CN101356157A - 制备孟鲁司特及其中间体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供使用式(11)的化合物制备下式的孟鲁司特(一种药学上有用的化合物)及其盐的方法。

Description

制备孟鲁司特及其中间体的方法

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2005年11月18日提交的序号为60/737,752；2006年4月24日提交的序号为60/794,429；以及2006年9月1日提交的序号为60/824,382的美国临时专利申请的优先权利益，各临时申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

[0001]本发明涉及孟鲁司特(montelukast)的合成、药用物质、以及在该合成中有用的中间体和方法。

背景技术

[0002]孟鲁司特，化学名称为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫基]甲基]环丙烷乙酸，具有下列式(1)的结构：

[0003]孟鲁司特一钠盐(孟鲁司特钠)通常用于治疗哮喘和/或季节性变态反应。它以口服片剂、咀嚼片剂和颗粒形式以商品名

(Merck)上市销售。

[0004]BELLEY等的美国专利5,565,473(也参见相应的EP 0 480717)公开包括孟鲁司特及其盐在内的一类药学上有用的化合物。U.S.5,565,473的实施例146结合实施例161公开如下的孟鲁司特钠的合成：

[0005]这里使用的THP是指四氢吡喃基。

[0006]在U.S.5,565,473中提出了许多其它合成方案用于制备不饱和羟基烷基喹啉酸，其一般来说可以包括孟鲁司特。然而，这些其它方案无一特别适用于制备孟鲁司特。例如，U.S.5,565,473中的方法B包括使“通式(XII)”的化合物与式R²M的有机金属化合物反应以产生“通式(Ia)”的化合物。使用孟鲁司特的相应取代基，该方法会依照以下方案，其中式(2)化合物是“通式(XII)”的代表性化合物：

建议M是方法A中的MgBr或Li。唯一公开的制备“通式(XII)”化合物的方法对于制备孟鲁司特，即对于制备该假设的式(2)化合物来说并不理想。具体地说，方法B中的工艺要求“通式(XI)”化合物的偶合反应。如果应用于孟鲁司特的相应取代基，该反应将会如下：

但是该方法不能立体选择性地提供孟鲁司特合成所要求的如上建议的呈R-构型的化合物(2)。相反，仅仅可以获得外消旋产物并且没有提出如何使该外消旋物分解成单一对映异构体的方法。

[0007]适合制备孟鲁司特的方法从甲基酯化合物(18)起始。

该化合物(18)是现有技术的已知化合物(参见EP 480717中的化合物XXVII)而且可以通过EP 480717中的实施例146的步骤1-2制成。它可以作为一水合物以固体形式分离。

[0008]在2005年3月17日提交的专利申请US-2005-0245568-A1中，式(20)的乙酰硫酯化合物

作为孟鲁司特制备方法中的中间体公开并且可以如下列反应方案中所示从化合物(18)制成：

化合物(20)任选地在它如上述US-2005-0245568中更充分描述的那样通过用肼处理转化成硫醇化合物(3)

之后，与式(5)化合物反应：

其中，上述式中R是氢或C1-C4烷基，以及L为选自卤素或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基的离去基团，形成如US 5,565,473中的式(2)化合物，或(2a)：

其中，R为C1-C4烷基。因而，当式(5)中R为氢时，直接形成化合物(2)。当式(5)中R为C1-C4烷基时，则形成式(2a)化合物。L被描述成通常表示氯、溴、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。该反应可以在惰性溶剂中在碱的存在下并且优选在惰性气体氛围下进行。式(2)和(2a)的化合物可以转化成孟鲁司特或其盐，一般如US 5,565,473所示通过卤化甲基镁进行。

[0009]在2005年3月17日提交的US-2005-0245569-A1中公开的可替代的反应途径中，如以下反应方案中所示使化合物(20)在惰性溶剂例如四氢呋喃中与甲基锂进行反应以形成化合物(6)：

[0010]在下一步中，通过与肼反应从式(6)的化合物原位制成化合物(4)并且可以将它随后转化成孟鲁司特。反应方案可以表示如下：

[0011]提供可替代的适合于大规模生产的制备孟鲁司特的方法和/或改进上述各种方法，将是理想的。特别地，能够实现良好收率和高纯度而且能够可靠地进行控制的方法在工业药物化学中是重要的。

发明内容

[0012]本发明提供包括新的制备孟鲁司特和/或孟鲁司特钠用的固体中间体的几种新化合物以及制备和使用它们的方法。

[0013]在第一方面，本发明涉及新的，优选固态的式(11)的硫代内酯化合物(它是(3R)-{3-[(E)-2(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基}-4，5-二氢-3H-苯并[c]硫杂-1-酮)及其盐：

[0014]在第二方面，本发明提供制备式(11)化合物的方法，其包括下列顺序：

该方法包括化合物(11)的分离以及(需要的话)纯化。

[0015]在第三方面，本发明提供通过使用化合物(11)，优选从经过分离和/或纯化的化合物(11)制备孟鲁司特的方法。通常化合物(11)的使用或其转化成孟鲁司特包括下列顺序：

[0016]整个方法具有提供可以在固态下进行分离和纯化的合适中间体的优点，而且不需要将有毒的肼用于从化合物(20)制备化合物(4)的生产方法。

[0017]本发明的第四方面涉及化合物(4)的酸加成盐，特别是化合物(4)的甲苯磺酸盐或苯磺酸盐。可以将该盐以固态，通常在结晶态下分离，这在孟鲁司特的合成中会是有利的。

[0018]本发明的第五方面涉及将铈(III)化合物用来在制备孟鲁司特或其中间体中防止杂质和/或促使在卤化甲基镁(例如氯化甲基镁、溴化甲基镁或碘化甲基镁)与酯基之间的还原性甲基化反应过程中发生的任何反应趋向完成。所述反应包括使如上所述的式(20)、(11)、(2)或(2a)的化合物与卤化甲基镁反应。对于这些类型的反应，三价铈化合物，特别是三氯化铈的存在会是有利的。

[0019]本发明的第六方面涉及式(5b)的化合物：

其中，R是直链或支化C₁-C₄烷基并且优选甲基。该化合物在多种用于制备孟鲁司特的合成方法中有用。

[0020]本发明的第七方面涉及式(20)化合物的酸加成盐，特别是盐酸盐和苯磺酸盐。所述酸加成盐在化合物(20)的纯化中有用。

[0021]本发明的第八方面涉及纯化孟鲁司特酸的方法，其包括下列步骤中的至少之一：

i)将孟鲁司特酸的甲苯溶液通过极性吸附剂，例如硅胶过滤，并且任选地使孟鲁司特酸沉淀；以及

ii)使孟鲁司特酸避光从质子溶剂例如乙醇中结晶。可以将两个步骤组合使用和/或可以将单个步骤重复一次或多次。

[0022]除非另有说明，在整个说明书中提及化合物或通式包括所述碱及其酸加成盐。另外，各处使用的措辞“分离过的”是指将目标化合物从其周围环境的至少一部分中分离以使以更浓缩的形式回收目标化合物。通常分离步骤包括相分离技术，其中在一相中优先获得目标化合物，由此更容易将它以更浓缩的形式回收。分离技术的传统实例包括沉淀和/或结晶(例如固-液分离)、蒸发或蒸馏掉所有或一部分溶剂(例如气-液分离)、液-液相分离例如萃取或滗析等。尽管分离能够具有纯化效果而且往往确实如此，但是不要求减少或除去杂质本身。

