胆石、胆石仙痛及び急性胆嚢炎に起因することもある。肝内胆汁うっ滞はまた、手術、重傷、嚢胞性線維症、感染症又は静脈内栄養補給の合併症として起こることもあり、薬物誘発性のこともある。胆汁うっ滞はまた、妊娠の合併症として起こることもあり、多くの場合、第二期及び第三期に発症する。肝外胆汁うっ滞は、総胆管結石症（胆管結石）、良性胆道狭窄（総胆管の非がん性狭窄）、胆管癌（腺管癌）及び膵臓癌に起因することが最も多い。肝外胆汁うっ滞は、多くの薬物療法の副作用として起こることもある。

本開示の化合物は、胆道閉鎖症、産科胆汁うっ滞、新生児胆汁うっ滞、薬物性胆汁うっ滞、Ｃ型肝炎感染症から生じる胆汁うっ滞、慢性胆汁うっ滞性肝疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、及び原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含むが、これらに限定されない肝内又は肝外の胆汁うっ滞の、１つ以上の症状を処置又は予防するために使用することができる。

一実施形態では、本開示は、対象の肝再生を増強する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本方法は、肝臓移植の際に肝再生を増強する。

一実施形態では、本開示は、対象の線維症を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本開示は、線維症を処置する方法に関する。一実施形態では、本開示は、線維症を予防する方法に関する。

したがって、本明細書で使用する場合、線維症という用語は、病的状態又は疾患による線維症、身体外傷による線維症（「外傷性線維症」）、放射線損傷による線維症、及び化学療法剤への曝露による線維症を含む、全ての広く認知されている線維性障害を指す。本明細書で使用する場合、用語「臓器線維症」には、以下に限定されるものではないが、肝線維症、腎臓の線維症、肺の線維症及び腸の線維症が含まれる。「外傷性線維症」には、以下に限定されるものではないが、手術（手術瘢痕）、偶発性身体外傷、熱傷、及び肥厚性瘢痕化に続発する線維症が含まれる。

本明細書で使用する場合、「肝線維症」は、Ｂ型肝炎ウイルス又はＣ型肝炎ウイルスによるものなどのウイルス誘発性肝線維症；
アルコール（アルコール性肝疾患）、メトトレキサートを含むがこれに限定されない特定の医薬化合物、一部の化学療法剤、及びヒ素剤又は高用量のビタミンＡの慢性摂取、酸化ストレス、がん放射線療法、又は四塩化炭素及びジメチルニトロソアミンを含むがこれらに限定されない一定の工業化学薬品への曝露；並びに原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、脂肪肝、肥満症、非アルコール性脂肪性肝炎、嚢胞性線維症、ヘモクロマトーシス、自己免疫肝炎、及び脂肪性肝炎などの疾患を含むいずれかの原因による肝線維症が含まれる。肝線維症の現行療法は主として、病因の除去、例えば過剰な鉄の除去（例えばヘモクロマトーシスの場合）、ウイルス量の低減（例えば慢性ウイルス性肝炎の場合）、又は毒素への曝露の排除又は低減（例えば、アルコール性肝疾患の場合）に向けられている。コルチコステロイド及びコルヒチンなどの抗炎症薬も、肝線維症に至ることがある炎症の治療に使用されることが知られている。当該技術分野において公知のとおり、肝線維症は、通常、生検材料の組織学的検査に基づいて、臨床的に５段階の重症度（Ｓ０、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３及びＳ４）に分類することができる。Ｓ０は線維症を示さず、Ｓ４は肝硬変を示す。肝線維症の重症度を病期分類するための様々な基準が存在するが、一般に、初期段階の線維症は、肝臓の一門脈（帯域）における、不連続な限局領域の瘢痕化によって特定され、後期段階の線維症は、架橋線維症（肝臓の各帯域にわたる瘢痕化）によって特定される。

一実施形態では、本開示は、対象の臓器線維症を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、線維症は肝線維症である。

一実施形態では、本開示は、対象の胃腸疾患を処置又は予防する方法であって、
それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本開示は、胃腸疾患を処置する方法に関する。一実施形態では、本開示は、胃腸疾患を予防する方法に関する。一実施形態では、胃腸疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、細菌過剰増殖、吸収不良、放射線照射後大腸炎、及び顕微鏡的大腸炎から選択される。一実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病及び潰瘍性大腸炎から選択される。

一実施形態では、本開示は、対象の腎疾患を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本開示は、腎疾患を処置する方法に関する。一実施形態では、本開示は、腎疾患を予防する方法に関する。一実施形態では、腎疾患は、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、及び多発性嚢胞腎疾患から選択される。

一実施形態では、本開示は、対象の代謝性疾患を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本開示は、腎疾患を処置する方法に関する。一実施形態では、本開示は、腎疾患を予防する方法に関する。一実施形態では、代謝性疾患は、インスリン抵抗性、高血糖症、真性糖尿病、肥満糖尿病傾向、及び肥満症から選択される。一実施形態では、真性糖尿病はＩ型糖尿病である。一実施形態では、真性糖尿病はＩＩ型糖尿病である。

真性糖尿病は、一般に糖尿病と呼ばれ、概してグルコースの産生及び利用における代謝障害により、体内の適切な血糖値を維持できなくなることを特徴とする疾患又は病態を指す。

ＩＩ型糖尿病の場合、疾患はインスリン抵抗性を特徴とし、インスリンが広範囲の濃度にわたってその生物学的作用を働かせる能力を失う。インスリン応答性に対するこの抵抗性により、筋肉におけるグルコース取り込み、酸化及び貯蔵のインスリンによる活性化が不足し、脂肪組織における脂肪分解と肝臓におけるグルコース産生及び分泌のインスリンによる抑制が不十分になる。その結果生じる状態は血糖の上昇であり、「高血糖症」と呼ばれる。高血糖症が制御されなければ、網膜症（眼の血管損傷による視力の低下又は喪失）；ニューロパチー（神経系に対する血管損傷による神経損傷及び足の障害）；並びに腎症（腎臓の血管損傷による腎疾患）、高血圧症、脳血管疾患及び冠状動脈性心疾患を含む、微小血管疾患及び大血管疾患のリスクの増加による若年死亡率の増加につながる。したがって、グルコースホメオスタシスの制御は、糖尿病の治療にきわめて重要な手法である。

インスリン抵抗性は、高血圧症、耐糖能異常、高インスリン血症、トリグリセリド値の上昇及びＨＤＬコレステロールの低下、並びに中心性肥満及び全体的肥満の群を束ねるものと仮定されている。インスリン抵抗性と、耐糖能異常、血漿トリグリセリドの増加及び高密度リポタンパク質コレステロール濃度の低下、高血圧症、高尿酸値症、低密度リポタンパク質粒子の微小化、高濃度化、並びにプラスミノーゲン活性化因子インヒビター１の循環値の上昇とが結びつくと、「症候群Ｘ」と呼ばれている。したがって、「症候群Ｘ」を構成する一群の疾患状態、病態又は障害を含む、インスリン抵抗性に関連する任意の障害の治療又は予防方法が提供される。一実施形態では、本開示は、対象のメタボリックシンドロームを処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本開示は、メタボリックシンドロームを処置する方法に関する。別の実施形態では、本開示は、メタボリックシンドロームを予防する方法に関する。

