KR20180134405A - 오베티콜산 및 이의 유도체의 제조 방법 - Google Patents

오베티콜산 및 이의 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20180134405A
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acid
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oca
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베냐민 리스트
찬드라 데
칭강 왕
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인터셉트 파마슈티컬즈, 인크.
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Abstract

본원은 화합물 2를 파라알데히드와 반응시켜 화합물 3을 형성하는 단계를 포함하는, 담즙산 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이다:

Description

오베티콜산 및 이의 유도체의 제조 방법
파네소이드 X 수용체(FXR)는 담즙산 항상성을 제어하는 담즙산 센서로서 작용하는 핵 수용체이다. FXR은 다양한 장기에서 발현되고 많은 질환 및 병태, 예를 들어 간 질환, 폐 질환, 신장 질환, 장 질환, 및 심장 질환, 그리고 글루코오스 대사, 인슐린 대사, 및 지질 대사를 포함하는 생물학적 과정의 조절에 관여되는 것으로 밝혀졌다.
많은 담즙산 유도체가 FXR 효능제이고, FXR-매개 질환 및 병태를 조절할 수 있다. 오베티콜산(즉, OCA, 6-에틸케노데옥시콜산, 또는 6-ECDCA)은 강력한 FXR 효능제 활성을 보유한다. OCA를 합성하는 다양한 방법은, 예를 들어 WO2002/072598, WO2006/122977, 그리고 보다 최근의 WO2013/192097에 기술되어 있다.
그러나, OCA 및 이의 유도체를 증가된 수율, 감소된 비용, 및 양호한 안전성 프로파일을 가지고 제조할 수 있는 개선된 공정에 대한 요구가 여전히 존재한다. 본원은 이러한 필요성을 다룬다.
본원은 오베티콜산(OCA) 및 이의 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 일 양태에서, 본원은
a) 화합물 2를 파라알데히드와 반응시켜 화합물 3을 형성하는 단계:
Figure pct00001
,
b) 화합물 3을 염기와 반응시켜 화합물 4를 형성하는 단계:
Figure pct00002
,
c) 화합물 4를 수소화하여 화합물 5를 형성하는 단계:
Figure pct00003
, 및
d) 화합물 5의 C-7 위치에서 케토기를 환원시켜 OCA를 형성하는 단계:
Figure pct00004
를 포함하는, 오베티콜산(OCA), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00005
.
본원은 추가로, 화합물 2를 파라알데히드와 반응시켜 화합물 3을 형성하는 단계를 포함하는, 화합물 3의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00006
.
본원은 또한, 화합물 3을 염기와 반응시켜 화합물 4를 형성하는 단계를 포함하는, 화합물 4의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00007
.
본원은 또한, 화합물 4를 수소화하여 화합물 5를 형성하는 단계를 포함하는, 화합물 5의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00008
.
본원은 또한, 화합물 5의 C-7 위치에서 케토기를 환원시켜 OCA를 형성하는 단계를 포함하는, OCA의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00009
.
본원은 또한,
e) OCA를 에스테르화하여 화합물 6을 형성하는 단계:
Figure pct00010
,
f) 화합물 6을 화합물 7로 전환시키는 단계:
Figure pct00011
,
g) 화합물 7을 화합물 8로 전환시키는 단계:
Figure pct00012
,
h) 화합물 8을 화합물 9로 전환시키는 단계:
Figure pct00013
,
i) 화합물 9를 화합물 10으로 전환시키는 단계:
Figure pct00014
, 및
j) 화합물 10을 화합물 11로 전환시키는 단계:
Figure pct00015
를 포함하는, 6α-에틸-3α,7α-23-트리하이드록시-24-노르-5β-콜란-23-설페이트(화합물 11), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00016
.
제조 방법
본원은 화합물 2를 파라알데히드와 반응시켜 화합물 3을 형성하는 단계를 포함하는, OCA, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00017
.
일 구현예에서, 반응은 트리플이미드(즉, (CF3S(O)2)2NR 또는 (Tf)2NR) 촉매의 존재 중에 수행되는데, 여기에서 R은 H, C1-C3 알킬, 또는 트리-C1-C3 알킬실릴이다. 일 구현예에서, 트리플이미드 촉매는 (Tf)2NH, (Tf)2N-(C1-C3 알킬), 및 (Tf)2N-트리-C1-C3 알킬실릴로부터 선택된다. 일 구현예에서, 트리플이미드 촉매는 (Tf)2NH이다. 일 구현예에서, 트리플이미드 촉매는 (Tf)2NCH3, (Tf)2NCH2CH3, 및 (Tf)2NCH2CH2CH3로부터 선택된다. 일 구현예에서, 트리플리미드 촉매는 (Tf)2N-트리메틸실릴, (Tf)2N-트리에틸실릴, 및 (Tf)2N-트리프로필실릴로부터 선택된다. 일 구현예에서, 트리플이미드 촉매는 (Tf)2N-트리메틸실릴(즉, (Tf)2NTMS)이다. 일 구현예에서, 반응은 TiCl4의 존재 중에 수행된다. 일 구현예에서, 반응은 BF3의 존재 중에 수행된다. 일 구현예에서, 반응은 Zn(OTf)2, FeCl3, SnCl4, 또는 CeCl3·NaI의 존재 중에 수행된다.
일 구현예에서, 반응은 불활성 공기 하에 수행된다. 일 구현예에서, 불활성 공기는 Ar이다.
일 구현예에서, 반응은 약 0℃ 내지 약 50℃ 사이, 약 0℃ 내지 약 40℃ 사이, 약 0℃ 내지 약 35℃ 사이, 약 5℃ 내지 약 35℃ 사이, 약 5℃ 내지 약 30℃ 사이, 약 10℃ 내지 약 30℃ 사이, 약 10℃ 내지 약 25℃ 사이, 약 15℃ 내지 약 25℃ 사이, 또는 약 20℃ 내지 약 25℃ 사이의 온도에서 수행된다.
일 구현예에서, 반응은 약 10분 내지 4시간, 약 10분 내지 3시간, 약 10분 내지 2시간, 약 20분 내지 2시간, 약 20분 내지 90분, 약 20분 내지 60분, 약 20분 내지 40분, 또는 약 30분 동안 수행된다.
일 구현예에서, 반응은 순수한 파라알데히드에서 수행된다. 일 구현예에서, 파라알데히드 대 화합물 2의 몰비는 약 3:1 내지 약 6:1 사이이다. 일 구현예에서, 파라알데히드 대 화합물 2의 몰비는 약 3:1 내지 약 5:1 사이이다. 일 구현예에서, 파라알데히드 대 화합물 2의 몰비는 약 4:1이다.
일 구현예에서, 반응은 교반된다.
일 구현예에서, 화합물 3은 반응이 완결된 후 여과된다.
일 구현예에서, 본원의 방법은 화합물 3을 염기와 반응시켜 화합물 4를 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00018
.
일 구현예에서, 염기는 금속 수산화물, C1-C6 알콕사이드, 및 금속 수소화물로부터 선택된다. 일 구현예에서, 염기는 금속 수산화물이다. 일 구현예에서, 금속 수산화물은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 일 구현예에서, 염기는 알콕사이드(예를 들어, 메톡사이드, 에톡사이드, 프로폭사이드, iso-프로폭시드, 부톡사이드, iso-부톡사이드, tert-부톡사이드, 펜톡사이드, iso-펜톡사이드, tert-펜톡사이드, 및 헥실옥사이드)이다. 일 구현예에서, 염기는 금속 수소화물이다. 일 구현예에서, 금속 수소화물은 수소화나트륨 또는 수소화칼륨이다.
일 구현예에서, 반응은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 물, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 용매에서 수행된다. 일 구현예에서, 반응은 에탄올/물 비율이 1:3 내지 3:1 사이, 1:2 내지 2:1 사이, 1:1.5 내지 1.5:1 사이, 1:1.2 내지 1.2:1 사이, 또는 약 1:1(vol/vol)인 에탄올과 물의 혼액에서 수행된다.
일 구현예에서, 반응 혼합물은 가열된다. 일 구현예에서, 반응 혼합물은 약 40℃ 내지 약 50℃, 약 50℃ 내지 약 60℃, 약 60℃ 내지 약 70℃, 또는 약 70℃ 내지 약 80℃까지 가열된다. 일 구현예에서, 반응 혼합물은 약 75℃까지 가열된다.
일 구현예에서, 반응은 약 1시간 내지 8시간, 약 1시간 내지 6시간, 약 1시간 내지 4시간, 약 1시간 내지 3시간, 약 1.5시간 내지 2.5시간, 또는 약 2 시간 동안 수행된다.
