CN102099368A - 作为糖皮质激素受体激动剂的c-21硫醚 - Google Patents

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M·Y·伯林
D·M·索罗蒙
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林勇希
李伦珠
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Abstract

本发明提供式(VII)的化合物及其11-酮基类似物和所述化合物和所述11-酮基类似物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药、互变异构体和同分异构体，具有一般结构式(VII)：
Figure 200880127300.9_AB_0
其中L、R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地选择并且如本文中所定义。还提供药学组合物、制备此类化合物的方法和在多种免疫、自身免疫和炎性疾病和病症的治疗和预防中使用此类化合物的方法。本发明的新型化合物具有有用的药理学活性，同时具有预料不到地低的全身活性。因此，本发明的化合物代表具有差的副作用谱的那些已知糖皮质激素类的更安全的替代品。

Description

作为糖皮质激素受体激动剂的C-21硫醚
相关申请
本申请涉及和要求2007年12月21日提交的美国临时专利申请号61/016,144的权益，该临时申请的内容全文经此引用并入本文。
发明领域
本发明涉及作为糖皮质激素受体激动剂的新型C-21类固醇衍生物及其制备方法。本发明还涉及包含本发明的C-21类固醇衍生物的药学制剂及其在涉及炎性病症和过敏病症的病状治疗中的用途。本发明的C-21类固醇衍生物表现出“离解”性质，即，将与不利的副作用相关联的代谢效应与抗炎和抗过敏效应离解，由此提供表现出比目前可购得的激动剂更好的治疗效果的糖皮质激素受体激动剂。
发明背景
糖皮质激素受体是核受体族的一部分。该受体是结合到配体上时促进或抑制基因转录的核转录因子。糖皮质激素受体激动剂天然存在或可以合成。合成糖皮质激素受体激动剂的实例包括脱氢皮质醇和地塞米松。糖皮质激素受体激动剂具有有价值的抗炎性质并在本领域中已广泛用于控制多种过敏和发炎病症，如哮喘、类风湿性关节炎、湿疹、牛皮癣等(参见例如Barnes，P.“Corticosteroids：The drugs to beat”EuropeanJournal of Pharmacology 2006，533，第2-14页)。不幸地，由于存在不利的副作用——其限制可施用于患者的药物剂量或可向患者施用该激动剂的持续时期，这类化合物的治疗潜力尚未充分最大化。副作用包括下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制、骨脱矿质化和骨质疏松症、眼部副作用(例如青光眼、白内障)、儿童生长迟缓、碳水化合物代谢破坏。
因此，本领域中的一个目标是开发表现出降低的副作用的糖皮质激素受体激动剂。一种方法是开发可吸入给药的糖皮质激素类。由此方式给药的药剂表现出较高的安全性，因为它们具有低的全身(systemic)生物利用度；这归因于吸入给药、缓慢肺吸收和快速清除的组合(参见例如Hogger，P.“Current Concepts for Optimizing the Therapeutic Index ofGlucocorticoid Ligands for Oral and Inhalative Use：Basic Considerationsand Clinical Reality”，Current Medicinal Chemistry-Anti-Inflammatory&Anti-Allergy Agents 2003，2，第395-408页)。根据该方法开发的化合物的实例包括氟替卡松丙酸酯及其结构相关类似物(参见例如美国专利4,335,121)、糠酸莫米松及其结构相关类似物(参见例如美国专利4,472,393)或更最近，WO 2002/12265中公开的类似物。
与吸入的糖皮质激素类相关的问题在于，尽管它们在低治疗剂量下表现出改进的安全性，但在较高剂量下或在这些药剂长时间给药时，它们的安全性降低。因此，尽管该方法优于之前开发的糖皮质激素类，在本领域中仍然需要可以以更高剂量和/或更长时间给药的糖皮质激素类，由此能够扩大可治疗的病状的范围或能够减轻不想要的副作用。
另一方法是发现将造成不想要的副作用的代谢效应与抗炎效应离解的化合物。将抗炎活性与代谢活性分离的类固醇的发现将是本领域中的一项进步。
类固醇基和非类固醇基糖皮质激素类似物是本领域中公知的。例如，WO 1999/041256描述了非类固醇性质的糖皮质激素类选择性抗炎药。GB 2,018,256、美国专利3,989,686、美国专利4,263,289和EP 0004773描述了17种硫代羧酸类固醇衍生物。WO 1997/23565描述了具有抗炎或抗过敏性质的17-β-羧基、羧基硫代和酰胺andronstane衍生物的内酯衍生物。WO 2006/043015报道了下式的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-pro-pionyloxy-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)酯：
Figure BPA00001206351300021
具有有用的抗炎活性，同时具有极少或没有全身活性。在WO1997/24368、WO 2000/64882、WO 2003/035668、CN1414008、美国专利3,598,816和美国专利5,645,404中公开了其它衍生物。
美国专利4,861,765公开了下式的21-取代的硫醚糖皮质激素类固醇衍生物：
Figure BPA00001206351300031
其据报道尽管有优异的抗炎性质，但具有极大降低的全身副作用。美国专利5,420,120也公开了与美国专利4,861,767中公开的那些类似的21-取代的硫醚糖皮质激素类固醇衍生物；这些化合物据称是用于治疗眼睛炎症的有效的局部抗炎药。在WO 1997/24367、US 3,687,942和S.Wu等人，Ann.Chim.Acta，第268卷，第255-260页(1992)中公开了其它C21-取代的硫醚衍生物。
WO95/18621公开了一类类固醇，包括6α，9α-氟-11β，17-二羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3-酮-17-羧酸和相关化合物。根据说明书，WO95/18621中公开的类固醇具有血管生成活性和降低的糖皮质激素活性。WO95/18621中例举(在实施例23中)的一种这样的化合物具有下列结构：
Figure BPA00001206351300032
发明概述
本发明提供表现出良好药理学(例如糖皮质激素)活性的如本文所述的新型类固醇化合物。这类化合物在本文中可以被称作“本发明的化合物”。在一些实施方案中，本发明的化合物表现出合意的药理学活性，如抗炎活性和抗过敏活性。在一些优选实施方案中，本发明的化合物表现出合意的药理学活性，如抗炎活性和抗过敏活性和降低的副作用活性。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药、互变异构体或同分异构体，所述化合物具有式(VII)所示的一般结构：
Figure BPA00001206351300041
其中L、R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地选择且其中：
L是-CH2S-；
R1选自芳基、芳基烷基-、环烷基、5-元杂环烯基、苯并稠合的5-元杂环烯基-、5-元杂芳基、苯并稠合的5-元杂芳基-、6-元杂环烯基和6-元杂芳基，
其中各所述R1基团是未取代的或任选被1至5个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、-N(R7)2和-CO2R7的取代基取代；
R2是-OR8；
R3选自氢、羟基、直链或支链低碳烷基，
或R2和R3可一起形成具有式2的部分：
Figure BPA00001206351300042
其中X和Y独立地选自氢、烷基和苯基，条件是当X或Y之一是苯基时，另一个是氢；
z是单或双键；
R4选自H和卤素，条件是当R4是卤素时，z是单键；
R5选自H和烷基；
各R7独立地选自氢、烷基、卤基烷基、芳基和杂芳基；
R8选自氢、烷基和-C(O)R9；且
R9选自烷基。
Boltralik，美国专利No.5,420,120(US’120)公开了结构上类似的糖皮质激素化合物。但是，US’120中例举的所有化合物都在与R4(和任选在R5)对应的位置(就式VII而言)中含有卤素和含有双键形式的z。但是，申请人已经发现，令人惊讶地和预料不到地，符合上式VII中所述的结构标准的化合物表现出预料不到地比US’120中例举的最接近的结构类似物低的在实验室动物中诱发胸腺重量减少的倾向(业内公认的糖皮质激素类障碍(liability))。因此，本发明的化合物预计表现出降低的全身糖皮质激素障碍和改善的副作用谱，基于现有技术尚未预测到这一点。
在另一实施方案中，还提供包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或同分异构体和药学上可接受的载体的药学组合物(或制剂)。在另一实施方案中，还设想了包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物(和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或同分异构体)和药学上可接受的载体以及一种或多种附加活性成分的药学组合物。
在另一实施方案中，本发明提供治疗炎性疾病和病症的方法，这类方法包括给予需要其的患者至少一种本发明的化合物或组合物。
在另一实施方案中，本发明提供治疗需要其的患者的炎性疾病和病症的方法，其中将抗炎性质与全身副作用离解，该方法包括给予所述患者本发明的离解的类固醇化合物。
详述
本文所用的术语具有它们的普通含义，这类术语的含义在其各处是独立的。除非另行指明，下列定义在本说明书和权利要求通篇中适用。化学名、俗名和化学结构可互换使用以描述相同结构。除非另行指明，无论一术语是单独使用还是与其它术语结合使用，这些定义都适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤基烷基”、芳基烷基-、烷基芳基-、“烷氧基”等的“烷基”部分。
如本领域普通技术人员所理解，已经开发出描绘甾族化合物的立体构型的惯例。本公开遵循这类惯例。因此，例如，类固醇核的C8、C14、10-CH3和18-CH3位置在本文中被描述为