一実施形態では、本開示は、対象のがんを処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本開示は、がんを処置する方法に関する。一実施形態では、本開示は、がんを予防する方法に関する。一実施形態では、がんは、肝細胞癌、結腸直腸がん、胃がん、腎がん、前立腺がん、副腎がん、膵がん、乳がん、膀胱がん、唾液腺がん、卵巣がん、子宮体がん、及び肺がんから選択される。一実施形態では、がんは肝細胞癌である。一実施形態では、がんは結腸直腸がんである。一実施形態では、がんは胃がんである。一実施形態では、がんは腎がんである。一実施形態では、がんは前立腺がんである。一実施形態では、がんは副腎がんである。一実施形態では、がんは膵がんである。一実施形態では、がんは乳がんである。一実施形態では、がんは膀胱がんである。一実施形態では、がんは唾液腺がんである。一実施形態では、がんは卵巣がんである。一実施形態では、がんは子宮体がんである。一実施形態では、がんは肺がんである。

別の実施形態では、ソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ、又はイマチニブから選択される薬剤のうち少なくとも１つが、がんを処置するために、本開示の化合物と併用投与される。一実施形態では、アバレリックス、アルデロイキン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストゾール、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エルロチニブ、エキセメスタン、５−フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、ゴセレリン酢酸塩、イリノテカン、ラパチニブジトシル酸塩、レトゾール、ロイコボリン、レバミゾール、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、プロフィマーナトリウム、タモキシフェン、トポテカン及びトラスツズマブから選択される薬剤のうちの少なくとも１つが、がんを治療するために、本開示の化合物と併用投与される。

がんの適切な治療は、腫瘍が由来する細胞のタイプ、悪性腫瘍のステージ及び重症度、並びに腫瘍の一因となっている遺伝的異常に依存する。

がん病期分類系は、がんの進行程度を示す。一般に、病期分類系は、腫瘍の広がり具合を表し、予後及び治療が類似している患者を同一病期分類群に入れる。一般に、浸潤性になった、又は転移した腫瘍では予後が思わしくない。

病期分類系の一種において、症例はローマ数字のＩ〜ＩＶで表される４つのステージに分類される。ステージＩでは、がんは限局的であることが多く、通常治癒可能である。ステージＩＩ及びＩＩＩＡのがんは通常、より進行しており、周辺組織に浸潤し、リンパ節に広がっている場合がある。ステージＩＶのがんは、リンパ節の外の部位に広がった転移性がんを含む。

別の病期分類系は、カテゴリー： 腫瘍（Ｔｕｍｏｒ）、リンパ節（Ｎｏｄｅ）及び転移（Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）の略語であるＴＮＭ病期分類である。この系では、悪性腫瘍は各カテゴリーの重症度に従って表される。例えば、Ｔは原発腫瘍の程度を０から４に分類し、０は浸潤性活性のない悪性腫瘍を表し、４は原発部位からの広がりによって他の器官に浸潤した悪性腫瘍を表す。Ｎはリンパ節転移の程度を分類し、０はリンパ節転移のない悪性腫瘍を表し、４は広範囲のリンパ節転移のある悪性腫瘍を表す。Ｍは転移の程度を０から１に分類し、０は転移のない悪性腫瘍を表し、１は転移した悪性腫瘍を表す。

これらの病期分類系若しくはこれらの病期分類系の変形又は他の好適な病期分類系を、肝細胞癌などの腫瘍を表すために使用することができる。がんのステージ及び特徴に依存する肝細胞がんの治療に、利用可能な選択肢はわずかしかない。治療には、手術、ソラフェニブでの治療、及び標的療法が含まれる。一般に、手術は、初期ステージの限局的な肝細胞がんの治療の第一選択である。浸潤性及び転移性の腫瘍を治療するためにさらなる全身的治療を使用することができる。

一実施形態では、本開示は、対象の胆石を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本開示は、胆石を処置する方法に関する。一実施形態では、本開示は、胆石を予防する方法に関する。

胆石は、胆汁成分が付加成長して胆嚢内で形成される結晶性の結石である。これらの結石は胆嚢内で形成されるが、遠位に移動して、胆嚢管、総胆管、膵管又はファーター膨大部などの胆道系の他の部分に入ることがある。まれに、重度の炎症の場合、胆石は胆嚢を侵食して、癒着した腸に入ることがあり、ともすれば、胆石性イレウスと呼ばれる閉塞を引き起こすことがある。胆嚢内に胆石が存在すると、急性胆嚢炎、胆嚢内の胆汁うっ滞を特徴とする炎症状態、並びに多くの場合、腸内微生物、主として大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）及びバクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）種による二次感染に至ることがある。

胆道系の他の部分に胆石が存在すると、胆管の閉塞を引き起こし、上行性胆管炎又は膵炎などの重篤な病態に至る可能性がある。
一実施形態では、本開示は、対象のコレステロール胆石疾患を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本開示は、コレステロール胆石疾患を処置する方法に関する。一実施形態では、本開示は、コレステロール胆石疾患を予防する方法に関する。

一実施形態では、本開示は、対象の神経系疾患を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本開示は、神経系疾患を処置する方法に関する。一実施形態では、本開示は、神経系疾患を予防する方法に関する。一実施形態では、神経系疾患は卒中である。

一実施形態では、本開示は、本明細書に記載の方法であって、さらに、化合物が、経口、非経口、筋肉内、鼻腔内、舌下、気管内、吸入、経眼、経腟、経直腸、及び脳室内から選択される経路で投与される方法に関する。一実施形態では、経路は経口である。

一実施形態では、本明細書に記載の方法のうち１つ以上において利用される化合物はＦＸＲアゴニストである。一実施形態では、化合物は選択的ＦＸＲアゴニストである。別の実施形態では、化合物はＴＧＲ５を活性化しない。一実施形態では、化合物は、代謝経路に関与する他の核内受容体を活性化しない（例えば、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイによって測定されるとおり）。一実施形態では、このような代謝経路に関与する他の核内受容体は、ＬＸＲβ、ＰＸＲ、ＣＡＲ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγ，ＲＡＲ、ＲＡＲα、ＶＤＲ、ＴＲ、ＰＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、及びＥＲから選択される。一実施形態では、化合物はアポトーシスを誘導する。

一実施形態では、本開示は、胆汁酸ホメオスタシスに関与する１種以上の遺伝子の発現レベルを調整する方法に関する。

一実施形態では、本開示は、細胞に本開示の化合物を投与することによって、細胞内のＣＹＰ７αｌ及びＳＲＥＢＰ−ＩＣから選択される１種以上の遺伝子の発現レベルを減少させる方法に関する。一実施形態では、本開示は、細胞に本開示の化合物を投与することによって、細胞内のＯＳＴα、ＯＳＴβ、ＢＳＥＰ、ＳＨＰ、ＵＧＴ２Ｂ４、ＭＲＰ２、ＦＧＦ−１９、ＰＰＡＲγ、ＰＬＴＰ、ＡＰＯＣＩＩ、及びＰＥＰＣＫから選択される１種以上の遺伝子の発現レベルを増加させる方法に関する。

本開示はまた、疾患又は病態（例えば、ＦＸＲが媒介する疾患又は病態）を処置又は予防するための医薬品の製造であって、医薬品が、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体を含む、医薬品の製造にも関する。一実施形態では、本開示は、本明細書の上記に記載の疾患又は病態のいずれか１つを処置又は予防するための医薬品の製造であって、医薬品が、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体を含む、医薬品の製造に関する。

本開示はまた、疾患又は病態（例えば、ＦＸＲが媒介する疾患又は病態）を処置又は予防する方法において使用するための組成物であって、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体を含む組成物にも関する。一実施形態では、本開示は、本明細書の上記に記載の疾患又は病態のいずれか１つを処置又は予防する方法において使用するための組成物であって、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体を含む組成物に関する。

