CN101356158A - 用于制备孟鲁司特的新中间体及相关的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了应用式(5b)化合物制备下式的药用化合物孟鲁司特及其盐和衍生物的方法。
Description
根据35 U.S.C.§119(e),本申请要求2005年11月18日提交的系列号为60/737,752;2006年4月24日提交的系列号为60/794,429;以及2006年9月1日提交的系列号为60/824,382的美国临时专利申请的优先权利益,在此引入每篇临时申请的全文内容作为参考。
技术领域
[0001]本发明涉及药用物质孟鲁司特(montelukast)的合成,也涉及可用于合成的中间体和方法。
背景技术
[0002]孟鲁司特,化学名称为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫基]甲基]环丙烷乙酸,具有下式(1)的结构:
[0004]BELLEY等的美国专利第5,565,473号(也参见相应的EP 0480 717)公开了一类包括孟鲁司特及其盐的可药用化合物。U.S.5,565,473的实施例161结合实施例146公开了如下孟鲁司特钠的合成:
[0005]在此所用的THP是指四氢吡喃基。
[0006] U.S.5,565,473中提出了许多其它合成方案,用于制备未饱和的羟基烷基喹啉酸,其通常可包括孟鲁司特。然而,这些其它方案没有一个特别适用于制备孟鲁司特。例如U.S.5,565,473中的方法B包括将“通式(XII)”的化合物与式R2M的有机金属化合物反应,得到“通式(Ia)”的化合物。应用孟鲁司特相应的取代基,该方法将遵循下述方案,其中式(2)的化合物为“通式(XII)”的代表性化合物:
M提议为方法A中的MgBr或Li。唯一公开的制备“通式(XII)”化合物的方法不能合乎需要地制备孟鲁司特,即制备式(2)假定的化合物。特别地,方法B中的过程需要与“通式(XI)”化合物的偶联反应。如果应用到孟鲁司特相应的取代基,该反应将为如下:
但是如上所提议该方法不能立体选择性地提供R-构型的化合物(2),这是孟鲁司特合成所必需的。相反,只可获得外消旋产物,且没有提出如何将外消旋体拆分为单一对映异构体的方法。
[0007]制备孟鲁司特的适合方法由甲酯化合物(18)开始。
化合物(18)为现有技术已知的化合物(参见EP 480717中化合物XXVII),可通过EP 480717的实施例146的步骤1-2制得。可以分离得到固体形式的一水合物。
[0008]在2005年3月17日提交的专利申请号US-2005-0245568-A1中,式(20)的乙酰硫酯化合物
作为制备孟鲁司特的方法中的中间体公开,它可以由化合物(18)按以下反应方案中所示制得:
任选地在通过上述US-2005-0245568中的更充分描述的用肼处理将化合物(20)转化为硫醇化合物(3)后,
可将化合物(20)与式(5)化合物反应:
其中上式中R为氢或C1-C4烷基,且L为选自卤素或烷基-磺酰氧基或芳基-磺酰氧基的离去基团,以形成如US 5,565,473中的式(2)化合物,或式(2a)化合物:
其中,R为C1-C4烷基。因此,当式(5)中R为氢时,直接形成化合物(2)。当式(5)中R为C1-C4烷基时,则形成式(2a)化合物。L描述为通常代表氯、溴、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。在碱存在下且优选在惰性气体气氛下,在惰性溶剂中可进行本反应。如US 5,565,473所述,一般通过卤化甲基镁可以将式(2)和(2a)的化合物转化为孟鲁司特或其盐。
[0009]在可替代的反应途径中,它已公开于2005年3月17日提交的US-2005-0245569-A1中,如以下反应方案中所示,将化合物(20)与甲基锂在惰性溶剂例如四氢呋喃中反应,形成化合物(6):
[0010]在下一步骤中,通过与肼反应由式(6)化合物在原位制备化合物(4),随后可以将它转化为孟鲁司特。该反应方案可表示如下:
[0011]提供适合大规模生产的制备孟鲁司特的可替代途径和/或改进上述各种方法将是理想的。特别地,可达到良好收率和高纯度以及可以可靠地控制的方法对于工业药物化学来说是重要的。
发明内容
[0012]本发明提供几种新的化合物(包括用于制备孟鲁司特和/或孟鲁司特钠的新固体中间体)以及制备和应用它们的方法。
[0013]在第一方面,本发明涉及新的,优选固态,式(11)的硫代内酯化合物(它为(3R)-{3-[(E)-2(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基}-4,5-二氢-3H-苯并[c]硫杂-1-酮)及其盐:
[0014]在第二方面,本发明提供制备式(11)化合物的方法,包括以下顺序:
该方法包括化合物(11)的分离和(如果需要)纯化。
[0015]在第三方面,本发明提供一种应用化合物(11),优选由分离和/或纯化的化合物(11)制备孟鲁司特的方法。便利地,应用或转化化合物(11)为孟鲁司特包括以下顺序:
[0016]整个方法在提供适合的中间体方面具有优势,所述中间体可以以固态分离并纯化,并且对于由化合物(20)制备化合物(4)的生产方法来说不需要应用毒性肼。
[0017]本发明第四方面涉及化合物(4)的酸加成盐,尤其为化合物(4)的甲苯磺酸盐或苯磺酸盐。该盐可以固体分离,一般为结晶状态,这可有利于孟鲁司特的合成。
[0018]本发明第五方面涉及铈(III)化合物用于防止杂质和/或促使任何反应趋向完成的用途,所述反应发生在制备孟鲁司特或其中间体中卤化甲基镁(例如氯化甲基镁、溴化甲基镁、或碘化甲基镁)和酯基团之间的还原性甲基化反应期间。这样的反应包括将如上所述使式(20)、(11)、(2)或(2a)的化合物与卤化甲基镁反应。对于这些类型的反应,存在三价铈化合物,尤其为三氯化铈,可能是有益的。
[0019]本发明第六方面涉及式(5b)化合物:
其中,R为直链或支链的C1-C4烷基且优选为甲基。这些化合物可用于制备孟鲁司特的多种合成途径。
[0020]本发明第七方面涉及式(20)化合物的酸加成盐,尤其为盐酸盐和苯磺酸盐。这样的酸加成盐可用于化合物(20)的纯化。
[0021]本发明第八方面涉及纯化孟鲁司特酸的方法,它包括以下步骤中的至少一个:
i)通过极性吸附剂例如硅胶过滤孟鲁司特酸的甲苯溶液,并且任选地使孟鲁司特酸沉淀;以及
ii)在避光下使孟鲁司特酸从质子溶剂例如乙醇中结晶。两个步骤可以组合应用和/或可以将各个步骤重复一次或多次。
[0022]除非另有说明,遍及说明书中的化合物或式包括其碱以及酸加成盐。另外,各处所用的词“分离”是指将目标化合物从其环境的至少一部分中分开,以回收更浓缩形式的目标化合物。一般地,分离步骤涉及相分离技术,其中一个相中优先获得目标化合物,在该相中更容易回收更浓缩形式的目标化合物。分离技术的传统实例包括沉淀和/或结晶(例如固液分离),蒸发或馏出所有或部分溶剂(例如汽-液分离),液-液相分离法例如萃取或倾析等。虽然分离可以且常常确实具有纯化效果,但不要求它必需减少或除去杂质本身。
[0023]制备本发明化合物(11)的原料为式(20)的化合物,如以下反应方案所示,通过从甲酯化合物(18)开始的方法可以获得式(20)的化合物。
化合物(18)为已知的化合物。它可被分离为固体形式的一水合物。由于化合物(18)为完全确定的固体物质,它是用于孟鲁司特合合成的非常适宜的原料。
[0024]将化合物(18)转化为化合物(20)的合适方法包括以下顺序:
[0025]第一步,首先通过将化合物(18)中的OH-基团转化为反应性基团L例如烷基-磺酰氧基或芳基-磺酰氧基,优选甲磺酰氧基,使其不稳定。一般优选该产物为通式(19)的化合物和携带甲磺酰氧基的化合物(19a)。
甲磺酰化反应包括在惰性溶剂中在合适碱例如叔胺如三乙胺存在下将化合物(18)与甲磺酰氯接触。
[0026]然后在惰性溶剂中通过与硫代乙酸或其盐例如硫代乙酸钠或钾反应,将不稳定的化合物(19)转化为乙酰硫酯化合物(20)。如果应用硫代乙酸,通常也存在碱例如三乙胺。在这种方式中,不稳定的L-基团被CH3-CO-S-基团替换。该反应通常在适当惰性溶剂例如甲苯、二甲基甲酰胺或其混合物中进行,通常的反应温度为接近于且包括环境温度例如0-60℃。
[0027]在常规后处理反应混合物后,通常分离出的化合物(20)为游离碱,油状物。然而本发明人发现碱(20),虽然是非常弱的碱,但可以转化为酸加成盐,其中一些可分离为固体化合物。从这方面考虑,优选的盐为盐酸盐(20a)和苯磺酸盐(20b),
同样合适的盐为对-甲苯磺酸盐(20c)和硫酸盐(20d)。固体形式化合物(20)的分离通常与纯化效果有关,因为许多副产物留在反应混合物中。而且分离产物的光学纯度通常高于当化合物(20)游离碱形式分离时的光学纯度。
[0028]通过在适当溶剂例如C2-C8脂肪族酮例如丙酮、C2-C8脂肪族酯例如乙酸乙酯、C1-C4脂肪族醇例如异丙醇、C2-C6脂肪族酰胺如二甲基甲酰胺和它们的混合物中将化合物(20)与相应酸接触,可制备酸加成盐。接触的温度可以从-20℃至溶剂沸点。盐通常自发地沉淀,且可以在环境温度或在接近环境温度,一般在0-35℃分离得到。在化合物(20)以酸加成盐且优选为盐酸盐(20a)分离后,产物可具有99%化学纯度或和98%或更高的光学纯度。
[0029]分离后的化合物(20)的盐可以转回成游离碱或作为盐用于下一反应步骤中。这些步骤总的优势为化合物(20)以固体、稳定的且可很好处理的形式分离,分离盐使在下面的反应步骤前纯化化合物(20)成为可能。盐酸盐(20a)和苯磺酸盐(20b)因此形成本发明的特定方面。
[0030]然后可将化合物(20)或其酸加成盐转化为中间体化合物(11)。通常通过将化合物(20)与卤化甲基镁优选氯化甲基镁、溴化甲基镁、或碘化甲基镁反应进行该转化。一般地在惰性溶剂例如甲苯中与2-3摩尔当量的卤化甲基镁的醚溶液进行该反应。反应温度通常应不超过10℃,且优选为0℃~5℃,尽管尤其在反应后期可应用更高的温度。反应时间优选为1~6小时。反应过程可通过适合的分析技术例如HPLC监测。在反应完成后,将反应混合物用水(优选酸化水如稀乙酸)后处理,产物优选用有机溶剂萃取并将其从该溶剂中分离。