Figure BPA00001206351300061
时，对于本公开和所附权利要求被视为等效于如下所示的立体构型：
Figure BPA00001206351300062
本文所述的变量“-L-”在描述本发明的化合物的各种通式中存在时显示为二价部分。应该理解的是，在说明书和权利要求通篇中，L的定义内的各种部分应该按写法从左到右解读，以使L的最左键的连接点是与该化合物的其余部分连接，按写法L的最右键的连接点被理解为是R1。因此，作为非限制性实例，当-L-被写成-CH2-S-时，-L-的连接点被理解为如下：“分子的其余部分”-CH2-S-R1。
“患者”包括人类和动物。
“哺乳动物”是指人类和其它哺乳类动物。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的是氟、氯和溴。
“烷基”是指可以为直链或支链的并在链中包含大约1至大约20个碳原子的脂族烃基。优选的烷基在链中包含大约1至大约12个碳原子。更优选的烷基在链中包含大约1至大约6个碳原子。支链是指一个或多个低碳烷基，如甲基、乙基或丙基连接到直链烷基链上。“低碳烷基”是指在可以是直链或支链的链中具有大约1至大约6个碳原子的基团。“烷基”可以是未取代的或任选被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基如本文所述或独立地选自卤素、烷基、卤基烷基、螺环烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“卤基烷基”是指其中烷基上的一个或多个氢原子被如上定义的卤素基团替代的如上定义的烷基。
“杂烷基”是指一个或多个碳原子，例如一个、两个或三个碳原子被一个或多个可相同或不同的杂原子替代的如上定义的烷基部分，其中与该分子其余部分的连接点是通过该杂烷基的碳原子。合适的这类杂原子包括O、S和N。非限制性实例包括醚、硫醚、胺、羟甲基、3-羟基丙基、1，2-二羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氨基乙基、2-二甲基氨基乙基等。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其可以是直链或支链的并在链中包含大约2至大约15个碳原子。优选的烯基在链中具有大约2至大约12个碳原子；更优选在链中具有大约2至大约6个碳原子。支链是指一个或多个低碳烷基，如甲基、乙基或丙基连接到直烯基链上。“低碳烯基”是指在可以是直链或支链的链中具有大约2至大约6个碳原子。“烯基”可以是未取代的或任选被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亚烷基”是指通过从上文定义的烷基中除去一个氢原子而得的双官能基团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。更通常，烷基、芳基、杂环烷基等上的后缀“亚基”是指二价部分，例如-CH2CH2-是亚乙基，和
Figure BPA00001206351300081
是对亚苯基。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，其可以是直链或支链的并在链中包含大约2至大约15个碳原子。优选的炔基在链中具有大约2至大约12个碳原子；更优选在链中具有大约2至大约4个碳原子。支链是指一个或多个低碳烷基，如甲基、乙基或丙基连接到直链炔基链上。“低碳炔基”是指在可以是直链或支链的链中具有大约2至大约6个碳原子。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可以是未取代的或任选被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“亚烯基”是指通过从上文定义的烯基中除去一个氢原子而得的双官能基团。亚烯基的非限制性实例包括-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-和-CH＝CHCH2-。
“芳基”是指包含大约6至大约14个碳原子，优选大约6至大约10个碳原子的芳族单环或多环的环体系。所述芳基可任选被一个或多个可相同或不同且如本文中定义的“环体系取代基”取代。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指包含大约5至大约14个环原子，优选大约5至大约10个环原子的芳族单环或多环的环体系，其中一个或多个环原子是非碳元素，例如单独的或组合的氮、氧或硫。优选的杂芳基含有大约5至大约6个环原子。该“杂芳基”可任选被一个或多个可相同或不同且如本文中定义的“环体系取代基”取代。在杂芳基词根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少分别存在氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化成相应的N-氧化物。“杂芳基”还可以包括稠合到如上定义的芳基上的如上定义的杂芳基。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异
Figure BPA00001206351300082
唑基、异噻唑基、
Figure BPA00001206351300083
唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”也指部分饱和的杂芳基部分，如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“环烷基”是指包含大约3至大约10个碳原子，优选大约5至大约10个碳原子的非芳族单或多环的环体系。优选的环烷基环含有大约5至大约7个环原子。该环烷基可任选被一个或多个可相同或不同且如本文中定义的“环体系取代基”取代。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢化萘基、降冰片基、金刚烷基等。环烷基的其它非限制性实例包括下列：
Figure BPA00001206351300091
Figure BPA00001206351300101
“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的包含大约3至大约10个碳原子，优选大约5至大约10个碳原子的非芳族单环或多环的环体系。优选的环烯基环含有大约5至大约7个环原子。该环烯基可任选被一个或多个可相同或不同且如上定义的“环体系取代基”取代。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基，以及上文对环烷基所示的实例的不饱和部分。
“杂环烷基”(或“杂环基”)是指包含大约3至大约10个环原子，优选大约5至大约10个环原子的非芳族饱和单环或多环的环体系，其中环体系中的一个或多个原子是非碳元素，例如单独的或组合的氮、氧或硫。在该环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有大约5至大约6个环原子。杂环基词根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少分别存在氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基环中的任何-NH可以以被保护形式存在，例如作为-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；此类保护也被视为本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个可相同或不同且如本文中定义的“环体系取代基”取代。该杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。因此，术语“氧化物”在本文所述的一般结构中的变量定义中出现时，是指相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。“杂环基”还包括其中＝O替代相同碳原子上的两个可用氢的环(即杂环基包括在该环中具有羰基的环)。这类＝O基团在本文中可被称作“氧代”。此类部分的实例是吡咯烷酮：
Figure BPA00001206351300111
“杂环烯基”是指包含大约3至大约10个环原子，优选大约5至大约10个环原子的非芳族单环或多环的环体系，其中环体系中的一个或多个原子是非碳元素，例如单独的或组合的氮、氧或硫，且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。在该环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有大约5至大约6个环原子。杂环烯基词根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少分别存在氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可任选被一个或多个环体系取代基取代，其中“环体系取代基”如上定义。该杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢
Figure BPA00001206351300112
唑基、二氢
Figure BPA00001206351300113
二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。“杂环烯基”还包括其中＝O替代相同碳原子上的两个可用氢的环(即杂环基包括在该环中具有羰基的环)。此类部分的实例是吡咯啉酮：
应该指出，在本发明的含杂原子的环体系中，在与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，且在与另一杂原子相邻的碳上没有N或S基团。因此，例如，在下示环：
Figure BPA00001206351300122
中，没有直接连接到标作2和5的碳上的-OH。
还应该指出，互变异构形式，例如部分和
Figure BPA00001206351300124
在本发明的某些实施方案中被视为同等。
“芳基环烷基”(或“芳基稠合的环烷基”)是指由如本文中定义的稠合芳基和环烷基生成的基团。优选的芳基环烷基是其中芳基是苯基(其可被称作“苯并稠合的”)且环烷基由大约5至大约6个环原子构成的那些。该芳基环烷基可任选如本文所述被取代。合适的芳基环烷基的非限制性实例包括茚满基(苯并稠合的环烷基)和1，2，3，4-四氢萘基等。对母体部分的键合是通过非芳族碳原子。