本開示の方法は、本開示の化合物の有効量を投与するステップを含む。本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、一定の効果を達成するのに十分な本開示の化合物の量を指す。したがって、ＦＸＲ媒介性の疾患又は病態を予防又は処置する方法に使用される本開示の化合物の有効量は、ＦＸＲ媒介性の疾患又は病態を予防又は処置するのに十分な量ということになる。

同様に、胆汁うっ滞性肝疾患又は胆汁流量の増加を予防又は処置する方法に使用される本開示の化合物の有効量は、腸への胆汁流量を増加させるのに十分な量ということになる。所望の生物学的効果を達成するために必要な本開示の化合物の量は、意図されている用途、投与手段及びレシピエントなどの複数の因子に依存し、最終的には担当の医師又は獣医師の判断に依ることになる。一般に、ＦＸＲ媒介性の疾患及び病態の処置の典型的な１日用量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲にあると考えてもよい。この用量は、単回の単位用量として、又は数回に分けられた単位用量として、又は持続注入として投与することができる。同様の用量が、他の疾患、病態の処置、並びに胆汁うっ滞性肝疾患の予防及び治療を含む療法に適用可能であろう。

実施形態のうち１つでは、本開示は、疾患又は病態を処置又は予防する方法を必要とする対象の、疾患又は病態を処置又は予防する方法であって、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含み、疾患又は病態がＦＸＲに媒介されている、方法を証明する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、疾患又は病態を処置又は予防する方法を必要とする対象の、疾患又は病態を処置又は予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、疾患が、心血管疾患、慢性肝疾患、脂質障害、胃腸疾患、腎疾患、代謝性疾患、がん及び神経系疾患から選択される、方法を証明する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、疾患又は病態を処置又は予防する方法を必要とする対象の、疾患又は病態を処置又は予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、疾患が、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク血症及び高トリグリセリド血症から選択される心血管疾患である、方法を証明する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、疾患又は病態を処置又は予防する方法を必要とする対象の、疾患又は病態を処置又は予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、疾患が、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）としても公知である原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）などの胆汁うっ滞性肝疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、進行性線維症、及び肝線維症に起因する肝損傷から選択される肝疾患である、方法を証明する。ＦＸＲ媒介性疾患の他の例としては、門脈圧亢進症、胆汁酸性下痢、高脂血症、高ＬＤＬコレステロール、高ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド、及び循環器疾患も挙げられる。他の肝疾患としては、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠時肝内胆汁うっ滞、非経口栄養法関連の胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌異常増殖若しくは敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫肝炎、慢性ウイルス性肝炎、肝臓移植関連移植片対宿主病、生体ドナー移植肝臓再生、先天性肝臓線維症、総胆管結石、肉芽腫性肝臓疾患、肝内若しくは肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、及びアルファ１−アンチトリプシン不全が挙げられる。

実施形態のうち１つでは、本開示は、疾患又は病態を処置又は予防する方法を必要とする対象の、疾患又は病態を処置又は予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、疾患が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、細菌過剰増殖、吸収不良、放射線照射後大腸炎及び顕微鏡的大腸炎から選択される胃腸疾患である、方法を証明する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、疾患又は病態を処置又は予防する方法を必要とする対象の、疾患又は病態を処置又は予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、炎症性腸疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である、方法を証明する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、疾患又は病態を処置又は予防する方法を必要とする対象の、疾患又は病態を処置又は予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、疾患が、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎及び多発性嚢胞腎疾患から選択される腎疾患である、方法を証明する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、疾患又は病態を処置又は予防する方法を必要とする対象の、疾患又は病態を処置又は予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、疾患が、インスリン抵抗性、高血糖症、真性糖尿病、肥満糖尿病傾向及び肥満症から選択される代謝性疾患である、方法を証明する。

実施形態のうち１つでは、本開示は、疾患又は病態を処置又は予防する方法を必要とする対象の、疾患又は病態を処置又は予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、疾患が、肝細胞癌、結腸直腸がん、胃がん、腎がん、前立腺がん、副腎がん、膵がん、乳がん、膀胱がん、唾液腺がん、卵巣がん、子宮体がん及び肺がんから選択されるがんである、方法を証明する。

次の実施例は、本発明のある一定の実施形態を説明するものであるが、本発明の全範囲を例示するものではない。

実施例１．化合物１００の合成：

例示的経路１：

例示的経路２：

例示的経路３：

経路１〜３は、Ｃ３ヒドロキシで、他の保護基を用いて実施することができる。

例示的経路４：

経路４は、Ｃ３ヒドロキシで、他の保護基を用いて実施することができる（例えば、ＯＡｃ）。

実施例１−１：メチル３α，１２α−ジヒドロキシ−６α−エチル−７−オキソ−５β−コラン−２４−オアート（２）

６−エチル−７−ケトコール酸（１，２５ｇ、５７．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３４０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）、続いてｐＴＳＡ・Ｈ_２Ｏ（１．１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃で２０時間加熱した。反応混合物をブライン（５００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３（１．５ｇ）の混合物中へと注いだ。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）を添加し、層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２４．９１ｇ（９７％）をオフホワイト色の固体（化合物２）として得た。ＥＳ−ＡＰＩ Ｐｏｓ：４６６．２［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］．^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．６８（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），０．８０（ｔ，３Ｈ，２６−ＣＨ_３），０．９６（ｄ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．２０（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），３．４３−３．５９（３，１Ｈ，３−ＣＨ），３．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３），３．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，１２−ＣＨ）．

化合物２の代替的作製手順：
６−エチル−７−ケトコール酸（１、２．５ｋｇ、５．７５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２Ｌ）中懸濁液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（１６．１ｍＬ；０．２９ｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃まで３時間加熱した。混合物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）で、約ｐＨ９までｐＨを調節し、水（１２．５Ｌ）を沈殿生成物に添加した。固体を濾過し、１：１ ＭｅＯＨ−水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。化合物２（２．３７ｋｇ）は、９１．８％収率で生成された。（例えば、経路４）。

実施例１−２：メチル３α−アセトキシ−１２α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−オキソ−５β−コラン−２４−オアート（１８）

化合物２（２４．９ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＡｃ（６６０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ｐＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．０１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７５℃で４時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（９５０ｍＬ）を添加した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２７．２ｇ（定量的収率）の化合物１８を白色発泡体として得た。この物質を、精製することなく、次の反応ステップにて使用した。ＥＳ−ＡＰＩ Ｐｏｓ：５０８．８［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．６７（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，２６−ＣＨ_３），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．２０（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），１．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ_３），３．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３），３．９８（ｓ，１Ｈ，１２−ＣＨ），４．５９−４．６３（ｍ，１Ｈ，３−ＣＨ）．

代替的手順：
化合物２（２．３６ｋｇ、５．２６ｍｏｌ）のＭｅＯＡｃ（２０Ｌ）中溶液に、ｐＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１００ｇ、０．５２６ｍｏｌ）を添加した。混合物を１３〜６５時間加熱還流させ、次いで溶媒を蒸留し、新鮮なＭｅＯＡｃを添加し、還流を続けた。反応が完了するまで、これを３回繰り返した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２３．６Ｌ）を添加した。有機層を、水（２３．６Ｌ）、８％ ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）（２３．６Ｌ）、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液（１１．８Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで濾過し、最終体積の１１．７Ｌまで濃縮した。化合物１８のＤＣＭ溶液を、次のステップで直接使用した。