[0031]获得的粗固体产物(11),如果需要可进一步通过任何适合的技术例如通过结晶或通过柱色谱法纯化,以获得预期程度的纯度。有利地,通过从溶剂中结晶可纯化化合物(11),所述溶剂包括环醚液体(例如四氢呋喃或二噁烷)和选自C1-C4醇(例如甲醇或乙醇)、C2-C6酯(例如乙酸乙酯)、C4-C8碳氢化合物(例如甲苯)、C3-C8酮(例如丙酮)及其混合物的第二种液体的混合物。结晶可以如下进行:(i)通过将化合物(11)溶于热溶剂混合物中,随后冷却该溶液,(ii)通过向化合物(11)的环醚液体的溶液中,加入第二种液体作为抗溶剂,或(iii)通过这些冷却和抗溶剂技术的组合。替代选择地,通过使化合物(11)以酸加成盐形式结晶可以实现纯化。通常化合物(11)用有机或无机酸处理或与其混合以形成盐。例如用盐酸接触形成盐酸盐(11a)。
盐,优选盐酸盐(11a),可以从反应混合物中以固态分离得到,而大多数副产物和残余试剂留在母液中。这种盐通过用合适的有机或无机碱处理可以转回成游离碱,从而获得更高程度纯度的化合物(11),虽然为了进行下面的反应步骤不必需如此。
[0032]有利地,化合物(11)具有至少90%的化学和/或光学-纯度且甚至可表现出98%的纯度或更高。
[0033]式(11a)盐酸盐形成本发明的特定方面。产物(11),特别是其盐如(11a),可以储存在常规储藏条件而不丧失质量,这在工业规模上是尤其有利的。
[0034]在以下步骤中,将化合物(11)转化为孟鲁司特。在一般方案中,该过程要经式(4)中间体或其盐
在醚溶剂例如四氢呋喃中,任选在惰性共溶剂例如甲苯存在下,将化合物(11)用卤化甲基镁即氯化甲基镁、溴化甲基镁或碘化甲基镁处理,制备化合物(4)。需要至少2摩尔当量的甲基镁试剂,但可有利地应用3-8当量。反应温度通常在-15℃~15℃的范围。
[0035]已经发现严重量的杂质出现在该反应步骤中。该杂质为式(12)的酮,
它为化合物(11)开环反应的主要产物。可以期待这种酮将与剩余当量的卤化甲基镁反应,形成期望的叔醇(4),但即使是在大摩尔过量的卤化甲基镁存在下且延长处理时间,这也只会在一定程度上发生,通常10-20%酮留在反应混合物中。理论上这是因为化合物(12)易于烯醇化,其阻止化合物进一步反应。然而,已经发现通过向反应混合物中加入铈(III)盐如三氯化铈,可以使反应混合物中化合物(12)的形成降到最低,所述铈(III)盐抑制烯醇化因而提供化合物(12)更完全的转化。铈(III)盐可有利地为活化的铈(III)盐。通过在其使用前用醚溶剂例如环状醚,如四氢呋喃调节或温育铈(III)盐,可提高该盐的活性。作为这种调节的结果而具有提高活性的铈(III)盐为“活化的铈(III)盐”。便利地,将铈(III)盐加入环状醚优选四氢呋喃的溶液或混悬液中,其中在应用这种试剂前,让盐和环状醚相互接触至少4小时,通常至少8小时,且在一些实施方案中至少12小时。在这种方式中,铈(III)盐的活性基本上得到提高;允许“活化的铈(III)盐”的应用。在氯化甲基镁或溴化甲基镁的情形下,观察到活化的铈(III)盐的存在是尤其重要的,因为这两种卤化物否则会提供很低的转化率。铈化合物的量至少为一个摩尔当量,且有利为2-4摩尔当量。通过应用铈(III)盐,且优选活化的铈(III)盐,留在反应混合物中酮化合物(12)的量可小于5%,且甚至小于1%。反应过程可通过适合的分析技术例如HPLC监测。
[0036]在常规后处理(通过酸化水分解含镁络合物)后,在惰性溶剂中的化合物(4)溶液可立即用于下一反应步骤或可先将惰性溶剂蒸发。然而,通常分离得到的化合物(4)为盐,如以下更详述描述的。
[0037]在可替代方法中,通过应用相当过量的卤化甲基镁,尤其碘化甲基镁,化合物(4)也可由化合物(20)直接制得而不用分离出化合物(11)。这种方法提示在CN 1420113A中。在这种方法中,出现酮杂质(12)同样的问题,因为也生成相当量(5-10%)在该杂质。已经发现铈(III)盐如三氯化铈,且优选为上述定义的活化铈(III)盐,可用于活化卤化甲基镁。通过这种方式,酮杂质的量令人意外地降到最低,这种方法相当大地得到改良。此外,在这种改进后,氯化甲基镁或溴化甲基镁可用于该反应,因为已观察到在CN 1420113A公开的条件下只有碘化甲基镁起反应。
[0038]化合物(4),当通过上述任何合成方法制备时,通常不能分离得到固态碱。因此,每当需要时,其纯化是个问题。然而化合物(4)可以转化为酸加成盐(为晶体)。通过将晶体盐从反应混合物沉淀析出,化合物(4)的总纯度得到提高,因为许多副产物且尤其是酮杂质依然留在溶液中。
[0039]可以以固态沉淀析出的化合物(4)的适当盐为盐酸盐(4a)、甲苯磺酸盐(4b)和苯磺酸盐(4c)。
[0040]在有利的方式中,通过使化合物(4)的溶液,例如其甲苯溶液与相当量的相应酸在环境温度反应,可以制得固态化合物(4)的盐且尤其为化合物(4a)、(4b)或(4c)。为了改良这种方法,可以随后加入引起或促进沉淀的抗溶剂(例如乙酸乙酯)。
[0041]在一个实例中,最初80%纯度的化合物(4)通过这种简单的方法可以提高得到96%纯度沉淀的甲苯磺酸盐(4b)或苯磺酸盐(4c)。特别地,这种方法可以从产物中除去不希望有的酮-杂质。