[0023]用于制备本发明化合物(11)的原料是式(20)的化合物，它可以如下列反应方案中所示通过从甲基酯化合物(18)起始的方法获得：

化合物(18)是已知化合物。它可以作为一水合物以固体形式分离。由于化合物(18)是充分确定的固体物质，它是用于整个孟鲁司特合成的非常便利的原料。

[0024]适合于将化合物(18)转化成化合物(20)的方法包括下列顺序：

[0025]在第一步中，首先使(18)中的OH-基团通过将它转化成活性基团L例如烷基-磺酰氧基或芳基-磺酰氧基，优选甲磺酰氧基而变得不稳定。产物为通式(19)的化合物并且通常优选带有甲磺酰氧基的化合物(19a)。

甲磺酰化反应包括使化合物(18)与甲烷磺酰氯在惰性溶剂中在合适的碱，例如叔胺如三乙胺的存在下接触。

[0026]不稳定的化合物(19)然后通过与硫代乙酸或其盐，例如硫代乙酸钠或硫代乙酸钾在惰性溶剂中反应而转化成乙酰硫酯化合物(20)。如果使用硫代乙酸的话，通常还存在碱，例如三乙胺。以这种方式，由CH₃-CO-S-基团取代不稳定的L-基团。该反应通常在合适惰性溶剂例如甲苯、二甲基甲酰胺或其混合物中以及一般在接近和包括环境温度的温度，例如0-60℃下进行。

[0027]在反应混合物的常规后处理之后，通常将化合物(20)作为游离碱分离，其为油状物。然而本发明人发现碱(20)虽然是很弱的碱，但是可以转化成酸加成盐，该酸加成盐中的一些可以作为固体化合物进行分离。从这一点看，优选的盐是盐酸盐(20a)和苯磺酸盐(20b)，

另外合适的是对甲苯磺酸盐(20c)和硫酸盐(20d)。化合物(20)以固体形式分离通常与纯化效果有关，因为许多副产物留在反应混合物中。另外该分离过的产物的光学纯度通常比化合物(20)作为游离碱进行分离时更高。

[0028]所述酸加成盐可以通过使化合物(20)与相应的酸在合适溶剂中接触而制备，该溶剂诸如C2-C8脂族酮例如丙酮、C2-C8脂族酯例如乙酸乙酯、C1-C4脂族醇例如异丙醇、C2-C6脂族酰胺例如二甲基甲酰胺、及其混合物。接触温度可以是-20℃至所述溶剂的沸点。所述盐通常自发沉淀而且可以在环境温度或者在接近环境温度的温度下，通常在0-35℃下进行分离。在化合物(20)作为酸加成盐，以及优选作为盐酸盐(20a)分离之后，产物可以具有99％的化学纯度或和98％或更高的光学纯度。

[0029]可以将分离过的化合物(20)的盐转回为游离碱或者作为盐用于下一反应步骤。这些步骤的整体优点在于化合物(20)以固体、稳定和可良好处理的形式进行分离而且该盐的分离使在接下来的反应步骤之前将化合物(20)纯化成为可能。因而盐酸盐(20a)和苯磺酸盐(20b)形成本发明的一个特定方面。

[0030]然后可以将化合物(20)或其酸加成盐转化成中间体化合物(11)。该转化一般通过使化合物(20)与卤化甲基镁，优选氯化甲基镁、溴化甲基镁或碘化甲基镁反应而进行。通常在惰性溶剂例如甲苯中与2-3摩尔当量卤化甲基镁的醚溶液进行该反应。反应温度通常应当不超过10℃以及优选为0-5℃，虽然特别是反应的后期可以使用更高的温度。反应时间优选为1-6小时。可以通过合适的分析技术，例如通过HPLC监测反应过程。在反应完成之后，通过用水(优选酸化的水例如稀乙酸)处理来后处理反应混合物，优选通过有机溶剂萃取产物并且从该溶剂中分离产物。

[0031]需要的话，获得的粗制固体产物(11)可以通过任何适合的技术例如通过结晶或通过柱色谱法进一步纯化，从而获得期望程度的纯度。有利地，化合物(11)可以通过从溶剂中结晶而纯化，所述溶剂包含环醚液体(例如四氢呋喃或二噁烷)和选自C1-C4醇(例如甲醇或乙醇)、C2-C6酯(例如乙酸乙酯)、C4-C8烃(例如甲苯)、C3-C8酮(例如丙酮)及其混合物的第二种液体的混合物。该结晶可以(i)通过将化合物(11)溶解在热的溶剂混合物中接着冷却该溶液、(ii)通过将所述第二种液体作为抗溶剂加到化合物(11)的环醚液体溶液中或(iii)通过这些冷却和抗溶剂技术的组合来进行。作为选择可以通过将化合物(11)作为酸加成盐结晶来实现纯化。通常将化合物(11)用有机或无机酸处理或与其合并以形成盐。例如与盐酸接触形成该盐酸盐(11a)。

所述盐，以及优选该盐酸盐(11a)可以从反应混合物中以固态分离，由此大多数副产物和残余试剂留在母液中。可以将该盐通过用合适的有机或无机碱处理而转回为游离碱，由此以更高的纯度获得化合物(11)，虽然为了进行接下来的反应步骤它不是必需的。

[0032]有利地，化合物(11)具有至少90％的化学和/或光学纯度而且可以甚至显示出98％纯度或更高。

[0033]式(11a)的盐酸盐形成本发明的一个特定方面。产物(11)、特别是其盐例如(11a)可以在常规储存条件下储存而没有品质损失，这在工业规模下是特别有利的。

[0034]在接下来的步骤中将化合物(11)转化成孟鲁司特。在一种典型方案中，所述方法经由式(4)的中间体或其盐进行

在醚溶剂中，例如在四氢呋喃中，任选地在惰性共溶剂例如甲苯存在下，将化合物(11)用卤化甲基镁，也就是氯化甲基镁、溴化甲基镁或碘化甲基镁处理以制备化合物(4)。至少2摩尔当量的甲基镁试剂是必需的，但是有利地可以使用3-8当量。反应温度通常为-15至15℃。