일 구현예에서, 반응 혼합물은 반응이 완결된 후 냉각된다. 일 구현예에서, 반응은 약 0℃ 내지 약 50℃ 사이, 약 0℃ 내지 약 40℃ 사이, 약 0℃ 내지 약 35℃ 사이, 약 5℃ 내지 약 35℃ 사이, 약 5℃ 내지 약 30℃ 사이, 약 10℃ 내지 약 30℃ 사이, 약 10℃ 내지 약 25℃ 사이, 약 15℃ 내지 약 25℃ 사이, 또는 약 20℃ 내지 약 25℃ 사이의 온도까지 냉각된다.
일 구현예에서, 반응 혼합물은 에테르로 추출된다. 일 구현예에서, 에테르는 디에틸 에테르, 메틸 에틸 에테르, 및 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 에테르는 MTBE이다.
일 구현예에서, 그리고 추출 후, 반응 혼합물은 산(예를 들어, HCl)으로 처리된다.
일 구현예에서, 본원의 방법은 화합물 4를 수소화하여 화합물 5를 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00019
.
일 구현예에서, 수소화는 촉매의 존재 중에 수행된다. 일 구현예에서, 촉매는 니켈 촉매(예를 들어, 라니(Raney) 니켈 및 우루시바라(Urushibara) 니켈), 팔라듐 촉매(예를 들어, Pd/C), 및 백금 촉매(예를 들어, PtO2)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 촉매는 팔라듐 촉매이다. 일 구현예에서, 촉매는 Pd/C이다.
일 구현예에서, 반응 혼합물은 가열된다. 일 구현예에서, 반응 혼합물은 약 80℃ 내지 약 120℃, 약 85℃ 내지 약 110℃, 약 90℃ 내지 약 110℃, 또는 약 95℃ 내지 약 105℃까지 가열된다.
일 구현예에서, 본원의 방법은 화합물 5의 C-7 위치에서 케토기를 환원시켜 OCA를 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00020
.
일 구현예에서, 환원은 화합물 5를 금속 수소화물로 처리하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 금속 수소화물은 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드이다.
일 구현예에서, 본원은
a) 화합물 2를 파라알데히드와 반응시켜 화합물 3을 형성하는 단계:
Figure pct00021
, 및
b) 화합물 3을 염기와 반응시켜 화합물 4를 형성하는 단계:
Figure pct00022
를 포함하는, OCA, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체의 제조 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 단계 a) 및 단계 b)는 각각 위에 구체적으로 기술된 바와 같다.
일 구현예에서, 본원은
a) 화합물 2를 파라알데히드와 반응시켜 화합물 3을 형성하는 단계:
Figure pct00023
,
b) 화합물 3을 염기와 반응시켜 화합물 4를 형성하는 단계:
Figure pct00024
, 및
c) 화합물 4를 수소화하여 화합물 5를 형성하는 단계:
Figure pct00025
를 포함하는, OCA, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체의 제조 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 단계 a), 단계 b), 및 단계 c)는 각각 위에 구체적으로 기술된 바와 같다.
일 구현예에서, 본원은
a) 화합물 2를 파라알데히드와 반응시켜 화합물 3을 형성하는 단계:
Figure pct00026
,
b) 화합물 3을 염기와 반응시켜 화합물 4를 형성하는 단계:
Figure pct00027
,
c) 화합물 4를 수소화하여 화합물 5를 형성하는 단계:
Figure pct00028
, 및
d) 화합물 5의 C-7 위치에서 케토기를 환원시켜 OCA를 형성하는 단계:
Figure pct00029
를 포함하는, OCA, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체의 제조 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 단계 a), 단계 b), 단계 c), 및 단계 d)는 각각 위에 구체적으로 기술된 바와 같다.
일 구현예에서, 본원의 방법은 화합물 1을 트리-C1-C3 알킬실릴 할라이드와 반응시켜 화합물 2를 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00030
.
일 구현예에서, 트리-C1-C3 알킬실릴 할라이드(예를 들어, 트리-C1-C3 알킬실릴 브로마이드 및 트리-C1-C3 알킬실릴 클로라이드)는 트리메틸실릴 할라이드, 트리에틸실릴 할라이드, 및 트리프로필실릴 할라이드로부터 선택된다. 일 구현예에서, 트리-C1-C3 알킬실릴 할라이드는 트리메틸실릴 클로라이드이다.
일 구현예에서, 반응은 강염기의 존재 중에 수행된다. 일 구현예에서, 강염기는 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 아미드, 및 수소화나트륨로부터 선택된다. 일 구현예에서, 강염기는 LDA이다.
일 구현예에서, 반응은 비프로톤 용매에서 수행된다. 일 구현예에서, 비프로톤 용매는 극성 비프로톤 용매이다. 일 구현예에서, 극성 비프로톤 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 및 디메틸 설폭시드(DMSO)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 극성 비프로톤 용매는 THF이다. 일 구현예에서, 비프로톤 용매는 비극성 비프로톤 용매이다. 일 구현예에서, 비극성 비프로톤 용매는 톨루엔, 헥산, 헵탄, 벤젠, 1,4-디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄(DCM), 디에틸 에테르, 및 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 비극성 비프로톤 용매는 톨루엔이다.
일 구현예에서, 반응 혼합물은 냉각된다. 일 구현예에서, 반응 혼합물은 약 0℃ 내지 약 -40℃, 약 -10℃ 내지 약 -40℃, 약 -10℃ 내지 약 -30℃, 약 -15℃ 내지 약 -30℃, 약 -20℃ 내지 약 -30℃, 또는 약 -20℃ 내지 약 -25℃까지 냉각된다.
일 구현예에서, 본원의 방법은 7-케토 리토콜산(KLCA)을 에스테르화하여 화합물 1을 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00031
.
일 구현예에서, 에스테르화는 약 30℃ 내지 약 60℃ 사이의 온도에서 수행된다.
일 구현예에서, 에스테르화는 산의 존재 중에 수행된다. 일 구현예에서, 산은 황산 또는 메탄설폰산이다.
일 구현예에서, 본원은
a1) 7-케토 리토콜산(KLCA)을 에스테르화하여 화합물 1을 형성하는 단계:
Figure pct00032
, 및
위에 기술된 바와 같은 단계 a)를 포함하는, OCA, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체의 제조 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본원은, 각각 위에 기술된 바와 같은 단계 a1), 단계 a), 및 단계 b)를 포함하는, OCA, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체의 제조 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본원은, 각각 위에 기술된 바와 같은 단계 a1), 단계 a), 단계 b), 및 단계 c)를 포함하는, OCA, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체의 제조 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본원은, 각각 위에 기술된 바와 같은 단계 a1), 단계 a), 단계 b), 단계 c), 및 단계 d)를 포함하는, OCA, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체의 제조 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본원은
a2) 화합물 1을 트리-C1-C3 알킬실릴 할라이드와 반응시켜 화합물 2를 형성하는 단계:
Figure pct00033
, 및
위에 기술된 바와 같은 단계 a)를 포함하는, OCA, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체의 제조 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본원은, 각각 위에 기술된 바와 같은 단계 a1), 단계 a2), 및 단계 a)를 포함하는, OCA, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체의 제조 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본원은, 각각 위에 기술된 바와 같은 단계 a1), 단계 a2), 단계 a), 및 단계 b)를 포함하는, OCA, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체의 제조 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본원은, 각각 위에 기술된 바와 같은 단계 a1), 단계 a2), 단계 a), 단계 b), 및 단계 c)를 포함하는, OCA, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체의 제조 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본원은, 각각 위에 기술된 바와 같은 단계 a1), 단계 a2), 단계 a), 단계 b), 단계 c), 및 단계 d)를 포함하는, OCA, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체의 제조 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본원의 방법은 아래 반응식에 도시된다.
[반응식 1]
Figure pct00034
반응식 1에 따라, 화합물 2를 불활성 분위기(예를 들어, Ar) 하에 파라알데히드에 용해시키고 (Tf)2NH(예를 들어, 촉매량)에 첨가할 수 있다. 화합물 3은 고수율(예를 들어, >85 %)로 분리될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00035
반응식 2에 따라, 화합물 2를 불활성 분위기(예를 들어, Ar) 하에 파라알데히드에 용해시키고 TMS-트리플이미드(예를 들어, 촉매량)를 첨가할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00036
반응식 3에 따라, 화합물 3을 용매의 혼합물(예를 들어, EtOH 및 물(예를 들어, 1/1 v:v))에 용해시키고, 염기(예를 들어, KOH)를 첨가할 수 있다. 생성된 반응 혼합물을 1 내지 10시간(예를 들어, 2시간) 동안 가열할 수 있다.