[0042]此外,盐是长期储藏化合物(4)的适当手段,没有实质的分解(化合物(4)本身是非常不稳定的化合物)。根据这一方面,化合物(4b)和(4c)是特别适合的,因为它们可以分离为结晶稳定的物质。进一步地,盐(4a)、(4b)和(4c)可以充当分析标准,用于监测化合物(4)的质量和/或使用化合物(4)的反应的过程。
[0043]至于制备孟鲁司特方法中的其它步骤,通过用适当的碱中和可容易地将这种盐转回成化合物(4),或可以以该盐形式应用它。在下一步骤中,使化合物(4)(碱和/或其盐)进行与式(5)化合物反应
式(5)化合物中R可为氢或C1-C4烷基,且优选为甲基或乙基。离去基团L可为卤素或/和烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
[0044]硫醇中间体(4),如果没有转化为盐,非常容易发生自发副反应,尤其涉及硫醇基氧化成二硫基。因此每当在裂解步骤后应用碱(4),应当在其后即刻加入式(5)化合物以减少杂质/副产物;通常在三小时内且典型地在一小时内。相似地,如果(4)被转化为盐且重新转回成碱,那么与化合物(5)的反应应当在重新转回后相对立即地进行。这样的限时问题对于化合物(4)的盐是较不重要的,化合物(4)的盐甚至可以以固态贮藏以备后应用。后者对于这样的副反应是更稳定的,却依然保持与化合物(5)反应的足够反应性。实际上,如果化合物(4)以其碱形式应用,将它溶于/分散在醚溶剂如四氢呋喃中。
[0045]典型地,碱氢氧化物或醇盐,例如氢氧化锂或甲醇钠,充当(5)侧链亲核取代中的碱。该反应通常在溶剂中进行,所述溶剂典型为包含醇的溶剂混合物,比如甲醇/乙腈混合物或甲醇/四氢呋喃混合物。该反应通常在惰性气体如氮或氩气氛下进行。上述条件的组合可使不希望有的硫醇基氧化成二硫基的副反应降到最低。
[0046]在先前提及公开的专利申请中,用于制备孟鲁司特的优选通式(5)化合物为式(5a)的溴-酯。
然而,本发明人发现该化合物在期望的反应条件下经历严重的副反应,尤其是重排反应,产生环结构的环丁烷衍生物(5-1),通常随后产生结构的开环产物(5-2)。
[0047]两种副产物均有与化合物(5a)本身相似的反应性,因此产生与孟鲁司特结构相关的一系列杂质,只有在很费力的情况下才可能将其从期望的产物中除去。
[0048]根据这一方面,合成孟鲁司特的更优选试剂为式(5b)的对甲氧基苯磺酰氧基化合物
其中,R′为C1-C4直链或支链烷基且优选为甲基。
[0049]分子中对甲氧基的存在可提供给电子效应,该效应足以高以实现期望增强的稳定性,且足够低以维持与预期反应配偶体的反应。
[0050]甲酯[(5b),R=甲基]具有与相应溴-化合物(5a)相似的化学稳定性,但它比例如类似的甲磺酰氧基-、对甲苯磺酰氧基-或苯磺酰氧基化合物(它们是如此不稳定以至于只有在很费力的情况下才能分离它们)更稳定。这种化合物具有更低的发生以上溴-化合物所示的重排和开环反应趋向。而且它在常规波长254nm的紫外光线下,非常好检测,这可用于通过用UV检测的HPLC监测反应过程。因此,化合物(5b)且尤其甲酯构成本发明的特定方面。
[0051]化合物(5b)可通过本领域已知的制备通式(5)化合物的任何方法制得。特别地,它可通过使式(15)化合物
其中,R为C1-C4烷基,与对甲氧基苯磺酰卤,尤其对甲氧基苯磺酰氯反应,在碱优选吡啶存在下,根据以下方案制得:
[0052]它可用于制备孟鲁司特的任何方法,即不仅可用于与本发明优选的式(4)化合物的反应,而且例如也可用于应用式(2)或(3)作为反应配偶体的方法。
[0053]当与化合物(5)反应的产物为式(1a)酯化合物时,
其中,R为C1-C4烷基,且典型为甲基,通常通过水解转化以提供期望的孟鲁司特化合物(1)。优选的水解条件包括碱水解。有利地,化合物(4)与化合物(5)偶联后,在反应混合物中直接发生水解。为了实现它,反应混合物包括至少等摩尔量的水(水可以是加入的或可以是本身就存在的)。
[0054]该方法的最终产物为孟鲁司特酸。它本身可用于药物应用中,例如以固体形式应用,这已经公开在2004年10月8日提交的美国专利申请US-2005-0107426-A1中。可替代地,孟鲁司特酸可以通过已知的方法转化为多种盐,其中钠盐是优选的。
[0055]应包括以下几种重要的观察结果:
a)铈(III)化合物的作用在制备孟鲁司特的其它方法中也是实质性的,其中卤化甲基镁用于酯基的还原性甲基化作用。例如,化合物(2)向式(1)孟鲁司特的转化公开在早期公开的专利申请US-2005-0245568-A1中,且以上概述可遭变形成稳定的酮-中间体的同样问题,其分别具有式(13)和(14),
以及在期望的产物中可形成杂质。向卤化甲基镁中加入三氯化铈,优选活化的三氯化铈是使孟鲁司特中这种杂质的量基本上降到最低的一种措施。
b)据发现式(12)副产物经历与主要试剂基本上相同的反应途径,因而在根据本发明制备孟鲁司特的反应方法中使副产物且尤其为化合物(12)降到最少的重要性是明显的。因此,每当化合物(4)中存在杂质时,它也与化合物(5)反应,形成式(13)的杂质,通常为式(13a)的甲酯。