[0035]已经发现在该反应步骤中出现相当量的杂质。该杂质为式(12)的酮，

它是化合物(11)上开环反应的主要产物。可以预期该酮会与下一当量的卤化甲基镁反应以形成期望的叔醇(4)，但是这仅在一定程度上发生而且10-20％的酮通常即使在大的摩尔过量的卤化甲基镁存在和延长处理下也留在反应混合物中。推测这是因为化合物(12)倾向于烯醇化，这阻止该化合物进一步反应。然而，已经发现反应混合物中化合物(12)的形成可以通过向反应混合物中加入铈(III)盐，例如三氯化铈而减到最少，该铈(III)盐抑制烯醇化并且因此提供更完全的化合物(12)的转化。所述铈(III)盐可以有利地是活化过的铈(III)盐。铈(III)盐的活性可以通过在其使用之前用醚溶剂例如环醚如四氢呋喃处理或培育该盐来提高。由于所述处理而显示出提高的活性的铈(III)盐是“活化过的铈(III)盐”。便利地在该试剂使用之前，在环醚，优选四氢呋喃的溶液或悬浮液中加入铈(III)盐，由此该盐和环醚相互接触达至少4小时，通常至少8小时，以及在有些实施方案中至少12小时。如此，充分提高铈(III)盐的活性；容许使用“活化过的铈(III)盐”。在氯化甲基镁或溴化甲基镁的情况下，观察到活化过的铈(III)盐的存在尤其重要，因为这两种卤化物否则将提供非常低的转化率。所述铈化合物的量是至少1摩尔当量，以及有利地为2-4摩尔当量。通过使用铈(III)盐，以及优选活化过的铈(III)盐，留在反应混合物中的酮化合物(12)的量可以少于5％以及甚至少于1％。可以通过合适的分析方法，例如通过HPLC监测反应过程。

[0036]在常规后处理(通过酸化的水分解含镁的络合物)之后，可以将惰性溶剂中的化合物(4)的溶液立即用于下一反应步骤或者可以首先蒸发该惰性溶剂。然而，通常，如下面更详细描述的那样以盐的形式分离化合物(4)。

[0037]在可供选择的方法中，也可以通过使用相当过量的卤化甲基镁，特别是碘化甲基镁，不分离化合物(11)而直接从化合物(20)制备化合物(4)。该方法已在CN 1420113A中提出。在该方法中，出现相同的酮杂质(12)问题，因为它也以相当的量(5-10％)形成。已经发现铈(III)盐，例如三氯化铈，以及优选上述定义的活化过的铈(III)盐，可以用于卤化甲基镁的活化。这样，使酮杂质的量令人意外地减到最少而且显著地改善该方法。另外，在上述改进后可以将氯化甲基镁或溴化甲基镁用于该反应，因为观察到在CN 1420113中公开的条件下只有碘化甲基镁起反应。

[0038]化合物(4)在通过上述任一种合成方法制成时作为碱通常不可在固态下分离。因此，每当需要时它的纯化成问题。然而，可以将化合物(4)转化成酸加成盐，它为晶体。通过从反应混合物中沉淀出该晶体盐，化合物(4)的总纯度得到提高，因为多数的副产物，特别是酮杂质留在溶液中。

[0039]可以在固态下沉淀的合适的化合物(4)的盐是盐酸盐(4a)、甲苯磺酸盐(4b)和苯磺酸盐(4c)。

[0040]在有利的方式下，可以通过使化合物(4)的溶液，例如甲苯溶液与对应量的相应酸在环境温度下反应来以固态制备化合物(4)的盐，特别是化合物(4a)、(4b)或(4c)。可以随后加入引起或促进沉淀的抗溶剂(例如乙酸乙酯)以便改进该方法。

[0041]在一个实例中，可以通过该简单的方法将化合物(4)的初始80％纯度提高至沉淀的甲苯磺酸盐(4b)或苯磺酸盐(4c)的96％纯度。特别地，以这种方式可以从产物中除去不期望的酮杂质。

[0042]另外，所述盐是适合将化合物(4)长时间储存而没有大量分解(化合物(4)固有地是非常不稳定的化合物)的手段。从这一观点，化合物(4b)和(4c)特别合适，因为它们可以作为结晶稳定的物质进行分离。此外，盐(4a)、(4b)和(4c)可以充当用于监测化合物(4)的质量和/或采用化合物(4)的反应过程的分析标准物。

[0043]对于制备孟鲁司特的方法中的其它步骤，所述盐可以通过用合适的碱中和而容易地转回为化合物(4)，或者它可以作为盐使用。在下一步中，使化合物(4)(作为碱和/或作为其盐)进行与式(5)化合物的反应。

式(5)化合物中的R可以是氢或C1-C4烷基，并且优选甲基或乙基。离去基团L可以是卤素或/和烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。

[0044]硫醇中间体(4)如果没有转化成盐的话非常倾向于发生自发的副反应，特别是包括硫醇基氧化成二硫化物基团。因此每当在裂解步骤之后使用碱(4)，应当在此后不久加入式(5)的化合物以便减少杂质/副产物；一般在3小时内以及典型地在1小时内。类似地，如果将(4)转化成盐并且再转回为碱的话，与化合物(5)的反应应当在该再转化之后相对即时。上述时间选择问题对于化合物(4)的盐不那么重要，其甚至可以在固态下储存以便稍后使用。后者对于上述副反应更稳定同时仍然保持足够的与化合物(5)反应的活性。实际上，如果化合物(4)以其碱形式使用，将它溶解/分散在醚溶剂例如四氢呋喃中。

[0045]通常，碱金属氢氧化物或醇盐，例如氢氧化锂或甲醇钠在(5)侧链的亲核取代中充当碱。该反应通常在溶剂中进行，所述溶剂通常是包含醇的溶剂混合物，例如甲醇/乙腈混合物或甲醇/四氢呋喃混合物。该反应通常在惰性气体例如氮气或氩气氛围下进行。上述条件的组合用于使硫醇基至二硫化物基团的不期望的副反应减到最少。

[0046]在先前提及的公布的专利申请中，优选用于制备孟鲁司特的通式(5)化合物为式(5a)的溴-酯。

然而，本发明人发现该化合物在所需的反应条件下经历严重的副反应，特别是产生环结构的环丁烷衍生物(5-1)的重排，往往接着产生该结构的开环产物(5-2)。

[0047]两种副产物的反应性与化合物(5a)本身相似，因而产生一系列结构上与孟鲁司特相关的杂质，其只有很费力才可以从期望的产物中除去。

[0048]从这一观点，用于孟鲁司特合成的更优选的试剂为式(5b)的对甲氧基苯磺酰氧基化合物，

其中R’是C1-C4直链或支化烷基并且优选是甲基。

[0049]该分子中对甲氧基的存在提供给电子效应，该效应足够高以实现期望的改进稳定性并且足够低以便保持与预期的反应配偶子的反应性。

[0050]甲基酯[(5b)，R＝甲基]具有与相应的溴化合物(5a)相似的化学稳定性，但是它比例如类似的甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基化合物(其如此不稳定以至于它们只有很费力才能被分离)更稳定。该化合物具有较低的上述对于溴化合物所示的重排和开环反应倾向。而且它在常规波长254nm的UV光中可很好地检测，这对于通过具有UV检测的HPLC监测反应过程是有用的。因此，化合物(5b)以及特别是甲基酯形成本发明的一个特定方面。

