DE3040634A1 - Verfahren zur herstellung von 3 (alpha) -hydroxy-5- (beta) -pregnan-11,20-dion - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3 (alpha) -hydroxy-5- (beta) -pregnan-11,20-dion

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DE3040634A1
DE3040634A1 DE19803040634 DE3040634A DE3040634A1 DE 3040634 A1 DE3040634 A1 DE 3040634A1 DE 19803040634 DE19803040634 DE 19803040634 DE 3040634 A DE3040634 A DE 3040634A DE 3040634 A1 DE3040634 A1 DE 3040634A1
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My Dipl.-Chem. Dr. Do-Trong
Wolfgang Prof. Dipl.-Chem. Dr. 5804 Herdecke Kreiser
Ernst Dipl.-Chem. 3300 Braunschweig Strube
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Hoechst AG
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 3α-Hydroxy-5-ß-pregnan-
  • 11,20-dion Die Erfindung betrifft ein vereinfachtes Verfahren zur Herstellung von 3 α-Hydroxy-5ß-pregnan-11,20-dion (XVlII) aus Desoxycholsäure (I). Das Pregnandion (XXVIII) kann in bekannter Weise zu Verbindungen der Cortisonreihe umgesetzt werden (siehe: Steroid drugs, Applezweig, Ausgabe 1962, Seite 63) Es ist bekannt, 3α-Hydroxy-5ß-pregnan-11,20-dion (XVIII) aus Desoxycholsäure (I) herzustellen. Dieses Verfahren, das die Basis der heutigen industriellen Herstellung ist, hat jedoch 18 Reaktionsstufen und erfordert aufwendige Reagentien wie N-Bromsuccinimid, Phenylmagnesiumbromid und Platin. Die Ausbeute dabei beträgt nur 12 % (siehe Steroid drugs, Applezweig, Ausgabe 1962, Seiten 62 - 65 bzw. J. biol. Chem. 185, 589 von 1950 sowie US Patent 2 598 559 und Brit. Patent 670 142).
  • Das erfindungsgemäße Verfahren hat nur 12 Reaktionsstufen, wobei die Ausbeute etwa 20 % beträgt.
  • Bei dem neuen Verfahren wird die Desoxycholsäure (1.) in einen Ester (II) überführt und anschließend in 3-Stellung acyliert (III) sowie in 11-Stellung mesyliert (IV).
  • Sodann erfolgt die Abspaltung der Methansulfonsäure zum 3α-Acyloxy-# 11-cholensäuremethylester (V).
  • R = niedermolekularer Alkylrest Ac = Aliphatischer oder aromatischer Acylrest Die Herstellung des 3α-Acyloxy-11ß-hydroxy-cholansäureesters (VIII) erfolgt durch stereospezifische Hydratisierung des Cholensäureesters V, wobei man nach folgenden Methoden vorgehen kann: 1. Der Cholensäureester (V) wird mittels J2/N2O4 in den 12oz-Jod-11ß-nitrato-Ester VI überführt, won@ch man nach einer Reduktionsstufe und einer selektiven Hydrolyse (VIII) erhält.
  • 2. Der Cholensäureester V wird mittels N-Jodsuccinimid in das 12α 11ß-Jodhydrin (IX) überführt, die Hydroxylgruppe wird zur Ketogruppe oxydiert (X), wonach durch Reduktion über (XI) ebenfalls der 3α-Acyloxy-11ßhydrc:y-cholensäureester VIII erhalten wird.
  • 3. Der Cholensäureester (V) wird mittels N-Bromacetamid in den 12α-Brom-3α, 11ß-diacetoxycholensäureester (XII) überführt. Nach Entbromung zu XIII sowie Verseifung und Nachveresterung wird der Dihydroxycholensäureester (XVI) erhalten, der nach selektiver Acylierung wiederum (Viii) ergibt.
  • Der Abbau der Seitenkette zum Pregnansystem beginnt mit der oxydativen Decarboxylierung der 3α-Acyoxy-11ßhydroxy-cholesäure (XV), die man aus dem Ester (VIII) durch Verseifung und selektive Reacylinerung erhält, wobei das 3α-Acyloxy-11ß-hydroxy-24-norchol-22-en (XVI) entsteht.
