CN102260205A - 一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗流感病毒药物甲磺酸阿比朵尔的合成方法，该合成方法提供了一条新的阿比朵尔碱基合成路线，以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过胺化，再和对苯醌经过Nenitzescu反应，溴化、缩合、Mannich反应，得到的阿比朵尔碱基最后再和甲磺酸成盐得到目标产物甲磺酸阿比朵尔，本发明的阿比朵尔合成工艺路线比现有技术更简单，关键工艺步骤操作更简便，所用试剂更加环保，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药原料药的合成技术领域，具体涉及一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法。
背景技术
目前国内临床上使用的抗病毒化学药物主要有阿比朵尔、利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦、扎那米韦等。其中，利巴韦林在大剂量使用时，对甲型和乙型流感病毒均有活性，但其具有核苷类药物的致畸、致变毒性，会引起贫血及免疫抑制。金刚烷胺和金刚乙胺仅对甲型流感有效，且易出现耐药性。该类药物还会引起中枢神经系统的毒性反应，从而降低了其临床使用价值。神经氨酸酶抑制剂奥司他韦和扎那米韦疗效确切，但价格很昂贵。
已在俄罗斯和中国上市的盐酸阿比朵尔及其口服固体制剂(片、胶囊、分散片、颗粒剂)是一种抗流感病毒新药。其作用机理是通过激活2’，5’-寡聚腺苷酸合成酶，特异性抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的融合，从而阻断病毒的复制。盐酸阿比朵尔已在俄罗斯和中国成功上市，主要用于防治甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。它具有以下优势和特点：1、对流感病毒甲型和乙型均有效；2、既有治疗作用，也有预防作用；3、兼有直接抑制病毒和诱导产生内源性干扰素的双重作用。盐酸阿比朵尔毒性很低，国外文献报道大鼠和豚鼠单剂口服2000mg/kg，耐受良好，表明口服急性毒性很低，估计LD50＞3000mg/kg。小鼠口服LD50＝340mg/kg。慢性毒性试验：大鼠100-125mg/kg，狗25mg/kg，口服给药6个月，均未出现病理学变化，对兔和豚鼠长期用药也较安全。
盐酸阿比朵尔理化性质特点为其在水中几乎不溶(1g本品在10000mL水中不能溶解)，制剂溶出较慢，有可能影响其体内吸收。
俄罗斯继盐酸阿比尔上市后，又开展了甲磺酸阿比朵尔的研究，研究表明甲磺酸阿比朵尔有较好的抗流感病毒疗效且毒性低，是一种有开发前景的新产品。
甲磺酸阿比朵尔为6-溴-4-(二甲氨甲基)-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙脂甲磺酸盐，英文名Abidol Mesylate。结构式如下：
甲磺酸阿比朵尔与盐酸阿比朵尔具有共同的碱基，目前一般阿比朵尔碱基的合成方法如下：以乙酰乙酸乙酯和甲胺为起始原料，经胺化，缩合、酰化、溴化、取代、甲基化制得该碱基。详细合成路线如下图：
该方法缺点如下：
一、胺化工序，需要通入甲胺气体，实际操作不方便，而且反应量无法控制，后处理繁琐。
二、在中间体5-羟基-1，2-二甲基吲哚-3-羧基乙酯和中间体6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备过程中分别使用了一类溶剂1，2-二氯乙烷和四氯化碳，因其毒性较大，国家建议限制其使用，无法工业化生产。
三、另外因必须在吲哚环的6位连接上一个溴原子，需要对其5位上活泼氢原子进行保护后再进行溴原子的取代反应，然后再脱去保护基团，这使反应步骤延长，增加了人力物力成本，也不利于环保。
四、生产周期长、收率不高。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，申请人研发了一种甲磺酸阿比朵尔的合成新工艺，其目的在于提供一种水溶性优于盐酸阿比朵尔的化合物甲磺酸阿比朵尔(1g本品可溶于27mL水中)，针对现有合成方法中存在的缺陷，提供了一条线路短、收率高、安全性高的甲磺酸阿比朵尔合成新线路。
本发明方法通过如下技术方案得以实现，一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下：
1)胺化：以乙酰乙酸乙酯为起始原料，在20-50℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水溶液，滴毕，继续反应3小时，然后静置分层，下层有机层用水洗后干燥得中间体(B)3-甲胺基-丁烯酸乙酯；
所述的乙酰乙酸乙酯与甲胺水溶液中的甲胺的摩尔比为：1∶1.1-1∶1.4；
2)缩合：首先向溶剂丙酮中加入对苯醌，然后在25-60℃搅拌下滴加中间体(B)，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0-5℃后过滤得固体，干燥后即得中间体(C)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯；