実施例１−３：メチル３α−アセトキシ−６α−エチル−７−ケト−１２α−（（メチルスルフォニル）オキシ）−５β−コラン−２４−オアート（３２）

室温の化合物１８（２７．２ｇ、５５．４３ｍｍｏｌ）のピリジン（２７０ｍＬ）中溶液に、ＭｓＣｌ（８．５８ｍＬ、１１０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０〜３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷水中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を２ＭＨＣｌ水溶液（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。さらなるＥｔＯＡｃを添加してピリジンを除去し、粗製を減圧下で３時間乾燥させて、３１．１３ｇ（９９％）の生成物３２をオフホワイト色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．７５−０．８１（ｍ，６Ｈ，１８−ＣＨ_３，２６−ＣＨ_３），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．２１（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），２．０１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ_３），３．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＳＯ_２ＣＨ_３），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３），４．５９−４．６２（ｍ，１Ｈ，３−ＣＨ），５．１０（ｓ，１Ｈ，１２−ＣＨ）．

代替手段：
化合物１８（１１．７Ｌ、約５．２６ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ピリジン（２．１３Ｌ、２６．３ｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（０．８１４Ｌ、１０．５２ｍｏｌ）を１５〜２５℃で添加した。混合物を９６時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１２Ｌ）及び水（１２Ｌ）で希釈した。有機層を２ＮＨＣｌ水溶液（１２Ｌ）、８％ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）（１２Ｌ）で２回洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで最終体積の７．１Ｌまで濃縮した。ＭＴＢＥ（２４Ｌ）を少しずつ添加し、最終体積の８Ｌまで濃縮した。得られた懸濁液を冷却し、真空濾過した。固体を、１：１ ＭＴＢＥ−ヘプタンで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、化合物３２（２．５７６ｋｇ）を８６．１％収率で得た。

あるいは、メシラート３２ｂは、実施例１−３ｂに示されるように、Ｃ３−ＯＨの保護基としてエチルクロロホルメートを使用するワンポット手順である短縮プロセスにより調製することができる。高い選択性で組み込むことができるエチルカーボネート保護基は、より多くの結晶性固体を提供し、大規模での反応の完了に関する考えられる問題を克服する。（経路４）

実施例１−３ａ：メチル３α−（エトキシカルボニル）オキシ−１２α−（メタンスルホニル）オキシ−６α−エチル−７−オキソ−５β−コラン−２４−オアート（３２ｂ）

メチル３α，１２α−ジヒドロキシ−６α−エチル−７−オキソ−５β−コラン−２４−オアート（２）（１４．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１５０ｍＬ）中に溶解させ、０〜５℃まで冷却した。エチルクロロホルメート、ＣｌＣＯ_２Ｅｔ（４．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌し、室温に到達させた。さらなるＣｌＣＯ_２Ｅｔ（１．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで（１６時間以内）撹拌を続けた。混合物を０〜５℃まで冷却し、ＭｓＣｌ（７．１ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度まで到達させた。さらなるＭｓＣｌ（３．５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を２時間にわたって添加し、反応が完了するまで（１６時間以内）撹拌を続けた。ヘプタン（２００ｍＬ）、続いて水（５００ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を１時間撹拌し、次いで真空濾過した。固体をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ；４：１）中で１時間トリチュレートし、濾過し、２５ｍＬのヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させた。化合物３２ｂ（１４．７ｇ）を、白色固体として８３％収率で単離した。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．７６（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），０．８１（ｔ，３Ｈ，２６−ＣＨ_３），０．９６（ｄ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．２２（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３），３．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＳＯ_２ＣＨ_３），３．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３），４．１５（ｑ，２Ｈ，ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３），４．３９−４．５６（ｍ，１Ｈ，３−ＣＨ），５．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，１２−ＣＨ）．（例えば、経路４）．

実施例１−４：メチルΔ^{１１，１２}−３α−アセトキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オアート（１９）

３−アセテート３２（４５ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ（ＨＭＰＴ又はＤＭＰＵ）（５００ｍＬ）中溶液に、ＫＯＡｃ（６４ｇ、６５２ｍｍｏｌ）を添加した。オーバーヘッド撹拌機で９８℃にて１５時間撹拌した後、^１ＨＮＭＲは、およそ７０％の変換率を示した。さらに２４時間加熱を続け、混合物を室温まで冷却した。水（２Ｌ）及びヘプタン（６００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をヘプタン（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、活性炭素（３ｇ）で処理し、濃縮して、４０ｇ（いくらかの残留ヘプタンとともに；約９８％収率）の粗化合物１９を得た。物質は^１Ｈ−ＮＭＲに基づいて許容される純度のものであった。物質を^１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳで分析した。ＥＳ−ＡＰＩ Ｐｏｓ：４９０．８［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．７４（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，２６−ＣＨ_３），１．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．１６（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），２．０２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ_３），３．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３），４．６３−４．６８（ｍ，１Ｈ，３−ＣＨ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ，１２−ＣＨ），６．１８（ｄｄ，Ｊ_１＝２．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ，１１−ＣＨ）．

あるいは、化合物１９は、以下の手順に従って調製することができる：

３−アセテート１８（０．５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ_３（１．５ｍＬ、２．２５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却した。混合物を氷（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）の混合物中に注いだ。混合物にブライン（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、（ＨＣｌ ４Ｎ）飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、４８０ｍｇの化合物１９（ＮＭＲ及びＨＰＬＣ／ＥＬＳＤによりおよそ８０％収率）を得た。生成物は、精製することなく次のステップで使用することができる。生成物を^１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳで分析した。ＥＳ−ＡＰＩ Ｐｏｓ：４９０．８［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．７４（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，２６−ＣＨ_３），１．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．１６（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），２．０２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ_３），３．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３），４．６３−４．６８（ｍ，１Ｈ，３−ＣＨ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ，１２−ＣＨ），６．１８（ｄｄ，Ｊ_１＝２．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ，１１−ＣＨ）．

あるいは、化合物１９は、以下の手順に従って調製することができる：

化合物３２（２．５９ｋｇ、４．５５ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０．２Ｌ）中溶液に、ＣｓＯＡｃ（３．９３ｋｇ、２０．５ｍｏｌ）を添加し、混合物を９０〜１００℃まで１６〜２０時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、０．５〜１時間にわたって冷水（６２．１Ｌ）に添加した。得られた懸濁液を濾過し、水（３×２０Ｌ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させた。固体をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、シリカゲル（１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）上でクロマトグラフ処理した。生成物リッチな画分をプールし、濃縮して、化合物１９（１．６９ｋｇ）を固体として７９％収率で得た。（経路３）

あるいは、化合物１９ｂは実施例１−４ａに従って調製することができる。

実施例１−４ａ： メチルΔ^{１１，１２}−３α−（エトキシカルボニル）オキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オアート（１９ｂ）

メチル３α−（エトキシカルボニル）オキシ−１２α−（メタンスルホニル）オキシ−６α−エチル−７−オキソ−５β−コラン−２４−オアート（３２ｂ）（１４．４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＣｓＯＡｃ（１９．６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０〜１００℃で１８時間撹拌した後、それを室温まで冷却した。混合物を水（５００ｍＬ）に添加し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、漏斗上で乾燥させた。粗化合物１９ｂの一部である５．９ｇを、還流状態にてＭｅＯＨ（５．９ｍＬ）中に溶解させた。水（３ｍＬ）を添加し、混合物を２５〜３５℃まで冷却し、生成物を沈殿させた。さらなる水（５６ｍＬ）を２０〜２５℃で添加し、懸濁液を１．５時間撹拌し、次いで真空濾過し、水で洗浄して、減圧下で乾燥させた。化合物１９ｂ（５．６４ｇ）は、８８．７％収率（化合物３２ｂから）で単離された。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．７５（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，２６−ＣＨ_３），１．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．１７（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３），３．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３），４．１５（ｑ，２Ｈ，ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３），４．３８−４．６４（ｍ，１Ｈ，３−ＣＨ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ，１２−ＣＨ），６．１８（ｄｄ，Ｊ_１＝２．３Ｈｚ，Ｊ_２＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ，１１−ＣＨ）．（経路４）