[0051]化合物(5b)可以通过用于制备通式(5)化合物的任何本领域已知方法来制备。特别地，它可以如下制备：使式(15)的化合物

其中，R为C1-C4烷基，与对甲氧基苯磺酰卤，特别是对甲氧基苯磺酰氯在碱，优选吡啶存在下根据以下方案反应：

[0052]它在用于制备孟鲁司特的任何方法中有用，也就是不仅对于如本发明中优选的用式(4)化合物的反应有用，而且例如在将式(2)或(3)的化合物用作反应配偶子的方法中有用。

[0053]当与化合物(5)的反应的产物为式(1a)的酯化合物时，

其中，R为C1-C4烷基，并且典型地为甲基，通常将它经由水解转化以提供期望的孟鲁司特化合物(1)。优选的水解条件包括碱解。有利地，在化合物(4)与化合物(5)偶合之后水解直接在反应混合物中发生。为实现这一点，反应混合物包含至少等摩尔量的水(其可以加入或者可以固有存在)。

[0054]所述方法的最终产物是孟鲁司特酸。它本身，例如以固体形式可以用于药学应用中，其已经在2004年10月8日提交的美国专利申请US-2005-0107426-A1中得到公开。作为选择，可以将孟鲁司特酸通过已知方法转化成各种盐，其中优选钠盐。

[0055]应当包括几个重要的观察结论：

a)铈(III)化合物的作用在其它用于制备孟鲁司特的方法中也是实质性的，该方法中将卤化甲基镁用于酯基上的还原性甲基化。例如，在较早公布的专利申请US-2005-0245568-A1中公开并且在上文概述的将化合物(2)转化成式(1)的孟鲁司特可能遭受形成稳定的酮中间体的相同问题，所述酮中间体分别具有式(13)和(14)，

并且可能会在期望产物中形成杂质。向卤化甲基镁中加入三氯化铈，以及优选加入活化过的三氯化铈，是显著使孟鲁司特中的该杂质的量减到最少的措施。

b)在根据本发明制备孟鲁司特的反应过程中使副产物，特别是化合物(12)减到最少的重要性，从式(12)的副产物基本上经历与主要试剂相同的反应路径的发现中变得明显。因此，每当在化合物(4)中作为杂质存在，它同样与化合物(5)反应，并且形成式(13)的杂质，通常是式(13a)的甲基酯。

在产生孟鲁司特酸的常规条件下皂化时，它也被皂化以形成式(14)的杂质，其很难从最终的孟鲁司特中除去。

[0056]最后，应当还注意到，实质上使用卤化甲基镁作为与酯基反应的试剂的任何用于制备孟鲁司特的生产方法都会面临形成类似于上述式(12)化合物的相应酮杂质的问题，特别是形成化合物(13)和(14)的问题。因此，必须针对化合物(12)、(13)和/或(14)的存在监测上述反应方法而且必须采取适当措施从而抑制它们的形成。所述措施之一是如上举例说明的向卤化甲基镁中加入铈(III)盐，但是不排除也可能找到其它方法，包括纯化方法。因此，化合物(12)、(13)和(14)本身是有用的化学产物，因为它们可以在监测孟鲁司特制备方法的步骤中充当参照标准，特别是当从化合物(20)起始时。因而，可以如此方式有利地改进从化合物(20)制备孟鲁司特的方法，该方式是监测相关制备步骤(例如将化合物(20)、(11)、(2)或(2a)作为底物用于与卤化甲基镁反应的步骤)的化合物(12)、(13)和(14)组中的合适成员的存在，并且除非该相关化合物的含量在规定极限以下，否则不会开始后继的反应步骤，所述规定极限可以是小于5％但是优选小于1％。因此，监测之下或没有监测的上述方法能够提供，并且优选确实提供任何的杂质(12)、(13)和/或(14)的含量低于1％，和/或具有高于99％的色谱纯度的孟鲁司特。上述高纯度在药物生产中是有利的。

[0057]因为本发明的几个方面可以用于孟鲁司特的其它相关合成中(其不包括式(11)的硫代内酯化合物)，下列流程图举例说明例如铈盐的使用、化合物(5b)的使用、化合物(20)的纯化、某些种类的杂质的监测等等对于多种合成方案的广泛适用性，其全都被认为是本发明的一部分。

[0058]应当理解所示的试剂不是强制性的而且没有说明全部的步骤或条件。此外，虽然所有化合物在该方案中都来源于化合物(20)，但是实际上许多中间体化合物例如化合物(4)和(2)可以例如通过Belley等一般教导的方法由其它原料制成。

[0059]一旦形成孟鲁司特，往往期望将它纯化至例如药学上可接受的品质。通常，在孟鲁司特酸转化成钠盐之前将它纯化。该阶段的纯化与在最终的孟鲁司特钠下进行纯化的话将会出现的情况相比更容易和更有效。已知孟鲁司特酸可以用二环己基胺转化成盐，由此该转化显示出纯化效果。然而，本发明人发现可以有效纯化粗制孟鲁司特酸而无需将其转化成盐。该改进的方法包括下列步骤中的至少之一：

i)将孟鲁司特酸的甲苯溶液通过极性吸附剂，例如硅胶过滤，任选地接着沉淀；以及

ii)避光从质子溶剂例如乙醇中结晶。

[0060]甲苯是用于结晶的有利溶剂，因为与许多其它溶剂相反，基本上不会出现双键的反式-顺式异构化。所述极性吸附剂有效除去氧化产物，当合成方法中使用不稳定的中间体(4)时特别形成该氧化产物。醇溶剂有效除去来自化合物(4)和(5)缩合的副产物，特别是通过环丙烷环的重排形成的产物。没有光存在使反式-顺式异构化减到最少。

[0061]有利地，两个步骤都在所述纯化方法中进行。使用多于一个步骤时，该步骤可以以任何顺序采用而且任一步骤可以重复一次或多次。这样，可以获得纯度大于99％，以及甚至大于99.5％的孟鲁司特。

[0062]可以将孟鲁司特通过已知技术转化成孟鲁司特盐，例如钠盐。孟鲁司特钠盐的有用固态形式是无定形形式。它可以通过使孟鲁司特钠与脂族C₅-C₁₀直链或支化烃溶剂例如石油醚、己烷、庚烷及其混合物接触，并且沉淀无定形孟鲁司特钠而制成。正庚烷一般是优选的溶剂。通常(至少)在与孟鲁司特钠接触的过程中搅拌该溶剂。在一种有利的方式中，将孟鲁司特酸如下转化成孟鲁司特钠：使其与氢氧化钠或醇钠在与水可溶混的有机溶剂中接触，接着除去该溶剂并且将浓缩物(其通常是液体或油状物)缓慢加到搅拌下的烃液体中，由此沉淀无定形孟鲁司特钠。沉淀温度有利地是环境温度。

