CN117586173A - 一种阿比多尔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域，提出了一种阿比多尔的制备方法，包括以下步骤：S1、以5‑乙酰氧基‑1,2‑二甲基吲哚‑3‑羧酸乙酯为起始原料，经过溴化反应，得到5‑乙酰氧基‑6‑溴‑2‑溴甲基‑1‑甲基吲哚‑3‑羧酸乙酯；S2、将5‑乙酰氧基‑6‑溴‑2‑溴甲基‑1‑甲基吲哚‑3‑羧酸乙酯加入到含有氢氧化钾和苯硫酚的甲醇溶剂中进行反应，调节PH至4~5，得到6‑溴‑5‑羟基‑1‑甲基‑2‑苯硫甲基吲哚‑3‑羧酸乙酯；S3、6‑溴‑5‑羟基‑1‑甲基‑2‑苯硫甲基吲哚‑3‑羧酸乙酯经胺甲基化反应，得到阿比多尔粗品；S4、将阿比多尔粗品进行重结晶，得到阿比多尔；所述重结晶使用的混合溶剂为甲苯、水和新戊烷。通过上述技术方案，解决了现有技术中制备阿比多尔时产率和纯度均较低的问题。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体的，涉及一种阿比多尔的制备方法。
背景技术
阿比多尔是一种常用的抗病毒药物，该药物可以通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞的融合而阻断病毒的复制，是一种干扰素诱生剂和免疫增强剂，临床显示阿比多尔可以治疗和预防成年人和儿童的甲型流感病毒和乙型流感病毒，且阿比多尔还具有免疫调节作用，对于病毒感染和细菌混合性感染的肺炎中，能够有效的地降低肺炎的发病率，目前阿比多尔的制备方法是以5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯为起始原料，依次经过溴化反应、与苯硫酚缩合，同步水解、再经胺甲基化得到阿比多尔，但是得到阿比多尔的产率和纯度均较低。
发明内容
本发明提出一种阿比多尔的制备方法，解决了相关技术中制备阿比多尔时产率和纯度均较低的问题。
本发明的技术方案如下：
本发明提出一种阿比多尔的制备方法，包括以下步骤：
S1、以5-乙酰氧基-1,2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯为起始原料，经过溴化反应，得到5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯；
S2、将5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯加入到含有氢氧化钾和苯硫酚的甲醇溶剂中进行反应，调节PH至4~5，得到6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯；
S3、6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯经胺甲基化，得到阿比多尔粗品；
S4、将阿比多尔粗品进行重结晶，得到阿比多尔；
所述重结晶使用的溶剂由甲苯、水和新戊烷组成。
作为进一步技术方案，所述甲苯、水和新戊烷的体积比为40~50:5:1。
作为进一步技术方案，所述甲苯、水和新戊烷的体积比为45:5:1。
本发明发现，当甲苯、水和新戊烷的体积比为45:5:1时可以更进一提高阿比多尔的收率和纯度。
作为进一步技术方案，所述S4为将阿比多尔粗品加入到甲苯和水的混合溶液中混合均匀后，再加入新戊烷再次混合均匀进行重结晶，得到阿比多尔。
作为进一步技术方案，所述S1为将5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯与溴化试剂反应后，加入到混合溶剂中进行重结晶，得到5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯。
作为进一步技术方案，所述混合溶剂由乙酸乙酯、正丁烷和乙醇组成。
作为进一步技术方案，所述乙酸乙酯、正丁烷和乙醇的体积比为25~35:5:1。
作为进一步技术方案，所述乙酸乙酯、正丁烷和乙醇的体积比为30:5:1。
本发明发现，当乙酸乙酯、正丁烷和乙醇的体积比为30:5:1时可以提高5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯的产率和纯度，从而进一步提高阿比多尔的产率和纯度。
作为进一步技术方案，所述S1中，溴化反应的温度为100~110℃，溴化反应的时间为18~20h。
作为进一步技术方案，所述S2中，反应的温度为10~15℃，反应的时间为4~5h。
作为进一步技术方案，所述S3中，胺甲基化反应的温度为70~80℃，胺甲基化反应的时间为6~8h。
作为进一步技术方案，所述S3为，在0~5℃下，依次将二甲胺水溶液和甲醛水溶液加入到冰醋酸溶液中，然后加入6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯，进行反应，调节溶液至pH为7，得到阿比多尔粗品。
本发明的工作原理及有益效果为：
1、本发明中，采用甲苯、新戊烷和水的混合溶剂对阿比多尔粗品进行重结晶，提高了阿比多尔的产率和纯度。
2、本发明中，先将阿比多尔粗品加入到甲苯和水的混合溶液中混合均匀后，再加入新戊烷再次混合均匀的方式对阿比多尔粗品重结晶，进一步提高了阿比多尔的产率和纯度。
