ES2907425T3

ES2907425T3 - Métodos para la preparación de ácido obeticólico y derivados del mismo

Info

Publication number: ES2907425T3
Application number: ES17786465T
Authority: ES
Inventors: Benjamin List; Chandra De; Qinggang Wang
Original assignee: Intercept Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Intercept Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2016-04-19
Filing date: 2017-04-18
Publication date: 2022-04-25
Anticipated expiration: 2037-04-18
Also published as: IL262405A; EP3445370A1; TW201738254A; AR108237A1; CN109069517A; EP3445370A4; BR112018071441A2; AU2017254480A1; US20190211052A1; EP3445370B1; US10550146B2; JP2019515906A; MX374550B; WO2017184598A1; MX2018012777A; KR20180134405A; CA3021322A1

Abstract

Un método para preparar ácido obeticólico (OCA): **(Ver fórmula)** ácido obeticólico o una de sus sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables, que comprende: a) hacer reaccionar el Compuesto 2 con paraldehído para formar el Compuesto 3 en presencia de un catalizador de triflimida: b) hacer reaccionar el Compuesto 3 con una base para formar el Compuesto 4: c) hidrogenar el Compuesto 4 para formar el Compuesto 5: y d) reducir el grupo ceto en la posición C-7 del Compuesto 5 para formar OCA:

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos para la preparación de ácido obeticólico y derivados del mismo

Antecedentes de la invención

El receptor Famesoid X (FXR) es un receptor nuclear que funciona como un sensor de ácidos biliares que controla la homeostasis de los ácidos biliares. FXR se expresa en varios órganos y se ha demostrado que está involucrado en la regulación de muchas enfermedades y afecciones, tales como enfermedades hepáticas, pulmonares, renales, intestinales y cardíacas, y procesos biológicos, incluido el metabolismo de la glucosa, el metabolismo de la insulina y metabolismo de los lípidos.

Numerosos derivados de ácidos biliares son agonistas de FXR y pueden regular enfermedades y afecciones mediadas por FXR. El ácido obeticólico (es decir, OCA, ácido 6-etilquenodesoxicólico o 6-ECDCA) posee una potente actividad agonista de FXR. Se han descrito varios métodos para sintetizar OCA, por ejemplo, en WO2002/072598, WO2006/122977 y, más recientemente, WO2013/192097. Sin embargo, todavía hay necesidades de procesos mejorados que sean capaces de preparar OCA y derivados del mismo con un mayor rendimiento, un costo reducido y un buen perfil de seguridad. La presente solicitud aborda tales necesidades.

Compendio

La presente solicitud se refiere a métodos para preparar ácido obeticólico (OCA) y derivados del mismo. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un método para preparar ácido obeticólico (OCA):

«ácido obeticólico

o una de sus sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables, que comprende:

a) hacer reaccionar el Compuesto 2 con paraldehído para formar el Compuesto 3 en presencia de un catalizador de triflimida:

b) hacer reaccionar el Compuesto 3 con una base para formar el Compuesto 4:

c) hidrogenar el Compuesto 4 para formar el Compuesto 5:

y

d) reducir el grupo ceto en la posición C-7 del Compuesto 5 para formar OCA:

En una realización, el Compuesto 3 se hace reaccionar con una base seleccionada de hidróxido metálico, alcóxido C¹-C⁶e hidruro metálico para formar el Com uesto 4:

En una realización, la hidrogenación del Compuesto 4 para formar el Compuesto 5 se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio:

En una realización, la reducción del grupo ceto en la posición C-7 del Compuesto 5 para formar OCA: se lleva a cabo con borohidruro o sodio

triacetoxiborohidruro:

En una realización, el método comprende, además:

e) esterificar OCA para formar el Compuesto 6:

f) convertir el Compuesto 6 ara formar el Com uesto 7:

g) convertir el Compuesto 7 para formar el Compuesto 8:

h) convertir el Compuesto 8 para formar el Compuesto 9:

i) convertir el Compuesto 9 para formar el Compuesto 10:

y

j) convertir el Compuesto 10 para formar el Compuesto 11:

Descripción de las realizaciones ejemplares

Métodos de preparación

La presente solicitud proporciona un método para preparar OCA, o una de sus sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables, que comprende hacer reaccionar el Compuesto 2 con paraldehído para formar el Compuesto 3:

La reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de triflimida (es decir, (CF³S(O)²)²NR o (Tf)2NR). En algunas realizaciones, R es H, alquilo C1-C3 o tri-alquilsililo C1-C3. En una realización, el catalizador de triflimida se selecciona de (Tt)2NH, (Tf)2N-(alquilo C1-C3) y (Tf)2N-tri-alquilsililo C1-C3. En una realización, el catalizador de triflimida es (Tf)2NH. En una realización, el catalizador de triflimida se selecciona de (Tf)²NCH³, (Tf)²NCH²CH³y (Tf)²NCH²CH²CH³. En una realización, el catalizador de triflimida se selecciona de (Tf)2N-trimetilsililo, (Tf)2N-trietilsililo y (Tf)2N-tripropilsililo. En una realización, el catalizador de triflimida es (Tf)2N-trimetilsililo (es decir, (Tf)2NTMS). En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de TiCk En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de BF3. En una realización, la reacción se lleva a cabo la reacción se lleva a cabo en presencia de Zn(OTf)2, FeCb , SnCU o CeCb Nal.

En una realización, la reacción se lleva a cabo bajo aire inerte. En una realización, el aire inerte es Ar.

En una realización, la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre alrededor de 0 °C y alrededor de 50 °C, entre alrededor de 0 °C y alrededor de 40 °C, entre alrededor de 0 °C y alrededor de 35 °C, entre alrededor de 5 °C y alrededor de 35 °C, entre alrededor de 5 °C y alrededor de 30 °C, entre alrededor de 10 °C y alrededor de 30 °C, entre alrededor de 10 °C y alrededor de 25 °C, entre alrededor de 15 °C y alrededor de 25 °C, o entre alrededor de 20 °C y alrededor de 25 °C.