  • Nach Umlagerung der Doppelbindung in die 21,22-Stellung, wobei zusätzlich Hydrolyse zu (XVII) erfolgt, wird ein Ozonabbau durchgeführt, bei dem gleichzeitig die Hydroxygruppe in 11-Stellung in die Ketogruppe übergeht und das 3 -Hydroxy-5ß-pregnan-11,20-dion (XVIII) erhalten wird.
  • Bei den Verfahrensstufen bis zur Herstellung des Cholensäure esters V handelt es sich im wesentlichen um die Dehydratisierung der 12α-Hydroxylverbindung, Dazu wird zunächst die Desoxycholsäure (I) in bekannter Weise in den Alkylester II überführt, indem man sie in einem niederen Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Propanol mit katalytischen Mengen einer starken nicht oxydierenden Säure wie Salzsäuregas oder Sulfonsäuren bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des betreffenden Alkohols behandelt.
  • Anschließend erfolgt die Acylierung der 3;4-Hydroxygruppe in ebenfalls bekannter Weise durch Umsatz mit einem Anhydrid Ac-CO-O-CO-Ac (Ac = niederes Acyl) in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Aceton oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Methylenchlo,rid durchgeführt. Es kann auch das tertiäre Amin als Lösungsmittel dienen. Als Reaktionstemperatur kommen Temperaturen zwischen OOC und 800C in Frage, zweck.-mäßigerweise Raumtemperatur. Die Herstellung des Methansulfonsäureesters (IV) geschieht in der gleichen Weise wie die vorige Acylierung mit Methansulfochlorid. Die Temperatur beträgt zweckmäßigerweise 0 bis + -100 C. An Stelle des Methansulfonsäureesters können auch andere Sulfonsäureester bei der Reaktion Verwendung finden.
  • Für die anschließende Abspaltung der Methansulfonsäure aus dem des Mesylat (IV) wird zweckmäßigerweise eine Mischung von Kaliumacetat und Maylat (IV) in HMTP auf Temperaturen zwischen 80 und 1300, vorzugweise 1100C erwärmt.
  • Eine dieser Verfahrensweisen besteht darin, daß eine Lösung des Cholensäureesters V sowie Jod Yn einen halogenierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Chloroform gelöst und unter Kühlung mit einer Lösung von N204 versetzt wird. Diese Reaktion erfolgt zweckmäßigerweise. bei Raumtemperatur.
  • Die reduktive Entfernung des Jod kann auf verschiedene Weise erfolgen. Es kommen die üblichen Methoden wie Zn in Essigsäure oder Alkoholen und Wasser oder mittels NaBH4, Cr-II-Salzen oder NaJ, aber auch katalytische Methoden in Fra-ge.
  • Am besten bewährt hat sich die Reduktion mittelt Tributylzinn (Synthesis 1070 S. 449).
  • Die selektive Verseifung der Nitratgruppe geschieht mit Essigsäure in Gegenwart Von Zinkstaub.
  • Als alternative Synthesesequenz läßt sich der Cholensäureester V mit N-Jod-succinimid zur Umsetzung bringen, wobei aurfallende Unterschiede zum Verhalten des ana-legen N-Bromsuccinimids beobachtet werden. Während beim letzteren unter sonst gleichartigen Reaktionsbedingungen die Bildung von Bromierungs- und Eliminierungsprodukten in den Vordergrund tritt, verläuft die Umse-tzung mit n-Jod-succinimid glatt und in 85 % Ausbeute zu IX.
  • Die Aufoxidation der 11ß-Hydroxylfunktion in IX erfolgt unter Standardbedingungen, wobei zahlreiche Reagentien geeignet sind. Im vorliegenden Fall bewährt sich besonders die Jones-Oxidation (schwefelsaure Chromsäure in Aceton, Org, Synth. 45, (1965)), X fällt dabei in quantitativer Ausbeute an.