3、本发明中，采用乙酸乙酯、正丁烷和乙醇的混合溶剂对5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯进行重结晶，可以提高5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯的产率及纯度，进而可以更进一步提高阿比多尔的产率和纯度。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都涉及本发明保护的范围。
实施例1
一种阿比多尔的制备方法，包括以下步骤：
S1、将5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯（0.05mol，13.765g）、(苯基)二氯化钌(II)二聚体（0.055mol，27.51g）、N-溴代琥珀酰亚胺（0.15mol，26.70g）加入到200mL二甲基乙酰胺DMA中，混合均匀，在氮气保护下升温到115℃，反应18h，待反应结束后，冷却，抽滤并用丙酮洗涤滤饼，再用乙酸乙酯、正丁烷和乙醇混合溶剂对滤饼进行重结晶（乙酸乙酯、正丁烷和乙醇的体积之比为25:5:1），抽滤、干燥，得到5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯（产量为18.19g，产率为84%，纯度为98.4%）；
S2、在0~5℃搅拌状态下，将氢氧化钾（0.048mol，2.693g）和苯硫酚（0.048mol，5.288g）依次加入到150mL甲醇溶剂中，反应20min后，再加入5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯（0.04mol，17.32g），于10℃下反应5h，向反应液中滴加1mol/L盐酸溶液调节pH=4，静置、抽滤并用乙醚洗涤滤饼、干燥、用乙酸乙酯重结晶，得到6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯（产量为10.592g，产率为63%，纯度为88%）；
S3、在0~5℃搅拌条件下，依次将50mL质量分数为40％的二甲胺水溶液和15mL质量分数为37％的甲醛水溶液加入到150mL冰醋酸溶液中，搅拌20min后，加入6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯（0.03mol，12.61g），于75℃下反应7h，待反应结束后，向反应液中加入水，然后用1mol/L氢氧化钾溶液调节溶液pH=7，静置、抽滤并用乙醚洗涤滤饼、干燥，得到阿比多尔粗品；
S4、先将阿比多尔粗品加入到甲苯和水的混合溶液中在回流状态下加热至粗品完全溶解，然后向其中加入新戊烷，混合均匀（甲苯、水和新戊烷的体积比为40:5:1），冷却，再放入冰箱中过夜，抽滤、干燥，得到阿比多尔（产量为12.46g，产率为87%，纯度为99.2%）。
实施例2
本实施例与实施例1相比，区别仅在于，在S4中将阿比多尔加入到甲苯、水和新戊烷混合溶剂（甲苯、水和新戊烷的体积比为40:5:1）中进行重结晶，抽滤、干燥，得到11.89g阿比多尔（产率为83%，纯度为98.9%）。
实施例3
本实施例与实施例1相比，区别仅在于，在S4中甲苯、水和新戊烷的体积比为45:5:1。结果实施例3得到13.18g阿比多尔（产率为92%，纯度为99.8%）。
实施例4
本实施例与实施例1相比，区别仅在于，在S4中甲苯、水和新戊烷的体积比为50:5:1。结果实施例4得到12.89g阿比多尔（产率为90%，纯度为99.6%）。
实施例5
本实施例与实施例1相比，区别仅在于，在S1中乙酸乙酯、正丁烷和乙醇的体积比为30:5:1。结果实施例5得到19.92g 5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯（产率为92%，纯度为98%），进而得到12.75g阿比多尔（产率为89%，纯度为99.5%）。
实施例6
本实施例与实施例1相比，区别仅在于，在S1中乙酸乙酯、正丁烷和乙醇的体积比为35:5:1。结果实施例6得到19.05g 5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯（产率为92%，纯度为98%），进而得到12.60g阿比多尔（产率为88%，纯度为99.4%）。
对比例1
本对比例与实施例1相比，区别仅在于S4，对比例1中S4为：将阿比多尔粗品加入到甲苯和水的混合溶液中在回流状态下加热至粗品完全溶解（甲苯、水的体积比为40:5），冷却，再放入冰箱中过夜，抽滤、干燥，得到9.45g阿比多尔（产率为66%，纯度为97.8%）。
对比例2
本对比例与实施例1相比，区别仅在于，在S4中将甲苯、水、新戊烷均替换成等体积的乙酸乙酯。结果对比例2得到11.31g阿比多尔（产率为79%，纯度为97.4%）。
对比例3
本对比例与实施例1相比，区别仅在于，在S4中将甲苯、水、新戊烷均替换成等体积的已腈。结果对比例3得到10.88g阿比多尔（产率为76%，纯度为97.6%）。
对比例4
本对比例与实施例1相比，区别仅在于，在S1中将乙酸乙酯、正丁烷和乙醇替换成等体积的甲醇。结果对比例4得到16.45g 5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯（产率为76%，纯度为90%），进而得到8.74g阿比多尔（产率为72%，纯度为96.9%）。