具体实施方式

[0063]经由下列非限制性实施例进一步描述本发明。

[0064]在整个说明书中并且除非有相反规定，所有式中与7-氯-2-喹啉基环相连的双键都具有与孟鲁司特中相同构型的两个非氢取代基。

实施例1-化合物(11)

步骤1-化合物(20)

[0065]将500克2-((3S)-3-[2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基]-苯基)-3-羟基丙基)-苯甲酸甲酯一水合物[化合物(18)]放入反应器中并且加入3000毫升甲苯。共沸蒸馏出甲苯/水混合物(800毫升)。然后将甲苯溶液冷却至室温。溶液含480.11克无水物(18)。

[0066]向该溶液中，在室温下加入227.0毫升三乙胺并且滴加110.2毫升甲烷磺酰氯以使得反应温度不超过40℃。随后在25-30℃搅拌反应混合物1小时。然后向该反应混合物中加入605毫升三乙胺接着在室温下在5分钟内加入156毫升硫代乙酸。随后将反应混合物加热至40-45℃达3.5小时。向反应混合物中加入1000毫升水并且将它搅拌15分钟。分离各层，随后用2×1000毫升盐水洗涤有机层并且通过真空蒸馏将大部分甲苯蒸馏掉。将所得溶液过滤并且在旋转蒸发器上蒸发残余甲苯至干，产生粗制化合物(20)的橙棕色油状残余物。

产量：588克(104.3％)

步骤2-化合物(11)

在氩气下操作。

[0067]将24.40克化合物(20)(来自实施例1的粗产物)溶解在260毫升无水甲苯(从二苯甲酮/Na中蒸馏)中。将溶液冷却至0-5℃(冰/水浴)。将乙醚中的MeMgI 41毫升滴加到溶液中以使得温度不超过5℃(经过20分钟)。搅拌反应混合物并且冷却至0-5℃。通过HPLC监测反应。在4.5小时后终止反应并且在外部冷却下缓慢加入200毫升水。随后用12毫升冰醋酸将反应混合物酸化。分离各层并且用100毫升甲苯萃取水层。合并有机萃取物并且在硫酸镁上干燥。过滤混合物并且蒸发溶剂至干(加热至45℃的浴)，其产生25.52克粗制化合物(11)。

¹H NMR(溶剂：CDCl₃，磁场[MHz]：400)

实施例2-化合物(11)

在氩气下操作。

[0068]将24.50克化合物(20)溶解在180毫升无水甲苯(从二苯甲酮/Na中蒸馏)中。将溶液冷却至0-5℃(干冰/水浴)。将THF中的3M MeMgCl 41毫升滴加到溶液中以使得温度不超过5℃(经过30分钟)。搅拌反应混合物并且冷却至0-5℃。没有观察到沉淀。通过HPLC监测反应。反应混合物变向混浊-轻微沉淀。在3小时后终止反应并且在外部冷却下缓慢加入100毫升水。随后用3毫升冰醋酸将反应混合物酸化至pH＝4-5。分离各层并且在无水硫酸镁上干燥有机萃取物。过滤混合物并且蒸发溶剂至干(45℃热浴)，其产生20.05克粗制硫代内酯(11)碱。

HPLC-蒸发之后-80.69％

实施例3-化合物(11a)

[0069]在40℃将2.586克硫代内酯(11)溶解在18毫升甲苯中。将溶液冷却至室温并且在搅拌下加入7.1毫升1M HCl水溶液。在室温搅拌混合物2小时。通过抽吸分离沉淀出的固体物质并且用5毫升甲苯洗涤和在室温下干燥。

HPLC：95.43％

产量：1.43克(63％)

实施例4-化合物(11a)

[0070]在40℃将2.182克硫代内酯(11)溶解在15毫升甲苯中。将溶液冷却至室温并且在搅拌下加入10毫升1M HCl水溶液。出现稠密的沉淀因此用5毫升甲苯稀释该混合物。在室温搅拌混合物2小时。通过抽吸分离沉淀出的固体物质并且用5毫升甲苯洗涤和在室温下干燥。

HPLC：87.56％

产量：1.48克(77.26％)

实施例5-化合物(11)

[0071]将9.6毫升NaHCO₃的5％水溶液放入25毫升烧瓶中并且加入10毫升甲苯。搅拌混合物并且将1.43克化合物(11a)分几份加入。将悬浮液加热至40℃(加热至42℃的油浴)1.5小时(所有固体物质完全溶解)。分离各层并且用5毫升甲苯萃取水层。合并甲苯萃取物并且在无水硫酸镁上干燥。过滤混合物和蒸发溶剂至干(加热至45℃的浴)，其产生泡沫状带棕色的固体物质。

产量：0.132克(89.90％)

HPLC：91.93％

实施例6-化合物(4)

在氩气氛围下操作

[0072]将0.450克粉状无水氯化铈(III)与1.44毫升无水THF混合并且在室温下搅拌混合物16小时。随后将混合物冷却至0℃并且滴加(经过5分钟)0.96毫升MeMgCl(3M THF溶液)。在0℃搅拌混合物2.5小时。同时将0.234克硫代内酯(11)与7毫升无水甲苯混合并且将混合物加热至60℃直至所有固体物质溶解为止。将溶液冷却至室温并且随后滴加(经过5分钟)至0℃下的有机金属试剂的混合物中。搅拌反应混合物并冷却至0℃。通过HPLC监测反应进程：

50分钟之后：R_T＝13.12分钟-94.54％

[0073]在1小时后终止反应并且在外部冷却下将它用2.5毫升1M HCl水溶液猝灭至pH＝4-5。颜色从橙色变成淡黄。在室温搅拌混合物15分钟并且使各层分离。用2×10毫升乙酸乙酯萃取水层。合并有机萃取物并且用10毫升盐水和用10毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤。随后用硫酸钠干燥有机层。过滤混合物并在旋转蒸发器上蒸发溶剂(加热至45℃的浴)，其产生部分结晶的黄色残余物。

粗物质产量：0.23克(93％)

实施例7-化合物(11a)

步骤1

[0074]将化合物(20)(254.3克)溶解在无水甲苯(1870毫升)中。将溶液冷却至0-5℃。通过滴液漏斗将MeMgCl在四氢呋喃中的3M溶液(420毫升)滴加到化合物(20)的溶液中以使得温度不超过5℃(经过40分钟)。搅拌反应混合物并冷却至0-5℃。通过HPLC监测反应。