在常规条件下皂化反应,得到孟鲁司特酸后,其也可以皂化形成式(14)的杂质,将该杂质从最终孟鲁司特中除去是非常困难的。
[0056]总之,也应当指出制备孟鲁司特的任何生产方法(该方法应用卤化甲基镁作为与酯基的反应试剂),基本上会面临形成类似于上式(12)相应的酮-杂质的问题,尤其为形成化合物(13)和(14)的问题。因此,必须监测该反应过程的化合物(12)、(13)和/或(14)的存在,且必须采取适当的措施抑制它们的生成。这样的措施之一为如上例示向卤化甲基镁中加入铈(III)盐,但是这不排除也可以找到其它方法包括纯化方法。由此,化合物(12)、(13)和(14)本身为有用的化学产品,因为它们可在监测制备孟鲁司特方法的步骤中充当参考标准品,尤其是从化合物(20)开始反应时。因此,以这种方式由化合物(20)制备孟鲁司特的方法可有利地得到改良,该方式是监测有关生产步骤(例如应用化合物(20)、(11)、(2)或(2a)作为与卤化甲基镁反应的底物的步骤)中化合物(12)、(13)和(14)组中适当成员的存在,并且不开始进行以后的反应步骤,除非此相关化合物的含量低于规定的限度,所述限度可小于5%且优选小于1%。因此,有或没有监测的上述方法能够提供且优选确实提供孟鲁司特,其含有的任何杂质(12)、(13)和/或(14)的含量低于1%,和/或具有高于99%的色谱纯度。如此高的纯度在药物生产中是有利的。
[0057]因为本发明的多个方面均可用于孟鲁司特的其它相关合成(其不涉及式(11)硫代内酯化合物),下列流程图说明例如铈盐的应用、化合物(5b)的应用、化合物(20)的纯化、某些种类杂质的监测等,可广泛适用于多种合成方案,所有这些均被认为是本发明的一部分。
[0058]应当了解所示的试剂不是强制性的,也没有说明所有的步骤或条件。此外,虽然方案中所有化合物来自化合物(20),实际上,许多中间体化合物例如化合物(4)和(2)可由其它原料制得,例如通过Belley等所一般性教导的方法制得。
[0059]一旦形成孟鲁司特,常常期望将其纯化为例如药学上可接受的质量。通常,在将其转化为钠盐之前纯化孟鲁司特酸。在此阶段纯化比如果对最终孟鲁司特钠进行的纯化更容易且更有效。已知用二环己胺可以将孟鲁司特酸转化成盐,该转化因而显示出纯化效果。然而,本发明人发现在不将其转化为盐的情况下有效纯化粗制孟鲁司特酸是可能的。改良的方法包括下列步骤中的至少一个:
i)通过极性吸附剂例如硅胶将孟鲁司特酸的甲苯溶液过滤,任选地随后沉淀;以及
ii)在避光下,从质子溶剂例如乙醇中结晶。
[0060]甲苯是用于结晶的有利溶剂,因为它不同于许多其它溶剂,在双键上基本上不发生反式-顺式异构化作用。极性吸附剂可有效除去氧化产物,该氧化产物尤其在合成方法中应用不稳定的中间体(4)时生成。醇溶剂可有效除去化合物(4)和(5)缩合中产生的副产物,尤其为环丙烷环重排形成的产物。避光使反式-顺式异构化作用降到最低。
[0061]有利地,在纯化方法中进行所述两种步骤。这些步骤,当应用多于一个时,可以以任何次序应用,且任何步骤可以重复一次或多次。这样,可以获得的孟鲁司特的纯度大于99%,甚至大于99.5%。
[0062]孟鲁司特通过已知技术可转化成孟鲁司特盐,例如钠盐。孟鲁司特钠盐的有用固态形式为无定形形式。它可以通过用脂肪族C5-C10直链或支链的烃溶剂例如石油醚、己烷、庚烷及其混合物接触孟鲁司特钠,沉淀析出无定形孟鲁司特钠而制得。正庚烷通常是优选的溶剂。通常在此,(至少),接触孟鲁司特钠期间搅拌溶剂。在有利的方式中,如下将孟鲁司特酸转化成孟鲁司特钠:通过在可与水混溶的有机溶剂中与氢氧化钠或醇钠接触,随后除去溶剂,并将浓缩物(其通常为液体或油)慢慢地加到搅拌的碳氢化合物液体中,从而沉淀出无定形孟鲁司特钠。该沉淀温度有利地为环境温度。
具体实施方式
[0063]用以下非限制性实施例进一步描述本发明。
[0064]遍及整个说明书中,除非有相反的陈述,在所有式中,连接至7-氯-2-喹啉环的双键所具有的两个非氢取代基具有与孟鲁司特中相同的构型。
实施例1-化合物(11)
步骤1-化合物(20)
[0065]将500克2-((3S)-3-[2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基]-苯基]-3-羟基丙基)-苯甲酸甲酯一水合物[化合物(18)]置于反应器中,加入3000毫升甲苯。将甲苯/水的混合物共沸馏出(800毫升)。然后将甲苯溶液冷却至室温。该溶液含有480.11克的无水物(18)。
[0066]向此溶液中,室温加入227.0毫升三乙胺,然后滴加110.2毫升甲磺酰氯以使反应温度不超过40℃。随后将反应混合物在25-30℃搅拌1小时。然后向反应混合物中加入605毫升三乙胺,随后5分钟内室温加入156毫升硫代乙酸。随后将反应混合物在40-45℃加热3.5小时。向反应混合物中加入1000毫升水,搅拌15分钟。分离各层,接着将有机层用2x1000毫升盐水洗涤,真空蒸馏将大多数甲苯馏出。将得到的溶液过滤,旋转蒸发器中蒸发剩余的甲苯至干,得到橙-棕色油状剩余物粗制化合物(20)。
收率:588克(104.3%)