在本发明中，与实施例1相比，对比例1将阿比多尔仅加入到甲苯和水混合溶剂（甲苯和水的体积比为40:5）中进行重结晶、对比例2仅将阿比多尔加入到乙酸乙酯中进行重结晶、对比例3仅将阿比多尔加入到已腈中进行重结晶，结果对比例1~3中阿比多尔的产率和纯度均降低，说明采用甲苯、水和新戊烷混合溶剂对阿比多尔粗品进行重结晶，可以提高阿比多尔的产率和纯度。
与实施例1相比，实施例2将阿比多尔加入到甲苯、水和新戊烷混合溶剂（甲苯、水和新戊烷的体积比为40:5:1）中进行重结晶，结果实施例2的产率和纯度均降低，说明先将阿比多尔粗品加入到甲苯和水的混合溶液中混合均匀后，再加入新戊烷再次混合均匀进行重结晶可以进一步提高阿比多尔的产率和纯度。
并且实施例3~4改变了甲苯、水和新戊烷混合溶剂中甲苯的量，结果实施例3中的阿比多尔的产率和纯度比实施例1和实施例4中的高，说明甲苯、水和新戊烷的体积比为45:5:1时对阿比多尔重结晶，可以更进一步提高阿比多尔的产率和纯度。
与实施例1相比，对比例4用甲醇对滤饼进行重结晶，结果对比例4中5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯和阿比多尔的产率和纯度均比实施例1低，说明用乙酸乙酯、正丁烷和乙醇混合溶剂对5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯重结晶，可以进一步提高阿比多尔的产率和纯度。
与实施例1相比，实施例5~6改变了乙酸乙酯、正丁烷和乙醇混合溶剂中乙酸乙酯的量，结果实施例5中的5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯和阿比多尔的产率和纯度比实施例1和实施例6高，说明乙酸乙酯、正丁烷和乙醇的体积比为30:5:1时对5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯重结晶，可以更进一步提高阿比多尔的产率和纯度。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种阿比多尔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、以5-乙酰氧基-1,2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯为起始原料，经过溴化反应，得到5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯；
S2、将5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯加入到含有氢氧化钾和苯硫酚的甲醇溶剂中进行反应，调节PH至4~5，得到6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯；
S3、6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯经胺甲基化反应，得到阿比多尔粗品；
S4、将阿比多尔粗品进行重结晶，得到阿比多尔；
所述重结晶使用的溶剂由甲苯、水和新戊烷组成。
2.根据权利要求1所述的一种阿比多尔的制备方法，其特征在于，所述甲苯、水和新戊烷的体积比为40~50:5:1。
3.根据权利要求1所述的一种阿比多尔的制备方法，其特征在于，所述S4为将阿比多尔粗品加入到甲苯和水的混合溶液中混合均匀后，再加入新戊烷再次混合均匀进行重结晶，得到阿比多尔。
4.根据权利要求1所述的一种阿比多尔的制备方法，其特征在于，所述S1为将5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯与溴化试剂反应后，加入到混合溶剂中进行重结晶，得到5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯。
5.根据权利要求4所述的一种阿比多尔的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂由乙酸乙酯、正丁烷和乙醇组成。
6.根据权利要求5所述的一种阿比多尔的制备方法，其特征在于，所述乙酸乙酯、正丁烷和乙醇的体积比为25~35:5:1。
7.根据权利要求1所述的一种阿比多尔的制备方法，其特征在于，所述S1中，溴化反应的温度为100~110℃，溴化反应的时间为18~20h。
8.根据权利要求1所述的一种阿比多尔的制备方法，其特征在于，所述S2中，反应的温度为10~15℃，反应的时间为4~5h。
9.根据权利要求1所述的一种阿比多尔的制备方法，其特征在于，所述S3中，胺甲基化反应的温度为70~80℃，胺甲基化反应的时间为6~8h。
10.根据权利要求1所述的一种阿比多尔的制备方法，其特征在于，所述S3为，在0~5℃下依次将二甲胺水溶液和甲醛水溶液加入到冰醋酸溶液中，然后加入6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯，进行反应后，调节溶液至pH为7，得到阿比多尔粗品。
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