  • Nachgeschaltet wird eine reduktive Eliminierung des Jodatoms in X. Zu diesem Zweck lassen sich verschiedene literaturübliche Methoden anwenden, wie Zn in Essigsäure oder Alkoholen, besser noch Zn in wäßrigem Dimethylformamid (Liebigs Ann. 745, 164 (1971)). Ähnlich wirksam verhalten sich auch NaBH4, Cr-II-Salze, NaJ sowie katalytische Verfahren. Die Ausbeuten bewegen sich durchweg in cer Nähe von 100 . Im letzten Schritt läßt sich dann in gepuffertem Äthanol - um die Alkalität herabzusetzen - durch Behandeln mit NaBH4 die Verbindung VIII gewinnen.
  • Endlich kann man für den Verfahrensschritt V # VIII mit ans V das 12α 11ß-Diacetat XII gewinnen. Die Umsetzung verläuft in einer Mischung von Chloroform und Essigsäure als Lösungsmittel glatter Reaktion mit 80 % Ausbeute. Die anschließende reduktive Enthalogenierung von XII verläuft mit den zuvor aufgezählten Reduktionsmitteln, besonders bequem jedoch mit NaBH4 in Dimethylsulfoxyd bei 500. Dabei resultiert das Diacylat XIII in 65 % Ausbeute Dessen alkylische Verseifung führt zu 3 ,11ß-Dihydroxycholansäure.
  • Nach Veresterung,z.B. mit Diazomethan, sowie partieller Acylierung erhält man auf herkömmliche Weise VIII in 75 % Ausbeute.
  • Die restlichen Stufen stellen Anwendungen bekannter Methoden auf die angegebenen Moleküle dar. (Tetrahedron Letters 50, 517.3 (1968); Tetrahedron 27, 1119 (1971) und Tetrahedron Leiters 36, 4273 (1966)).
  • Der wesentliche Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der sinnvollen Rombination einer Anzahl von Verfahrensschritten, wobei das 3nt-Hydroxy-5B-pregnan-11,20-dion mit wesentlich geringerer Stufenzahl und deutlich verbesserter Gesamtausbeute anfällt.
  • Darstellung von Desoxycholsäuremethylester (II) 50 g Desoxycholsäure (I) werden in 200 ml 1 %iger methanolischer NCl durch @eichtes Erwärmen gelöst, und 24 Stunden bei Raurtemperatur stehen gelassen. Danach wird die Hauptmenge Methanol am Rotationsverdampfer abgezogen nnd der Rückstand in Äther aufgenoInmen. Zur Aufarbeitung wäscht: man die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonat-, Kochsalzlösung neutral, trocknet über Na2 SO Das Lösungsmittel wird abgezogen. Man kristallisiert as Rohprodukt aus Methanol um.
  • Ausbeute: 44,5 g (::6 % d.Theorie) Schmelzpunkt: 810 C (Methanol) Darstellung von 3α-Acetoxy-12a-hydroxy-cholansäuremethylester (III) 20 g (II) werden in 160 ml abs. Pyridin gelöst. Dazu gibt man bei 0° C unter Stickstoffatmosphäre 5,5 ml Acetanhydrid.
  • Die Mischung wird weiter 24 Stunden bei Raumtemt,eratur gerührt. Zur Aufarbeitung gießt man die Mischung in Eis/ Wasser. Der Niederschlag wird abgenutscht, in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wäscht man mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonat-, und Kochsalzlösung.
  • Nach dem Trocknen über Na2SO4 wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Man kristallisiert das Rohprodukt aus Aceton um.
  • Ausbeute: 19,1 g (87 % d.Theorie) Schmelzpunkt: 127 - 1280 C (Aceton) Darstellung von 3 α-Acetoxy-12α-mesyloxy-cholensäuremethylester (IV) Zu 11,9 g (III), gelöst in 40 ml abs. Pyridin, gibt man bei 0° C unter Stickstoffatmosphäre 2 ml Methansulfonsäurechlorid. Die Mischung wird weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung gießt man in Eis/Wasser und nutscht ab. Das Produkt wird in Essigester aufgenommen, mit verd. H2SOfi, NaHC03-, und Kochsalzlösung neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 und Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt aus Cyclohexan umkristallisiert.