[0075]在3小时后终止反应并且在外部冷却下将冰醋酸(72毫升)缓慢加到反应混合物中(起泡)。中断冷却和搅拌反应混合物10分钟。它随后用水(500毫升)稀释并且在室温下将所得的混合物搅拌15分钟。分离各层并将有机萃取物储存在深色烧瓶中。将它用于后面的步骤而不进一步纯化或分离。

步骤2

[0076]向步骤1中制成的硫代内酯碱的溶液中缓慢加入浓HCl(54毫升)。在室温搅拌混合物1.5小时然后在0-5℃搅拌又1小时。通过抽吸分离沉淀出的固体物质并且用甲苯(2×150毫升)洗涤滤饼。在室温干燥固体硫代内酯盐酸盐。

实施例8-化合物(4)

在氩气下和在干燥过的玻璃装置中操作。

[0077]将2.15克粉状无水三氯化铈悬浮在6.90毫升无水四氢呋喃中而且在实验室温度下搅拌混合物19小时。将白色悬浮液冷却至0℃以及滴加氯化甲基镁(4.5eq.)在四氢呋喃中的3M溶液2.91毫升。在0℃搅拌该混合物1.5小时并且在20分钟期间滴加14.60毫升无水甲苯中的1.00克化合物(20)(纯度87％，1.938mmol)。在0℃搅拌混合物265分钟，然后在冰箱(8℃)中放置过夜(19小时)。通过HPLC发现反应未完全时，滴加氯化甲基镁(3eq.)在四氢呋喃中的3M溶液1.94mg。接下来的2.5小时在8℃搅拌该混合物。

[0078]向反应混合物中，在8℃下加入15毫升水并且搅拌该混合物15分钟。通过冰醋酸调节pH值到4-5(大约4毫升)，过滤混合物，分离滤液的各层并用10毫升甲苯萃取水层。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层并且过滤。

最后浓缩该甲苯溶液。

产量：1.10克

实施例9-化合物(4b)

[0079]用8.5mmol化合物(20)起始，根据实施例8制备化合物(4)的甲苯溶液。

[0080]向该溶液(大约100毫升)中，在室温和搅拌下分几份加入对甲苯磺酸一水合物(1.5克)。在室温搅拌混合物1小时。加入25毫升乙酸乙酯并在接下来的20分钟搅拌该混合物。

[0081]经由过滤收集固体并用10毫升乙酸乙酯洗涤。

产量：2.75克，96％纯度。

实施例10-孟鲁司特(化合物(1))

[0082]将1.00克甲苯磺酸盐(4b)悬浮在5.00毫升无水四氢呋喃和13.00毫升甲醇的混合物中。然后，加入0.42克化合物(5a)。向搅拌过的混合物中，在20℃下40分钟的期间内滴加0.251克甲醇钠在3.0毫升甲醇中的溶液。在实验室温度搅拌该混合物21.5小时。然后，立刻加入1.5毫升水中的0.31克氢氧化钠并且将混合物在55℃加热105分钟。接着加入10毫升甲苯以及在旋转真空蒸发器(50℃)上除去挥发性溶剂(甲醇、四氢呋喃)。加入6毫升水以及用0.5毫升冰醋酸调节pH值到5。搅拌混合物15分钟然后使它静置以便层分离。在氩气下用2×10毫升甲苯萃取水层。

[0083]将合并的有机层浓缩，加入5毫升二氯甲烷并再次浓缩。将残余物与10毫升甲苯混合，加热至35℃，用孟鲁司特晶体作晶种并保持该温度20小时。在将混合物冷却至20℃之后过滤，用2×2毫升甲苯洗涤固体。固体结晶产物在避光下在20℃干燥。

产量：0.47克。纯度(HPLC)96.93％。酮化合物(14)的含量为0.03％。

实施例11-化合物(4)

[0084]将98克无水氯化铈(III)与370毫升无水四氢呋喃混合并且在20-25℃搅拌混合物13小时。然后将混合物冷却至0-5℃并在5分钟内滴加氯化甲基镁在四氢呋喃中的3M溶液132毫升。在0-5℃搅拌该混合物2.5小时。

[0085]分开地，将50.5克化合物(11)放入2升烧瓶中并在20-25℃搅拌下溶解在550毫升无水四氢呋喃中。然后将溶液冷却至-10到-15℃并且在-10到-15℃下经过3分钟向化合物(4)的溶液中加入已制成的预先冷却过的氯化铈/氯化甲基镁混合物。在HPLC控制下在相同温度下搅拌该混合物，并在50分钟后终止反应。2分钟内在-5至0℃下将36毫升冰醋酸在250毫升水中的溶液缓慢加到反应混合物中并在室温搅拌该混合物15分钟。分离各层并用100毫升四氢呋喃洗涤水层。合并的有机萃取物用3×100毫升饱和NaHCO₃水溶液和用200毫升盐水洗涤，由硫酸镁干燥并过滤产生950毫升化合物(4)在四氢呋喃中的溶液。纯度：96.00％(HPLC，IN)

实施例12-(20)的固态酸加成盐

a)化合物(20a)

[0086]将152克化合物(20)于457克乙酸乙酯混合并将混合物加热至65-70℃。将气态HCl(至少1摩尔当量)鼓泡通过搅拌过的溶液(NB.作为选择，也可以使用HCl在乙酸乙酯、乙醇或异丙醇中的饱和溶液)。将所得悬浮液冷却至0-5℃并搅拌2小时。经由过滤分离该形成的晶体并用冷的乙酸乙酯洗涤。减压下在60℃干燥晶体12小时。产量：153克黄色晶体，m.p.168℃。

b)化合物(20b)

[0087]将15.6克化合物(20)和24克丙酮在搅拌下加热至30-40℃。向溶液中加入5.3克苯磺酸。在大约3分钟后，晶体开始分离。将悬浮液冷却至25℃并搅拌30分钟。经由过滤分离固体产物并用冷却过的丙酮洗涤。减压下在60℃干燥晶体12小时。产量：9克黄色晶体，m.p.96-97℃。

c)化合物(20c)

[0088]将17.9克化合物(20)悬浮在16克丙酮和47克异丙醇的混合物中并在搅拌下加热该混合物至60℃。加入7.3克对甲苯磺酸一水合物，将所得混合物冷却至25℃并搅拌8小时。经由过滤分离晶体并用20克冷却过的异丙醇洗涤。减压下在60℃干燥晶体12小时。产量：12.4克黄色晶体，m.p.78.5℃。

d)化合物(20d)

[0089]将17.2克化合物(20)与120克丙酮混合并在搅拌下缓慢加入3.7克98％硫酸。将混合物冷却至25℃。经由过滤分离固体产物并用20克冷却过的丙酮洗涤。减压下在60℃干燥晶体12小时。产量：4.1克黄色晶体，m.p.90℃。

实施例13-化合物(5b)[R＝甲基]