実施例１−４ｂ： メチルΔ^{１１，１２}−３α−（エトキシカルボニル）オキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オアート（１９ｂ）

Ｃｓ_２ＣＯ_３（２７８．６ｇ、８５５．１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４１．０８ｇ、３９．１ｍＬ、６８４．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１Ｌ）中で混合し、５０〜７０℃で３０分間撹拌した。メチル３α−（エトキシカルボニル）オキシ−１２α−（メタンスルホニル）オキシ−６α−エチル−７−オキソ−５β−コラン−２４−オアート（３２ｂ）（１０２．４ｇ、１７１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、次いでゆっくりと２００ｍＬの濃塩酸を含む予冷水（０〜５℃）（４Ｌ）に添加した。オフホワイト色の沈殿物を濾過し、水（３×１Ｌ）で洗浄し、真空濾過で乾燥させた。固体をヘプタン（２Ｌ）中に溶解させ、加熱した。残留水を除去し、不溶性の褐色タールを含有する溶液をセライトの層上で濾過した。得られた濾液を濃縮して、化合物１９ｂ（８４．９ｇ、９８．８％）を淡褐色固体として得た。

実施例１−５： メチル３α−アセトキシ−１２−ブロモ−６α−エチル−７−ケト−１１−ヒドロキシ−５β−コラン−２４−オアート（２１）

化合物１９（５３．５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４５５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１１６ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（２４．１３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を、約−５℃〜約５℃で２５分にわたって少しずつ添加した。添加が完了した後、混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、混合物を、２．５％ＮａＨＳＯ_３水溶液（１．５Ｌ）中に注ぎ、室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ：ヘプタン １０：１（５００ｍＬ及び２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、５％ＮａＨＳＯ_３水溶液（２００ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（４００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２１（６２ｇ）を黄色がかった発泡体として得た。この物質を、精製することなく、次の反応ステップにて使用した。ＥＳ−ＡＰＩ Ｐｏｓ：５８６．６［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．８２（ｓ，３Ｈ，２６−ＣＨ_３），１．０３−１．０７（ｍ，６Ｈ，１８−ＣＨ_３，２１−ＣＨ_３），１．４４（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），２．０１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ_３），３．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３），４．３７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−１１），４．４４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−１２），４．６３−４．６９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−３）．

あるいは、化合物１９（１．５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中水浴冷却溶液に、ＮＢＳ（６７７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を２０℃で少しずつ５分にわたって添加した。添加の最後に、色はわずかにオレンジのままであった。完全に添加した後、混合物を室温で撹拌した。１８時間後、混合物を、２．５％ＮａＨＳＯ_３水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、室温で撹拌した。混合物にブライン（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ：ヘプタン １０：１（４０ｍＬ及び２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２１（１．８６ｇ）をいくらかのＥｔＯＡｃを含む黄色がかった発泡体として得た。この物質を、精製することなく、次の反応ステップにて使用した。

あるいは、化合物２１は、以下の手順に従って調製することができる：
ジブロマミン−Ｔ（ＴｓＮＢｒ_２）：クロラミン−Ｔ（１０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）中溶液に、臭素（２ｍＬ、６．２４ｇ、７８ｍｍｏｌ）を滴状に添加した。添加完了後、混合物を２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、１２ｇ（９０％収率）のジブロマミン−Ｔを得た。

化合物１９（４１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、ジブロマミン−Ｔ（３２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加完了後、混合物を室温で約５〜約３０分間撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム（２８４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１０％ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物２１を得た。

あるいは、ＴＦＡの存在下でＮ−ヨードスクシンイミドなどのヨウ素化剤を用いた化合物１９のヨウ素化、続いて中間体２１ｃの選択的脱トリフルオロアセチル化により、ハロヒドリン（ヨードヒドリン）２１ａを生成することができる。手順を実施例１−５ａに示す。

実施例１−５ａ：メチル３α−アセトキシ−６α−エチル−１２−ヨード−７−ケト−１１β−トリフルオロアセトキシ−５β−コラン−２４−オアート（２１ａ）

５〜１５℃の化合物１９（１０．０ｇ、２１．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（６．６６ｇ、２９．６２ｍｍｏｌ）、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）、及び水（６．４７ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（８．１ｍＬ、１０５．８ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を２０〜２５℃まで温め、反応が完了するまで（７時間以内）撹拌した。０．５Ｍの亜硫酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）の溶液を添加し、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。化合物２１ｃを含有するＭＴＢＥ溶液に、水（１ｍＬ）及びトリエチルアミン（４．４２ｍＬ、３１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで（７４時間以内）２０〜２５℃で撹拌した。ｐＨ５〜７に達するまで、必要に応じて酢酸でｐＨを調節した。有機層を水（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮して、ヨードヒドリン２１ａ（１２．７ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として９７．３％収率で生成した。

あるいは、Ｈ_５ＩＯ_６の存在下でＮＩＳなどのヨウ素化剤を用いた化合物１９ｂのヨウ素化により、単一のステップでハロヒドリン２１ｂを生成することができる。手順を実施例１−５ｂに示す。

実施例１−５ｂ：メチル３α−（エトキシカルボニル）オキシ−６α−エチル−１１β−ヒドロキシ−１２−ヨード−７−ケト−５β−コラン−２４−オアート（２１ｂ）

０〜５℃の、化合物１９ｂ（４．１ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、Ｈ_５ＩＯ_６（０．４５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４１ｍＬ）、及び水（１０．３ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．７５ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了するまで（３時間以内）混合物を０〜５℃で撹拌し、次いで１０ｗｔ％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２０．５ｍＬ）で処理し、メタノール（４１ｍＬ）で希釈し、次いで冷水（０〜５℃）に添加した。得られた沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させ、５．４ｇの湿った化合物２１ｂを得て、これを次のステップ（還元性脱ハロゲン化ステップ）で直接使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，２６−ＣＨ_３），１．０５（ｄ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．１０（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３），１．４１（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），２．０１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ_３），３．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３），４．１６（ｑ，２Ｈ，ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３），４．３９−４．５９（ｍ，２Ｈ，３−ＣＨ，１１−ＣＨ），４．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，１２−ＣＨ）．

実施例１−６：メチル３α−アセトキシ−１２−ブロモ−６α−エチル−７，１１−ジケト−５β−コラン−２４−オアート（２２）。

６℃のブロモヒドリン２１（粗製、約１１３ｍｍｏｌ）のアセトン（１Ｌ）中氷浴冷却撹拌溶液に、ジョーンズ試薬（３２ｍＬ）をおよそ１５分にわたって滴加した。反応混合物を６℃で３０分間撹拌した。イソプロパノール（４５ｍＬ）を滴加した。添加後、反応物を３０分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（７００ｍＬ）中に溶解させ、水（４００ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物２２（５５ｇ）を得た。ＥＳ−ＡＰＩ Ｐｏｓ：５８４．２［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］．^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．７７−０．８５（ｍ，６Ｈ，１８−ＣＨ_３，２６−ＣＨ_３），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．４５（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），２．０２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ_３），３．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３），４．２８（ｓ，１Ｈ，１２−ＣＨ），４．５９−４．７０（ｍ，１Ｈ，３−ＣＨ）．