步骤2-化合物(11)
在氩气下操作。
[0067]将24.40克化合物(20)(实施例1粗制品)溶于260毫升无水甲苯(由二苯酮/Na蒸馏得到)。将溶液冷却至0-5℃(冰/水浴)。向该溶液中滴加41毫升MeMgI乙醚溶液以使温度不超过5℃(20分钟内)。将反应混合物搅拌,冷却至0-5℃。通过HPLC监测反应。在4.5小时后停止反应,在外部冷却下慢慢加入200毫升水。随后用12毫升冰醋酸酸化反应混合物。分离各层,将水层用100毫升甲苯萃取。合并有机萃取物,经硫酸镁干燥。将混合物过滤,并将溶剂蒸发至干(45℃热浴),得到25.52克粗制化合物(11)。
1H NMR(溶剂:CDCl3,磁场[MHz]:400)
质子位移(ppm) 多重性 J-偶合[Hz] 质子数
2.28-2.41 m 1
2.45-2.57 m 1
2.91-3.01 m 1
3.27-3.39 m 1
4.08 dd 8.0;12.0 1
7.17-7.73 m 13
8.00-8.10 m 2
实施例2-化合物(11)
在氩气下操作。
[0068]将24.50克化合物(20)溶于180毫升无水甲苯(由二苯酮/Na蒸馏得到)。将溶液冷却至0-5℃(干冰/水浴)。向该溶液中滴加3MMeMgCl的THF溶液41毫升以使温度不超过5℃(30分钟内)。将反应混合物搅拌,冷却至0-5℃。没有观察到沉淀。通过HPLC监测反应。反应混合物变得混浊-轻度沉淀。在3小时后停止反应,在外部冷却下慢慢加入100毫升水。随后用3毫升冰醋酸酸化反应混合物至pH=4-5。分离各层,有机萃取物经无水硫酸镁干燥。将混合物过滤,并将溶剂蒸发至干(45℃热浴),得到20.05克粗制硫代内酯(11)碱。
HPLC-在蒸发后-80.69%
实施例3-化合物(11a)
[0069]在40℃将2.586克硫代内酯(11)溶于18毫升甲苯中。将溶液冷却至室温,搅拌中加入7.1毫升1M HCl水溶液。将混合物室温搅拌2小时。通过抽吸分离沉淀析出的固体物质,用5毫升甲苯洗涤,在室温干燥。
HPLC:95.43%
收率:1.43克(63%)
实施例4-化合物(11a)
[0070]在40℃将2.182克硫代内酯(11)溶于15毫升甲苯中。将溶液冷却至室温,搅拌中加入10毫升1M HCl水溶液。出现厚沉淀,因此将混合物用5毫升甲苯稀释。将混合物室温搅拌2小时。通过抽吸分离沉淀析出的固体物质,用5毫升甲苯洗涤,在室温干燥。
HPLC:87.56%
收率:1.48克(77.26%)
实施例5-化合物(11)
[0071]将9.6毫升5%NaHCO3水溶液置于25毫升烧瓶中,加入10毫升甲苯。搅拌混合物,分次加入1.43克化合物(11a)。将混悬液加热至40℃(加热至42℃的油浴)1.5小时(所有固体物质完全溶解)。分离各层,水层用5毫升甲苯萃取。合并甲苯萃取物,经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤,并将溶剂蒸发至干(45℃热浴),得到泡沫状褐色固体物质。
收率:0.132克(89.90%)
HPLC:91.93%
实施例6-化合物(4)
在氩气气氛下操作
[0072]将0.450克无水粉状氯化铈(III)与1.44毫升无水THF混合,在室温将混合物搅拌16小时。随后将混合物冷却至0℃,滴加(5分钟内)0.96毫升MeMgCl(3M THF溶液)。在0℃将混合物搅拌2.5小时。同时,将0.234克硫代内酯(11)与7毫升无水甲苯混合,将混合物加热至60℃直至所有固体物质溶解。将溶液冷却至室温,随后在0℃向有机金属试剂混合物中滴加(5分钟内)该溶液。搅拌反应混合物,冷却至0℃。反应进程经HPLC监测:
50分钟后:RT=13.12分钟-94.54%
[0073]1小时后停止反应,在外部冷却下用2.5毫升1M HCl水溶液至pH=4-5将反应淬灭。颜色由橙色变成浅黄色。将混合物在室温搅拌15分钟,让各层分离。水层用2x10毫升乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物,用10毫升盐水和10毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤。随后将有机层经硫酸钠干燥。将混合物过滤,旋转蒸发器中蒸发溶剂(45℃热浴),得到部分结晶的黄色剩余物。
收率:粗制物质0.23克(93%)
实施例7-化合物(11a)
步骤1
[0074]将化合物(20)(254.3克)溶于无水甲苯(1870毫升)中。将溶液冷却至0-5℃。经由滴液漏斗向化合物(20)的溶液中滴加3MMeMgCl的四氢呋喃溶液(420毫升),以使温度不超过5℃(40分钟内)。将反应混合物搅拌,冷却至0-5℃。通过HPLC监测反应。
[0075]在3小时后停止反应,在外部冷却下慢慢将冰醋酸(72毫升)加入反应混合物中(发泡)。中止冷却,将反应混合物搅拌10分钟。随后用水(500毫升)稀释,将所得混合物室温搅拌15分钟。分离各层,将有机萃取物贮存在黑色烧瓶中。有机萃取物用于下面的步骤中而没有进一步纯化或分离。
步骤2