在氩气下操作。

[0090]将14.71克化合物(15)[R＝甲基]溶解在41毫升无水吡啶中。将混合物冷却至0℃并在7分钟内分部分加入25.05克对甲氧基苯磺酰氯以使得温度不超过7℃。在0℃搅拌混合物6小时。由TLC(硅胶60 F254Me rck，甲苯中10％丙酮(v/v)，UV 254nm)监测转化率。在-10℃用100毫升二氯甲烷稀释混合物，缓慢加入34.2毫升浓HCl以使得温度不超过0℃并且使形成的两层分离。用50毫升二氯甲烷萃取水层(pH＜1)并用50毫升水、50毫升饱和NaHCO₃水溶液和50毫升盐水洗涤合并的有机层。由MgSO₄干燥有机层并在35℃和20托下蒸发挥发物。产量：34.12克浅黄色油状物。

实施例14-孟鲁司特(1)

[0100]将1.89克化合物(5b)溶解在15毫升甲苯中并将溶液冷却至5℃。然后，加入3.5毫升甲醇钠的24％甲醇溶液。在相同温度下，在6分钟期间内滴加2.37克化合物(4)在44毫升四氢呋喃中的溶液。在HPLC控制下在10℃搅拌该混合物23小时。

[0101]将混合物冷却至0℃。然后加入1.44毫升乙酸在25毫升5％含水NaCl中的溶液以使得温度不超过2℃。分离澄清水层并用4×20毫升含2％NaHCO₃和5％NaCl的水溶液洗涤有机层，然后用20毫升盐水洗涤。接着在MgSO₄上干燥有机层、过滤以及减压下在45℃蒸发挥发物。将所得的黄色油状物溶解在3毫升热的甲苯中并在室温搅拌该混合物过夜。过滤出固体沉淀并干燥，其产生2.48克浅黄色固体。

实施例15-孟鲁司特的纯化

[0102]在96℃下将19.7克孟鲁司特(纯度93.2％)溶解180毫升甲苯中并冷却该溶液至65℃。加入2.0克硅胶(Merck，SiO₂ 60，40-63微米，230-400目)并搅拌混合物10分钟。过滤出硅胶并用20毫升热的甲苯(65℃)洗涤。将滤液逐渐冷却至28℃，过滤沉淀出的固体产物并用2×5毫升冷的甲苯洗涤。产量：16.39克预纯化的孟鲁司特，纯度(HPLC，IN)为97.54％，光学纯度(HPLC，手性柱)为99.5％。

[0103]在100℃下将16.10克预纯化的孟鲁司特溶解在160毫升甲苯中并将混合物逐渐冷却至25℃。过滤出固体产物并用2×5毫升冷的甲苯洗涤。产量：15.43克纯化过的孟鲁司特，纯度(HPLC，IN)98.24％。

[0104]在80℃(浴温)和没有光存在下将15.20克纯化过的孟鲁司特溶解在77毫升纯乙醇中并将混合物冷却至25℃。过滤出固体产物并用2×5毫升冷的乙醇洗涤。产量：12.97克纯孟鲁司特，纯度(HPLC，IN)为99.0％，光学纯度为99.65％。

实施例16-孟鲁司特钠无定形物

[0105]在50℃将2.0克孟鲁司特溶解在5毫升甲苯-甲醇混合物(4∶1v/v)中。在搅拌下冷却该混浊溶液至25℃。该温度下，20分钟内滴加0.33毫升NaOH水溶液(0.15克，3.75mmol)。将溶液保持在该温度30分钟，加入0.05克活性炭并使悬浮液滤过硅藻土过滤器。用2×2毫升甲苯洗涤该硅藻土。减压下在浴温38℃下将合并的溶液蒸发几乎至干。获得黄色粘性的油状物。

[0106]将该油状物滴加至10毫升搅拌过的正庚烷中并在25℃下搅拌15分钟。形成白色沉淀。然后在接下来的17小时在25℃搅拌该混合物。通过抽吸过滤出沉淀，用2×10毫升正庚烷洗涤并在避光下在室温干燥。产生1.85克白色无定形固体。

实施例17-化合物(11)的制备和纯化

[0107]将3.10千克化合物(20a)(纯度95％)溶解在31升无水甲苯中。将溶液冷却至0℃并在60-75分钟期间向溶液中滴加5.84升在THF中的3M MeMgCl以使得温度不超过5℃。升高温度至15℃并在15℃搅拌反应混合物3小时。然后缓慢加入18升水。放出水层，随后用在13.0千克水中的1.50千克冰醋酸将反应混合物酸化至pH＝4-5。分离各层并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取有机萃取物，然后在减压下(35℃)部分浓缩至大约一半。将浓缩过的溶液加热至85℃，加入3.0千克乙酸乙酯和2.0千克乙醇并冷却该回流混合物至0℃。过滤出固体产物，产生1.6千克粗制硫代内酯(11)碱(HPLC纯度＞95％)。

60℃下将该硫代内酯碱溶解在7.5千克四氢呋喃中，搅拌下在30分钟内加入甲醇(7.5千克)并缓慢冷却溶液至0℃。过滤沉淀出的固体并用500克甲醇洗涤。获得HPLC纯度＞99％的1.56千克化合物(11)。

[0108]上文提及的各篇专利、专利申请、和期刊文章通过引用并入本文。已经如此描述了本发明，对于本领域技术人员而言将会显而易见的是，在不背离本发明精神的情况下可以使本发明以多种方式变化，而且所有这些改变都包括在如下列权利要求中所述的本发明的范围内。

Claims (41)

1.一种制备式(1)或(1a)的化合物的方法，

其中，R为C₁-C₄烷基，

所述方法包括使式(11)的化合物

或其酸加成盐与选自氯化甲基镁、溴化甲基镁、碘化甲基镁及其组合的卤化甲基镁反应的步骤，形成式(4)的化合物

或其酸加成盐。

2.根据权利要求1的方法，其中所述反应采用至少2，优选至少3摩尔当量的所述卤化甲基镁。

3.根据权利要求1或2的方法，其中在铈(III)盐的存在下进行所述反应。

4.根据权利要求1-3的方法，其中在进一步包含醚共溶剂的惰性溶剂中进行所述反应，优选通过与该醚溶剂接触来活化所述铈(III)盐。

5.根据权利要求1-4的方法，其中在包含甲苯和四氢呋喃的溶剂体系中，采用3-8当量的所述卤化甲基镁，并且在三氯化铈(III)的存在下进行所述反应。

6.根据权利要求1-5的方法，其进一步包括以下步骤：

任选地纯化所述式(4)的化合物；以及

使式(4)的化合物与式(5)的化合物反应

其中，R为氢或C₁-C₄烷基，并且优选甲基，以及L为选自卤素、烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基的离去基团，形成式(1)或(1a)的化合物。