En una realización, la reacción se lleva a cabo durante alrededor de 10 min a 4 h, alrededor de 10 min a 3 h, alrededor de 10 min a 2 h, alrededor de 20 min a 2 h, alrededor de 20 min a 90 min, alrededor de 20 min a 60 min, alrededor de 20 min a 40 min, o alrededor de 30 min.

En una realización, la reacción se lleva a cabo en paraldehído puro. En una realización, la proporción molar de paraldehído a Compuesto 2 está entre alrededor de 3:1 y alrededor de 6:1. En una realización, la proporción molar de paraldehído a Compuesto 2 está entre alrededor de 3:1 y alrededor de 5:1. En una realización, la proporción molar de paraldehído a Compuesto 2 es alrededor de 4:1.

En una realización, la reacción se agita.

En una realización, el compuesto 3 se filtra una vez completada la reacción.

El método de la presente solicitud comprende además hacer reaccionar el Compuesto 3 con una base para formar el Compuesto 4:

En una realización, la base se selecciona de hidróxido metálico, alcóxido C¹-C⁶e hidruro metálico. En una realización, la base es un hidróxido metálico. En una realización, el hidróxido metálico es hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. En una realización, la base es un alcóxido (por ejemplo, metóxido, etóxido, propóxido, isopropóxido, butóxido, isobutóxido, terc-butóxido, pentóxido, isopentóxido, terc-pentóxido y hexilóxido). En una realización, la base es un hidruro metálico. En una realización, el hidruro metálico es hidruro de sodio o hidruro de potasio.

En una realización, la reacción se lleva a cabo en un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, propanol, isopropanol, agua y una mezcla de los mismos. En una realización, la reacción se realiza en una mezcla de etanol y agua en una proporción etanol/agua de 1:3 a 3:1, de 1:2 a 2:1, de 1:1,5 a 1,5:1, de 1:1,2 a 1,2:1, o alrededor de 1:1 (vol/vol).

En una realización, la mezcla de reacción se calienta. En una realización, la mezcla de reacción se calienta a alrededor de 40 °C a alrededor de 50 °C, alrededor de 50 °C a alrededor de 60 °C, alrededor de 60 °C a alrededor de 70 °C, o alrededor de 70 °C a alrededor de 80 °C. En una realización, la mezcla de reacción se calienta a alrededor de 75 °C. En una realización, la reacción se lleva a cabo durante alrededor de 1 h a 8 h, alrededor de 1 h a 6 h, alrededor de 1 h a 4 h, alrededor de 1 h a 3 h, alrededor de 1,5 ha 2,5 h y alrededor de 2 h.

En una realización, la mezcla de reacción se enfría una vez completada la reacción. En una realización, la reacción se enfría a una temperatura entre alrededor de 0 °C y alrededor de 50 °C, entre alrededor de 0 °C y alrededor de 40 °C, entre alrededor de 0 °C y alrededor de 35 °C, entre alrededor de 5 °C y alrededor de 35 °C, entre alrededor de 5 °C y alrededor de 30 °C, entre alrededor de 10 °C y alrededor de 30 °C, entre alrededor de 10 °C y alrededor de 25 °C, entre alrededor de 15 °C y alrededor de 25 °C, o entre alrededor de 20 °C y alrededor de 25 °C.

En una realización, la mezcla de reacción se extrae con un éter. En una realización, el éter se selecciona de éter dietílico, metil etil éter y metil terc-butil éter (MTBE). En una realización, el éter es MTBE.

En una realización, y después de la extracción, la mezcla de reacción se trata con un ácido (por ejemplo, HCl).

El método de la presente solicitud comprende además hidrogenar el Compuesto 4 para formar el Compuesto 5:

En una realización, la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de un catalizador. En una realización, el catalizador se selecciona de un catalizador de níquel (por ejemplo, níquel Raney y níquel Urushibara), un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd/C) y un catalizador de platino (por ejemplo, PtO2). En una realización, el catalizador es un catalizador de paladio. En una realización, el catalizador es Pd/C.

En una realización, la mezcla de reacción se calienta. En una realización, la mezcla de reacción se calienta a alrededor de 80 °C a alrededor de 120 °C, alrededor de 85 °C a alrededor de 110 °C, alrededor de 90 °C a alrededor de 110 °C, o alrededor de 95 °C a alrededor de 105 °C.

El método de la presente solicitud comprende además reducir el grupo ceto en la posición C-7 del Compuesto 5 para formar OCA:

En una realización, la reducción comprende tratar el Compuesto 5 con un hidruro metálico. En una realización, el hidruro metálico es borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio.

La presente solicitud proporciona un método para preparar OCA, o una de sus sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables, que comprende

y

d) reducir el grupo ceto en la posición C-7 del Compuesto 5 para formar OCA:

En una realización, el paso a), el paso b), el paso c) y el paso d) son cada uno como se describe en detalle anteriormente.

En una realización, el método de la presente solicitud comprende además hacer reaccionar el Compuesto 1 con haluro de tri-alquilsililo C1-C3 para formar el Compuesto 2:

En una realización, el haluro de tri-alquilsililo C1-C3 (por ejemplo, bromuro de trialquilsililo C1-C3 y cloruro de trialquilsililo C1-C3) se selecciona de haluro de trimetilsililo, haluro de trietilsililo y haluro de tripropilsililo. En una realización, el haluro de tri-alquilsililo C1-C3 es cloruro de trimetilsililo.

En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base fuerte. En una realización, la base fuerte se selecciona de diisopropilamida de litio (LDA), bis(trimetilsilil)amida de litio, amida de sodio e hidruro de sodio. En una realización, la base fuerte es LDA.

En una realización, la reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico. En una realización, el disolvente aprótico es un disolvente aprótico polar. En una realización, el disolvente polar aprótico se selecciona de tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) y dimetilsulfóxido (DMSO). En una realización, el disolvente aprótico polar es THF. En una realización, el disolvente aprótico es un disolvente aprótico no polar. En una realización, el disolvente aprótico no polar se selecciona de tolueno, hexano, heptano, benceno, 1,4-dioxano, cloroformo, diclorometano (DCM), éter dietílico y metil terc-butil éter (MTBE). En una realización, el disolvente aprótico no polar es tolueno.