実施例１−７：メチル３α−アセトキシ−６α−エチル−７，１１−ジケト−５β−コラン−２４−オアート（２３ａ）

化合物２２（粗製、約１１３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１．２Ｌ）中撹拌溶液に、ＮａＯＡｃ（６４．５ｇ、７８６ｍｍｏｌ）及びＺｎ（５６ｇ、８５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液をゆっくりと７８℃まで加熱した。５時間後、^１Ｈ−ＮＭＲサンプルは、化合物２２の完全な消費を明らかにした。反応混合物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）を反応混合物に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物２３ａを得た。この粗物質をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）中で懸濁させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２．５ｋｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン １：４）で精製して、^１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳで分析した。ＥＳ−ＡＰＩ Ｐｏｓ：５０６．８［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．６０（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，２６−ＣＨ_３），０．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．４１（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），１．９６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ_３），３．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３），４．５８−４．６３（ｍ，１Ｈ，３−ＣＨ）．

あるいは、化合物２３ａは短縮プロセスにより調製することができ、ここで化合物２２は、中間体２１を単離させることなく調製され、化合物２３ａは、化合物２２を単離させることなく調製される。短縮手順を以下に示す。

短縮手順：メチル３α−アセトキシ−６α−エチル−７，１１−ジケト−５β−コラン−２４−オアート（２３ａ）

化合物１９（１．６７ｋｇ、３．５３ｍｏｌ）のアセトン（３．３Ｌ）、ＴＨＦ（１０Ｌ）、及び水（３．３Ｌ）中溶液を窒素でスパージし、０〜５℃まで冷却した。ジブロモジメチルヒダントイン（ＤＢＨ）（１．１１ｋｇ、３．８８ｍｏｌ）を、０．５時間にわたって少しずつ添加した。反応が完了するまで（１２時間以内）混合物を光の非存在下で５〜１５℃で撹拌した 化合物２１を含有する初期反応混合物を、ＤＢＨ（１．０１ｋｇ、３．５３ｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（０．５８ｋｇ、７．０６ｍｏｌ）、及びＲｕＣｌ_３（２２ｇ、０．１０６ｍｏｌ）のアセトニトリル（４．２Ｌ）及び水（４．２Ｌ）中撹拌予冷（０〜５℃）混合物に０．５時間にわたって添加した。反応が完了するまで（４時間以内）混合物を４〜１０℃で撹拌した。反応物を２．５ｗｔ％ＮａＨＳＯ_３（１８Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１８Ｌ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃで洗い戻し、合わせた有機層を１０ｗｔ％Ｎａ_２ＳＯ_４（ａｑ）（２×１０Ｌ）で洗浄した。化合物２２のＥｔＯＡｃ溶液を、最終体積の８．４Ｌまで濃縮した。

ＮａＯＡｃ（１．１６ｋｇ、１４．１２ｍｏｌ）及び亜鉛末（１．１５ｋｇ、１７．６５ｍｏｌ）を入れた容器に、化合物２２のＥｔＯＡｃ（８．４Ｌ）中溶液、続いて氷ＡｃＯＨ（８Ｌ）を添加した。混合物を７０〜８０まで加熱し、反応が完了するまで（４時間以内）撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃ（３×４Ｌ）で洗浄した。濾液を水（１０Ｌ）、８％ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）（２×１０Ｌ）、及び水（１０Ｌ）で順次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、残留物（１．７４ｋｇ）まで濃縮し、シリカゲル（５〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）上でクロマトグラフ処理した。生成物リッチな画分をプールし、濃縮して、化合物２３ａ（０．８８２ｋｇ）を５１．１％収率（化合物１９から）得た。化合物１９（反応副産物）を含有する画分をプールし、濃縮して、０．２６６ｋｇの回収化合物１９を得た。

実施例１−８：３α−ヒドロキシ−７，１１−ジケト−６α−エチル−５β−コラン−２４−オイック酸（４０）

化合物２３ａ（９．７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ（９ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４５℃で１８時間加熱した。^１Ｈ−ＮＭＲは、完全な変換率を示した。混合物をおよそ３０ｍＬまで濃縮した。水（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、３Ｎ ａｑ．ＨＣｌを、ｐＨ＜２まで滴加した。得られた懸濁液をさらに０．５時間撹拌した。生成物を濾別し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、９．４５ｇの化合物４０をベージュ色の固体（約１００％収率）として得て、これを精製することなしに次の反応ステップで使用した。ＥＳ−ＡＰＩ Ｐｏｓ：４５０．６［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．６３（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，２６−ＣＨ_３），０．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．４４（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），３．５５−３．５９（ｍ，１Ｈ，３−ＣＨ）．

実施例１−９：３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オイック酸（１００）

ジケトン４０（約６．７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物中撹拌氷浴冷却溶液に、ＮａＢＨ_４（３．４８ｇ、９１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。^１Ｈ−ＮＭＲは、完全な変換率を示した。ブライン（４０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び２ＮＨＣｌ水溶液（ｐＨ＜２まで）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６．２ｇの化合物１００を得た。最終生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳ−ＡＰＩ Ｎｅｇ：４３５．５［Ｍ−Ｈ］．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ０．８９−０．９２（ｓ，６Ｈ，１８−ＣＨ_３，２６−ＣＨ_３），１．００（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．１８（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），３．３１−３．３４（ｍ，１Ｈ，３−ＣＨ），３．７３（ｓ，１Ｈ，７−ＣＨ），４．２０（ｓ，１Ｈ，１１−ＣＨ）．^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ １０．１，１２．７，１６．８，２１．６，２２．７，２５．７，２７．０，３０．０（ｘ ２），３０．３，３２．８，３４．４，３４．９（ｘ ２），３６．３（ｘ ２），４０．６，４０．８，４６．４，４８．１，５０．２，５５．８，６７．１，６９．４，７１．４，１７７．４．

実施例１−１０：３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オイック酸（１００）

化合物２３ａ（４４２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（９ｍＬ、１：１）中溶液に、ＣｅＣｌ_３．７Ｈ_２Ｏ（６７４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＬｉＢＨ_４（６９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、０℃にて順次一度に添加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）及び３Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加することにより０℃でクエンチした。相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製（４４４ｍｇ）をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４．５ｍＬ、９：１）中に溶解させ、ＮａＯＨ（３６０ｍｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の存在下、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中に溶解させ、３Ｎ ＨＣｌで酸性化した。相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２７２ｍｇの純化合物１００（０．６２ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳ−ＡＰＩ Ｎｅｇ：４３５．５［Ｍ−Ｈ］．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ０．８９−０．９２（ｓ，６Ｈ，１８−ＣＨ_３，２６−ＣＨ_３），１．００（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．１８（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），３．３１−３．３４（ｍ，１Ｈ，３−ＣＨ），３．７３（ｓ，１Ｈ，７−ＣＨ），４．２０（ｓ，１Ｈ，１１−ＣＨ）．^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ １０．１，１２．７，１６．８，２１．６，２２．７，２５．７，２７．０，３０．０（ｘ ２），３０．３，３２．８，３４．４，３４．９（ｘ ２），３６．３（ｘ ２），４０．６，４０．８，４６．４，４８．１，５０．２，５５．８，６７．１，６９．４，７１．４，１７７．４．