“芳基杂环烷基”(或“芳基稠合的杂环烷基”)是指由如本文中定义的稠合芳基和杂环烷基生成的基团。优选的芳基环烷基是其中芳基是苯基(其可被称作“苯并稠合的”)且杂环烷基由大约5至大约6个环原子构成的那些。该芳基杂环烷基可任选如本文所述被取代和/或含有氧化物或氧代。合适的芳基稠合的杂环烷基的非限制性实例包括：
Figure BPA00001206351300131
对母体部分的键合是通过非芳族碳原子。
也要理解的是，术语“芳基稠合的芳基-”、“芳基稠合的环烷基-”、“芳基稠合的环烯基-”、“芳基稠合的杂环烷基-”、“芳基稠合的杂环烯基-”、“芳基稠合的杂芳基-”、“环烷基稠合的芳基-”、“环烷基稠合的环烷基-”、“环烷基稠合的环烯基-”、“环烷基稠合的杂环烷基-”、“环烷基稠合的杂环烯基-”、“环烷基稠合的杂芳基-”、“环烯基稠合的芳基-”、“环烯基稠合的环烷基-”、“环烯基稠合的环烯基-”、“环烯基稠合的杂环烷基-”、“环烯基稠合的杂环烯基-”、“环烯基稠合的杂芳基-”、“杂环烷基稠合的芳基-”、“杂环烷基稠合的环烷基-”、“杂环烷基稠合的环烯基-”、“杂环烷基稠合的杂环烷基-”、“杂环烷基稠合的杂环烯基-”、“杂环烷基稠合的杂芳基-”、“杂环烯基稠合的芳基-”、“杂环烯基稠合的环烷基-”、“杂环烯基稠合的环烯基-”、“杂环烯基稠合的杂环烷基-”、“杂环烯基稠合的杂环烯基-”、“杂环烯基稠合的杂芳基-”、“杂芳基稠合的芳基-”、“杂芳基稠合的环烷基-”、“杂芳基稠合的环烯基-”、“杂芳基稠合的杂环烷基-”、“杂芳基稠合的杂环烯基-”和“杂芳基稠合的杂芳基-”类似地如上所述通过基团芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基的组合表示。任何此类基团可以是未取代的或在如本文所述的任何可用的位置被一个或多个环体系取代基取代。可用“-”标示的与母体部分的连接点是连向未稠合的部分。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基包含低碳烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过该烷基键合到母体部分上。该术语(和类似术语)可以被写作“芳基烷基-”以指示与母体部分的连接点。
类似地，“杂芳基烷基”、“环烷基烷基”、“环烯基烷基”、“杂环烷基烷基”、“杂环烯基烷基”等是指通过烷基键合到母体部分上的如本文所述的杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基等。优选基团含有低碳烷基。这类烷基可以如本文所述是直链或支链的、未取代和/或取代的。
类似地，“芳基稠合的芳基烷基-”、“芳基稠合的环烷基烷基-”等是指通过烷基连接到母体部分上的芳基稠合的芳基、芳基稠合的环烷基、等等。优选基团含有低碳烷基。这类烷基可以如本文所述是直链或支链的、未取代和/或取代的。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前所述。优选的烷基芳基包含低碳烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例是甲苯基。通过该芳基键合到母体部分上。
“环烷基醚”是指包含氧原子和2至7个碳原子的3至7元非芳族环。环碳原子可以被取代，只要与该环氧相邻的取代基不包括卤基或经由氧、氮或硫原子连接到该环上的取代基。
“环烷基烷基”是指经由烷基部分(上文定义)连接到母核上的如上定义的环烷基部分。合适的环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基、金刚烷基丙基等。
“环烯基烷基”是指经由烷基部分(上文定义)连接到母核上的如上定义的环烯基部分。合适的环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
“杂芳基烷基”是指经由烷基部分(上文定义)连接到母核上的如上定义的杂芳基部分。合适的杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“杂环基烷基”(“或杂环烷基烷基”)是指经由烷基部分(上文定义)连接到母核上的如上定义的杂环基部分。合适的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
“杂环烯基烷基”是指经由烷基部分(上文定义)连接到母核上的如上定义的杂环烯基部分。
“炔基烷基”是指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如前所述。优选的炔基烷基含有低碳炔基和低碳烷基。通过该烷基键合到母体部分上。合适的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基含有低碳烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过该烷基键合到母体部分上。
“羟烷基”是指HO-烷基-基团，其中烷基如前定义。优选的羟烷基含有低碳烷基。合适的羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。
“氰基烷基”是指CN-烷基-基团，其中烷基如前定义。优选的氰基烷基含有低碳烷基。合适的氰基烷基的非限制性实例包括氰甲基和2-氰乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团如前所述。通过羰基键合到母体部分上。优选的酰基含有低碳烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前所述。通过羰基键合到母体部分上。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过该醚氧键合到母体部分上。
“烷氧基烷基”是指由如本文中定义的烷氧基和烷基生成的基团。通过该烷基键合到母体部分上。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如前所述。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过该醚氧键合到母体部分上。
“芳烷氧基”(或“芳基烷氧基”)是指芳烷基-O-基团(芳基烷基-O-基团)，其中芳烷基如前所述。合适的芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过该醚氧键合到母体部分上。
“芳基烯基”是指由如本文中定义的芳基和烯基生成的基团。优选的芳基烯基是其中芳基是苯基且烯基由大约3至大约6个原子构成的那些。该芳基烯基可任选被一个或多个R27取代基取代。通过非芳族碳原子键合到母体部分上。
“芳基炔基”是指由如本文中定义的芳基和烯基生成的基团。优选的芳基炔基是其中芳基是苯基且炔基由大约3至大约6个原子构成的那些。该芳基炔基可任选被一个或多个R27取代基取代。通过非芳族碳原子键合到母体部分上。
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中烷基如前所述。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过该硫键合到母体部分上。
“芳硫基”是指芳基-S-基团，其中芳基如前所述。合适的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过该硫键合到母体部分上。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前所述。合适的芳烷硫基的非限制性实例是苄硫基。通过该硫键合到母体部分上。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基团。合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。通过该羰基键合到母体部分上。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基团。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过该羰基键合到母体部分上。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基团。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧基羰基。通过该羰基键合到母体部分上。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基团。优选的基团是其中烷基为低碳烷基的那些基团。通过该磺酰基键合到母体部分上。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-基团。通过该磺酰基键合到母体部分上。
“螺环烷基”是指在单一碳原子处连接到母体部分上的环烷基。螺环烷基(其中母体部分是环烷基)的非限制性实例包括螺[2.5]辛烷、螺[2.4]庚烷等。螺环烷基(其中母体部分是连接稠环体系的烷基部分(如杂芳基稠合的杂芳基烷基-中的烷基部分))的非限制性实例可任选被螺环烷基或如本文所述的其它基团取代。螺环烷基的非限制性实例包括螺环丙基、螺环丁基、螺环庚基和螺环己基。
术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被选自给定基团的基团替代，条件是不超过指定原子在现有状况下的正常化合价且该取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合只有在该组合产生稳定化合物的情况下才被允许使用。“稳定化合物”或“稳定结构”是指化合物足够稳固以便能从反应混合物中分离至可用的纯度和配制成有效的治疗剂。
术语“任选取代的”是指用指定的基团、根或部分任选取代。
环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基稠合的环烷基烷基-部分等上的取代包括该基团的任何环部分上和/或烷基部分上的取代。
当一变量在基团中出现多于一次时，例如-N(R8)2中的R8，或一变量在本文所示的结构，如式(VII)中出现多于一次时，该变量可以相同或不同。
“本发明的化合物”(或“本发明化合物”)逐一和/或笼统地是指通式(VII)涵盖的本发明的化合物和其中描述的各种实施方案或由此涵盖的各化合物。
关于化合物中的部分(例如取代基、基团或环)的数量，除非另行指明，短语“一个或多个”和“至少一个”是指可以有化学上允许的那样多的部分，且此类部分的最大数量的确定完全在本领域技术人员的知识范围内。关于该组合物和包括使用“至少一种本发明的，例如式(VII)的化合物”的方法，可以同时施用一至三种本发明的，例如式(VII)的化合物，优选一种。