본원의 공정은 이전에, 예를 들어, WO2002/072598 및 WO2006/122977, 그리고 보다 최근에 WO2013/192097에 개시된 공정의 개선이다. 예를 들어, WO2013/192097은 아래 반응식 A에 나타낸 단계를 포함하는, OCA를 제조하기 위한 공정을 기술한다:
[반응식 A]
Figure pct00037
반응식 A에서, 화합물 A5는 출발 물질인 7-케토 리토콜산(KLCA)을 가지고 5-단계 합성 공정을 통해 제조된다. 단계 1에서, 메탄올 중 KLCA를 촉매 시약으로서 황산과 함께 가열하는 것에 의해, KLCA가 에스테르화되어 메틸 에스테르인 화합물 A1을 형성한다. 화합물 A1은 90 내지 98%(예를 들어, 92%) 수율로 분리된다. 단계 2에서, 화합물 A1을 트리메틸실릴 클로라이드(TMS-Cl)의 존재 중 리튬 디-이소프로필 아미드(LDA)로 처리하여 C-3 위치에 TMS-에테르 및 C-7 위치에 실릴 에놀 에테르 둘 다를 갖는 화합물 A2를 생성한다. 단계 3에서, 화합물 A2를 아세트알데히드와 혼합하고 저온에서 BF3-Et2O에 첨가하여 화합물 A3를 형성한다. 단계 4에서, 화합물 A3는 가수분해(예를 들어, 수성 NaOH에서)를 받아 화합물 A4를 생성한다.
반응식 A에서, 실릴 에놀 에테르 A2의 합성은 많은 과량의 LDA 및 후속 처리를 필요로 하고, 반응은 부산물로서 상당량의 디이소프로필 아민을 생성한다. 또한, 현저한 A3로의 전환을 달성하기 위해 많은 과량의 BF3·Et2O가 필요하고, A3는 결코 순수한 형태로 분리되지 않는다.
본원의 방법은 이전에 기술된 공정과 비교하여 많은 개선을 제공한다. 예상치 못하게, 무카이야마 알돌(Mukaiyama aldol)(즉, 반응식 A에서 화합물 A3 및 본원에서 화합물 3)의 형성에서 친전자 물질을 (반응식 A에서와 같이) 아세트알데히드로부터 (본원에서와 같이) 파라알데히드로 변경하는 것은 화합물 4의 순도 및 합성의 전체 수율을 현저히 개선하였다.
일 구현예에서, 본원의 방법은 실질적으로 순수한 화합물 4를 제공한다:
Figure pct00038
.
일 구현예에서, 화합물 4는 약 90%보다 높은 순도를 갖는다. 일 구현예에서, 화합물 4는 약 95%보다 높은 순도를 갖는다. 예를 들어, 화합물 4의 순도는 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5%, 약 99.8%, 또는 약 99.9%이다. 일 구현예에서, 순도는 HPLC에 의해 측정된다.
일 구현예에서, 본원의 방법은 증가된 수율을 제공한다. 일 구현예에서, 본원의 방법은 OCA, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체를 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 수율로 생산한다. 일 구현예에서, 본원의 방법은 OCA를 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 수율로 생산한다.
일 구현예에서, 본원의 방법은 실질적으로 순수한 오베티콜산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체를 생산한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "순도"는 당해 분야에서 흔히 사용되는 분석 방법(예를 들어, HPLC)에 기초한 오베티콜산의 양을 의미한다. 순도는 화합물의 "유기" 순도에 기초하고, 임의의 양의 물, 용매, 금속, 무기염 등의 측정치를 포함하지 않는다. 일 구현예에서, 오베티콜산의 순도는 HPLC에서 피크 하 면적을 비교함으로써 기준 표준품의 순도와 비교된다. 일 구현예에서, 순도가 알려진 표준품이 오베티콜산 기준 표준품이다. 일 구현예에서, 오베티콜산은 약 96%보다 높은 순도를 갖는다. 일 구현예에서, 오베티콜산은 약 98%보다 높은 순도를 갖는다. 예를 들어, 오베티콜산의 순도는 96.0%, 96.1%, 96.2%, 96.3%, 96.4%, 96.5%, 96.6%, 96.7%, 96.8%, 96.9%, 97.0%, 97.1%, 97.2%, 97.3%, 97.4%, 97.5%, 97.6%, 97.7%, 97.8%, 97.9%, 98.0%, 98.1%, 98.2%, 98.3%, 98.4%, 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99.0%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%이다. 예를 들어, 오베티콜산의 순도는 98.0%, 98.1%, 98.2%, 98.3%, 98.4%, 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99.0%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%이다. 예를 들어, 오베티콜산의 순도는 98.0%, 98.5%, 99.0%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9%이다. 예를 들어, 오베티콜산의 순도는 98.5%, 99.0% 또는 99.5%이다. 일 구현예에서, 순도는 HPLC에 의해 측정된다.
다른 구현예에서, 본원의 방법에 의해 제조된 오베티콜산의 순도는 100%에서 물, 황산화된 재(sulphated ash), 잔류 용매, 그리고 6-에틸우르소데옥시콜산, 3α-하이드록시-6α-에틸-7-케토-5β-콜란-24-오익산, 6β-에틸케노데옥시콜산, 3α,7α-디하이드록시-6-에틸리덴-5β-콜란-24-오익산, 케노데옥시콜산, 및 3α(3α,7α-디하이드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오일옥시)-7α-하이드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오익산과 같은 다른 불순물 함량의 양을 뺀 순도를 갖는다.
다른 구현예에서, 본원의 방법에 의해 제조된 오베티콜산의 순도는 100%에서 디이소프로필 아민 부산물의 양을 뺀 순도를 갖는다. 일 구현예에서, 본원의 방법에 따라 제조된 오베티콜산은 약 10% 미만, 약 9% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 6% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 디이소프로필 아민 부산물을 함유한다.
일 구현예에서, 본원의 방법에 따라 제조된 오베티콜산은 약 10% 미만의 물, 약 9% 미만의 물, 8% 미만의 물, 7% 미만의 물, 6% 미만의 물, 5% 미만의 물, 4% 미만의 물, 3% 미만의 물, 2% 미만의 물, 또는 1% 미만의 물을 함유한다.
일 구현예에서, 본원의 방법에 따라 제조된 오베티콜산은 0.15 % 이하의 6-에틸우르소데옥시콜산 및 3α,7α-디하이드록시-6-에틸리덴-5β-콜란-24-오익산을 함유한다. 일 구현예에서, 본원의 방법에 따라 제조된 오베티콜산은 약 0.07% 미만, 약 0.06% 미만, 또는 약 0.05% 미만의 6-에틸우르소데옥시콜산 및 3α,7α-디하이드록시-6-에틸리덴-5β-콜란-24-오익산을 함유한다.
일 구현예에서, 본원의 방법에 따라 제조된 오베티콜산은 0.15% 이하(NMT)의 3α-하이드록시-6α-에틸-7-케토-5β-콜란-24-오익산을 함유한다. 일 구현예에서, 본원의 방법에 따라 제조된 오베티콜산은 약 0.07% 미만, 약 0.06% 미만, 또는 약 0.05% 미만의 3α-하이드록시-6α-에틸-7-케토-5β-콜란-24-오익산을 함유한다.
일 구현예에서, 본원의 방법에 따라 제조된 오베티콜산은 0.15% 이하(NMT)의 6β-에틸케노데옥시콜산을 함유한다. 일 구현예에서, 본원의 방법에 따라 제조된 오베티콜산은 약 0.07% 미만, 약 0.06% 미만, 또는 약 0.05% 미만의 6β-에틸케노데옥시콜산을 함유한다.
일 구현예에서, 본원의 방법에 따라 제조된 오베티콜산은 3% 이하(NMT)의 케노데옥시콜산(CDCA)을 함유한다. 일 구현예에서, 본원의 방법에 따라 제조된 오베티콜산은 약 1% 미만, 약 0.3% 미만, 또는 약 0.2% 미만의 CDCA를 함유한다.
일 구현예에서, 본원의 방법에 따라 제조된 오베티콜산은 4% 이하(NMT)의 CDCA 및 6-에틸우르소데옥시콜산을 함유한다.
일 구현예에서, 본원의 방법에 따라 제조된 오베티콜산은 1.5% 이하(NMT)의 3α(3α,7α-디하이드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오일옥시)-7α-하이드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오익산을 함유한다. 일 구현예에서, 본원의 방법에 따라 제조된 오베티콜산은 약 1% 미만, 약 0.07% 미만, 약 0.06% 미만, 또는 약 0.05% 미만의 3α(3α,7α-디하이드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오일옥시)-7α-하이드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오익산을 함유한다.
본원은 오베티콜산을 대규모로 생산하고 안전한, 고순도 오베티콜산의 합성 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 오베티콜산은 상업적 규모의 공정에서 생산된다. 일 구현예에서, 본원의 방법은 오베티콜산을 높은 수율(>80%)로 제한된 불순물을 갖고 생산한다.