En una realización, la mezcla de reacción se enfría. En una realización, la mezcla de reacción se enfría de alrededor de 0 °C a alrededor de -40 °C, de alrededor de -10 °C a alrededor de -40 °C, de alrededor de -10 °C a alrededor de -30 °C, de alrededor de -15 °C a alrededor de -30 °C, de alrededor de -20 °C a alrededor de -30 °C, o de alrededor de -20 °C a alrededor de -25 °C.

En una realización, el método de la presente solicitud comprende además esterificar ácido 7-cetolitocólico (KLCA) para formar el Compuesto 1:

En una realización, la esterificación se lleva a cabo a una temperatura entre alrededor de 30°C y alrededor de 60°C.

En una realización,la esterificación se realiza en presencia de un ácido. En una realización, el ácido es ácido sulfúrico o ácido metanosulfónico.

En una realización, la presente solicitud proporciona un método para preparar OCA, o una de sus sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables, que comprende

a1) esterificar ácido 7-cetolitocólico (KLCA) para formar el Compuesto 1:

y el paso a), como se ha descrito anteriormente.

En una realización, la presente solicitud proporciona un método para preparar OCA, o una de sus sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables, que comprende el paso a1), el paso a) y el paso b), cada uno como se ha descrito anteriormente. En una realización, la presente solicitud proporciona un método para preparar OCA, o una de sus sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables, que comprende el paso a1), el paso a), el paso b) y el paso c), cada uno como se describe anteriormente. En una realización, la presente solicitud proporciona un método para preparar OCA, o una de sus sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables, que comprende el paso a1), el paso a), el paso b), el paso c) y el paso d), cada uno como se describe anteriormente.

a2) hacer reaccionar el Compuesto 1 con haluro de tri-alquilsililo C1-C3 para formar el Compuesto 2:

5

y el paso a), como se ha descrito anteriormente.

En una realización, la presente solicitud proporciona un método para preparar OCA, o una de sus sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables, que comprende el paso a1), el paso a2) y el paso a), cada uno como se ha descrito anteriormente. En una realización, la presente solicitud proporciona un método para preparar OCA, o una de sus sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables, que comprende el paso a1), el paso a2), el paso a) y el paso b), cada uno como se describe anteriormente. En una realización, la presente solicitud proporciona un método para preparar OCA, o una de sus sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables, que comprende el paso a1), el paso a2, el paso a), el paso b) y el paso c), cada uno como se describe anteriormente. En una realización, la presente solicitud proporciona un método para preparar OCA, o una de sus sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables, que comprende el paso a1), el paso a2), el paso a), el paso b), el paso c) y el paso d), cada uno como se describe anteriormente.

En una realización, el método de la presente solicitud se muestra en los esquemas siguientes.

De acuerdo con el Esquema 1, el Compuesto 2 puede disolverse en paraldehído y agregarse a (Tf)2NH (por ejemplo, cantidad catalítica) en una atmósfera inerte (por ejemplo, Ar). El compuesto 3 se puede aislar con alto rendimiento (por ejemplo, >85%).

Esquema 2

De acuerdo con el Esquema 2, el Compuesto 2 puede disolverse en paraldehído y TMS-triflimida (por ejemplo, una cantidad catalítica) puede agregarse bajo una atmósfera inerte (por ejemplo, Ar).

Esquema 3

De acuerdo con el Esquema 3, el Compuesto 3 se puede disolver en una mezcla de disolventes (por ejemplo, EtOH y agua (por ejemplo, 1/1 v:v)) y se puede añadir una base (por ejemplo, KOH). La mezcla de reacción resultante se puede calentar durante un período de 1 a 10 h (por ejemplo, 2 h).

El proceso de la presente solicitud es una mejora sobre los procesos descritos previamente, por ejemplo, como en WO2002/072598 y WO2006/122977, y más recientemente WO2013/192097. Por ejemplo, WO2013/192097 describe un proceso para hacer OCA, que comprende los pasos que se muestran en el Esquema A a continuación:

Esquema A

En el Esquema A, el Compuesto A5 se prepara a través de un proceso sintético de 5 pasos con el material de partida ácido 7-cetolitocólico (KLCA). En el Paso 1, KLCA se esterifica para formar un éster metílico, el Compuesto A1, calentando KLCA en metanol con ácido sulfúrico como reactivo catalítico. El compuesto A1 se aísla con un rendimiento del 90-98% (por ejemplo, 92%). En el Paso 2, el Compuesto A1 se trata con diisopropilamida de litio (LDA) en presencia de cloruro de trimetilsililo (TMS-C1) para generar el Compuesto A2 que tiene tanto un TMS-éter en la posición C-3 como un silil enol éter en la posición C-7. En el paso 3, el Compuesto A2 se mezcla con acetaldehído y se agrega a BF3-Et2O a baja temperatura para formar el Compuesto A3. En el paso 4, el Compuesto A3 se somete a hidrólisis (por ejemplo, en NaOH acuoso) para generar el Compuesto A4.

En el Esquema A, la síntesis del silil enol éter A2 requiere un gran exceso de LDA y después del procesamiento, la reacción genera una cantidad significativa de diisopropil amina como subproducto. Además, se requiere un gran exceso de BF3^Et2O para lograr una conversión significativa a A3, que nunca se aísla en forma pura.

El método de la presente solicitud proporciona una serie de mejoras en comparación con los procesos descritos anteriormente. Inesperadamente, cambiar el electrófilo en la formación del aldol de Mukaiyama (es decir, el Compuesto A3 en el Esquema A y el Compuesto 3 en la presente solicitud) de acetaldehído (como en el Esquema A) a paraldehído (como en la presente solicitud) mejoró significativamente la pureza de Compuesto 4 y el rendimiento global de la síntesis.