本发明的化合物可以含有一个或多个具有一个或多个环体系取代基的环。“环体系取代基”是指连接到芳族或非芳族环体系上的取代基，其例如替代该环体系上的可用氢。环体系取代基可相同或不同，各自如本文所述或独立选自烷基、烯基、炔基、卤基烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可相同或不同且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环体系取代基”也可以是指同时替代环体系上两个相邻碳原子上的两个可用氢(每个碳上一个H)的单一部分。此类部分的实例为环，例如杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基环。其它非限制性实例包括亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，它们形成例如如下部分：
本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产物，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产物。
作为键的线段----通常是指可能的同分异构体的混合物或任一可能的同分异构体，例如含有(R)-和(S)-立体化学。例如：
Figure BPA00001206351300181
指包含和二者。
本文所用的波形线
Figure BPA00001206351300184
是指与该化合物其余部分的连接点。例如，下列结构中的各波形线：
是指如本文所述与核结构的连接点。
绘制到环体系中的线段，例如：
Figure BPA00001206351300186
是指所示线段(键)可连接到任何可取代的环碳原子上。
“氧代”是指双键合到环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或本文中描述的其它环中的环碳上的氧原子，例如
在本说明书中，当环体系中有多个氧和/或硫原子时，在所述环体系中不可以存在任何相邻氧和/或硫。
要指出的是，本发明的化合物的碳原子可以被1至3个硅原子替代，只要满足所有化合价要求。
如本领域中公知的那样，除非另行指明，从特定原子上绘出的键(其中在该键的末端不绘制任何部分)是指经由该键键合到该原子上的甲基。例如：
Figure BPA00001206351300191
代表
Figure BPA00001206351300192
关于化合物的术语“纯化的”、“呈纯化形式”或“呈分离和纯化形式”是指从合成过程(例如从反应混合物)或天然来源或其组合中分离后所述化合物的物理状态。因此，关于化合物的术语“纯化的”、“呈纯化形式”或“呈分离和纯化形式”是指由本文中所述或技术人员公知的纯化法(例如色谱法、重结晶等)获得后所述化合物的物理状态，其纯度足以通过本文中所述或技术人员公知的标准分析技术表征。
还应指出，假定本文的文本、流程图、实施例和表格中任何具有不饱和价的碳及杂原子都具有足够数量的氢原子以饱和其化合价。
当化合物中的官能团被称作“被保护的”时，这是指该基团呈改性形式以在该化合物经受反应时在受保护位点处排除不想要的副反应。本领域普通技术人员以及通过参考标准教科书，例如T.W.Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York可以确定合适的保护基。
本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产物，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产物。
本文也涵盖本发明的化合物的前药和溶剂合物。在A.C.S.专题论文集丛书的T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14和在Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche编著，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供前药的论述。术语“前药”是指体内转化以产生本发明的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药学前体)。该转化可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)发生，例如经由在血液中、在胃肠道中或在肺中水解。在T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”，A.C.S.论文集丛书的第14卷，和在Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编著，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供前药用途的论述。
例如，如果本发明的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包含通过用如下基团替代该酸基的氢原子而形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，及哌啶子基-、吡咯烷子基-(pyrrolidino-)或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，如果本发明的化合物含有醇官能团，则前药可通过用如下基团替代该醇基的氢原子而形成：(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基(alkanyl)、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自天然生成的L-氨基酸类、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由于移除碳水化合物半缩醛形式的羟基而形成的基团)等。
本发明的化合物在C-11位置含有羟基。可以通过将起始核部分从C-11羟基转化成相应的C-11酮基化合物，然后依循本文所述的程序来获得的本发明的任何化合物的11-酮基前药。本发明的化合物的前药的实例显示在下表5中。
如果本发明的化合物包含胺官能团，则前药可通过用如下基团替代该胺基团中的氢原子而形成：R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基)、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(Oy2)Y3(其中Y2是(C1-C4)烷基且Y3是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4是H或甲基且Y5是单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基)、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
一种或多种本发明化合物可以以未溶剂化形式以及以与药学上可接受的溶剂的溶剂化形式存在，所述溶剂例如水、乙醇等，且本发明旨在包含溶剂化的和未溶剂化的形式。“溶剂合物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况中，该溶剂合物能够离析，例如，当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”涵盖溶液相和可离析的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是溶剂合物，其中溶剂分子为H2O。
一种或多种本发明化合物可任选转化成溶剂合物。溶剂合物的制备一般是已知的。因此，例如，M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)601-611(2004)描述了抗真菌剂氟康唑在乙酸乙酯中以及从水中的溶剂合物的制备。E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，论文12(2004)；和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备。一种典型的、非限制方法包括在高于环境温度下将本发明的化合物溶解在所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并在足以形成晶体的速率下冷却该溶液，然后通过标准方法分离晶体。分析技术，例如红外光谱学，显示溶剂(或水)以溶剂合物(或水合物)形式存在于该晶体中。
“有效量”或“治疗有效量”意在描述可有效抑制上述疾病并由此产生所需的治疗、改善、抑制或预防效果的本发明的化合物或组合物的量。
本发明的化合物可以形成也在本发明范围内的盐。除非另行指明，当本文提及本发明的化合物时应理解为包括提及其盐。本文所用的术语“盐”是指与无机和/或有机酸形成的酸性盐、以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当本发明的化合物同时含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)及酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)并且包含在本文所用的术语“盐”中。药学上可接受的(即无毒、生理学上可接受的)盐是优选的，尽管其它盐也可用。例如，可以通过使本发明的化合物与一定量(如当量)的酸或碱在介质(例如盐在其中沉淀的介质)或在水性介质中反应并随后冻干来形成本发明的化合物的盐。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称作甲苯磺酸盐(tosylate))等。另外，在下列文献中论述了通常被认为适用于由碱性药学化合物形成药学上有用的盐的酸类：例如，P.Stahl等人，Camille G.(编辑)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.GouldInternational J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；以及The Orange Book(在Washington，D.C.的食品药品管理局的网站上)。这些公开经此引用并入本文。