본원은 또한,
e) OCA를 에스테르화하여 화합물 6을 형성하는 단계:
Figure pct00039
,
f) 화합물 6을 화합물 7로 전환시키는 단계:
Figure pct00040
,
g) 화합물 7을 화합물 8로 전환시키는 단계:
Figure pct00041
,
h) 화합물 8을 화합물 9로 전환시키는 단계:
Figure pct00042
,
i) 화합물 9를 화합물 10으로 전환시키는 단계:
Figure pct00043
, 및
j) 화합물 10을 화합물 11로 전환시키는 단계:
Figure pct00044
를 포함하는, 6α-에틸-3α,7α-23-트리하이드록시-24-노르-5β-콜란-23-설페이트(화합물 11), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00045
.
일 구현예에서, 본 방법은 화합물 11의 나트륨염을 제조하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00046
단계 e)는 화합물 6을 형성하기 위한 OCA의 에스테르화를 포함한다. 일 구현예에서, 반응은 메탄올에서 수행된다. 다른 구현예에서, 반응은 산으로 촉매 작용을 받는다. 일 구현예에서, 산은 p-톨루엔설폰산이다. 일 구현예에서, 산은 황산 또는 메탄설폰산이다. 일 구현예에서, 에스테르화는 약 55℃ 내지 약 85℃의 온도, 예를 들어, 55℃, 65℃, 75℃, 및 85℃뿐만 아니라 사이의 임의의 온도 증가에서 수행된다.
단계 f)는 디페닐 카르비놀 중간체의 형성을 통해 화합물 7을 공급하기 위한 그리냐르(Grignard) 반응을 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 6은 먼저 브롬화페닐마그네슘과 접촉하여 디페닐 카르비놀 중간체를 공급한다. 다른 구현예에서, 브롬화페닐마그네슘 대 화합물 6의 몰비는 약 6:1이다. 다른 구현예에서, 브롬화페닐마그네슘 대 화합물 6의 몰비는 약 5:1이다. 일 구현예에서, 반응은 비프로톤 용매에서 수행된다. 일 구현예에서, 비프로톤 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일 구현예에서, 산은 디페닐 카르비놀 중간체의 형성 이후 반응에 첨가된다. 일 구현예에서, 산은 p-톨루엔설폰산이다. 일 구현예에서, 반응은 약 50℃ 내지 약 90℃의 온도, 예를 들어, 50℃, 60℃, 70℃, 75℃, 80℃, 및 90℃뿐만 아니라 사이의 임의의 온도 증가에서 수행된다.
단계 g)는 화합물 8을 제공하기 위한, 화합물 7의 C-3 위치에서의 하이드록실기의 보호를 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 7는 무수 아세트산과 접촉한다. 일 구현예에서, 무수 아세트산 대 화합물 7의 몰비는 약 2:1이다. 다른 구현예에서, 이 몰비는 약 1.66이다. 일 구현예에서, 반응은 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)에 의해 촉매 작용을 받는다. 다른 구현예에서는, 피리딘이 반응에 첨가된다. 다른 구현예에서, 반응은 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란에서 수행된다. 일 구현예에서, 반응은 30℃ 아래의 온도에서 수행된다.
단계 h)는 화합물 9를 제공하기 위한, 화합물 8의 C-7 위치에서의 하이드록실기의 산화 및 이중 결합의 산화적 절단을 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 8은 RuCl3, NaIO4, 및 산과 접촉한다. 일 구현예에서, 화합물 8 대 RuCl3의 몰비는 약 18:1 내지 약 22:1이다. 일 구현예에서, 화합물 8 대 RuCl3의 몰비는 약 19:1 내지 약 21:1이다. 다른 구현예에서, 화합물 8 대 RuCl3의 몰비는 약 20:1이다. 일 구현예에서, 산은 H2SO4, HCl, HClO4, 및 HIO4로부터 선택된다. 일 구현예에서, 산은 2N H2SO4이다. 다른 구현예에서, 산은 2N HCl이다. 일 구현예에서, 화합물 8 대 산의 몰비는 약 2:1 내지 약 6:1이다. 일 구현예에서, 화합물 8 대 산의 몰비는 약 3:1 내지 약 5:1이다. 다른 구현예에서, 화합물 8 대 산의 몰비는 약 4:1이다. 일 구현예에서, 반응은 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도에서 실시된다. 다른 구현예에서, 온도는 약 -5℃ 내지 약 5℃이다. 다른 구현예에서, 온도는 약 0℃이다. 일 구현예에서, 반응은 용매의 혼합물에서 실시된다. 일 구현예에서, 용매의 혼합물은 1개의 극성 프로톤 용매 및 2개의 극성 비프로톤 용매를 포함한다. 일 구현예에서, 극성 프로톤 용매는 H2O이다. 일 구현예에서, 극성 비프로톤 용매는 아세토니트릴 및 에틸아세테이트이다. 일 구현예에서, 극성 비프로톤 용매는 아세토니트릴 및 클로로포름이다. 일 구현예에서, 용매의 혼합물은 H2O/에틸아세테이트/아세토니트릴이다. 일 구현예에서, H2O 대 에틸아세테이트 대 아세토니트릴의 비율은 용량으로 약 1:1:1 내지 약 1:3:2이다. 다른 구현예에서, 이 비율은 용량으로 약 1:1.5:1 내지 약 1:2.5:1.5이다. 다른 구현예에서, 이 비율은 용량으로 약 1:2:1.5이다.
단계 i)는 화합물 10을 제공하기 위한, 화합물 9의 C-23 카르복실산 및 C-7 카르보닐기의 환원을 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 9는 클로로포르메이트, 염기, 및 환원제와 접촉한다. 일 구현예에서, 클로로포르메이트는 이소부틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트, 또는 t-부틸 클로로포르메이트이다. 일 구현예에서, 클로로포르메이트는 이소부틸 클로로포르메이트이다. 일 구현예에서, 염기는 트리에틸아민이다. 일 구현예에서, 환원제는 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드이다. 일 구현예에서, 반응은 극성 비프로톤 용매에서 실시된다. 일 구현예에서, 극성 비프로톤 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일 구현예에서, 반응은 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도에서 실시된다. 구현예에서, 온도는 약 -5℃ 내지 약 5℃이다. 다른 구현예에서, 온도는 약 0℃이다.
단계 j)는 화합물 11을 제공하기 위한, 화합물 10의 C-23 위치에서의 하이드록실기의 황산화 및 C-3 위치에서의 하이드록실기의 탈보호를 포함한다. 일 구현예에서, 황산화는 삼산화황, 클로로설폰산, 또는 설팜산과 함께 수행된다. 일 구현예에서, 황산화는 삼산화황 착체와 함께 수행된다. 일 구현예에서, 삼산화황 착체는 삼산화황 피리딘, 삼산화황 디옥산, 및 삼산화황 트리메틸아민으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 삼산화황 착체는 삼산화황 피리딘이다.
일 구현예에서, 그리고 반응 혼합물은 화합물 11의 나트륨염을 형성하도록 염기 및 극성 프로톤 용매로 처리된다. 일 구현예에서, 극성 프로톤 용매는 CH3OH이다. 일 구현예에서, 염기는 NaOH이다. 일 구현예에서, 염기는 CH3OH 중 NaOH의 10%(w/w) 용액이다.
본원은 추가로, 반응식 4에 기술된 바와 같은 화학식 III의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[반응식 4]
Figure pct00047
여기에서:
A는
Figure pct00048
, 옥사디아졸로닐, 또는 이속사졸로닐인데, 여기에서,"*"로 표시된 탄소 원자는 A가 결합되는 탄소 원자에 결합되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R1, R2, 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 OH이고;
R3는 (CR5R6)pC(O)OH, (CR5R6)pOH, (CR5R6)pOSO3H; (CR5R6)pSO3H; C(O)NHR7, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사디아졸로닐, 또는 티아졸리딘-디오닐(NHS(O)2-(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환됨)이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 또는 알킬(OH 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨)이고,
R7은 OH, (CH2)pOH, 또는 (CH2)pOSO3H이고;
p는 1 또는 2이고; 그리고
여기에서 R1, R2, 및 R4의 하이드록실기는 보호될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
경구 제형 및 투여
본원은 경구 투여를 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 제형은 FXR 매개 질환 및 병태의 예방 및 치료를 위한 경구 투여에 관한 것이다.