  • Ausbeute: 13,4 g (96 % d.Theorie) Schmelzpunkt: 140°C (Cyclohexan) Darstellung von 3 &-Acetoxy- @ 11 11-cholensäuremethylester (V) Unter Stickstoffatmosphäre und kräftigem Rühren wird eine Mischung von 13,2 g (IV), 56 g Kaliumacetat und 140 ml Hexamethylphosphorsäuetramid 48 Stunden bei 110° C erwärmt. Danach wird die Mischung unter Rühren auf Eis/Wasser gegossen -und dann 5 Stunden bei 0°C stehen gelassen. Zur Aufarbeitung wird der Niederschlag abgenutscht, in Essigester aufgenommen, mehrmals mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 ge-rocknet. Man zieht das Lösungsmittel ab, und kristatlisiert das Rohprodukt aus Methanol um.
  • Ausbeute: 10,1 g (93 % d.Theorie) Schlnelzpunkt: 1120 C (Methanol) Darstellung von 3α-Acetoxy-12α-jod-11ß-nitrato-cholensäuremethylester (VI) 30 g (V) und 9,4 g Jod werden in 260 ml CHCl3 gelöst und auf 0° C gekühlt. Zu dieser Mischung gibt man unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 5 ml N 204 in 89 ml CHCl Das Gemisch wird dann weitere 1 Stundebei 0° C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Mischung mit H2O, Natriumhydrogencarbonat-, Natriumthiosulfat- und Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Nacht Na2 SO4 getrocknet. Man zieht da-s Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und kristallisiert das Rohprodukt aus Methanol um.
  • Ausbeute: 42,1 g (97 e d.Theorie) Schmelzpunkt: 148° C (Methanol) Darstellung vor, 3.x -Acetoxy-11ß-nitrato-cholensäuremethylester (VII) 39 g (VI) werden in 140 ml Benzol gelöst. Man gibt dazu 21 ml (n-C4H9) SnH. Die Mischung wird unter Stickstoff-Atmosphäre und Rühren 48 Stunden unter Rückfluß gekocht.
  • Danach wird Benzol am Rotationsverdampfer abgezogen. Den Rückstand löst man in 200 ml Acetonitril; mit n-Hexan wird 5mal gewaschen (je 100 ml, um die Zinniodid-Verbindung zu entfernen). Anschließend zieht man Acetonitril am Rotationsverdampfer ab und kristallisiert das Rohprodukt aus MeOH/H20 um.
  • Ausbeute: 25,8 g 6 82 % d.Theorie) Schmelzpunkt: 1020 C (MeOH/H2O) Darstellung von (8): 3α-Acetoxy-11ß-hydroxy-cholensäuremethylester (VIII) 12 g (VII) und 6'g Zinkstaub werden in 50 ml Essigsäure bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre 16 Stunden gerührt. Danach filtriert man vom Zinkstaub ab und zieht die Essigsäure am Rotationsverdampfer ab. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird mit NaHC03-, und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und. im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt kristallisiert man aus Methanol um.
  • Ausbeute: 10 g (92 % d.Theorie) Schmelzpunkt: 147 - 1480 C (Methanol) 3α-Acetoxy-11ß-hydroxy-12α-jod-5ß-cholan-24-säuremethylester (IX): In einer Mischung aus 420 ml Dioxan, 75 ml Wasser und 12 ml Perchlorsäure werden 5.96 g (14 mMol) 3C( -Acetoxy-5ß-chol-1 1-en-24-säuremethylester (V)gelöst. Bei Raumtemperatur tropft man dazu eine Losung von 3.9 g (21 mMol) N-Jod-succinimid in 80 ml Dioxan. Nach vier Stunden Stehen bei Raumtemperatur gibt man den Reaktionsansatz in Wasser und nimmt das ausfallende Produkt in Äther auf. Die organische Phase wird mit Natriurathiosulfat- und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer im Vakuum vertrieben.
  • Ausbeute 6.9 g IX (85 % d.Theorie) Schmelzpunkt: 155 - 1580 C.