En una realización, el método de la presente solicitud proporciona un Compuesto 4 sustancialmente puro:

En una realización, el método de la invención proporciona el compuesto 4 que tiene una pureza superior al 90% aproximadamente. En una realización, el método de la invención proporciona el compuesto 4 que tiene una pureza superior a alrededor del 95%. Por ejemplo, la pureza del Compuesto 4 es de alrededor de 95%, alrededor de 96%, alrededor de 97%, alrededor de 98%, alrededor de 99%, alrededor de 99,5%, alrededor de 99,8% o alrededor de 99,9%. En una realización, la pureza se determina por HPLC.

En una realización, el método de la presente solicitud proporciona un mayor rendimiento. En una realización, el método de la presente solicitud produce OCA, o una de sus sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables, al menos el 50%, al menos el 55%, al menos el 60%, al menos el 65%, al menos el 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90% o al menos 95% de rendimiento. En una realización, el método de la presente solicitud produce OCA al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90% o al menos 95% de rendimiento.

En una realización, el método de la presente solicitud produce ácido obeticólico sustancialmente puro, o una de sus sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables. El término "pureza" como se usa en este documento se refiere a la cantidad de ácido obeticólico basada en métodos analíticos comúnmente usados en la técnica (por ejemplo, HPLC). La pureza se basa en la pureza "orgánica" del compuesto y no incluye una medida de ninguna cantidad de agua, disolvente, metal, sal inorgánica, etc. En una realización, la pureza del ácido obeticólico se compara con la pureza del estándar de referencia comparando el área bajo el pico en HPLC. En una realización, el estándar conocido de pureza es un estándar de referencia de ácido obeticólico. En una realización, el ácido obeticólico tiene una pureza mayor que alrededor del 96%. En una realización, el ácido obeticólico tiene una pureza mayor que alrededor del 98%. Por ejemplo, la pureza del ácido obeticólico es 96,0%, 96,1%, 96,2%, 96,3%, 96,4%, 96,5%, 96,6%, 96,7%, 96,8%, 96,9%, 97,0%, 97,1%, 97,2%, 97,3%, 97,4%, 97,5%, 97,6%, 97,7%, 97,8%, 97,9%, 98,0%, 98,1%, 98,2%, 98,3%, 98,4%, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99,0%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% o 99,9%. Por ejemplo, la pureza del ácido obeticólico es 98,0%, 98,1%, 98,2%, 98,3%, 98,4%, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99,0%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% o 99,9%. Por ejemplo, la pureza del ácido obeticólico es 98,0%, 98,5%, 99,0%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% o 99,9%. Por ejemplo, la pureza del ácido obeticólico es 98,5%, 99,0% o 99,5%. En una realización, la pureza se determina por HPLC.

En otra realización, la pureza del ácido obeticólico preparado por el método de la presente solicitud tiene una pureza del 100% menos las cantidades de agua, cenizas sulfatadas, solventes residuales y otros contenidos de impurezas tales como ácido 6-etilursodesoxicólico, ácido 3a -hidroxi-6a -etil-7-cheto-5p-cholan-24-oico, ácido 6p-etilquenodesoxicólico, ácido 3a ,7a -dihidroxi-6-etiliden-5p-colan-24-oico, ácido quenodesoxicólico y 3a (3a ,7a -dihidroxi-6a -etil-5p-colan-24-oiloxi) ácido -7a -hidroxi-6a -etil-5p-colan-24-oico.

En otra realización, la pureza del ácido obeticólico preparado por el método de la presente solicitud tiene una pureza del 100% menos la cantidad de subproducto de diisopropilamina. En una realización, el ácido obeticólico preparado de acuerdo el método de la presente solicitud contiene menos que alrededor de 10%, menos que alrededor de 9%, menos que alrededor de 8%, menos que alrededor del 7%, menos que alrededor de 6%, menos que alrededor de 5%, menos que alrededor de 4%, menos que alrededor del 3%, menos que alrededor de 2%, menos que alrededor de 1%, menos que alrededor de 0,5% o menos que alrededor de 0,1% de subproducto de diisopropilamina.

En una realización, el ácido obeticólico preparado de acuerdo el método de la presente solicitud contiene menos de alrededor del 10% de agua, menos de alrededor de 9% de agua, menos de alrededor de 8% de agua, menos de alrededor de 7% de agua, menos de alrededor de 6% de agua, menos de alrededor de 5% de agua, menos de alrededor de 4% de agua, menos de alrededor de 3% de agua, menos de alrededor del 2% de agua o menos de alrededor del 1% de agua.

En una realización, el ácido obeticólico preparado de acuerdo el método de la presente solicitud contiene no más del 0,15% de ácido 6-etilursodesoxicólico y ácido 3a ,7a -dihidroxi-6-etiliden-5p-colan-24-oico. En una realización, el ácido obeticólico preparado de acuerdo el método de la presente solicitud contiene menos que alrededor de 0,07%, menos que alrededor de 0,06% o menos que alrededor de 0,05% de ácido 6-etilursodesoxicólico y ácido 3a ,7a .-dihidroxi-6-etiliden-5p-colan-24-oico.

En una realización, el ácido obeticólico preparado de acuerdo el método de la presente solicitud contiene no más del (NMT) 0,15% de ácido 3a -hidroxi-6a -etil-7-cheto-5p-colan-24-oico. En una realización, el ácido obeticólico preparado de acuerdo con el método de la presente solicitud contiene menos de alrededor de 0,07%, menos de alrededor de 0,06% o menos de alrededor de 0,05% de ácido 3a -hidroxi-6a -etil-7-cheto-5p-colan-24-oico.

En una realización, el ácido obeticólico preparado de acuerdo con el método de la presente solicitud contiene no más de (NMT) 0,15% de ácido 6p-etilquenodesoxicólico. En una realización, el ácido obeticólico preparado de acuerdo con el método de la presente solicitud contiene menos de alrededor de 0,07%, menos de alrededor de 0,06% o menos de alrededor de 0,05% de ácido 6p-etilquenodesoxicólico.