示例性的碱性盐包括铵盐；碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；与有机碱(例如有机胺)，如二环己胺、叔丁胺的盐；和与氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可以用诸如低碳烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤(例如苄基溴和苯乙基溴)之类的试剂季铵化。
所有此类酸性盐和碱性盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，且就本发明而言，所有酸性和碱性盐都被认为等同于相应化合物的游离形式。
本发明的化合物的药学上可接受的酯包括下列类别：(1)通过羟基的酯化获得的羧酸酯，其中酯基团的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，任选被例如，卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基-磺酰基(例如，甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯类和(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可以被例如，C1-20醇或其反应性衍生物，或被2，3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。
本发明的化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可以以其互变异构形式存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有此类互变异构形式在本文中均被视为本发明的一部分。
本发明的化合物可含有不对称或手性中心，并因此以不同的立体异构体形式存在。本发明的化合物的所有立体异构体形式及其混合物，包括外消旋混合物意在构成本发明的一部分。此外，本发明涵盖所有几何和位置异构体。例如，如果本发明的化合物包含双键或稠环，则顺式和反式形式及混合物都包含在本发明的范围内。
非对映异构体混合物可以根据它们的物理化学差异通过本领域技术人员公知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶法分离成其独立的非对映异构体。对映异构体可通过如下将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物来分离：与适当的光学活性化合物(例如手性辅助剂，如手性醇或Mosher氏酰基氯)反应，分离非对映异构体和将独立的非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映异构体。本发明的一些化合物也可以是阻转异构体(例如取代的联芳基类)并且被视为本发明的一部分。对映异构体也可以借助手性HPLC柱分离。
本发明的化合物还可以以不同的互变异构形式存在，且所有此类形式都被包含在本发明的范围内。例如，此类化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式也包含在本发明中。
本发明的化合物的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)(包括所述化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯的所有立体异构体)，例如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些立体异构体，包括对映异构形式(其即使在不存在不对称碳的情况下也可能存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式均被视为在本发明的范围内，位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)也是如此。(例如如果本发明的化合物包含双键或稠环，则顺式和反式形式及其混合物都包含在本发明的范围内。例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式也包含在本发明中。)
本发明的化合物的各立体异构体例如可基本不含其它同分异构体或例如可作为外消旋物混合或与所有其它，或其它所选的立体异构体混合。本发明的手性中心可以具有如IUPAC 1974Recommendations所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用意在同等适用于本发明的化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
本发明还包含同位素标记的本发明化合物，除下述事实外，它们与本文所述的那些相同：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替代。可并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的本发明的化合物(例如用3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布检测。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易制备性和可检测性而特别优选。此外，用更重的同位素例如氘(即2H)取代可提供由较高的代谢稳定性造成的某些治疗优点(例如，提高体内半衰期或降低剂量需求量)，因此在一些情况中可能是优选的。同位素标记的本发明的化合物一般可遵循与下文流程图和/或实施例中公开的那些类似的程序，通过用适当的同位素标记试剂取代未同位素标记的试剂来制备。
本发明的化合物和本发明的化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶型形式意欲包括在本发明中。
术语“药学组合物”也旨在包括由多于一种(例如两种或更多种)药学活性剂(例如本发明的化合物和选自本文所述的附加试剂名单的附加试剂)以及任何药学惰性赋形剂构成的本体(bulk)组合物和独立剂量单位。所述本体组合物和各独立剂量单位可含有固定量的上述“多于一种药学活性剂”。所述本体组合物是尚未形成独立剂量单位的材料。示例性剂量单位是口服剂量单位，如片剂、丸剂、气雾剂和适合吸入的其它形式，等等。类似地，本文所述的通过施用本发明的药学组合物来治疗患者的方法也意欲包括上述本体组合物和独立剂量单位的给药。
在下示所有实施方案中，当对相同实施方案列出具有多于一个变量的部分时，各变量应被视为彼此独立地选择。
下列实施方案(陈述为“在一个实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在另一些实施方案中”等)彼此独立；不同的此类实施方案可以独立地选择和以各种组合形式组合。此类组合应被视为本发明的一部分。
在下示所有实施方案中，当对相同实施方案列出具有多于一个变量的部分时，各变量应被视为彼此独立地选择。
在一个实施方案中，本发明提供具有如上所述的式(VII)中所示的一般结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或同分异构体。
在一个实施方案中，在式(VII)中，是具有下列结构式的化合物
Figure BPA00001206351300251
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药、互变异构体或同分异构体，其中L、R1、R2、R3、R4、R5和z独立地选择并且如式(VII)中所定义。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R1选自芳基、芳基烷基-和环烷基，
其中各所述R1基团是未取代的或任选被1至5个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、-N(R7)2和-CO2R7的取代基取代。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R1选自5-元杂环烯基、苯并稠合的5-元杂环烯基、5-元杂芳基、苯并稠合的5-元杂芳基、6-元杂环烯基和6-元杂芳基，
其中各所述R1基团是未取代的或任选被1至5个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、-N(R7)2和-CO2R7的取代基取代。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R1选自5-元杂环烯基、苯并稠合的5-元杂环烯基、5-元杂芳基、苯并稠合的5-元杂芳基、6-元杂环烯基和6-元杂芳基，其中各所述R1基团是未取代的或任选被1至5个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、-N(R7)2和-CO2R7的取代基取代；和R8选自氢和烷基。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R1选自芳基、5-元杂芳基、苯并稠合的5-元杂芳基-和6-元杂芳基，
其中各所述R1基团是未取代的或任选被1至2个独立地选自烷基、卤素和烷氧基的取代基取代。
本文所述的各种实施方案的R1的非限制性实例包括：
Figure BPA00001206351300261