[0076]向步骤1中制备的硫代内酯碱溶液中,慢慢加入浓HCl(54毫升)。将混合物在室温搅拌1.5小时,然后在0-5℃再搅拌1小时。通过抽吸分离沉淀析出的固体物质,滤饼用甲苯(2x150毫升)洗涤。在室温将固体硫代内酯盐酸盐干燥。
实施例8-化合物(4)
在氩气下和干燥玻璃仪器中操作。
[0077]将2.15克三氯化铈无水粉末悬浮于6.90毫升的无水四氢呋喃中,在实验室温度下将混合物搅拌19小时。将白色混悬液冷却至0℃,滴加2.91毫升3M氯化甲基镁(4.5当量)的四氢呋喃溶液。在0℃将混合物搅拌1.5小时,在20分钟过程中滴加于14.60毫升无水甲苯中的1.00克化合物(20)(纯度87%,1.938毫摩尔)。在0℃将混合物搅拌265分钟,然后放在冰箱(8℃)中过夜(19小时)。当经HPLC发现反应未完全时,滴加1.94mg 3M氯化甲基镁(3当量)的四氢呋喃溶液。将混合物在8℃再搅拌2.5小时。
[0078]在8℃向反应混合物中,加入15毫升水,将混合物搅拌15分钟。将pH值用冰醋酸调节至4-5(大约4毫升),将混合物过滤,分离滤液各层,水层用10毫升甲苯萃取。将合并后的有机层经无水硫酸钠干燥,并过滤。
最后将甲苯溶液浓缩。
产量:1.10克
实施例9-化合物(4b)
[0079]根据实施例8,用8.5毫摩尔化合物(20)开始制备化合物(4)的甲苯溶液。
[0080]在室温和搅拌下,向该溶液(大约100毫升)中分次加入对甲苯磺酸一水合物(1.5克)。将混合物在室温搅拌1小时。加入25毫升乙酸乙酯,将混合物室温再搅拌20分钟。
[0081]通过过滤收集固体,用10毫升乙酸乙酯洗涤。
产量:2.75克,96%纯度。
实施例10-孟鲁司特(化合物(1))
[0082]将1.00克甲苯磺酸盐(4b)混悬于5.00毫升无水四氢呋喃和13.00毫升甲醇的混合物中。然后,加入0.42克化合物(5a)。在20℃40分钟过程内,向搅拌的混合物中滴加0.251克甲醇钠于3.0毫升甲醇中的溶液。在实验室温度将混合物搅拌21.5小时。然后,立即加入于1.5毫升水中的0.31克氢氧化钠,将混合物在55℃加热105分钟。然后加入10毫升甲苯,在旋转真空蒸发器(50℃)中除去挥发性溶剂(甲醇,四氢呋喃)。加入6毫升水,将pH值用0.5毫升冰醋酸调节至5。将混合物搅拌15分钟,然后让其静置分离各层。水层在氩气下用2x10毫升甲苯萃取。
[0083]将合并后的有机层浓缩,加入5毫升二氯甲烷,再浓缩。将剩余物与10毫升甲苯混合,加热至35℃,用孟鲁司特晶体播晶种,保持该温度20小时。冷却至20℃后将混合物过滤,用2x2毫升甲苯洗涤固体。固体结晶产物在20℃避光下干燥。
产量:0.47克。纯度(HPLC)96.93%。酮化合物(14)的含量为0.03%。
实施例11-化合物(4)
[0084]将98克无水氯化铈(III)与370毫升无水四氢呋喃混合,将混合物在20-25℃搅拌13小时。然后将混合物冷却至0-5℃,在5分钟内滴加132毫升3M氯化甲基镁的四氢呋喃溶液。在0-5℃将混合物搅拌2.5小时。
[0085]单独地,将50.5克化合物(11)置于2升烧瓶,并在20-25℃搅拌下将其溶于550毫升无水四氢呋喃中。然后将该溶液冷却至-10~-15℃,在-10~-15℃3分钟内,向化合物(4)的溶液中加入已制备如的预冷的氯化铈/氯化甲基镁混合物。在相同温度和HPLC控制下搅拌混合物,在50分钟后停止反应。在-5~0℃2分钟内向反应混合物中,慢慢加入36毫升冰醋酸于250毫升水的溶液,并在室温将混合物搅15分钟。分离各层,水层用100毫升四氢呋喃洗涤。将合并后的有机萃取物用3x100毫升饱和NaHCO3水溶液和用200毫升盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤得到950毫升化合物(4)的四氢呋喃溶液。纯度:96.00%(HPLC,IN)。
实施例12-(20)的固态酸加成盐
a)化合物(20a)
[0086]将152克化合物(20)与457克乙酸乙酯混合,将混合物加热至65-70℃。使HCl气体(至少一个摩尔当量)通过搅拌的溶液起泡(NB.替代选择地,也可应用在乙酸乙酯、乙醇或异丙醇中的HCl饱和溶液)。将所得混悬液冷却至0-5℃,并搅拌2小时。将形成的晶体通过过滤分离,经冷乙酸乙酯洗涤。在60℃减压下将晶体干燥12小时。产量:153克黄色晶体,m.p.168℃。
b)化合物(20b)
[0087]搅拌下将15.6克化合物(20)和24克丙酮加热至30-40℃。向该溶液中加入5.3克苯磺酸。大约3分钟后,晶体开始分离。将混悬液冷却至25℃并搅拌30分钟。固体产物通过过滤分离,用冷丙酮洗涤。在60℃减压下将晶体干燥12小时。产量:9克黄色晶体,m.p.96-97℃。
c)化合物(20c)
[0088]将17.9克化合物(20)悬浮于16克丙酮和47克异丙醇的混合物中,搅拌下将混合物加热至60℃。加入7.3克对甲苯磺酸一水合物,将所得混合物冷却至25℃并搅拌8小时。将晶体通过过滤分离,用20克冷异丙醇洗涤。在60℃减压下将晶体干燥12小时。产量:12.4克黄色晶体,m.p.78.5℃。
d)化合物(20d)