경구 투여에 적합한 제형은, 각각 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제, 캡슐, 샤세(약물을 제공하기 위해 약사에 의해 사용되는 웨이퍼 캡슐), 로젠지와 같은 별개의 단위로서; 산제 또는 과립제로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
본원의 제형은 통상적으로 본 발명의 화합물을 액체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 밀접하게 필요한 비율로 혼합하고, 이후, 필요한 경우, 생성된 혼합물을 원하는 형상으로 성형함으로써, 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, 정제는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 선택적 성분, 예를 들어 결합제, 활택제, 불활성 희석제, 또는 표면 활성 분산제의 분말 또는 과립을 포함하는 밀접한 혼합물을 압축하거나, 분말 활성 성분 및 불활성 액체 희석제의 밀접한 혼합물을 성형하는 것에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, 하나 이상의 정제는 대상의 체중, 예를 들어 약 30㎏ 내지 약 70㎏의 인간을 기준으로 표적 용량 수준에 이르도록 투여될 수 있다.
위에 구체적으로 언급된 성분에 추가하여, 본원의 경구 제형은, 논의 중인 제형의 유형과 관련하여, 약학 분야의 당업자에게 공지된 다른 물질을 포함할 수 있다. 경구 제형은 적합한 풍미제를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본원은 본 발명의 화합물의 약제학적 제형에 관한 것으로, 여기에서 본 발명의 화합물은 본원의 공정에 의해 생산된다. 다른 구현예에서, 제형은 경구 투여된다.
일 구현예에서, 제형은 정제 형태를 갖는다. 다른 구현예에서, 제형은 본 발명의 화합물 및 미세결정형 셀룰로오스, 전분 글리콜산 나트륨, 스테아르산마그네슘, 코팅 재료, 및 콜로이드성 이산화규소로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함한다. 일 구현예에서, 코팅 재료는 오파드라이(Opadry®) 코팅 재료이다.
본원에서 사용되는 모든 백분율 및 비율은, 달리 표시되지 않은 한, 중량 또는 몰 당량에 의한다. 이량체 불순물 백분율은 통상적으로 분석 HPLC에 의해 정량화되는 바와 같이, 면적 백분율 기준으로 계산된다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 다양한 의료 목적으로 유용하다. 본 발명의 화합물은 FXR 매개 질환 및 병태의 예방 또는 치료를 위한 방법에 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 질환 또는 병태는 담관 폐쇄증, 담즙정체성 간 질환, 만성 간 질환, 비알코올성 지방간염(NASH), C형 간염 감염, 알코올성 간 질환, 원발성 담관성 간경화증(primary biliary cirrhosis: PBC), 진행성 섬유증으로 인한 간 손상, 간 섬유증, 및 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 및 고지혈증을 포함하는 심혈관 질환으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 중성지방의 저하 및/또는 HDL의 증가를 위한 방법에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 다른 효과는 알칼리 포스파타아제(ALP), 빌리루빈, ALT, AST, 및/또는 GGT를 저하시키는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본원은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기에서 본 발명의 화합물은 본원의 방법에 의해 생산된다.
일 구현예에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 경구로, 비경구로, 또는 국소로 투여된다. 일 구현예에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 본원은 담즙정체성 병태가 있는 대상에서 섬유증을 억제하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는데, 여기에서 본 발명의 화합물은 본원의 방법에 의해 생산된다. 일 구현예에서, 본원은 담즙정체성 병태가 없는 대상에서 섬유증을 억제하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는데, 여기에서 본 발명의 화합물은 본원의 방법에 의해 생산된다. 일 구현예에서, 억제되는 섬유증은 FXR이 발현되는 장기에서 발생한다.
일 구현예에서, 담즙정체성 병태는 알칼리 포스파타아제, 7-글루타밀 트랜스펩티다아제(GGT), 및 5'-뉴클레오티다아제의 혈청 수준이 비정상적으로 상승한 병태로 정의된다. 다른 구현예에서, 담즙정체성 병태는 적어도 하나의 임상 증상을 보이는 병태로 추가 정의된다. 다른 구현예에서, 증상은 가려움증(소양증)이다. 다른 구현예에서, 섬유증은 간 섬유증, 신장 섬유증 및 장 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 담즙정체성 병태는 원발성 담관성 간경화증, 원발성 경화성 담관염, 약물-유도 담즙정체, 유전적 담즙정체, 및 임신성 간내 담즙정체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 대상은 원발성 간암 및 담관암, 전이성 암, 패혈증, 만성 완전 비경구 영양, 낭포성 섬유증, 및 육아종성 간 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태와 연관된 담즙정체성 병태가 없다.
일 구현예에서, 대상은 B형 간염; C형 간염; 기생충성 간 질환; 이식후 박테리아, 바이러스 및 진균 감염; 알코올성 간 질환(ALD); 비알코올성 지방간 질환(NAFLD); 비알코올성 지방간염(NASH); 메토트렉세이트, 이소니아지드, 옥시페니스타틴, 메틸도파, 클로르프로마진, 톨부타미드, 또는 아미오다론에 의해 유도된 간 질환; 자가면역성 간염; 유육종증; 윌슨병(Wilson's disease); 혈색소침착증; 고셰병(Gaucher's disease); 유형 III, IV, VI, IX 및 X 글리코겐 축적병; α1-항트립신 결핍증; 젤웨거 증후군(Zellweger syndrome); 타이로신혈증; 프럭토오스혈증; 갈락토오스혈증; 버드-키아리 증후군(Budd-Chiari syndrome), 정맥-폐쇄 질환, 또는 문맥 혈전증과 연관된 혈관성 장애; 및 선천성 간 섬유증으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환과 연관된 간 섬유증을 갖는다.
일 구현예에서, 대상은 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 방사선 조사후 대장염, 및 미세 대장염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환과 연관된 장 섬유증을 갖는다.
일 구현예에서, 대상은 당뇨병성 신증, 고혈압성 신경화증, 만성 사구체신염, 만성 이식 사구체병증, 만성 간질성 신염, 및 다낭성 신장 질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환과 연관된 신장 섬유증을 갖는다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, "본 발명의 화합물"은 오베티콜산(OCA), 6α-에틸-3α,7α-23-트리하이드록시-24-노르-5β-콜란-23-설페이트(화합물 11), 예를 들어 화학식 III의 화합물과 같은 이들의 기술된 유도체, 및 예를 들어 화합물 3과 같은 반응 중간체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체를 의미한다.
"치료하는 것"은 병태, 질환, 장애 등의 개선을 초래하는 임의의 효과, 예를 들어 경감(lessening), 감소(reducing), 조정(modulating) 또는 근절(eliminating)을 포함한다. 질환 상태를 "치료하는 것" 또는 이의 "치료"는 질환 상태를 억제하는 것, 즉 질환 상태 또는 이의 임상 증상의 진행을 저지하는 것; 또는 질환 상태를 완화하는 것, 즉 질환 상태 또는 이의 임상 증상의 일시적 또는 영구적 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
질환 상태를 "예방하는 것"은 질환 상태의 소인을 가질 수 있거나 이에 노출될 수 있지만, 질환 상태의 증상을 아직 겪거나 보이지 않는 대상에서 질환 상태의 임상 증상이 진행되지 않도록 하는 것을 포함한다.
"질환 상태"는, 임의의 질환, 장애, 병태, 증상 또는 적응증을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약" 또는 "대략" 등은 숫자 값과 함께 사용될 때 이 용어가 의미하거나 관련되는 숫자 값보다 크거나 작은 숫자 값 범위를 포함할 수 있다. 예를 들어, 범위는 이 용어가 의미하거나 관련되는 숫자 값의 10% 미만 내지 10% 초과, 9% 미만 내지 9% 초과, 8% 미만 내지 8% 초과, 7% 미만 내지 7% 초과, 6% 미만 내지 6% 초과, 5% 미만 내지 5% 초과, 4% 미만 내지 4% 초과, 3% 미만 내지 3% 초과, 2% 미만 내지 2% 초과, 또는 1% 미만 내지 1% 초과인 숫자 값을 포함할 수 있다. 예를 들어, "약 5"는 4.5 내지 5.5, 4.55 내지 5.45, 4.6 내지 5.4, 4.65 내지 5.35, 4.7 내지 5.3, 4.75 내지 5.25, 4.8 내지 5.2, 4.85 내지 5.15, 4.9 내지 5.1, 또는 4.95 내지 5.05의 숫자 값을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "유효량"은 적절한 용량 투여시 급성 또는 만성 치료 효과를 생성하는 본 발명의 화합물(예를 들어, FXR-활성화 리간드)의 양을 의미한다. 효과는 질환/병태(예를 들어, 간, 신장 또는 장의 섬유증) 및 유관 합병증의 증상, 징후 및 기저 병리의, 임의의 확인 가능한 정도로의 예방(prevention), 교정(correction), 억제(inhibition) 또는 역전(reversal)을 포함한다.