  • 3α-Acetoxy-12α-jod-cholan-11-on-24-säuremethyleste@ (X) Die Lösung von 6,2 g IX (10.8 mMol) in 370 ml Aceton wird mit 10 ml Jones-Reagenz (hergestellt aus 2.16 CrCO3' 1,6 ml konz. H2S04 und 4.9 ml Wasser) versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eingießen in Wassen nimmt man die organische Substanz mit Essigester auf, schüttelt mit gesättigter Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung aus, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.
  • Ausbeute: 6.1 g (quant.) Schmelzpunkt: 78 - 1790 C.
  • 3α-Acetoxy-5ß-cholan-11-on-24-säuremethylester (XI) 4.5 g (7.9 mMol) X werden in 200 ml Eisessig gelöst und der Ansatz mit 10 g ZinkpJulver versetzt. Man rührt vier Stunden bei Raumtemperatur und filtriert anschließend vom Zinkstaub ab, nachdem zuvor mit Chloroform verdünnt worden war. Mit Bicarbonatlösung wird neutralisiert und wie üblich weiter aufgearbeitet. Abziehen am Rotationsverdampfer im Vakuum erbringt 3.2 g XI (93 % d. Theorie), Schmelzpunkt: 1-32 - 1330 C.
  • 3α , 11ß-Dihydroxy-5ß-cholansäuremethylester (XIV) 150 mg XI werden in 20 ml Methanol mit einer Lösung von 1iO mg NaBH4 in 20 ml Methanol bei Raumtemperatur versetzt und 8 Stunden lang auf 5000 erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Äther auf genommen. Die ätherische Lösung wird mit gesättiyter NaCl-Lösung gewaschen,mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft.
  • Der Rückstand besteht aus 106 mg XIV (79 % Ausbeute), der mit 82 % Ausbeute in VIII überführt wird (siehe XIV-> VIII).
  • 3α, 11ß-Diacetoxy-12α-brom-5ß-cholan-24-säuremethylester (XII): Zur gul: gerührten Lösung von 9.6 g V (22 mMol) in 200 mol Chloroform und 250 ml Eisessig fügt man 34 g Lithiumacetat (0.5 Mol) und 4.5 g N-Brom-acetamid (33 mMol). Man hält das Reaktionsgemisch für fünf Stunden auf 70? und'extrahiert nach dem Erkalten mit Cyclohexan. Die weitere übliche Aufarbeitung wird durch eine Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (Eluieren mit Cyclohexan/Essigester = 8 : 1) vervollständigt und das Produkt aus Methanol.
  • kristallisiert.
  • Ausbeute: 9.95 g XII (80 % d.Theorie) Schmelzpunkt: .1230 C.
  • 3α, 11ß-Diacetoxy-5ß-cholan-24-säuremethylester (XIII): 1.7 .g XII (3.9 mMol) und 1.7 g Natriumborhydrid (45 mMol) werden in 50 ml Dimethylsulfoxyd eingetragen und 24 Stunden auf 500 erwärmt. Sodann wird die Reaktionslösung auf Eis gegeben und das ausfallende Produkt mit Äther aufgenommen.
  • Die ätherische Lösung läßt sich wie üblich weiterbehandeln und nach Abziehen des Lösungsmittelss gewinnt man 1.21 g XIII (65 % d. Th.) als farbloses Öl. Die Substanz verhält sich äußerst unpolar und löst sich leicht in Hexan, deshalb ist sie schwer zu kristallisieren.
  • 1J-NMR: 0.78 ppm (s) 18-CII3 1.00 ppm (s) 19-CH3 2.04 ppm (s) OAc (6 Protonen) 3.66 ppm (s) Ester-CH3 4.65 ppm (m) 3e-H 5.17 ppm (m) 11α-H 3α, 11ß-Dihydroxy-5ß-cholan-24-säuremethylester (XIV): Die Lösung. von 2 g XIIJ (4 mMol) in 60 ml Methanol wird mit 20 ml einer 40 %igen methanolischen KOII versetzt und vier Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend zieht man den. größten Teil des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer ab, verdünnt mit Wasser und Äther und neutralisiert unter Eiskühlung mit verd. Schwefelsäure. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriu.msuifat getrocknet. Die so erhaltene Lösung versetzt man bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer ätherischen Diazomethanlösung und vertreibt darauf alles Lösungsmittel im Vakuum.