7.根据权利要求6的方法，其中所述离去基团是对甲氧基苯磺酰氧基。

8.根据权利要求6或7的方法，其中所述纯化步骤包括将所述式(4)的化合物以酸盐的形式结晶。

9.根据权利要求8的方法，其中用选自盐酸、甲苯磺酸和苯磺酸的酸形成所述酸盐。

10.根据权利要求1-9的方法，其中将所述式(1a)的化合物水解以形成式(1)的化合物或其盐。

11.根据权利要求1-10的方法，其进一步包括使式(20)的化合物

与选自氯化甲基镁、溴化甲基镁和碘化甲基镁的卤化甲基镁反应，形成所述式(11)的化合物，其中优选在烃溶剂和醚共溶剂的混合物中进行所述反应。

12.根据权利要求11的方法，其中将所述化合物(11)以固态从反应混合物中分离。

13.根据权利要求11或12的方法，其中在与卤化镁接触之前将所述化合物(20)纯化，优选通过将化合物(20)转化成酸加成盐进行纯化，所述酸加成盐有利地选自盐酸盐(20a)、苯磺酸盐(20b)、对甲苯磺酸盐(20c)和硫酸盐(20d)。

14.根据权利要求1-13的方法，其还包括通过将所述化合物(11)转化成酸加成盐、分离该酸盐并且中和该盐，将化合物(11)纯化。

15.根据权利要求14的方法，其中所述盐是式(11a)的盐酸盐

16.根据权利要求15的方法，其中将所述盐(11a)在中和之前以固态从反应混合物中分离。

17.根据权利要求14-16的方法，其进一步包括在中和之后以固态分离所述化合物(11)。

18.根据权利要求1-17的方法，其中将化合物(11)从溶剂中结晶，该溶剂包含环醚液体(例如四氢呋喃或二噁烷)与优选选自C1-C4醇(例如甲醇或乙醇)、C2-C6酯(例如乙酸乙酯)、C4-C8烃(例如甲苯)或C3-C8酮(例如丙酮)及其混合物的第二种液体的混合物。

19.根据权利要求18的方法，其包括将化合物(11)溶解在热的溶剂混合物中接着冷却该溶液、通过将所述第二种液体作为抗溶剂加到化合物(11)的环醚液体溶液中或通过这些技术的组合。

20.根据权利要求11-19的方法，其中针对式(12)、(13)和/或(14)化合物的存在，监测与氯化甲基镁、溴化甲基镁或碘化甲基镁的反应

并且优选以使得这些化合物任一种的含量在5％以下，优选小于1％的方式调整反应条件。

21.根据权利要求1-20的方法，其包括纯化式(1)的孟鲁司特酸，该纯化包括以下步骤：

i)将孟鲁司特酸的甲苯溶液通过极性吸附剂，例如硅胶过滤，并且任选地使孟鲁司特酸沉淀；和/或

ii)使孟鲁司特酸避光从质子溶剂例如乙醇中结晶。

22.一种方法，其包括使式(11)的化合物

或其酸加成盐与选自氯化甲基镁、溴化甲基镁、碘化甲基镁及其组合的卤化甲基镁反应，形成式(4)的化合物

或其酸加成盐，优选其中所述反应采用至少2，优选至少3摩尔当量的所述卤化甲基镁。

23.根据权利要求22的方法，其中在铈(III)盐的存在下进行所述反应，优选通过与醚溶剂接触来活化该铈(III)盐。

24.根据权利要求22或23的方法，其中在进一步包含醚共溶剂的惰性溶剂中进行所述反应，优选在包含甲苯和四氢呋喃的溶剂体系中，采用3-8当量的所述卤化甲基镁，并且在三氯化铈(III)的存在下进行所述反应。

25.一种制备式(11)的化合物和/或其酸加成盐的方法，其包括使式(20)的化合物

与选自氯化甲基镁、溴化甲基镁或碘化甲基镁的卤化甲基镁反应，形成式(11)的化合物：

并且任选地将化合物(11)转化成酸加成盐，优选转化成盐酸盐(11a)，其中优选在烃溶剂和醚共溶剂的混合物中进行所述反应。

26.根据权利要求25的方法，其中将所述化合物(11)以固态从反应混合物中分离。

27.根据权利要求25或26的方法，其中在与卤化镁接触之前纯化所述化合物(20)，并且优选所述纯化包括将化合物(20)转化成酸加成盐，所述酸加成盐有利地选自盐酸盐(20a)、苯磺酸盐(20b)、对甲苯磺酸盐(20c)和硫酸盐(20d)。

28.一种纯化化合物(11)的方法，其包括将所述化合物(11)转化成酸加成盐、分离该酸盐并且中和该盐。

29.根据权利要求28的方法，其中所述盐是式(11a)的盐酸盐

并且优选将所述盐(11a)在中和之前以固态从反应混合物中分离，和/或优选在中和之后以固态分离所述化合物(11)。

30.一种纯化所述化合物(11)的方法，其包括使化合物(11)从溶剂中结晶，所述溶剂包含环醚液体(例如四氢呋喃或二噁烷)与优选选自C1-C4醇(例如甲醇或乙醇)、C2-C6酯(例如乙酸乙酯)、C4-C8烃(例如甲苯)或C3-C8酮(例如丙酮)及其混合物的第二种液体的混合物。

31.根据权利要求30的方法，其包括将化合物(11)溶解在热的溶剂混合物中接着冷却该溶液、通过将第二种液体作为抗溶剂加到化合物(11)的环醚液体溶液中或通过这些技术的组合。

32.一种从式(20)的化合物制备孟鲁司特的方法，其中一个反应步骤包括针对所述化合物(12)、(13)或(14)的存在监测所述与氯化甲基镁、溴化甲基镁或碘化甲基镁的反应。

33.根据权利要求32的方法，其中使氯化甲基镁、碘化甲基镁或溴化甲基镁与式(11)或(20)或(2)或(2a)的化合物反应。

34.一种纯化所述式(20)化合物的方法，其包括将粗化合物(20)转化成酸加成盐，优选转化成盐酸盐(20a)，以固态分离该盐并且任选地将分离过的盐转化成碱。

35.一种纯化式(1)孟鲁司特酸的方法，其包括以下步骤：

i)将孟鲁司特酸的甲苯溶液通过极性吸附剂，例如硅胶过滤，并且任选地使孟鲁司特酸沉淀；和/或

ii)使孟鲁司特酸避光从质子溶剂例如乙醇中结晶。

36.式(11)的化合物：

或其酸加成盐，其中优选所述化合物为式(11a)的盐酸盐：

37.根据权利要求36的化合物，其中所述化合物为固态，任选地具有至少90％的纯度。

38.式(12)或(13)的化合物

其中，R为C₁-C₄烷基，优选为甲基。

39.式(4)化合物的酸加成盐，

优选式(4b)的甲苯磺酸盐

或式(4c)的苯磺酸盐

40.式(20)化合物的酸加成盐，

优选式(20a)的盐酸盐或式(20b)的苯磺酸盐，

41.权利要求36-40的化合物在制备式(1)或(1a)化合物中的用途

其中，R为C₁-C₄烷基。