En una realización, el ácido obeticólico preparado de acuerdo con el método de la presente solicitud no contiene más de (NMT) 3% de ácido quenodesoxicólico (CDCA). En una realización, el ácido obeticólico preparado de acuerdo con el método de la presente solicitud contiene menos del 1%, menos del 0,3% o menos del 0,2% de CDCA.

En una realización, el ácido obeticólico preparado de acuerdo con el método de la presente solicitud no contiene más del (NMT) 4% de CDCA y ácido 6-etilursodesoxicólico.

En una realización, el ácido obeticólico preparado de acuerdo el método de la presente solicitud no contiene más de (NMT) 1,5% de ácido 3a (3a ,7a -dihidroxi-6a -etil-5p-colan-24-oiloxi)-7a -hidroxi-6a -etilo -5p-colan-24-oico. En una realización, el ácido obeticólico preparado de acuerdo con el método de la presente solicitud contiene menos de alrededor de 1%, menos de alrededor de 0,07%, menos de alrededor de 0,06% o menos de alrededor de 0,05% de ácido 3a (3a ,7a -dihidroxi-6a -etil-5p-colan-24-oiloxi)-7a -hidroxi-6a -etil-5p-colan-24-oico.

La presente solicitud proporciona métodos para la síntesis de ácido obeticólico de alta pureza que es seguro y que produce ácido obeticólico a gran escala. En una realización, el ácido obeticólico se produce en un proceso a escala comercial. En una realización, el método de la presente solicitud produce ácido obeticólico con alto rendimiento (>80%) y con impurezas limitadas.

La presente solicitud también se refiere a un método para preparar 6a -etil-3a ,7a -23-trihidroxi-24-nor-5p-colan-23-sulfato (Compuesto 11):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

que comprende los pasos (a) a (d) como se define anteriormente y en la reivindicación 1, seguido de:

e) esterificar OCA para formar el Compuesto 6:

g) convertir el Compuesto 7 para formar el Compuesto 8:

h) convertir el Compuesto 8 para formar el Compuesto 9:

i) convertir el Com uesto 9 ara formar el Com uesto 10:

y

j) convertir el Compuesto 10 para formar el Compuesto 11:

El paso e) implica la esterificación de OCA para formar el Compuesto 6. En una realización, la reacción se lleva a cabo en metanol. En otra realización, la reacción se cataliza con un ácido. En una realización, el ácido es ácido ptoulenosulfónico. En una realización, el ácido es ácido sulfúrico o ácido metanosulfónico. En una realización, la esterificación se realiza a una temperatura de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 85 °C, por ejemplo, 55 °C, 65 °C, 75 °C y 85 °C, así como cualquier incremento de temperatura intermedio.

El paso f) implica una reacción de Grignard para proporcionar el Compuesto 7 a través de la formación de un intermedio de difenilcarbinol. En una realización, el Compuesto 6 se pone en contacto primero con bromuro de fenilmagnesio para proporcionar el intermedio de difenilcarbinol. En otra realización, la proporción molar de bromuro de fenilmagnesio al Compuesto 6 es de alrededor de 6: 1. En otra realización, la proporción molar de bromuro de fenilmagnesio a Compuesto 6 es de alrededor de 5:1. En una realización, la reacción se realiza en un disolvente no prótico. En una realización, el no prótico es tetrahidrofurano. En una realización, se añade un ácido a la reacción después de la formación del intermedio de difenilcarbinol. En una realización, el ácido es ácido p-toluenosulfónico. En una realización, la reacción se realiza a una temperatura de alrededor de 50 °C a alrededor de 90 °C, por ejemplo, 50 °C, 60 °C, 70 °C, 75 °C, 80 °C y 90 °C, así como cualquier incremento de temperatura en el medio.

El paso g) implica la protección del grupo hidroxilo en la posición C-3 del Compuesto 7 para producir el Compuesto 8. En una realización, el Compuesto 7 se pone en contacto con anhídrido acético. En una realización, la proporción molar de anhídrido acético a Compuesto 7 es de alrededor de 2:1. En otra realización, la proporción molar es de aproximadamente 1,66. En una realización, la reacción es catalizada por 4-dimetilamopirida (DMAP). En otra realización, se añade piridina a la reacción. En otra realización, la reacción se realiza en éter dietílico o tetrahidrofurano. En una realización, la reacción se realiza a una temperatura inferior a 30 °C.

El paso h) implica la escisión oxidativa del doble enlace y la oxidación del grupo hidroxilo en la posición C-7 del Compuesto 8 para producir el Compuesto 9. En una realización, el Compuesto 8 se pone en contacto con RuCl3, NaIO4 y un ácido. En una realización, la proporción molar del Compuesto 8 a RuCl3 es de alrededor de 18:1 a alrededor de 22:1. En una realización, la proporción molar del Compuesto 8 a RuCl3 es de alrededor de 19:1 a alrededor de 21:1. En otra realización, la proporción molar del Compuesto 8 a RuCl3 es de alrededor de 20:1. En una realización, el ácido se selecciona de H2SO4, HCl, HClO4 y HIO4. En una realización, el ácido es H2SO42N. En otra realización, el ácido es HCl 2N. En una realización, la proporción molar del Compuesto 8 al ácido es de alrededor de 2:1 a alrededor de 6:1. En una realización, la proporción molar del Compuesto 8 al ácido es de alrededor de 3:1 a alrededor de 5:1. En otra realización, la proporción molar del Compuesto 8 al ácido es de alrededor de 4:1. En una realización, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de -10 °C a alrededor de 10 °C. En otra realización, la temperatura es de alrededor de -5 °C a alrededor de 5 °C. En otra realización, la temperatura es de alrededor de 0 °C. En una realización, la reacción se lleva a cabo en una mezcla de disolventes. En una realización, la mezcla de disolventes comprende un disolvente polar prótico y dos disolventes polares apróticos. En una realización, el disolvente prótico polar es H2O. En una realización, los disolventes polares apróticos son acetonitrilo y acetato de etilo. En una realización, los disolventes polares apróticos son acetonitrilo y cloroformo. En una realización, la mezcla de disolventes es H2O/acetato de etilo/acetonitrilo. En una realización, la proporción de H2O a acetato de etilo a acetonitrilo es de alrededor de 1:1:1 a alrededor de 1:3:2 en volumen. En otra realización, la proporción es de alrededor de 1:1,5:1 a alrededor de 1:2,5:1,5 en volumen. En otra realización, la proporción es de alrededor de 1: 2: 1,5 en volumen.