  • Ausbeute: 1.4 g XIV (86 % d.Theorie) 1H-NMR: 0.90 ppm (s) 19-CH3 1.20.ppm (s) 19-CH3 3.64 -ppm (m) 3B-H - 3.67 ppm (s) Ester-CH3 4.15 ppm (m) 11-H 3α-Acetoxy-11ß-hydroxy-5ß-cholan-24-säuremethylester (VIII): Zur Lösung von 1.3 g XIV (3.2 mMol) in 10 ml trockenem Pyridin fügt man bei Raumtemperatur 0.4 ml Acetanhydrid.
  • Nach 24 Stunden bei dieser Temperatur gießt man auf Eis und extrahiert darauf mit Essigester. Die übliche Aufarbeitung erbringt 1.17 g VIII (82 g d. Therorie) Schmelzpunkt: 147 - 1480 C. (Methanol) Darstellung von 3α-Acetoxy-11ß-hydroxy-24-norchol-22-en (XVI) 2,7 g (VIII werden in 20 ml 10 %iger methanolischer KOH unter Rückfluß 3 Stunden gekocht. Danach wird das Methanol zum großen Teil am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird im Wasser gelöst und mit verd. Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit :NaHC03 und Kochsalzlösung neutral gewaschen über Na 2S04 getrocknet und abgezogen. Das rohe Verseifungsprodukt wird wie bei (2)mit 3 ml abs. Pyridin und 0,6 ml Acetanhydrid acetyliert. Man gewinnt 2,45 g 3α-Acetatcarbonsäure (XV).
  • Eine Losung-von 2,45 g 3α-Acetatcarbonsäure, 3 g Pb (OAc)4, 85 mg Cu(OAc)2, 0,14 ml Pyridin in 80 ml thiophenfreien und trockenem Benzol wird in einem Dreihalskolben mit KPG-Rührer unter S-tickstoffatmosphäre 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach läßt sich der ueberschuß von Pb(OAc)4 durch Zugabe von 5 ml Äthylenglykol zerstören.
  • Nachdem man das Benzol am Rotationsverdampfer abgezogen hat, wird der Rückstand in Äther aufgenommen. Um das Cu(OAc)2 zu entfernen, wird die Lösung mit Wasser gewaschen. Nach mehrmaligem Behandeln der organischen Phase mit 2,5 %oder Kalilauge, wird sie mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Na2S04 getrocknet.
  • Man entfernt den Äther, nimmt den Rückstand in Cyclohexan/ Benzol (1:1) auf und filtriert über eine saure Al2O3-Säure.
  • Das Lösungsmittel wird verdampft und das Rohprodukt aus Methanol umkristallisiert. Zur Rückgewinnung er nicht umgesetzten Säure wird die wäßrige Phase mit yerd. H2 SO4 leicht angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird in Äther aufgenommen. Die Lösung wird mit NaHC03- und Kochsalzlösung neutral gewaschen. Man trocknet über Na2 SO4 und zieht das Lösungsmittel ab. Die zurückgewonnene Säure wird weiter für die nächste Umsetzung gebraucht.
  • Ausbeute: 965 mg 41 % d. Theorie bez. auf (VIII) bzw.
  • 53 % d. Theorie unter Berücksichtigung des nächsten Durchganges der wieder- gewonnenen 3α-Acetatcarbonsäure (XV) und 58 t der Theorie unter Berücksichtigung eines weiteren Durchganges 720 mg 34 -Acetatcarbonsäure wird zurückgewonnen Schmelzpunkt: 130 - 1320 C (CII2Cl2/n-Pntan) Darstellung von 3α, 11ß-Dihydroxy-24-norchol-20(22)-en (XVII) In einem Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Innenthermometer und Glaskernrührer werden 36 ml abs. Äthylendiamin unter Stickstoffatmosphäre in einem Ölbad auf 800 C erhitzt. Dann fügt man portionsweise 1,5 g Lithium zu, wobei Wasserstoff'entwickelt wird. Nach einiger Zeit verschwindet die blaue Farbe und man erhitzt auf 120°C C. Mit einer Spritze gibt man in diese Mischung eine Lösung von 1,3 g (XVI) in 1 ml THF. Nach 6 Minuten Rühren bei 1200 C wird das heiße Gemisch vorsichtig auf Eis gegossen und dann mit eiskalter 30 %iger H2SO4 leicht angesäuert. Der weiße Niederschlag wird abgenutscht und in CHCl3 aufgenommen.