"치료적으로 유효한 양"은 질환을 치료하기 위해 포유류에 투여시 질환에 대한 이러한 치료 작용을 하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. "치료적으로 유효한 양"은 질환 및 이의 중증도 및 치료되는 포유류의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물은 인간 또는 동물에 대한 투여를 위해 약제학적으로 허용 가능한 담체와 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 제형은 유효량의 화합물을 제공하도록, 예를 들어 경구, 비경구, 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 본원에 따라 제조된 본 발명의 화합물은 의료 기구, 예를 들어 스텐트를 코팅하거나 이에 침투하도록 사용될 수 있다.
본원은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 가장 흔히 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 본원 및 하기에 인용된 것과 동일한, 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체를 망라한다. 본 발명의 화합물로 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 불소의 동위원소, 예를 들어 3H, 11C, 13C, 14C 및 18F를 포함한다.
삼중수소, 즉, 3H, 탄소-13, 즉, 13C, 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 이들의 검출 가능성 및 제조의 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은, 더 큰 대사 안정성에서 생기는 특정 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있으며, 이에 따라 일부 상황에서 선호될 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 실시함으로써, 비-동위원소 표지된 시약을 쉽게 입수 가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하는 것에 의해 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 동위원소로 표지되지 않는다. 일 구현예에서, 중수소화된 본 발명의 화합물은 생분석 검정에 유용하다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 방사선 표지된다.
"기하 이성질체"는 이중 결합 주위의 회전 장애로 인해 존재하는 부분입체이성질체를 의미한다. 이들 입체배열은, Cahn-Ingold-Prelog 규칙에 따라서 분자 내 이중 결합의 같은 쪽 또는 반대 쪽에 기가 존재함을 나타내는 접두사 "시스(cis)" 및 "트랜스(trans)", 또는 "Z" 및 "E"에 의해 자체의 명칭으로 구별된다.
"용매화물"이란, 화학양론적 양 또는 비 화학양론적 양 중 어느 하나의 양만큼의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 본 발명의 화합물은 결정형 고체 상태에서 고정된 몰 비율의 용매 분자를 포획하여, 용매화물을 형성하는 경향을 가질 수 있다. 용매가 물일 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다. 용매가 알코올일 때, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와, 물이 H2O로서 자체의 분자 상태를 유지하는 성분들 중 하나와의 조합에 의해 형성되는데, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다. 추가로, 본원의 화합물, 예를 들어 화합물의 염은 수화되거나 비수화된(무수) 형태로, 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비-제한적 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
"호변이성질체"는 이의 구조가 원자의 배열에서 크게 상이하지만, 신속한 평형으로 존재하는 화합물을 말한다. 본 발명의 화합물이 상이한 호변이성질체로서 도시될 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명의 화합물 및 본원의 합성 중간체가 호변이성질체 형태를 가질 때, 모든 호변이성질체 형태가 본원의 범위 내로 의도되고, 본 발명의 화합물의 명명이 임의의 호변이성질체를 배제하지 않음이 또한 이해되어야 한다. 본 발명의 화합물 및 본원의 합성 중간체는, 케토-에놀을 포함하는 몇 가지 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 케토-에놀 호변이성체화에 있어서는, 전자 및 수소 원자의 동시 이동이 일어난다. 호변이성질체는 용액 중 호변이성질체 세트의 혼합물로 존재한다. 고체 형태에서는, 보통 하나의 호변이성질체가 우세하다. 비록 하나의 호변이성질체가 기술될 수 있지만, 본원은 본 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다.
"약제학적 조성물"은 본 발명의 화합물을 대상에 투여하기 적합한 형태로 함유하는 제형이다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 대용량의 것 또는 단위 제형의 것이다. 투여의 용이성 및 제제의 균일성을 위하여 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 단위 제형은 치료받는 대상을 위해 단위 용량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 말하는데; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 예정된 양의 활성 시약을 함유한다. 본원의 단위 제형에 대한 규격은 활성 시약의 독특한 특징 및 달성되는 특정한 치료 효과, 그리고 개체의 치료를 위한 이러한 활성제의 배합 분야에 고유한 제한에 좌우되고 이들에 직접적으로 의존한다.
단위 제형은, 예를 들어 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기에서의 단일 펌프, 또는 바이알을 포함하는 임의의 다양한 형태이다. 조성물의 단위 용량 중 본 발명의 화합물(예를 들어, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체의 제형)의 양은 유효량이며, 관련된 특정 처치에 따라 달라진다. 당업자는, 환자의 연령 및 병태에 따라서 투여량에 통상의 변화가 가하여질 필요가 종종 있음을 이해할 것이다. 또한, 투여량은 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복막내, 흡입, 협측, 설하, 흉막내, 척추강내 및 비강내 등을 포함한 다양한 경로가 고려된다. 본원의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 산제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 및 필요한 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 멸균 조건 하에 혼합된다.
"대상"은 포유류, 예를 들어 인간, 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이, 조류 등), 가축(예를 들어, 소, 양, 돼지, 말, 가금류 등), 및 실험실 동물(예를 들어, 래트, 마우스, 기니피그, 조류 등)을 포함한다. 일 구현예에서, 대상은 인간이다. 일 구현예에서, 대상은 (예를 들어, 약 30㎏ 내지 약 70㎏ 사이의) 인간 아동이다. 일 구현예에서, 인간 아동은 카사이(Kasai) 시술을 받는데, 여기에서 카사이 시술은 이들이 담관 없이 태어나거나 출생시 담관이 완전히 폐색될 때 이들에게 기능적 담관을 효과적으로 제공한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한"이라는 구절은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비율에 맞는 이들 화합물, 재료, 조성물, 담체, 및/또는 제형을 의미한다.
"약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로도 바람직하고 그 외로도 바람직한, 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약제학적 용도에 허용 가능한 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 이러한 부형제 중 하나 및 하나 초과의 둘 다를 포함한다.
본 발명의 화합물을 임의의 제형화 없이 직접적으로 투여하는 것이 가능한 한편, 본 발명의 화합물은 보통 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 형태로 투여된다. 이들 제형은 경구, 협측, 직장, 비강내, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 경구 제형은 "경구 제형 및 투여"라는 제목의 섹션 하에 본원에서 추가로 기술된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 경피 투여될 수 있다. 경피 투여를 위해서는, 경피 전달 기구("패치")가 필요할 수 있다. 이러한 경피 패치는 조절된 양으로 본원의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하도록 사용될 수 있다. 약제학적 물질의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 용도는 해당 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국특허 제5,023,252호를 참고한다. 이러한 패치는 약제학적 물질의 연속적, 맥동적, 또는 요구에 따른 전달을 위해 구성될 수 있다.
"섬유증"은 조직 또는 장기에서의 과도한 섬유성 결합 조직, 예를 들어 반흔 조직의 발생을 수반하는 병태를 의미한다. 이러한 반흔 조직의 생성은 질환, 외상, 화학물질 독성 등으로 인한 장기의 손상, 염증 또는 감염에 반응하여 일어날 수 있다. 섬유증은 간, 신장, 장, 폐, 심장 등을 포함하는 다수의 상이한 장기 및 조직에서 발생할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "억제하는 것" 또는 "억제"란 용어는, 질환 또는 병태의 발생 또는 진행에 대하여 확인 가능한 임의의 긍정적 효과를 지칭한다. 이러한 긍정적 효과는 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 발생의 지연 또는 예방, 증상(들) 또는 징후(들)의 완화 또는 역전, 그리고 증상(들) 또는 징후(들)가 더 악화되는 것을 늦추거나 예방하는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "담즙정체성 병태"는 간으로부터의 담즙 배출이 손상 또는 차단되는 것으로서, 간이나 담관 중 어느 한 곳에서 발생할 수 있는 임의의 질환이나 병태를 의미한다. 간내 담즙정체와 간외 담즙정체가 담즙정체성 병태의 2가지 유형이다. (간의 내부에서 발생하는) 간내 담즙정체는 원발성 담관성 간경화증, 원발성 경화성 담관염, 패혈증(전신적 감염), 급성 알코올성 간염, 약물 독성, (정맥내 공급되는) 완전 비경구 영양, 악성종양, 낭포성 섬유증 및 임신에서 가장 일반적으로 보인다. (간의 외부에서 발생하는) 간외 담즙정체는 담관 종양, 협착, 낭종, 게실, 총담관 내 담석 형성, 췌장염, 췌장 종양 또는 가성낭포, 그리고 장기 근처에 있는 종괴나 종양으로 인한 압착에 의해 유발될 수 있다.