[0089]将17.2克化合物(20)与120克丙酮混合,搅拌下,慢慢加入3.7克98%硫酸。将混合物冷却至25℃。固体产物通过过滤分离,用20克冷丙酮洗涤。在60℃减压下将晶体干燥12小时。产量:4.1克黄色晶体,m.p.90℃。
实施例13-化合物(5b)[R=甲基]
在氩气下操作。
[0090]将14.71克化合物(15)[R=甲基]溶于41毫升无水吡啶中。将混合物冷却至0℃,7分钟内分次加入25.05克对甲氧基苯磺酰氯,以使温度不超过7℃。在0℃搅拌混合物6小时。通过TLC(硅胶60 F254Merck,10%丙酮的甲苯溶液(v/v),UV 254nm)监测转化。在-10℃将混合物用100毫升二氯甲烷稀释,以使温度不超过0℃的方式慢慢加入34.2毫升浓HCl,使形成的两层分离。水层(pH<1)用50毫升二氯甲烷萃取,将合并后的有机层用50毫升水、50毫升饱和NaHCO3水溶液和50毫升盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥,在35℃和20托下蒸发挥发物。产量34.12克淡黄色油。
实施例14-孟鲁司特(1)
[0100]将1.89克化合物(5b)溶于15毫升甲苯中,将溶液冷却至5℃。然后,加入3.5毫升24%甲醇钠的甲醇溶液。在相同温度下6分钟期间滴加2.37克化合物(4)于44毫升四氢呋喃中的溶液。在HPLC控制下将混合物在10℃搅拌23小时。
[0101]将混合物冷却至0℃。然后以使温度不超过2℃的方式加入于25毫升5%NaCl水溶液中的1.44毫升醋酸溶液。分离澄清的水层,将有机层用4x20毫升含2%NaHCO3和5%NaCl的水溶液,然后用20毫升盐水洗涤。然后有机层经MgSO4干燥,过滤,在45℃减压下蒸发挥发物。将得到的黄色油溶于3毫升热的甲苯中,将混合物在室温搅拌过夜。过滤固体沉淀,干燥得到2.48克淡黄色固体。
实施例15-孟鲁司特的纯化
[0102]在96℃将19.7克孟鲁司特(纯度93.2%)溶于180毫升甲苯中,将溶液冷却至65℃。加入2.0克硅胶(Merck,SiO2 60,40-63微米,230-400目),将混合物搅拌10分钟。将硅胶滤出,用20毫升热甲苯(65℃)洗涤。让滤液逐渐冷却至28℃,过滤沉淀析出的固体产物,用2x5毫升冷甲苯洗涤。产量:16.39克预纯化的孟鲁司特,纯度(HPLC,IN)97.54%,光学纯度(HPLC,手性柱)99.5%。
[0103]在100℃将16.10克预纯化的孟鲁司特溶于160毫升甲苯中,将混合物逐渐冷却至25℃。将固体产物滤出,用2x5毫升冷甲苯洗涤。产量:15.43克纯化的孟鲁司特,纯度(HPLC,IN)98.24%。
[0104]在80℃(浴温度)无光线下将15.20克纯化的孟鲁司特溶于77毫升无水乙醇,将混合物冷却至25℃。将固体产物滤出,用2x5毫升冷乙醇洗涤。产量:12.97克纯孟鲁司特,纯度(HPLC,IN)99.0%,光学纯度99.65%。
实施例16-无定形孟鲁司特钠
[0105]在50℃将2.0克孟鲁司特溶于5毫升甲苯-甲醇混合物(4∶1v/v)。在搅拌下让混浊的溶液冷却至25℃。在此温度20分钟内,滴加0.33毫升NaOH(0.15克,3.75mmol)水溶液。让溶液在此温度维持30分钟,加入0.05克活性炭,通过硅藻土(Celite)过滤器将该混悬液过滤。用2x2毫升甲苯洗涤硅藻土。在浴温38℃减压下将合并后的溶液蒸发几乎至干。得到黄色粘稠油。
[0106]将该油滴入搅拌的10毫升正庚烷中,在25℃搅拌15分钟。生成白色沉淀。然后在25℃将混合物再搅拌17小时。通过抽吸过滤沉淀,用2x10毫升正庚烷洗涤,室温避光干燥。产量:1.85克白色无定形固体。
实施例17化合物(11)的制备和纯化
[0107]将3.10千克化合物(20a)(纯度95%)溶于31升无水甲苯中。将溶液冷却至0℃,在60~75分钟内向该溶液中滴加5.84升于THF中的3M MeMgCl,以使温度不超过5℃。将温度升至15℃,并在15℃将反应混合物搅拌3小时。然后慢慢加入18升水。放出水层,随后将反应混合物用于13.0千克水中的1.50千克冰醋酸酸化至pH=4-5,分离各层,将有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液萃取,然后减压下部分浓缩至大约一半(35℃)。将浓缩液升温至85℃,加入3.0千克乙酸乙酯和2.0千克乙醇,将回流后的混合物冷却至0℃。将固体产物滤出,得到1.6千克粗制硫代内酯(11)碱(HPLC纯度>95%)。
在60℃将硫代内酯碱溶于7.5千克四氢呋喃中,在搅拌下30分钟内加入甲醇(7.5千克),将溶液慢慢冷却至0℃。过滤沉淀析出的固体,用500克甲醇洗涤。产量1.56千克化合物(11),其HPLC纯度>99%。
[0108]在此引入上述提及的每个专利、专利申请和期刊论文作为参考。根据本发明因此所描述过的内容,对本领域技术人员而言可以以许多方式改变本发明而没有偏离本发明精神是显而易见的,所有这些修改包括在本发明权利要求所提出的范围内。
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