  • Es wird mit Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer abgezogen. Das Rohprodukt kristallisiert man aus Äther/n-Pentan um.
  • Ausbeute: 950 mg (82 % d.Theorie) Schmelzpunkt: 760 C (Äther/n-Pentan) Darstellung von 3α-Hydroxy-5ß-pregnan-11,20-dion (XVIII) 820 riig (XVII) werden in 10 ml (CH2Cl2/MeOH (1:2) gelöst.
  • Man leitet bei 0° C Ozon innerhalb 30 Minuten ein. Dann wird die Mischung mit 0,2 ml Dimethylsulfid versetzt, weitere 1 Stunde bei 00 C und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend zieht man das Lösungsmittel ab. Das Rohprodukt wird aus MeOH/H20 umkristallisiert.
  • Ausbeute: 692 mg (88 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 1710 C (MeOH/H2O)

Claims (9)

  1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von 3α -Hydroxy-5ß-pregnan-11,20-dion (XVIII) aus Desoxycholsäure (I), dadurch gekennzeichnet, daß man a) Desoxycholsäure (I) in einen 24-Ester (II) übeyfüiirts, b) den Ester (II) in 3-Stellung acyliert und in 11-Stellung mesyliert, c) aus der erhaltenen Verbindung (IV) Methansulfonsäure abspaltet, wobei ein 3α-Acyloxy-α 11-cholensäureester (V) entsteht.
    d) Diesen Ester stereospezifisch zum 3-Acyloxy-11ßhydroxy-cholensäureester (VIII) hydratisiert.
    e) Diesen Ester verseift und oxydativ zum 3α-Acyloxy-11 ß-hydroxy-24-norchol-22-en (XVI) decarboxyliert.
    f) Das erhaltene Produkt zum 3α-Acyloxy-11ß-hydroxy-24-norchol-20(22)-en (XVII) isomerisiert, wobei gleichzeitig die Acylgruppe in 3-Stellung verseift wird, g) und die Verbindung XVII einem Ozonabbau unterwirft, wobei die Hydroxylgruppe in 11-Stellung zur Keto gruppe oxydiert wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß im Verfahrensschritt (d) der Ester (V) mit Jod und Distickstoffdioxyd in den 12α-Jod-11ß-Nitratoester (VI) überführt, dieser zur Abspaltung des Jods hydriert und die Nitratogruppe hydrolysiert wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß im Verfahrensschritt (d) der Ester (V) mit N-Jod-Succinimid in das 12α, 11ß-Jodhydrin überführt, die Flydroxygruppe in 11-Stellung zur Ketogruppe oxidiert und durch Reduktion das Jod entfernt und die Ketogruppe in eine ß-Hydroxygruppe umgewandelt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß im Verfahrensschritt (d) der Ester (V) mittels N-Bromacetamid in den 1 2& -Brom-3 α ,11ß-diacetyloxycholansäureester (XII) überführt, dieser entbromt, verseift und selektiv in 3-Stellung acyliert wird.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung eines 3α-Acyloxy-11ßhydroxycholansäureester (VIII), dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3α-Acyloxy-# 11-cholensäureester (V) mit Jod und Distickstoffdioxyd in den 12α-Jod-11ß-Nitratoester (VI) überführt, diesen zur Abspaltung des Jods hydriert und die Nitratogruppe hydrolysiert.
  6. 6. 3α-Acyloxy-12α-Jod-11ß-nitrato-cholansäure-ester.
  7. 7. 3α-Acyloxy-11ß-nitrato-cholansäure-ester.
  8. 8. 3α-Acyloxy-12α-jod-11-oxo-cholansäure-ester.
  9. 9. 3α-, 11ß - Diacyloxy-12α-brom-cholansäure-ester.
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