在一个实施方案中，在式(VII)中，R2是-OH。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R2是-O-烷基。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R2是-O-甲基。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R2是-O-乙基。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R2是-O-丙基。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R2是-OC(O)R9。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R8选自氢和烷基。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R9是未取代的。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R9被1至3个取代基取代。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R9被1至2个取代基取代。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R9被1个取代基取代。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R9被1至2个可相同或不同的取代基取代，各自独立地选自烷基、羟基、卤素和卤基烷基。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R3是氢。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R3是羟基。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R3是C1至C3烷基。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R3是甲基。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R3是乙基。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R3是直链或支链丙基。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R2是羟基且R3是甲基。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R2是羟基且R3是氢。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R2和R3一起形成具有式2的部分：
Figure BPA00001206351300271
其中X和Y各自独立地选自氢、烷基和苯基，条件是当X或Y之一是苯基时，另一个是氢。
在一个实施方案中，在式2中，X是氢且Y是直链或支链低碳烷基。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R2和R3一起形成具有下式的部分：
Figure BPA00001206351300272
在一个实施方案中，在式(VII)中，R2和R3一起形成具有下式的部分：
在一个这样的实施方案中，C22的绝对立体构型是R。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R2和R3一起形成具有下式的部分：
Figure BPA00001206351300282
其中X和Y之一是H且另一个是低碳直链或支链烷基。在一个这样的实施方案中，X和Y之一是H且另一个是-CH2CH2CH3。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R2和R3一起形成具有下式的部分：
Figure BPA00001206351300283
其中X和Y之一是H且另一个是-CH2CH2CH3。在一个这样的实施方案中，C22的绝对立体构型是R。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R2和R3一起形成具有下式的部分：
Figure BPA00001206351300284
在一个实施方案中，在式(VII)中，R2和R3一起形成具有下式的部分：
Figure BPA00001206351300291
在一个实施方案中，在式(VII)中，R2和R3一起形成具有下式的部分：
Figure BPA00001206351300292
在一个实施方案中，在式(VII)中，R2和R3一起形成具有下式的部分：
Figure BPA00001206351300293
在另一实施方案中，在式(VII)中，R4是氢。
在另一实施方案中，在式(VII)中，R4是卤素。
在另一实施方案中，在式(VII)中，R4是氟。
在另一实施方案中，在式(VII)中，R4是氯。
在另一实施方案中，在式(VII)中，R5选自氢和烷基。
在另一实施方案中，在式(VII)中，R5是甲基。
在另一实施方案中，在式(VII)中，R5是乙基。
在另一实施方案中，在式(VII)中，R5是直链或支链丙基。
在另一实施方案中，在式(VII)中，R4是氢且R5是氢。
在另一实施方案中，在式(VII)中，R4是氢且R5是烷基。
在另一实施方案中，在式(VII)中，R4是氢且R5是甲基。
在另一实施方案中，在式(VII)中，R4是氢且R5是乙基。
在另一实施方案中，在式(VII)中，R4是氢且R5是直链或支链丙基。
在另一实施方案中，在式(VII)中，R4是卤素且z是单键。
在另一实施方案中，在式(VII)中，R4是卤素且R5是氢。
在另一实施方案中，在式(VII)中，R4是卤素且R5是烷基。
在另一实施方案中，在式(VII)中，R4是卤素且R5是甲基。
在另一实施方案中，在式(VII)中，R4是卤素且R5是乙基。
在另一实施方案中，在式(VII)中，R4是卤素且R5是直链或支链丙基。
在另一实施方案中，在式(VII)中，R4是氟或氯且R5是甲基。
在另一实施方案中，在式(VII)中，z是单键。
在另一实施方案中，在式(VII)中，z是双键。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R2是-OR8，其中R8是氢，R3是氢或甲基，R4和R5都是氢且z是双键。
在一个实施方案中，本发明提供配制成口服的药学组合物，该组合物包含式(VII)的化合物，其中R2是-OR8，其中R8是氢，R3是氢或甲基，R4和R5都是氢且z是双键。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R1是苯并稠合的5-元杂芳基，R2是-OR8，其中R8是氢，R3是氢或甲基，R4和R5都是氢且z是双键。
在一个实施方案中，本发明提供配制成口服的药学组合物，该组合物包含式(VII)的化合物，其中R1是苯并稠合的5-元杂芳基，R2是-OR8，其中R8是氢，R3是氢或甲基，R4和R5都是氢且z是双键。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R4和R5是氢，R2和R3一起形成具有式的部分且z是双键。
在一个实施方案中，本发明提供配制成吸入给药的药学组合物，该组合物包含式(VII)的化合物，其中R4和R5是氢，且R2和R3一起形成具有式的部分且z是双键。
在一个实施方案中，在式(VII)中，R4和R5是氢，R2和R3一起形成具有式
Figure BPA00001206351300303
的部分，z是双键且R1选自苯并稠合的5-元杂芳基和萘基。
在一个实施方案中，本发明提供配制成吸入给药的药学组合物，该组合物包含式(VII)的化合物，其中R4和R5是氢，R2和R3一起形成具有式
Figure BPA00001206351300311
的部分，z是双键且R1选自苯并稠合的5-元杂芳基和萘基。
在一个实施方案中，在式(VII)中，是化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或同分异构体，所述化合物具有式(VIIa)的一般结构：
其中R1、R3和z独立地选择且其中：
R1选自芳基、5-元杂芳基、苯并稠合的5-元杂芳基-和6-元杂芳基，
其中各所述R1基团是未取代的或任选被1至2个独立地选自烷基、卤素和烷氧基的取代基取代；
R3选自氢和低碳直链或支链烷基；且
z(虚线)代表单或双键。
在一个实施方案中，在式(VIIa)中，R3选自H和甲基。
在一个实施方案中，在式(VIIa)中，R3选自H和甲基且z是单键。
在一个实施方案中，在式(VIIa)中，R3选自H和甲基且z是双键。
在一个实施方案中，在式(VII)中，是化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或同分异构体，所述化合物具有式(VIIb)的一般结构：
其中R1，X和Y独立地选择且其中：
R1选自芳基、5-元杂芳基、苯并稠合的5-元杂芳基-和6-元杂芳基，
其中各所述R1基团是未取代的或任选被1至2个独立地选自烷基、卤素和烷氧基的取代基取代；且
X和Y各自如式(VII)中的各种实施方案中所述。
在一个实施方案中，在式(VII)中，是化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或同分异构体，所述化合物具有式(VIIb.1)的一般结构：
Figure BPA00001206351300322
其中R1、X和Y独立地选择且其中：
R1选自芳基、5-元杂芳基、苯并稠合的5-元杂芳基-和6-元杂芳基，
其中各所述R1基团是未取代的或任选被1至2个独立地选自烷基、卤素和烷氧基的取代基取代；且
X和Y各自如式(VII)中的各种实施方案中所述。
在一个实施方案中，在式(VIIb)和(VIIb.1)中，X是H且Y是直链或支链低碳烷基。
在一个实施方案中，在式(VIIb)和(VIIb.1)中，X是H且Y是甲基。
在一个实施方案中，在式(VIIb)和(VIIb.1)中，X和Y各自是甲基。
在一个实施方案中，在式(VIIb)和(VIIb.1)中，X是H且Y是-CH2CH2CH3，且C22的所得绝对立体构型是R。
在一个实施方案中，在式(VII)中，是具有下列通式的C-11-酮基类似物：
Figure BPA00001206351300331
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、互变异构体或同分异构体，其中L、R1、R2、R3、R4、R5和z彼此独立地选择且式(VII)或如本文所述的式(VII)、(VIIa)、(VIIb)和/或(VIIb.1)的任何各种实施方案中所定义。
制备例
通常，本发明的化合物可以通过本领域技术人员公知的各种方法，例如通过下列方法制备。这些实施例不应被视为限制本公开的范围。备选的机制途径和类似结构是本领域技术人员显而易见的。
本发明的化合物最常通过市售类固醇核上的C-21羟基转化成离去基(例如甲磺酸根、三氟甲磺酸根)然后与适当的亲核体(例如硫醇、醇或胺)反应来制备(见流程图1)。市售类固醇核可以如下列实施例中所述按需要改性。
Figure BPA00001206351300341
流程图1
仅就这些制备流程图而言，使用简化术语描述化合物的结构。糖皮质激素核的C-10和C-13位置处的甲基的立体化学未明示，而是被理解为是指“β”，等同于氢化可的松(见图1)。类似地，C-8和C-14位置处的氢原子的立体化学被理解为分别描述“β”和“α”。
Figure BPA00001206351300342
氢化可的松
图1
实施例1：
步骤1