El paso i) implica la reducción del ácido carboxílico C-23 y el grupo carbonilo C-7 del Compuesto 9 para producir el Compuesto 10. En una realización, el Compuesto 9 se pone en contacto con un cloroformiato, una base y un agente reductor. En una realización, el cloroformiato es cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de isopropilo o cloroformiato de t-butilo. En una realización, el cloroformiato es cloroformiato de isobutilo. En una realización, la base es trietilamina. En una realización, el agente reductor es borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. En una realización, la reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico polar. En una realización, el disolvente aprótico polar es tetrahidrofurano. En una realización, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de -10 °C a alrededor de 10 °C. En la realización, la temperatura es de alrededor de -5 °C a alrededor de 5 °C. En otra realización, la temperatura es de alrededor de 0 °C.

El paso j) implica la sulfatación del grupo hidroxilo en la posición C-23 y la desprotección del grupo hidroxilo en la posición C-3 del Compuesto 10 para producir el Compuesto 11. En una realización, la sulfatación se realiza con trióxido de azufre, ácido clorosulfónico o ácido sulfámico. En una realización, la sulfatación se realiza con un complejo de trióxido de azufre. En una realización, el complejo de trióxido de azufre se selecciona de trióxido de azufre piridina, trióxido de azufre dioxano y trióxido de azufre trimetilamina. En una realización, el complejo de trióxido de azufre es trióxido de azufre piridina.

En una realización, la mezcla de reacción se trata con una base y un disolvente prótico polar para formar la sal de sodio del Compuesto 11. En una realización, el disolvente prótico polar es CH3 OH. En una realización, la base es NaOH. En una realización, la base es una solución al 10% (p/p) de NaOH en CH3OH.

La presente solicitud se refiere además a un método para preparar un compuesto de Fórmula III como se describe en el Esquema 4.

Esquema 4

en donde

A es:

oxadiazolonilo o isoxazolonilo, en donde el átomo de carbono marcado con "*" está unido al átomo de carbono al que A está unido;

n es 0, 1, o 2;

R¹, R², y R⁴son cada uno independientemente H o OH;

R3 es (CR⁵R⁶)pC(O)OH, (CR⁵R⁶)pOH, (CR⁵R⁶)pOSOaH; (CR⁵R⁶)pSOaH; C(O)-NHR⁷, tetrazolilo, oxadiazolilo, oxadiazolonilo o tiazolidina-dionilo opcionalmente sustituido con NHS(O)2-alquilo (C1-C3);

R⁵y R⁶son cada uno independientemente H, halógeno, OH o alquilo opcionalmente sustituido con OH o halógeno, R⁷es OH, (CH2)pOH, o (CH2)pOSO³H;

p es 1 o 2; y

en donde los grupos hidroxilo de R¹, R²y R⁴pueden estar protegidos, en donde el método comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con paraldehído en presencia de un catalizador de triflimida para formar un compuesto de fórmula II.

En una realización, el compuesto de fórmula III se selecciona del grupo que consiste en:

Como se usa este documento, el término "alrededor de" o "aproximadamente", o similar, cuando se usa junto con un valor numérico, puede incluir un intervalo de valores numéricos que es mayor o menor que el valor numérico al que se refiere o se relaciona el término. Por ejemplo, el intervalo puede incluir valores numéricos que van desde un 10% menos hasta un 10% más, desde un 9% menos hasta un 9% más, desde un 8% menos hasta un 8% más, desde un 7% menos hasta un 7% más, desde un 6% de menos a 6% más, de 5% menos a 5% más, de 4% menos a 4% más, de 3% menos a 3% más, de 2% menos a 2% más, o de 1% menos a 1% más, que el valor numérico al que se refiere o relaciona el término. Por ejemplo, "alrededor de 5" puede incluir valores numéricos de 4,5 a 5,5, de 4,55 a 5,45, de 4,6 a 5,4, de 4,65 a 5,35, de 4,7 a 5,3, de 4,75 a 5,25, de 4,8 a 5,2, de 4,85 a 5,15 de 4,9 a 5,1, o de 4,95 a 5,05.

"Solvatos" significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Un compuesto producido de acuerdo con la invención puede tener tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de disolvente en el estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato. Cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua conserva su estado molecular como H²O, pudiendo tal combinación formar uno o más hidratos. Además, los compuestos de la presente solicitud, por ejemplo, las sales de los compuestos pueden existir en forma hidratada o sin hidratar (la anhidra) o como solvatos con otras moléculas de disolvente. Los ejemplos no limitantes de hidratos incluyen monohidratos, dihidratos, etc. Los ejemplos no limitantes de solvatos incluyen solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.

Ejemplos

Ejemplo 1: Purificación del Compuesto 2

El compuesto bruto 2 (10 g) se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de tapón corto (20,0 g) utilizando EtOAc al 10% en hexanos.

Alternativamente, el Compuesto 2 (41,0 g) se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de tapón corto (80,0 g) utilizando EtOAc al 10% en hexanos (se recogieron 5 fracciones de 100 ml). Después de eliminar todo el disolvente, se obtuvieron 34,3 g del Compuesto 2 como un aceite amarillo.

Alternativamente, el Compuesto 2 se disolvió en THF y se secó sobre MgSO4. Se eliminó el disolvente y se secó el compuesto a alto vacío (1310-2 mbar) durante 30 min.

Alternativamente, el Compuesto 2 (6,7 g) se disolvió en 12 ml de PhMe y se añadió MgSO4 (6,7 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se filtró para eliminar el MgSO4 y se lavó con PhMe (10 ml x 2). Se eliminó el disolvente y se obtuvieron 5,5 g del Compuesto 2.