所述的中间体(B)和对苯醌的摩尔比为：1∶1；
所述的溶剂丙酮的用量与对苯醌的比例为(8.0-10.0)mL∶1.0g；
3)溴化：在氯仿中加入中间体(C)搅拌至溶清，加热至回流并滴加液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥得中间体(D)6-溴-2溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯；
所述的中间体(C)与氯仿的用量比例为1.0g∶(5.0-8.0)mL；
所述的中间体(C)和液溴的摩尔比为1∶2.5；
4)取代：首先将甲醇和氢氧化钠搅拌均匀，加入苯硫酚，搅拌2小时后，再加入中间体(D)，搅拌3小时，然后用醋酸中和反应液至中性，静置，抽滤，水洗滤饼，干燥，得中间体(E)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯。
所述的甲醇和氢氧化钠用量比例为：(25-30)mL∶1g；
所述的氢氧化钠与苯硫酚的摩尔比为：2.4∶1；
所述的苯硫酚和中间体(D)的摩尔比为：1∶1；
5)甲基化：在0-5℃搅拌条件下，将33wt％二甲胺溶液、37wt％甲醛溶液和中间体(E)依次加到冰醋酸中，然后升温到60-70℃保温反应2小时，然后冷却到室温，用氢氧化钠溶液中和到中性，将析出的沉淀水洗干燥，得中间体(F)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯。
所述的33wt％二甲胺溶液中的二甲胺、37wt％甲醛溶液中的甲醛与中间体(E)三者的摩尔比为：1.3∶1.3∶1；
所述的冰醋酸与中间体(E)的用量比例为2mL∶1g；
6)成盐：向中间体(F)中加入丙酮，升温回流，再加入甲磺酸，55℃下搅拌1小时后冷却，抽滤，将固体干燥，得白色结晶即甲磺酸阿比朵尔。
所述的中间体(F)和甲磺酸的摩尔比为：1∶1.3-1∶1.5。
所述的中间体(F)中和丙酮的用量关系为1g∶(5-6)mL。
其反应式如下：
本发明的甲磺酸阿比朵尔合成工艺路线比现有技术更简单，关键工艺步骤操作更简便，该路线以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过胺化，再和对苯醌经过Nenitzescu反应，溴化、缩合、Mannich反应，再和甲磺酸成盐得到目标产物。具体优点如下：
1、在制备甲磺酸阿比朵尔碱基时不采用通入甲胺气体的方式进行胺化反应，而采用直接滴加甲胺水溶液的方法，保温反应，直接分层，即可。
2、制备中间体(C)的反应避免使用一类溶剂1，2-二氯乙烷，而是使用毒性较低的三类溶剂丙酮替代，更加环保。
3、在缩合和溴化反应中同时避免了两种一类溶剂二氯乙烷和四氯化碳的使用，更符合环保的要求。
4、制备中间体6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的溴化制备过程避免了使用一类溶剂四氯化碳，而是使用毒性较低的二类溶剂三氯甲烷(氯仿)替代，更加环保。
5、去掉吲哚环上活泼羟基的保护省去了脱保护反应，直接进行溴代反应，减少了反应步骤，缩短了工艺反应时间，降低了生产成本。
附图说明
图1为实施例1制得的甲磺酸阿比朵尔的质谱图谱；
图2为实施例1制得的甲磺酸阿比朵尔的碳原子核磁共振图谱；
图3为实施例1制得的甲磺酸阿比朵尔的氢原子核磁共振图谱；
图4为实施例1制得的甲磺酸阿比朵尔的红外图谱。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明方法做进一步的详细阐述。
实施例1
一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下：
1)3-甲胺基-丁烯酸乙酯的制备
向反应瓶中投入乙酰乙酸乙酯150.0g，在25℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水溶液160mL，滴毕，在该温度下继续搅拌反应3小时，静置分层，下层有机层用水洗，干燥得中间体(B)157.6g，收率：95.5％。
2)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备
在反应瓶中将124.0g对苯醌溶于1200mL丙酮中，搅拌均匀，加热至30℃后在搅拌下滴加中间体(B)150.0g，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0-5℃后过滤得固体，干燥得中间体(C)90.1g，收率：36.9％。
3)6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备
将80.0g中间体(C)加入到400mL氯仿中，搅拌至溶清，加热回流，滴加44.0mL液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥，得中间体(D)107.4g，收率：80.0％。