在0℃下用二异丙基乙胺(8.9克，0.0691摩尔)处理氢化可的松11(5克，0.0138摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液。将该反应混合物搅拌5分钟；在0℃下逐滴加入甲磺酰氯(2.9克，0.02486摩尔)并搅拌4-6小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，送入分液漏斗并用稀HCl、水、盐水洗涤，和经无水硫酸钠干燥。除去溶剂以产生粗制甲磺酸盐，其使用柱色谱法用二氯甲烷和甲醇(20∶1)提纯以提供结晶固体形式的甲磺酸盐12。收率＝5.5克(82％)。
步骤2
Figure BPA00001206351300352
在0℃下向氢化可的松-21-甲磺酸盐12(10克，0.0227摩尔)在二氯甲烷中的溶液中逐滴加入二异丙基乙胺(14.65克，0.114摩尔)。然后用2-巯基苯并噻唑(5.69克，0.0341摩尔)处理该反应混合物并在室温下继续搅拌6-12小时。该反应混合物用二氯甲烷稀释，用稀盐酸、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤和除去溶剂以提供粗产物，其使用柱色谱法或制备薄层色谱法用二氯甲烷和甲醇溶剂体系(20∶1)提纯以提供白色结晶固体形式的产物化合物。收率＝8.6克(73％)MH+512
实施例2：
Figure BPA00001206351300361
使用实施例1的程序在两个步骤中由地索奈德21制备标题化合物，只是在第二步骤中使用回流的在丙酮中的碳酸钾代替在二氯甲烷中的二异丙基乙胺。将该反应混合物冷却至室温，过滤并将滤液浓缩产生粗产物。该粗产物通过柱色谱法提纯。MH+566
表I中所示的化合物是使用本文所述的程序(或与其类似的程序)合成的本发明的化合物的非限制性实例。
表1
Figure BPA00001206351300371
Figure BPA00001206351300381
Figure BPA00001206351300391
Figure BPA00001206351300401
Figure BPA00001206351300411
Figure BPA00001206351300421
Figure BPA00001206351300441
Figure BPA00001206351300451
Figure BPA00001206351300461
Figure BPA00001206351300471
Figure BPA00001206351300481
Figure BPA00001206351300491
Figure BPA00001206351300501
Figure BPA00001206351300511
Figure BPA00001206351300521
Figure BPA00001206351300531
Figure BPA00001206351300541
Figure BPA00001206351300551
Figure BPA00001206351300561
Figure BPA00001206351300571
Figure BPA00001206351300581
Figure BPA00001206351300591
Figure BPA00001206351300611
Figure BPA00001206351300641
Figure BPA00001206351300651
Figure BPA00001206351300661
Figure BPA00001206351300671
Figure BPA00001206351300681
Figure BPA00001206351300691
Figure BPA00001206351300701
Figure BPA00001206351300711
Figure BPA00001206351300721
Figure BPA00001206351300731
Figure BPA00001206351300741
Figure BPA00001206351300751
检测
糖皮质激素受体结合检测
糖皮质激素受体竞争剂检测试剂盒特许获自Invitrogen(产品#P2893)并遵循说明书。该检测是用于测量受试化合物对人糖皮质激素受体的亲合力的竞争结合检测。基于受试化合物置换荧光糖皮质激素的能力测量亲合力。有效竞争剂的存在防止形成荧光标记的糖皮质激素以结合到糖皮质激素受体络合物上，从而降低极化值。在受试化合物存在下的极化值改变用于测定受试化合物对糖皮质激素受体的相对亲合力。在该检测中测试的本发明的示例性化合物表现出大约2.3nM至大约6100nM的IC50值。受试的本发明的优选化合物表现出大约2.3nM至大约16.1nM的IC50值。
糖皮质激素转录抑制检测
使用0.05％胰蛋白酶/0.53mM EDTA从储备烧瓶中分离人肺上皮细胞系NCI-H292细胞。将细胞悬浮在完全培养基中并计数。以0.2毫升/孔，将细胞以20K细胞/孔接种在96孔平底板中。将板培养24-48小时直至细胞为75-90％融合。抽出培养基并换成含有各种浓度的类固醇或拮抗剂的培养基。在37℃下培养1小时后，加入TNFα(在0.2毫升中，10纳克/毫升最终浓度)并将细胞培养过夜。各板上包括含和不含TNF的对照孔，以及除最大(10μM)浓度的地塞米松外还含有TNF的孔。
将细胞培养基取样并使用MSD Multi-Spot免疫测定法测量IL-6和IL-8细胞因子生成。
在此检测中测试的本发明的示例性化合物表现出大约1nM至大约3700nM的IC50值。受试的本发明的优选化合物在此检测中表现出大约1nM至大约58nM的IC50值。受试的优选化合物在此检测中表现出大约1nM的IC50。
GRE-转录活化检测
用与荧光素酶报道基因结合的人糖皮质激素响应元件稳定转染HeLa细胞。
细胞以20K细胞/0.2毫升完全培养基接种在96孔Packard ViewPlates(黑边/透明底)中。板在37℃/5％CO2下培养过夜。抽出培养基并换成含有5％木炭处理过的FBS的150微升培养基并将细胞再培养过夜。在5％木炭处理过的FBS的培养基中制备受试化合物。从板中抽出培养基并换成100微升受试化合物或对照物。将板送回培养器正好24小时。为了测量诱导的荧光素酶，向各孔中加入100微升Steady-Glo荧光素酶检测底物(Promega)。密封板并在板振荡器上混合5分钟。添加板底不透明密封件(Plate bottom opaque seals)，并使该板静置60分钟。在Top-Count仪器(Perkin-Elmer)上测量发光。
糖皮质激素对胸腺重量的作用
根据NIH GUIDE TO THE CARE AND USE OF LABORATORYANIMALS和the Animal Welfare Act in an AAALAC-accredited program进行胸腺重量降低研究。在这些研究中使用雄性Brown Norway大鼠(200-250克，Charles River，Bloomington，MA，USA)。研究受试类固醇化合物与对照组相比对胸腺萎缩的作用。胸腺重量的降低(胸腺萎缩)是类固醇的全身障碍的业内公认的标志。参见例如，M.G.Belvisi，等人.，JImmunol 166(2001)，第1975-1982页和H.M.Reichardt，等人.Cell 93(1998)，第531-541页。大鼠用受试化合物QD腹腔注射给药两天。第二次给药后24小时，动物用戊巴比妥(125mg/kg，腹腔注射)安乐死。取出胸腺并称重，结果以胸腺萎缩百分比表示。剂量以mg/kg表示。“NS”是指非统计显著。
本发明的化合物的预料不到地低的胸腺溶解速率可以通过将暴露两种本发明的化合物引起的％胸腺萎缩与Boltralk，美国专利No.5,420,120(US’120)中例举的结构类似的化合物进行比较来证实。结果报道在下表2中。
表2：％胸腺萎缩(大鼠)
如上所述，也考虑本发明的化合物的C-11-酮基类似物，其预计通过代谢转化体内生成相应的C-11羟基化合物。11-酮基体内转化成11-β-羟基可由11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶(在文献中已经广泛论述了其在人体中对可的松的作用)介导。参见例如WO 199707789和其中的参考文献。通过本领域已知的和/或与本文所述的那些类似的程序制成的本发明的C-11-酮基前药的非限制性实例显示在表3中。
表3
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组合物和方法
本发明的化合物是有益的，尤其是它们结合糖皮质激素受体和限制经由该受体的响应的能力。因此，本发明的化合物可用于糖皮质激素激动剂有用的任何情况。这类用途包括，但不限于，类固醇(或其它糖皮质激素激动剂)被认为有用的任何疾病、病症或失调症的治疗，包括多种免疫、自身免疫和/或炎性疾病和病症。也考虑离体用途，例如用作试验仪器。在一些实施方案中，本发明的化合物具有几乎或完全没有全身活性的优点。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物可能比具有差的副作用谱的那些已知糖皮质激素类更安全。
本发明的化合物适用的炎性、免疫、自身免疫和其它疾病或病症的非限制性实例包括皮肤病，如湿疹、牛皮癣、过敏性皮炎、特应性皮炎、神经性皮炎、瘙瘁症和超敏反应；鼻、咽喉或肺的炎性病症，如哮喘(包括过敏原诱发的哮喘反应)、鼻炎(包括枯草热)、过敏性鼻炎、鼻-鼻窦炎、窦炎、鼻息肉、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、间质性肺疾病和纤维化；炎性肠病症，如溃疡性结肠炎和克隆氏病；和自身免疫疾病，如类风湿性关节炎。也考虑与CNS或周围神经系统失调相关的炎症的治疗。非限制性实例包括CNS损伤(例如脑外伤)。也考虑多发性硬化的治疗。本发明的化合物也可用于治疗或预防眼睛疾病和病症，其非限制性实例包括治疗结膜以及过敏性和非过敏性结膜炎。
本领域技术人员会认识到，在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物可用于治疗和预防本文所述的病症和/或其症状。
在另一实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药、互变异构体或同分异构体的用途(和/或制备)或用于治疗或预防患者的本文所述的各种疾病、病症和/或失调症，包括免疫、自身免疫和/或炎性疾病和/或病症的药物的制造。