담즙정체성 병태의 임상 증상 및 징후로서는, 가려움증(소양증), 피로감, 황달 피부 또는 눈, 특정 음식의 소화 불능, 오심, 구토, 회색 변(pale stool), 진한 소변, 및 우상복 사분부 통증을 포함한다. 담즙정체성 병태가 있는 환자는, 환자 혈청 중 알칼리 포스파타아제, γ-글루타밀 트랜스펩티다아제(GGT), 5' 뉴클레오티다아제, 빌리루빈, 담즙산 및 콜레스테롤의 수준의 측정을 비롯하여 한 세트의 표준 임상 실험실 검사를 바탕으로 진단된 후 후속 임상 조치가 행하여질 수 있다. 일반적으로, 환자는 알칼리 포스파타아제, GGT, 및 5' 뉴클레오티다아제 3개 모두의 진단적 마커의 혈청 수준이 비정상적으로 상승한 것으로 고려되면, 담즙정체성 병태를 갖는 것으로 진단된다. 이들 마커의 정상 혈청 수준은 검사 프로토콜에 따라서 실험실 간에, 그리고 방법들 간에 어느 정도 차이가 있을 수 있다. 그러므로 전문의는 구체적인 실험실 및 검사 방법을 바탕으로 각각의 마커 중 어느 것의 혈중 수준이 비정상적으로 상승하였는지를 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 담즙정체성 병태가 있는 환자는 보통 혈중 알칼리 포스파타아제 수치가 약 125IU/L보다 높고, GGT 수치는 약 65IU/L보다 높으며, 5' 뉴클레오티다아제 수치는 약 17NIL보다 높다. 혈청 마커 수준의 가변성 때문에 담즙정체성 병태는, 가려움증(소양증)과 같이 위에 언급된 증상들 중 적어도 하나에 추가하여, 이들 3가지 마커의 비정상적 수준을 근거로 진단될 수 있다.
"장기"라는 용어는, 세포 및 조직으로 이루어져 있고, 유기체 내에서 어떤 특정 기능을 수행하는 (심장, 폐, 신장, 간 등과 같이) 분화된 구조를 의미한다. 이 용어는 또한, 기능을 수행하거나 활동에 공조하는 신체의 일부(예를 들어, 눈 및 시각 장기를 구성하는 관련 구조들)를 포함한다. "장기"라는 용어는, 잠재적으로 완전한 구조로 발달할 수 있는, 분화된 세포 및 조직의 임의의 부분적 구조(예를 들어, 간의 엽 또는 한 구획)를 추가로 포함한다.
본원에 인용된 모든 공보와 특허 문헌들은, 이러한 공보 또는 문헌 각각이 구체적이고 개별적으로 본원에 참조로 포함되는 것으로 지정되어 있듯이, 본원에 참조로 포함된다. 공보들과 특허 문헌들의 인용은, 이들 중 임의의 것이 관련 선행 기술임을 인정하고자 하는 것도 아니고, 또한 이들의 내용 또는 날짜에 대한 어떠한 인정도 이루지 않는다. 본원은 기술된 설명에 의해 이제 기재되어 있지만, 당업자는 본원이 다양한 구현예로 실시될 수 있고, 전술한 설명 및 하기 실시예가 예시의 목적을 위한 것이고 다음의 청구범위의 제한이 아님을 인정할 것이다.
본 명세서에서, 단수 형태는 문맥에서 명확하게 달리 명시하지 않는 한 복수 형태도 포함한다. 달리 정의되지 않은 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본원이 속하는 분야의 당업자가 보통 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충하는 경우, 본 명세서가 지배할 것이다.
실시예
실시예 1: 화합물 2의 정제
조(crude) 화합물 2(10 g)를 짧은 플러그 실리카겔(20.0 g) 칼럼 크로마토그래피에서 헥산 중 10% EtOAc를 사용하여 정제하였다.
대안으로서, 화합물 2(41.0 g)를 짧은 플러그 실리카겔(80.0 g) 칼럼 크로마토그래피에서 헥산 중 10% EtOAc를 사용하여 정제하였다(100 mL의 5분획을 수집하였음). 모든 용매를 제거한 후, 34.3 g의 화합물 2를 황색 오일로서 얻었다.
대안으로서, 화합물 2를 THF에 용해하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하고 화합물을 고진공(1x10-2 mbar) 하에서 30분 동안 건조하였다.
대안으로서, 화합물 2(6.7 g)를 12 mL의 PhMe에 용해하고, MgSO4(6.7 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하여 MgSO4를 제거하고, PhMe(10 mL x 2)로 세척하였다. 용매를 제거하고 5.5 g의 화합물 2를 얻었다.
실시예 2: 화합물 3의 제조
Figure pct00052
Ar 분위기 하에서 화합물 2(4.27 g, 8 mmol)를 파라알데히드(4 당량, 32.0 mmol, 4.0 mL)에 용해하고, 1 몰%의 (Tf)2NH(22.5 mg, 0.08 mmol)를 함유하는 플라스크에 첨가한다. 30분 간의 교반 후, 화합물 3이 무색 고체로 침전되는 동안 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하고 물로 세척한다. 화합물 3은 >85% 수율로 분리된다.
대안으로서, Ar 분위기 하에서 화합물 2(1.376 g, 2.57 mmol)를 파라알데히드(4 당량, 10.28 mmol, 1.25 mL)에 용해하고, 1 몰%의 TMS-트리플이미드(0.0257 mmol, 12 μL)를 첨가한다. 30분 간의 교반 후, 화합물 3이 무색 고체로 침전되는 동안 반응 혼합물을 헥산으로 희석하고, 용매를 여과(또는 소규모 분쇄)로 제거한다.
대안으로서, 정제된 화합물 2(34.3 g(64.12 mmol))를 31.4 mL(4 당량, 256.49 mmol)의 파라알데히드에 용해하였다. 0.3 mL의 TMS-트리플이미드(1 몰%, 0.064 mmol) 촉매를 실온에서 첨가하였다. 30분 간의 교반 후, 화합물 3이 무색 고체로 침전되고, 반응 혼합물을 헥산(100 mL)으로 희석하였다. 용매를 여과로 제거하고, 화합물 3을 헥산(10 mL x 3)으로 세척하고 건조하였다. 화합물 3(11.31 g)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
반응의 진행을 TLC(2/8의 EtOAc/헥산)에 의해 모니터링하였다. 헥산 모 여액의 TLC 분석도 수행하였으며; 상당량의 알돌 산물이 헥산 여액에서 발견되었다.
실시예 3: 화합물 4의 제조
Figure pct00053
비누화 단계에서, 40 mL의 물과 에탄올 1:1(v/v) 혼액을 10.8 g(21.28 mmol)의 화합물 3에 첨가하였다. KOH(3.0 당량, 3.58 g, 63.84 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 30분 후, 반응 혼합물이 실온까지 냉각되도록 하고 분액 깔때기로 옮겼다. 반응물을 MTBE(30 mL)로 추출하였다. 생성된 수상을 2 N HCl 수용액(40 mL)을 사용하여 pH 3 아래가 될 때까지 산성화하였다. MTBE(3 x 30 mL) 추출에 이어서, 유기상을 Na2SO4(3 g) 상에서 건조하고, 용매를 제거하여 화합물 4를 얻었다.
대안으로서, 화합물 3(0.944 g, 1.86 mmol)을 EtOH와 물의 혼액(1/1 v:v, 4 mL)에 용해하고, KOH(2.5 당량, 0.281 g, 4.65 mmol)을 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 가열한다. 완전 전환 후, 화합물 4를 TLC로 관찰한다. 반응 혼합물이 실온까지 냉각되도록 하고 분액 깔때기로 옮긴다. 물(3 mL)로 희석한 후, 반응물을 MTBE(5 mL)로 추출한다. 생성된 수상을 10% HCl 수용액을 사용하여 pH 3 아래가 될 때까지 산성화한다. 화합물 4를 MTBE(3 x 5 mL)로 추출하여 농축 후 황백색 거품으로 얻는다(0.826 g, 정제된 실릴 에놀 에테르에 대하여 77%, 조 실릴 에놀 에테르에 대하여 67%).
실시예 4: 화합물 5의 제조
Figure pct00054
수성 NaOH 중 화합물 4의 용액을 탄소 상 팔라듐과 접촉시키고, 2-bar 수소 압력으로 가압한다. 혼합물을 수소 흡수가 종결될 때까지 격렬하게 교반하고 가열한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 수층을 n-부틸 아세테이트의 존재 중 희석된 HCl 수용액과 접촉시킨다. 유기층을 분리하고, 부분 증발시켜 결정화를 유도한다. 현탁액을 여과하고 고체를 n-부틸 아세테이트로 세척하여 화합물 5를 수득한다.