Ejemplo 2 : Preparación del Compuesto 3

El compuesto 2 (4,27 g, 8 mmol) se disuelve en paraldehído (4 equiv, 32,0 mmol, 4,0 ml) y se añade a un matraz que contiene 1 mol% de (Tf)2NH (22,5 mg, 0,08 mmol) en una atmósfera de Ar. Después de un período de agitación de 30 min, durante el cual el Compuesto 3 precipita como un sólido incoloro, la mezcla de reacción se diluye con agua, se filtra y se lava con agua. El compuesto 3 se aísla con un rendimiento >85%.

Alternativamente, el Compuesto 2 (1,376 g, 2,57 mmol) se disuelve en paraldehído (4 equiv, 10,28 mmol, 1,25 ml) y se agrega 1% en moles de TMS-triflimida (0,0257 mmol, 12 ml) en una atmósfera de Ar. Después de un período de agitación de 30 min, durante el cual el Compuesto 3 precipita como un sólido incoloro, la mezcla de reacción se diluye con hexano y el solvente se elimina por filtración (o trituración a pequeña escala).

Alternativamente, el Compuesto 2 purificado (34,3 g (64,12 mmol)) se disolvió en 31,4 ml (4 equiv, 256,49 mmol) de paraldehído. Se añadieron 0,3 ml de catalizador TMS-triflimida (1 mol%, 0,064 mmol) a temperatura ambiente. Después de un período de agitación de 30 min, el Compuesto 3 precipitó como un sólido incoloro y la mezcla de reacción se diluyó con hexano (100 ml). El disolvente se eliminó por filtración y el Compuesto 3 se lavó con hexano (10 ml 33) y se secó. El compuesto 3 (11,31 g) se usó en el siguiente paso sin más purificación.

El progreso de la reacción se controló por TLC (2/8 de EtOAc/Hexanos). También se realizó el análisis TLC del filtrado madre de hexano; Se encontró una cantidad significativa de producto aldólico en el filtrado de hexano.

Ejemplo 3 : Preparación del Compuesto 4

En el paso de saponificación, se añadieron 40 ml de agua y etanol 1:1 (v/v) a 10,8 g (21,28 mmol) del Compuesto 3. Se añadió KOH (3,0 equiv, 3,58 g, 63,84 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de 30 min, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se transfirió a un embudo separador. La reacción se extrajo con MTBE (30 ml). La fase acuosa resultante se acidificó utilizando 2 N ac. HCl (40 ml) hasta obtener un pH por debajo de 3. La extracción con MTBE (3 x 30 ml), seguida del secado de la fase orgánica sobre Na2SO4 (3 g) y la eliminación del disolvente proporcionó el Compuesto 4.

Como alternativa, el Compuesto 3 (0,944 g, 1,86 mmol) se disuelve en una mezcla de EtOH y agua (1/1 v:v, 4 ml) y se añade KOH (2,5 equiv, 0,281 g, 4,65 mmol). La mezcla de reacción resultante se calienta durante un período de 2 h. Después de la conversión completa, el Compuesto 4 se observa por TLC. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se transfiere a un embudo separador. Después de diluir con agua (3 mL), la reacción se extrae con MTBE (5 mL). La fase acuosa resultante se acidifica utilizando solución acuosa al 10%. HCl hasta obtener un pH inferior a 3. El compuesto 4 se extrae con MTBE (3 x 5 ml) como espuma blanquecina después de la concentración (0,826 g, 77% rel. a silil enol éter purificado, 67% rel. a silil enol éter crudo).

Ejemplo 4 : Preparación del Compuesto 5

Una solución del Compuesto 4 en NaOH acuoso se pone en contacto con paladio sobre carbono y se presuriza con una presión de hidrógeno de 2 bares. La mezcla se agita vigorosamente y se calienta hasta que finaliza la absorción de hidrógeno. La mezcla se filtra a través de Celite y la capa acuosa se pone en contacto con HCl acuoso diluido en presencia de acetato de n-butilo. La capa orgánica se separa y se evapora parcialmente para inducir la cristalización. La suspensión se filtra y los sólidos se lavan con acetato de n-butilo para dar el Compuesto 5.

Ejemplo 5: Preparación de OCA

Una solución del Compuesto 5 en NaOH acuoso se calienta a 90 °C y se pone en contacto con borohidruro de sodio. La mezcla se enfría y se templa con una solución acuosa de ácido cítrico en presencia de acetato de n-butilo. La capa orgánica se separa y se evapora parcialmente para inducir la cristalización. La suspensión se filtra y los sólidos se lavan con acetato de n-butilo para producir OCA.

Ejemplo 6 : Preparación del Compuesto 6

Se añade monohidrato de ácido p-toluenosulfónico a una solución agitada de OCA en metanol y la mezcla de reacción se somete a ultrasonidos hasta la completa desaparición de OCA, lo que tarda aproximadamente 3 horas. El solvente se evapora al vacío y el residuo resultante se disuelve en cloruro de metileno y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evapora al vacío para producir el Compuesto 6.

Ejemplo 7 : Preparación del Compuesto 7

El compuesto 6 se disuelve en THF recién destilado y la mezcla resultante se calienta con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade gota a gota bromuro de fenilmagnesio 1 M en THF y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se añade ciclohexano. La mezcla de reacción se filtra y el residuo sólido de goma se disuelve en una mezcla de solución de ácido clorhídrico 3 N y DCM. La mezcla resultante se agita durante 30 min. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y el disolvente se evapora al vacío. El residuo crudo se toma en DCM, se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra al vacío para producir el Compuesto 7.

Ejemplo 8 : Preparación del Compuesto 8

Se añaden anhídrido acético, piridina y 4-dimetilaminopiridina a una solución en agitación del Compuesto 7 en THF recién destilado. La mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evapora para producir el Compuesto 8.