短縮手順：３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オイック酸（１００）
メチル３α−アセトキシ−７−ケト−Δ^{１１，１２}−６α−エチル−５β−コラン−２４オアート（１９）（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２４ｍＬ、４：１）中溶液に、新鮮な結晶化Ｎ−ヨードスクシンイミド（８０７ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）及びジョーンズ試薬（２．４ｍＬ）を室温で順次添加し、得られた混合物を１時間還流させた。混合物を室温まで放冷し、次いでＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の５％ｗ／ｖ水溶液（２５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッド上で濾過した。有機相を、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製（１．３９ｇ、９５％回収率）をＡｃＯＨ（２４ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＡｃ（１．１８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びＺｎダスト（１．１７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の存在下で、１．５時間還流させた。懸濁液を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅショートバッド上で濾過した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗ジケト中間体２３ａ（１．０７ｇ、９２％回収率）を淡黄色固体として得た。メチル３α−アセトキシ−７，１１−ジケト−６α−エチル−５β−コラン−２４オアート（２３ａ）（４４２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（９ｍＬ、１：１）中溶液に、ＣｅＣｌ_３．７Ｈ_２Ｏ（６７４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＬｉＢＨ_４（６９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、０℃にて順次一度に添加し、得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏ及び３Ｎ ＨＣｌを添加することにより０℃でクエンチした。相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製（４４４ｍｇ）をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４．５ｍＬ、９：１）中に溶解させ、ＮａＯＨ（３６０ｍｇ）の存在下、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させ、３Ｎ ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ＝２）。相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２８０ｍｇの化合物１００を得た。

代替的手順：
化合物４０（０．７３６ｋｇ、１．７０ｍｏｌ）の５０ｗｔ％ＮａＯＨ（０．７３４ｋｇ、９．１８ｍｏｌ）を含有する水（６．９４Ｌ）中溶液を、７４〜８０℃まで加熱した。ＮａＢＨ_４（０．１３５ｋｇ、３．５７ｍｏｌ）の５０ｗｔ％ＮａＯＨ（６８ｇ、０．８５ｍｏｌ）を含有する水（０．３７Ｌ）中溶液を添加し、反応が完了するまで（２１時間以内）、混合物を撹拌した。混合物を冷却し、ＭＴＢＥ（７．３Ｌ）を充填し、続いてｐＨ２に到達するまで、３Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（約４．４Ｌ）を添加した。水層を廃棄し、有機層を水（５．４Ｌ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、１．２Ｌまで濃縮した。生成物溶液をヘプタン（０．２５Ｌ）で希釈し、シリカゲル（７５〜８０％ ＭＴＢＥ−ヘプタン）上でクロマトグラフ処理した。生成物リッチな画分を固体まで濃縮し、５０ｗｔ％ＮａＯＨ（０．２４２ｋｇ）を含有する水（５Ｌ）中に溶解させた。溶液を減圧下で濃縮し、約２．２Ｌの留出物を除去した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ（１．５５Ｌ）でｐＨ２まで酸性化し、懸濁液を水（３Ｌ）でさらに希釈した。懸濁液を４０℃まで１時間加熱し、２０〜２５℃まで冷却し、真空濾過し、水（４×２Ｌ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させた。化合物１００（０．６５２ｋｇ）は、８８％収率で得られた。

例示的な経路４に示されるものと類似の合成は、実施例１−１０に示されるように、触媒性パラジウム及び塩基の存在下で穏やかな水素化条件下で式２１ａの化合物の還元性脱ハロゲン化により調製され得る中間体４７ａを経て進行し得る。

実施例１−１０：メチル３α−アセトキシ−６α−エチル−１１β−ヒドロキシ−７−ケト −５β−コラン−２４−オアート（４７ａ）

化合物２１ａ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）、イミダゾール（５４．５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＭＴＢＥ（１．５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下にて２０〜２５℃で撹拌した。反応が完了するまで、混合物を２０〜２５℃で撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＭＴＢＥ（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水（２×１ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮して、化合物４７ａ（６７ｍｇ）を７８．５％収率で生成した。

あるいは、経路４にて示すように、触媒性パラジウム及び塩基の存在下における穏やかな水素化条件下の式２１ｂの化合物の還元性脱ハロゲン化により、実施例１−１０ａにて示すように化合物４７ｂを生成することができる。

実施例１−１０ａ：メチル３α−（エトキシカルボニル）オキシ−６α−エチル−１１β−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−オアート（４７ｂ）

化合物２１ｂ（５．４ｇ、湿潤重量）、ＮａＯＡｃ（３．３５ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．４１ｇ）のＭｅＯＨ（８２ｍＬ）中混合物を、反応が完了するまで（１８時間以内）、水素雰囲気（０．５〜２ｂａｒ）下で２０〜２５℃で撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、濾液を０．２ｗｔ％亜硫酸水素ナトリウム（ａｑ）の冷溶液（０〜５℃）に添加した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物４７ｂ（３．６ｇ）を固体として８４．８％収率（化合物１９ｂからの２−ステップ収率）で得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，２６−ＣＨ_３），０．８８（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），０．９１（ｄ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３），１．４６（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），３．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３），４．００−４．２４（ｍ，３Ｈ，ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３，１１−ＣＨ），４．３９−４．６９（ｍ，１Ｈ，３−ＣＨ）．

実施例１−１１：メチル３α−（エトキシカルボニル）オキシ−６α−エチル−７α，１１β−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オアート（４９ｂ）

化合物４７ｂ（３．６ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）のメタノール（７２ｍＬ）中溶液を撹拌しながら０〜５℃まで冷却した。冷溶液に、ＮａＢＨ４（０．５２２ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応が完了するまで（１．５時間以内）、０〜５℃で撹拌を続けた。反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物４９ｂ（３．２６ｇ）を固体として９０％収率で得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．８０−１．００（ｍ，６Ｈ，２６−ＣＨ_３，２１−ＣＨ_３），０．９１（ｄ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．１５（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３），１．５４（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），３．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３），４．１８（ｑ，３Ｈ，ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３），４．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，１１−ＣＨ）４．３０−４．５５（ｍ，１Ｈ，３−ＣＨ）．

実施例１−１２：３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オイック酸（１００）

周囲温度の化合物４９ｂ（１．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら、ＬｉＯＨ（０．２０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０〜３５℃まで温め、反応が完了するまで（３６時間以内）撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で希釈し、次いでｐＨ１〜２まで１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化した。固体を真空濾過し、水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、化合物１００（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を９１％収率で生成した。

実施例２−１： ３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−１２β−メチル−１３−ノル−５β−コラン−２４−オイック酸（４５）

−１５〜−１０℃の化合物１８（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びピリジン（２．４ｅｑ）中溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（１．１ｅｑ）を添加した。反応物を徐々に０〜５℃まで温め、２時間撹拌し、次いで徐々に室温まで温め、さらに１５時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）、ＮａＨＣＯ_３水溶液、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル（ヘプタン中１０％酢酸エチル）上でクロマトグラフ処理して、４０ｍｇの化合物４４を位置異性体の混合物として得た（８５％収率）。ＥＳ−ＡＰＩ Ｐｏｓ：４７３．２［Ｍ＋１］；４１３．２［Ｍ−ＯＡｃ］．^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．８４（ｔ，３Ｈ，２６−ＣＨ_３），０．９８（ｄ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．１４（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），１．５９（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），２．００（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＯＣＨ_３），３．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３），４．６３−４．６７（ｍ，１Ｈ，３−ＣＨ）．