4)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备
在650mL甲醇中加入24.5g氢氧化钠，搅拌均匀，得澄清液，加入28.2g苯硫酚，搅拌2小时后，再加入100.0g中间体(D)，搅拌3小时，然后用醋酸中和反应液至中性，有大量固体析出，静置，抽滤，水洗滤饼，干燥，得中间体(E)91.2g，收率：85.0％。
5)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备
在0-5℃搅拌条件下，将33wt％二甲胺溶液20mL、37wt％甲醛溶液11mL和中间体(E)48.0g，依次加到98mL冰醋酸中，然后升温到65℃保温反应2小时，冷却至室温后，加氢氧化钠溶液中和到中性，将析出的沉淀水洗干燥，得中间体(F)43.4g，收率：79.6％。
6)甲磺酸阿比朵尔的制备
在烧瓶中投入40g中间体(F)，加入200mL丙酮，升温回流，加入甲磺酸10.5g，55℃下搅拌1小时，冷却至0-5℃，抽滤，将固体干燥，得白色结晶(G)甲磺酸阿比朵尔40.8g，收率85.0％，通过HPLC检测得产品纯度为99.2％。
实施例2
一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下：
1)3-甲胺基-丁烯酸乙酯的制备
向反应瓶中投入乙酰乙酸乙酯100g，在30℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水溶液120mL，滴毕，在该温度下继续搅拌反应3小时，静置分层，下层有机层用水洗，干燥得中间体(B)99.0g，收率：90.0％。
2)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备
在反应瓶中将74.7g对苯醌溶于700mL丙酮中，搅拌均匀，加热至40℃后在搅拌下滴加中间体(B)90.0g，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0-5℃后过滤得固体，干燥得中间体(C)52.3g，收率：37.7％。
3)6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备
将40.0g中间体(C)加入到300mL氯仿中，搅拌至溶清，加热回流，滴22.0mL液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥，得中间体(D)56.9g，收率：85.0％。
4)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备
该步反应同实施例1。
5)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备
该步反应同实施例1。
6)甲磺酸阿比朵尔的制备
在烧瓶中投入10g中间体(F)，加入50mL丙酮，升温回流，加入甲磺酸2.7g，55℃下搅拌1小时，冷却至0-5℃，抽滤，将固体干燥，得白色结晶(G)甲磺酸阿比朵尔10.0g，收率83.3％，通过HPLC检测得产品纯度为98.8％。
实施例3
一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下：
1)3-甲胺基-丁烯酸乙酯的制备
向反应瓶中投入乙酰乙酸乙酯153.2g，在35℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水溶液180mL，滴毕，在该温度下继续搅拌反应3小时，静置分层，下层有机层用水洗，干燥得中间体(B)161.9g，收率：96.14％。
2)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备
在反应瓶中将132.9g对苯醌溶于1300mL丙酮中，搅拌均匀，加热至45℃后在搅拌下滴加中间体(B)160.0g，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂。冷却至0-5℃后过滤得固体，干燥得中间体(C)91.2g，收率：35.0％。
3)6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备
将90.0g中间体(C)加入到600mL氯仿中，搅拌至溶清，加热回流，滴加49.6mL液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥，得中间体(D)117.8g，收率：78.0％。
4)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备
该步反应同实施例1。
5)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备
该步反应同实施例1。
6)甲磺酸阿比朵尔的制备
在烧瓶中投入35.0g中间体(F)，加入210mL丙酮，升温回流，加入甲磺酸12.1g，55℃下搅拌1小时，冷却至0-5℃，抽滤，将固体干燥，得白色结晶(G)甲磺酸阿比朵尔34.7g，收率82.5％，通过HPLC检测得产品纯度为98.6％。