실시예 5: OCA의 제조
Figure pct00055
수성 NaOH 중 화합물 5의 용액을 90℃까지 가열하고, 소듐 보로하이드라이드와 접촉시킨다. 혼합물을 냉각하고, n-부틸 아세테이트의 존재 중 시트르산 수용액으로 반응 정지시킨다. 유기층을 분리하고, 부분 증발시켜 결정화를 유도한다. 현탁액을 여과하고 고체를 n-부틸 아세테이트로 세척하여 OCA를 수득한다.
실시예 6: 화합물 6의 제조
Figure pct00056
p-톨루엔설폰산 일수화물을 메탄올 중 OCA의 교반 용액으로 첨가하고 반응 혼합물을 OCA의 완전 소실까지 초음파처리하는데, 이는 대략 3시간 소요된다. 용매를 진공 하에 증발시키고 생성된 잔류물을 염화메틸렌에 용해하고, 중탄산나트륨 포화 수용액, 물, 및 염수로 세척한다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 화합물 6를 수득한다.
실시예 7: 화합물 7의 제조
Figure pct00057
화합물 6을 새로 증류한 THF에 용해하고 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 교반하면서 가온시킨다. THF 중 브롬화페닐마그네슘 1M을 적가하고 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물이 실온까지 냉각되도록 하고 사이클로헥산을 첨가한다. 반응 혼합물을 여과하고 검상의 고체 잔류물을 3N 염산 용액 및 DCM의 혼합물에 용해한다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한다. 유기상을 분리시키고, 수상을 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공 하에 증발시킨다. 조 잔류물을 DCM에 넣고, 중탄산나트륨 포화 용액, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 화합물 7를 수득한다.
실시예 8: 화합물 8의 제조
Figure pct00058
무수 아세트산, 피리딘, 및 4-디메틸아미노피리딘을 새로 증류한 THF 중 화합물 7의 교반 용액으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 유지한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시켜 화합물 8을 수득한다.
실시예 9: 화합물 9의 제조
Figure pct00059
NaIO4를 H2O 및 2N H2SO4 중에서 교반한다. 15분 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 RuCl3를 첨가한다. 반응 혼합물을 색상이 밝은 황색으로 변할 때까지 교반한다. 에틸아세테이트 및 아세토니트릴을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 5분 동안 교반한다. 화합물 8을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 화합물 8이 소비될 때까지 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, H2O로 따라 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하여 Na2S2O3 포화 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축한다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 9를 백색 고체로서 수득한다.
실시예 10: 화합물 10의 제조
Figure pct00060
트리에틸아민을 THF 중 화합물 9 및 이소부틸 클로로포르메이트의 빙냉 교반 용액으로 첨가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 아르곤 분위기에서 여과한다. 생성된 용액을 소량씩 첨가되는 소듐 보로하이드라이드로 1시간 동안 0℃에서 처리한다. 반응 혼합물을 H2O로 반응 정지시키고, 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 3N 염산으로 산성화하여 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 화합물 10을 수득한다.
실시예 11: 화합물 11(나트륨염)의 제조
Figure pct00061
화합물 10을 무수 피리딘(60 mL) 중 삼산화황 피리딘 착체의 현탁액으로 첨가하고 실온에서 질소 분위기 하에 24시간 동안 반응시킨다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 메탄올에 용해하고 MeOH 중 10%(w/w) NaOH 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨다. 용매를 증발시키고 생성된 백색 고체를 H2O/MeOH 용액에 용해하고 NaOH 활성화된 Dowex 수지를 통과시켜, 처음에 H2O로, 다음에 H2O/MeOH의 용액으로 용출시킨다. 화합물 11의 나트륨염을 함유하는 분획을 증발 건조시키고 생성된 고체를 역상 칼럼 RP-18(Lobar C)를 통해, 이동상으로 H2O/MeOH 혼액을 사용하여 정제한다.
균등물
당업자는, 단지 일상적 실험을 사용하여, 본원에 구체적으로 기재된 구체적인 구현예에 대한 다양한 균등물을 인식하거나 확신할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구항의 범위에 포함되도록 의도된다.

Claims (24)

  1. a) 화합물 2를 파라알데히드와 반응시켜 화합물 3을 형성하는 단계:
    Figure pct00062
    ,
    b) 화합물 3을 염기와 반응시켜 화합물 4를 형성하는 단계:
    Figure pct00063
    ,
    c) 화합물 4를 수소화하여 화합물 5를 형성하는 단계:
    Figure pct00064
    , 및
    d) 화합물 5의 C-7 위치에서 케토기를 환원시켜 OCA를 형성하는 단계:
    Figure pct00065

    를 포함하는, 오베티콜산(OCA), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체의 제조 방법:
    Figure pct00066
    .
  2. 화합물 2를 파라알데히드와 반응시켜 화합물 3을 형성하는 단계를 포함하는, 화합물 3의 제조 방법:
    Figure pct00067
    .
  3. 제2항에 있어서, 반응은 트리플이미드 촉매의 존재 중에 수행되는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 트리플이미드 촉매는 (Tf)2NH, (Tf)2N-(C1-C3 알킬), 및 (Tf)2N-트리-C1-C3 알킬실릴로부터 선택되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 트리플이미드 촉매는 (Tf)2N-트리메틸실릴인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 반응은 순수한 파라알데히드에서 수행되는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 파라알데히드 대 화합물 2의 몰비는 약 3:1 내지 약 6:1 사이인 방법.
  8. 제2항에 있어서, 반응은 약 10℃ 내지 약 30℃ 사이의 온도에서 수행되는 방법.
  9. 제2항에 있어서, 반응은 약 10분 내지 4시간 동안 수행되는 방법.
  10. 제2항에 있어서, 화합물 3을 염기와 반응시켜 화합물 4를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00068
    .
  11. 제10항에 있어서, 염기는 금속 수산화물, C1-C6 알콕사이드, 및 금속 수소화물로부터 선택되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 금속 수산화물은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 금속 수산화물은 수산화칼륨인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 반응은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 물, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 용매에서 수행되는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 용매는 에탄올/물 비율이 1:3 내지 3:1 사이, 1:2 내지 2:1 사이, 1:1.5 내지 1.5:1 사이, 1:1.2 내지 1.2:1 사이, 또는 약 1:1(vol/vol)인 에탄올과 물의 혼액인 방법.
  16. 제10항에 있어서, 화합물 4를 수소화하여 화합물 5를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00069
    .
  17. 제16항에 있어서, 반응은 팔라듐 촉매의 존재 중에 수행되는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 화합물 5의 C-7 위치에서 케토기를 환원시켜 OCA를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00070
    .
  19. 제18항에 있어서, 환원은 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드로 수행되는 방법.
  20. 제18항에 있어서,
    e) OCA를 에스테르화하여 화합물 6을 형성하는 단계:
    Figure pct00071
    ,
    f) 화합물 6을 화합물 7로 전환시키는 단계:
    Figure pct00072
    ,
    g) 화합물 7을 화합물 8로 전환시키는 단계:
    Figure pct00073
    ,
    h) 화합물 8을 화합물 9로 전환시키는 단계:
    Figure pct00074
    ,
    i) 화합물 9를 화합물 10으로 전환시키는 단계:
    Figure pct00075
    , 및
    j) 화합물 10을 화합물 11로 전환시키는 단계:
    Figure pct00076

    를 포함하는, 6α-에틸-3α,7α-23-트리하이드록시-24-노르-5β-콜란-23-설페이트(화합물 11), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 아미노산 접합체를 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00077
    .
  21. 제20항에 있어서, 화합물 11은 나트륨염인 방법:
    Figure pct00078
    .
  22. 제1항에 있어서, 화합물 1을 알킬실릴 할라이드와 반응시켜 화합물 2를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00079
    .
  23. 제22항에 있어서, 7-케토 리토콜산(KLCA)을 에스테르화하여 화합물 1을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00080
    .
  24. 화학식 I의 화합물을 파라알데히드와 반응시켜 화합물 2를 형성하는 단계:
    Figure pct00081

    를 포함하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00082
    ,
    여기에서:
    A는
    Figure pct00083
    , 옥사디아졸로닐, 또는 이속사졸로닐인데, 여기에서,"*"로 표시된 탄소 원자는 A가 결합되는 탄소 원자에 결합되고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    R1, R2, 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 OH이고;
    R3는 (CR5R6)pC(O)OH, (CR5R6)pOH, (CR5R6)pOSO3H; (CR5R6)pSO3H; C(O)NHR7, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사디아졸로닐, 또는 티아졸리딘-디오닐(NHS(O)2-(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환됨)이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 또는 알킬(OH 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨)이고,
    R7은 OH, (CH2)pOH, 또는 (CH2)pOSO3H이고;
    p는 1 또는 2이고; 그리고
    여기에서 R1, R2, 및 R4의 하이드록실기는 보호될 수 있음.
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