Ejemplo 9 : Preparación del Compuesto 9

Se agita NaIO⁴en H2O y H2SO42N. Después de 15 min, la mezcla de reacción se enfría a 0 °C y se agrega RuCl³. La mezcla de reacción se agita hasta que el color se vuelve amarillo brillante. Se añaden acetato de etilo y acetonitrilo y la mezcla de reacción resultante se agita durante 5 min. Se añade el Compuesto 8 a la mezcla de reacción a 0 °C y se agita hasta que se consume el Compuesto 8. La mezcla de reacción se filtra, se vierte en H2O y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de Na²S²O³, se secan sobre Na²SO⁴anhidro y se concentran al vacío. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el Compuesto 9 como un sólido blanco.

Ejemplo 10: Preparación del Compuesto 10

Se añade trietilamina a una solución agitada enfriada con hielo del Compuesto 9 y cloroformiato de isobutilo en THF. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se filtra al vacío en una atmósfera de argón. La solución resultante se trata con borohidruro de sodio durante 1 h a 0 °C, que se añade en porciones. La mezcla de reacción se apaga con H2O, se agita durante 2 horas más a temperatura ambiente, se acidifica con ácido clorhídrico 3N y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na²SO⁴anhidro y se concentran al vacío para producir el Compuesto 10.

Ejemplo 11: Preparación del Compuesto 11 (sal de sodio)

Se añade el compuesto 10 a una suspensión de complejo de trióxido de azufre y piridina en piridina seca (60 ml) y se deja reaccionar a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. El solvente se evapora y el residuo resultante se disuelve en metanol y se trata con una solución al 10% (p/p) de NaOH en MeOH. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante la noche. El solvente se evapora y el sólido blanco resultante se disuelve en una solución de H²O/MeOH y se pasa a través de una resina Dowex activada con NaOH, eluyendo primero con H²O y luego con una solución de H²O/MeOH. Las fracciones que contienen la sal de sodio del Compuesto 11 se evaporan a sequedad y el sólido resultante se purifica mediante una columna de fase inversa RP-18 (Lobar C), utilizando como fase móvil una mezcla de H²O/MeOH

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para preparar ácido obeticólico (OCA):

ácido obeticólico

c) hidrogenar el Compuesto 4 para formar el Compuesto 5:

y

d) reducir el grupo ceto en la posición C-7 del Compuesto 5 para formar OCA:

2. El método de la reivindicación 1, en donde el catalizador de triflimida en el paso a) se selecciona de (Tf)2NH, (Tf)2N-(alquilo C1-C3) y (Tf)2N-tri-alquilsililo C1-C3.

3. El método de la reivindicación 1, en donde la reacción en el paso a) se lleva a cabo en paraldehído puro y la proporción molar de paraldehído a Compuesto 2 está entre alrededor de 3:1 y alrededor de 6:1.

4. El método de la reivindicación 1, en donde la reacción en el paso a) se lleva a cabo a una temperatura entre alrededor de 10 °C y alrededor de 30 °C.

5. El método de la reivindicación 1, en donde la reacción en el paso a) se lleva a cabo durante alrededor de 10 min a 4 h.

6. El método de la reivindicación 1, en donde el Compuesto 3 se hace reaccionar con una base seleccionada de hidróxido metálico, alcóxido C¹-C⁶e hidruro metálico ara formar el Com uesto 4.

7. El método de la reivindicación 6, en donde el hidróxido metálico es hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.

8. El método de la reivindicación 6, en donde la reacción se lleva a cabo en un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, propanol, isopropanol, agua y una mezcla de los mismos.

9. El método de la reivindicación 8, en donde el solvente es una mezcla de etanol y agua en una proporción etanol/agua de entre 1:3 a 3:1, entre 1:2 a 2:1, entre 1:1,5 a 1,5:1, entre 1:1,2 a 1,2:1, o alrededor de 1:1 (vol/vol).

10. El método de la reivindicación 1, en donde la hidrogenación del Compuesto 4 para formar el Compuesto 5 se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio:

11. El método de la reivindicación 1, en donde la reducción del grupo ceto en la posición C-7 del Compuesto 5 para formar OCA se lleva a cabo con borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio.

12. El método de la reivindicación 1, que además comprende:

e) esterificar O

f) convertir el Com uesto 6 ara formar el Com uesto 7

g) convertir el Compuesto 7 para formar el Compuesto 8:

h) convertir el Compuesto 8 para formar el Compuesto 9:

i) convertir el Compuesto 9 para formar el Compuesto 10:

y

j) convertir el Compuesto 10 para formar el Compuesto 11,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

13. El método de la reivindicación 12, en donde el Compuesto 11 es la sal de sodio:

11 (sal de sodio)

14. El método de la reivindicación 1, que comprende además esterificar ácido 7-cetolitocólico (KLCA) para formar el Compuesto 1:

y hacer reaccionar el Compuesto 1 con un haluro de alquilsililo para formar el Compuesto 2

15. Un método para preparar un Compuesto de Fórmula III:

Fórmula III

que comprende hacer reaccionar un Compuesto de Fórmula I con paraldehído en presencia de un catalizador de triflimida para formar un Compuesto de Fórmula II:

en donde

A es

oxadiazolonilo o isoxazolonilo, en donde el átomo de carbono marcado con "*" está unido al átomo de carbono al que está unido A;

n es 0, 1, o 2;

R¹, R², y R⁴son cada uno independientemente H o OH;

R³es (CR⁵R⁶)pC(O)OH, (CR⁵R⁶)pOH, (CR⁵R⁶)pOSOaH; (CR5R6)pSOa, C(O)-NHR⁷, tetrazolilo, oxadiazolilo, oxadiazolonilo o tiazolidina-dionilo opcionalmente sustituido con NHS(O)2-alquilo (C1-C3);

R⁵y R⁶son cada uno independientemente H, halógeno, OH o alquilo opcionalmente sustituido con OH o halógeno, R⁷es OH, (CH2)pOH, o (CH²)pOSO³H;

p es 1 o 2; y

en donde los grupos hidroxilo de R¹, R²y R⁴pueden estar protegidos.