实施例4
一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下：
1)3-甲胺基-丁烯酸乙酯的制备
向反应瓶中投入乙酰乙酸乙酯100g，在40℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水溶液120mL，滴毕，在该温度下继续搅拌反应3小时，静置分层，下层有机层用水洗，干燥得中间体(B)104.1g，收率：94.6％。
2)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备
在反应瓶中将83.0g对苯醌溶于800mL丙酮中，搅拌均匀，加热至50℃后在搅拌下滴加中间体(B)100g，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0-5℃后过滤得固体，干燥得中间体(C)55.4g，收率：34.0％。
3)6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备
将50.0g中间体(C)加入到400mL氯仿中，搅拌至溶清，加热回流，滴加27.5mL液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥，得中间体(D)116.7g，收率：82.0％。
4)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备
该步反应同实施例1。
5)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备
该步反应同实施例1。
6)甲磺酸阿比朵尔的制备
在烧瓶中投入18.3g中间体(F)，加入91mL丙酮，升温回流，加入甲磺酸4.8g，55℃下搅拌1小时，冷却至0-5℃，抽滤，将固体干燥，得白色结晶(G)甲磺酸阿比朵尔17.5g，收率79.5％，通过HPLC检测得产品纯度为98.9％。
实施例5
一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下：
1)3-甲胺基-丁烯酸乙酯的制备
向反应瓶中投入乙酰乙酸乙酯200g，在45℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水溶液235mL，滴毕，在该温度下继续搅拌反应3小时，静置分层，下层有机层用水洗，干燥得中间体(B)205.1g，收率：93.3％。
2)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备
在反应瓶中将132.8g对苯醌溶于1500mL丙酮中，搅拌均匀，加热至50℃后在搅拌下滴加中间体(B)160g，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0-5℃后过滤得固体，干燥得中间体(C)92.7g，收率：35.6％。
3)6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备
将85g中间体(C)加入到650mL氯仿中，搅拌至溶清，加热回流，滴加46.8mL液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥，得中间体(D)122.7g，收率：86.0％。
4)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备
该步反应同实施例1。
5)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备
该步反应同实施例1。
6)甲磺酸阿比朵尔的制备
在烧瓶中投入中间体(F)15.6g，加入78mL丙酮，升温回流，加入甲磺酸4.0g，55℃下搅拌1小时，冷却至0-5℃，抽滤，将固体干燥，得白色结晶(G)甲磺酸阿比朵尔15.2g，收率81.5％，通过HPLC检测得产品纯度为98.8％。
药效对比试验
用实施例1得到的甲磺酸阿比朵尔做体外药效试验：在安全浓度范围内，甲磺酸阿比朵尔和盐酸阿比朵尔分别选取6个浓度梯度，每个浓度重复3孔，加入含药维持培养基，35℃、5％CO2培养，同时设正常细胞对照和甲流感病毒H1N1病毒对照。每天于倒置显微镜下观察细胞变化，待甲流感病毒H1N1病毒对照组CPE达80％以上，且细胞对照组正常时，用MTT对活细胞染色，读取A590吸光值。计算药物对病毒的抑制率，根据抑制率和对应浓度关系，绘制probit回归曲线，计算药物IC50。最后，依据TC50(半数中毒浓度)和IC50(半数有效浓度)计算药物的治疗指数TI(TI＝TC50/IC50)。其进行三次试验，结果如下：
体外抗流感病毒药效学试验结果显示甲磺酸阿比朵尔对甲流感病毒H1N1和其临床分离株作用优于盐酸阿比朵尔，且细胞毒性更低。
Claims (9)
1.一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下：
1）胺化：以乙酰乙酸乙酯为起始原料，在20-50℃搅拌下滴加40wt%的甲胺水溶液，滴毕，继续反应3小时，然后静置分层，下层有机层用水洗后干燥得中间体（B）3-甲胺基-丁烯酸乙酯；