生成物（化合物４４）をメタノール中に溶解させ、炭素上５％パラジウムを添加した。水素化が完了するまで、水素圧力の存在下で混合物を撹拌した。生成物混合物を濾過し、反応が完了するまで、過剰なＬｉＯＨで処理した。混合物をＨＣｌ（ａｑ）でクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濃縮乾固した。前ステップからの生成物をＮａＯＨ水溶液中に溶解させ、ＮａＢＨ_４と接触させて、反応が完了するまで撹拌した。反応物をＨＣｌ（ａｑ）でクエンチし、酢酸エチル中に抽出し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。酢酸エチル溶液を濃縮乾固し、２０ｍｇの化合物４５を生成した。ＥＳ−ＡＰＩ Ｐｏｓ：４９２．２［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］．^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．７５−０．９０（ｍ，６Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ３／２６−ＣＨ_３），０．９３（ｄ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．１４（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），１．９８（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＯＣＨ_３），３．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３），４．５５−４．６９（ｍ，１Ｈ，３−ＣＨ）．

Claims (20)

1. 式（Ｉ）
   

   

   
   ［式中：
   Ｒ^１は、ＯＨ、アルコキシ、又はオキソであり；
   Ｒ^２及びＲ^３は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ_３Ｈ、ＯＣＯＣＨ_３、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ハロゲン、若しくは１つ以上のハロゲン若しくはＯＨで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はＲ^２及びＲ^３は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し；
   Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、１つ以上のハロゲン若しくはＯＨで任意選択的に置換されているアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
   Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ_３Ｈ、ＯＣＯＣＨ_３、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ハロゲン、若しくは１つ以上のハロゲン若しくはＯＨで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はＲ^５及びＲ^６は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し；
   Ｒ^７は、ＯＨ、ＯＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＯＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＳＯ_３Ｈ、ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、又は任意選択的に置換されたテトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、ピリミジン、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル、若しくは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり；
   Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、若しくは１つ以上のハロゲン若しくはＯＨで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はＲ^８及びＲ^９は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員の炭素環、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、又はＲ^９及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員の炭素環、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し；
   ｍは、０、１、又は２であり；
   ｎは、０又は１であり；
   ｐは、０又は１である］
   の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグの調製方法であって、
   前記方法が、式Ｉ−４の化合物をハロゲン化試薬と反応させて、式Ｉ−５
   

   

   
   ［式中、Ｘは、
   

   

   
   であり、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、Ｒ^１１又は別の保護基によって保護されていてもよい］の化合物を得るステップを含む、方法。
2. 式Ｉの化合物が、式Ｉ−９
   

   

   
   の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
3. 式Ｉの化合物が、式ＩＩ
   

   

   
   の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
4. 式Ｉの化合物が、式ＩＩＩ
   

   

   
   ［式中、Ｒ^２及びＲ^５及びＯＨである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
5. 式Ｉの化合物が、式１００
   

   

   
   の化合物である、請求項１に記載の方法。
6. ハロゲン化剤が、臭素化剤である、請求項１に記載の方法。
7. ハロゲン化試薬が、ヨウ素化試薬である、請求項１に記載の方法。
8. 式Ｉ−１の化合物を式Ｉ−４の化合物に変換することをさらに含む、請求項１に記載の方法であって、
   １）前記式Ｉ−１の化合物を保護して、式Ｉ−２の化合物を得るステップ；
   ２）Ｃ１２で脱離基を形成して、式Ｉ−３の化合物を得るステップ；及び
   ３）Ｃ１２で前記脱離基を脱離して、前記式Ｉ−４のアルケン化合物を得るステップ
   を含む、方法。
9. 式Ｉ−５ａの化合物を式Ｉ−６ａの化合物に変換することをさらに含む、請求項１に記載の方法であって、
   ５）前記式Ｉ−５ａの化合物を酸化剤と反応させて、式Ｉ−６ａの化合物を調製するステップ；
   を含む、方法。
10. 式Ｉ−６ａの化合物を式Ｉ−７の化合物に変換することをさらに含む、請求項９に記載の方法であって、
    ６）前記式Ｉ−６ａの化合物を還元剤と反応させて、前記式Ｉ−７の化合物を調製するステップ
    を含む、方法。
11. 式Ｉ−７の化合物を式Ｉの化合物に変換することをさらに含む、請求項１０に記載の方法であって、
    ７）任意選択的に前記式Ｉ−７の化合物を脱保護して、式Ｉ−８の化合物を得るステップ；及び
    ８）前記式Ｉ−７又はＩ−８の化合物を還元剤と反応させて、前記式Ｉの化合物を得るステップを含む、方法。
12. 式Ｉ−５又はＩ−５ｂの化合物を式Ｉの化合物に変換することをさらに含む、請求項１に記載の方法であって、
    ４）式Ｉ−５ｂの化合物を還元剤と反応させて、式Ｉ−５ｃの化合物を調製するステップ；
    ５）前記式Ｉ−５ｃの化合物を還元剤と反応させて、式Ｉ−５ｄの化合物を得るステップ；及び
    ６）前記式Ｉ−５ｄの化合物を脱保護して、前記式Ｉの化合物を得るステップ
    を含む、方法。
13. 式Ｉ−７又はＩ−７ａの化合物を式Ｉの化合物に変換することをさらに含む、請求項１０に記載の方法であって、
    ３）前記式Ｉ−７ａの化合物を還元剤と反応させて、式Ｉ−８ａの化合物を得るステップ；
    ４）前記式Ｉ−８ａの化合物を脱保護して、前記式Ｉの化合物を得るステップ
    を含む、方法。
14. 前記臭素化剤が、Ｎ−ブロモスクシンイミドである、請求項６に記載の方法。
15. 前記ヨウ素化剤が、Ｎ−ヨードスクシンイミドである、請求項７に記載の方法。
16. 前記酸化剤が、ＲｕＣｌ_３である、請求項９に記載の方法。
17. 前記還元剤が、亜鉛金属である、請求項１０に記載の方法。
18. 前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１１に記載の方法。
19. 式Ｄ５
    

    

    
    ［式中、
    Ｒ^７は、ＯＨ、ＯＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＯＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＳＯ_３Ｈ、ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、又は任意選択的に置換されたテトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、ピリミジン、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル、若しくは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり；
    Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、若しくは１つ以上のハロゲン若しくはＯＨで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はＲ^８及びＲ^９は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員の炭素環、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、又はＲ^９及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員の炭素環、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し；
    ｍは、０、１、又は２であり；
    ｎは、０又は１であり；
    ｐは、０又は１である］
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグの調製方法であって、
    前記方法が、
    ａ）式Ｄの化合物を保護して、式Ｄ１の化合物を調製するステップ；
    ｂ）前記式Ｄ１の化合物を活性化試薬と反応させて、前記Ｃ−１２アルコールを脱離基に変換して、式Ｄ２の化合物を調製するステップ；
    ｃ）前記式Ｄ２の化合物を塩基と反応させて、式Ｄ３の化合物を調製するステップ；
    ｄ）式Ｄ３の化合物を水素化触媒の存在下で水素源と反応させて、式Ｄ４の化合物を生成するステップ：及び
    ｅ）式Ｄ４の化合物を脱保護試薬及び還元試薬と反応させて、式Ｄ５の化合物を調製するステップ
    を含み、
    ここで、Ｒ^１１は保護基であり、Ｘは、
    

    

    
    であり、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、Ｒ^１１又は別の保護基
    

    

    
    によって保護されていてもよい、方法。
20. 前記式Ｄ５の化合物が、式４５
    

    

    
    の化合物である、請求項２０に記載の方法。