2）缩合：首先向溶剂丙酮中加入对苯醌，然后在25-60℃搅拌下滴加中间体（B），滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0-5℃后过滤得固体，干燥后即得中间体（C）1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯；
3）溴化：在氯仿中加入中间体（C）搅拌至溶清，加热至回流并滴加液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥得中间体(D)6-溴-2溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯；
4）取代：首先将甲醇和氢氧化钠搅拌均匀，加入苯硫酚，搅拌2小时后，再加入中间体(D)，搅拌3小时，然后用醋酸中和反应液至中性，静置，抽滤，水洗滤饼，干燥，得中间体（E）6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯；
5）甲基化：在0-5℃搅拌条件下，将33wt%二甲胺溶液、37wt%甲醛溶液和中间体（E）依次加到冰醋酸中，然后升温到60-70℃保温反应2小时，然后冷却到室温，用氢氧化钠溶液中和到中性，将析出的沉淀水洗干燥，得中间体（F）6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯；
6）成盐：向中间体（F)中加入丙酮，升温回流，再加入甲磺酸，55℃下搅拌1小时后冷却，抽滤，将固体干燥，得白色结晶即甲磺酸阿比朵尔。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1）中所述的乙酰乙酸乙酯与甲胺水溶液中的甲胺的摩尔比为：1:1.1-1:1.4。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2）中所述的中间体（B）和对苯醌的摩尔比为：1:1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2）中所述的溶剂丙酮的用量与对苯醌的比例为（8.0-10.0）mL:1.0g。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤3）中所述的中间体（C）与氯仿的用量比例为1.0g：（5.0-8.0）mL。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤3）中所述的中间体（C）和液溴的摩尔比为1：2.5。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤4）中所述的甲醇和氢氧化钠用量比例为：（25-30）mL：1g；
所述的氢氧化钠与苯硫酚的摩尔比为：2.4:1；
所述的苯硫酚和中间体(D)的摩尔比为：1:1。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤5）中所述的33wt%二甲胺溶液中的二甲胺、37wt%甲醛溶液中的甲醛与中间体（E）三者的摩尔比为：1.3:1.3:1；
所述的冰醋酸与中间体（E）的用量比例为2mL：1g。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤6）中所述的中间体（F）和甲磺酸的摩尔比为：1:1.3-1:1.5；
所述的中间体（F)中和丙酮的用量关系为1g:（5-6）mL。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Tao Lingfeng Inventor after: Chen Long Inventor after: Fan Yingchun Inventor after: Peng Chang Inventor after: Li Ying Inventor after: Li Min Inventor before: Tao Lingfeng Inventor before: Cheng Long Inventor before: Fan Yingchun Inventor before: Peng Chang Inventor before: Li Ying Inventor before: Li Min |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: TAO LINGFENG CHENG LONG FAN YINGCHUN PENG CHANG LI YING LI MIN TO: TAO LINGFENG CHEN LONG FAN YINGCHUN PENG CHANG LI YING LI MIN |
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| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20111130 |