在另一实施方案中，本发明的化合物可用于多种免疫、自身免疫和炎性疾病和病症，如上列那些的急性治疗。在一些实施方案中，本发明的化合物在与标准长期类固醇治疗相关的一种或多种副作用方面表现出减轻的副作用谱。与标准类固醇治疗相关的副作用包括，例如，干扰碳水化合物代谢、钙再吸收、内源性皮质类固醇的抑制和脑垂体，肾上腺皮质和胸腺的抑制。在此类实施方案中，本发明的化合物可用于多种慢性免疫、自身免疫和炎性疾病和病症的长期治疗(以及短期和中期治疗)。
在另一实施方案中，本发明提供新生儿败血症、ALS、多发性硬化、I型糖尿病、病毒诱发的上和下气道感染、病毒性脑膜炎和威胁生命的疾病，如慢性meningeoencephalitis、新生儿肠病毒疾病、脊髓灰质炎和心肌炎的治疗方法。本发明的化合物和组合物也可预防性地用于防止与此类疾病相关的症状的恶化。
在另一实施方案中，本发明提供病毒相关失调症的治疗方法。在一个实施方案中，该病毒失调症与普通感冒相关。本发明的化合物和组合物也可用于防止上和下气道失调症的恶化。关于上气道失调症，例如，与过敏性鼻炎、窦炎、真菌诱发的窦炎、细菌性窦炎、息肉病等相关的充血和鼻塞。关于下气道失调症的实例包括施用本发明的组合物以防止需要对下气道失调症，如哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏性哮喘和气肿使用援救性药物。本发明的化合物和组合物也可用于治疗和预防季节性和常年的鼻(窒息/充血、鼻溢、鼻瘁、喷嚏)和非鼻(眼瘁/烫、眼流泪、眼睛发红、耳朵/腭瘙痒)症状。
在另一实施方案中，本发明提供治疗具有免疫、自身免疫或炎性疾病或病症的患者的方法，该方法包括给予需要其的患者有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药、互变异构体或同分异构体。本发明还提供本发明的化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药、互变异构体或同分异构体)用于治疗具有免疫、自身免疫和/或炎性疾病和病症的患者的用途。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗气道和肺的皮质类固醇响应疾病的方法。这类疾病包括可通过施用皮质类固醇来治疗的上或下气道或肺的过敏性、非过敏性和/或炎性疾病。典型的皮质类固醇响应疾病包括过敏性和非过敏性鼻炎、鼻息肉、慢性阻塞性肺病(COPD)以及气道和肺的非恶性增殖性和炎性疾病。
在另一实施方案中，本发明提供过敏性和非过敏性鼻炎以及气道和肺的非恶性增殖性和/或炎性疾病的治疗方法。可根据本发明的各种实施方案治疗或缓解的上和下气道的示例性过敏性或炎性病症包括与过敏性鼻炎，如季节性过敏性鼻炎、间歇性过敏性鼻炎、持续性过敏性鼻炎和/或常年性过敏性鼻炎以及中度至严重季节性过敏性鼻炎患者的充血相关的鼻症状。可治疗或预防的其它病症包括皮质类固醇响应疾病、鼻息肉、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻病毒、鼻-鼻窦炎，包括急性鼻-鼻窦炎和慢性鼻-鼻窦炎、充血、全鼻症状(窒息/充血、鼻溢、鼻瘁、喷嚏)和非鼻症状(眼瘁/烫、眼流泪、眼睛发红、耳朵/腭瘙痒)和与窦炎、真菌诱发的窦炎、细菌性窦炎相关的鼻塞。
本文所用的术语“过敏性鼻炎”是指鼻粘膜的任何过敏反应并包括枯草热(季节性过敏性鼻炎)和常年性鼻炎(非季节性过敏性鼻炎)，其以季节性或常年性喷嚏、鼻溢、鼻充血、瘙痒症和眼睛瘙痒、发红和流泪为特征。
本文所用的术语“非过敏性鼻炎”是指在皮试阴性患者和在其鼻分泌物中具有许多嗜曙红细胞的患者中发现的嗜曙红细胞的非过敏性鼻炎。
本文所用的术语“哮喘”包括以阵发性呼吸困难的反复发作(即“可逆阻塞性气道疾病”)以及归因于支气管的痉挛性收缩(所谓的“支气管痉挛”)的喘息为标志的任何哮喘性病症。可根据本发明治疗或甚至预防的哮喘病症包括以在敏化人群中由各种因素，包括运动，尤其是剧烈运动(“运动诱发的支气管痉挛”)、刺激性粒子(花粉、灰尘、棉、猫皮屑)引发的表现为特征的过敏性哮喘和支气管过敏，以及轻度至中度哮喘、慢性哮喘、严重慢性哮喘、严重和不稳定型哮喘、夜发性哮喘和心理性紧张。本发明特别可用于预防受下气道和肺的可逆阻塞性疾病以及运动诱发的支气管痉挛折磨的哺乳动物，例如人类的哮喘发作。
本文关于肺系统所用的术语“非恶性增殖性和/或炎性疾病”是指下列一种或多种：(1)肺泡炎，如外源性过敏性肺泡炎和例如由细胞毒性剂和/或烷基化剂造成的药学毒性；(2)血管炎，如韦格纳肉芽肿、过敏性肉芽肿、肺部血管瘤病和特发性肺纤维化、慢性嗜酸细胞性肺炎、嗜酸细胞肉芽肿和结节病。
本发明的化合物可以以本领域技术人员已知的任何方式配制用于给药，且本发明因此还在其范围内提供包含本发明的化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药、互变异构体或同分异构体)，连同，若需要的话，混合一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或载体，的药学组合物。此外，在一个实施方案中，本发明提供制备此类药学组合物的方法，包括混合这些成分。
本发明的化合物可例如配制成口服、口腔、舌下、肠道外、局部或直肠给药。局部给药包括，但不限于，吹入、吸入和经皮。局部给药用的各种类型的制品的实例包括油膏、洗剂、霜、凝胶、泡沫、经皮贴膏给药制品、粉剂、喷雾剂、气雾剂、胶囊、用在吸入器或吹入器或滴剂(例如眼或鼻滴剂)中的药筒、用于雾化的溶液或悬浮液、栓剂、子宫托、保留灌肠和可咀嚼或可吸入或速溶片剂或丸剂(例如用于治疗口疮溃疡)或脂质体或微囊制品。例如向肺部局部给药用的组合物包括干粉组合物和喷雾组合物。
向肺部局部给药用的干粉组合物可以例如存在于用在吸入器或吹入器中的例如明胶的胶囊和药筒中。制剂通常含有本发明的化合物(一种或多种)和合适的粉末基料，如乳糖或淀粉的吸入用粉末混合物。各胶囊或药筒通常含有20微克至10毫克的本发明的化合物(一种或多种)。此类化合物的其它量也包括在本发明的范围内并容易由本领域普通技术人员，如药剂师或主治医师确定。或者，本发明的化合物可以不用赋形剂给药。该制剂的包装可适用于单位剂量或多剂量给药。在多剂量给药的情况下，该制剂可以预计量好(例如，如Diskus中，参见GB2242134或如Diskhaler中，参见GB2178965、2129691和2169265)或在使用时计量(例如，如Turbuhaler中，参见EP69715)。单位剂量器具的一个实例是Rotahaler(参见GB2064336)。
喷雾组合物可以例如配制为借助合适的液化推进剂从加压包装，如计量剂量吸入器中给药的水溶液或悬浮液或气雾剂。适合吸入的气雾剂组合物可以是悬浮液或溶液，并通常含有本发明的化合物和合适的推进剂，如氟化烃或含氢的氯氟烃或其它合适的推进剂或任何前述推进剂的混合物。该气雾剂组合物可任选含有本领域中公知的附加制剂赋形剂，如表面活性剂，例如油酸或卵磷脂，和助溶剂，例如乙醇。一种示例性制剂是无赋形剂的，并基本由(例如由)本发明的化合物(任选与另一活性成分一起)和选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正-丙烷及其混合物的推进剂构成。如WO94/21229中所述，另一示例性制剂包含本发明的微粒化合物、选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正-丙烷及其混合物的推进剂和可溶于该推进剂的悬浮剂，例如低聚乳酸或其衍生物。优选推进剂是1，1，1，2-四氟乙烷。加压制剂通常装在用阀(例如计量阀)密封并接到配有接口的制动器上的罐(例如铝罐)中。
也考虑通过吸入给药用的药物。本领域普通技术人员会认识到，这类药物合意地具有受控粒度。吸入到支气管系统中的最佳粒度是本领域技术人员公知的并通常为1-10微米，优选2-5微米。尺寸高于20微米的粒子通常不优选到达小气道。为了实现这些或其它所需粒度，可以通过传统方式，例如通过微囊化降低制成的本发明的化合物的粒子尺寸。可以通过任何合适的方式，例如通过风力分级或通过筛分分离所需级分。优选地，该粒子是结晶的。可以例如通过包括在连续流槽中在超声辐射存在下将本发明的化合物在液态溶剂中的流动溶液与所述化合物的流动液态逆溶剂混合的方法(例如如PCT/GB99/04368中所述)制备结晶粒子。或者，可以通过包括使该物质在液态溶剂中的溶液流和该物质的液态逆溶剂流切向进入具有轴向出口的圆柱形混合室以由此通过形成涡旋来密切混合这些流(这造成该物质的结晶粒子的沉淀)的方法(例如如国际专利申请PCT/GB00/04327中所述)制备结晶粒子。当使用赋形剂，如乳糖时，通常，该赋形剂的粒度比本发明的吸入化合物大得多。当赋形剂是乳糖时，其通常以磨碎的乳糖形式存在，其中不多于大约85％的乳糖粒子具有60-90微米的MMD，且不少于大约15％具有小于15微米的MMD。
也考虑向鼻局部给药用的制剂。这类制剂包括通过加压泵向鼻给药的加压气雾剂和水性制剂。
向肺或鼻给药用的水性制剂可含有传统赋形剂，如缓冲剂、张力改性剂等。水性制剂也可以通过雾化或本领域已知的其它方式向鼻给药。
可考虑的给药模式的其它非限制性实例包括：油膏、霜和凝胶，它们可以例如在添加合适的增稠剂和/或胶凝剂和/或溶剂的情况下用水性或油性基料配制。这类基料可以例如包括水和/或油，例如液体石蜡或植物油，如花生油或蓖麻油或溶剂，如聚乙二醇。可根据基料的性质使用的增稠剂和胶凝剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、羧基聚甲烯和纤维素衍生物和/或单硬脂酸甘油酯和/或非离子乳化剂。
也考虑洗剂。洗剂可以用水性或油性基料配制并通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂或增稠剂。
外用粉剂可以借助任何合适的粉末基料，例如滑石、乳糖或淀粉形成。滴剂可以用水性或非水基料配制，其还包含一种或多种分散剂、增溶剂、悬浮剂或防腐剂。
如果适当，可以通过添加合适的缓冲剂来缓冲本发明的制剂。
本发明的活性化合物在本发明的组合物中的比例取决于要制备的制剂的确切类型，但通常在0.001至50重量％的范围内。但是，通常，对于大多数类型的制剂，所用比例在0.005至1％，优选0.01至0.5％的范围内。但是，在吸入或吹入用的粉末中，所用比例通常在0.1至50％的范围内。
考虑气雾剂。在一些实施方案中，优选设置气雾剂以使每个计量剂量的或“每喷”气雾剂含有1微克至2000微克，例如20微克至2000微克，或者大约20微克至大约1500微克的本发明的化合物。给药可以是每天一次或每天几次，例如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3剂。本发明的化合物优选每天给药一次或两次。气雾剂的总日剂量通常在10微克至10毫克，例如100微克至10毫克，或者200微克至2000微克，或者大约1500微克的范围内。
局部制品可以通过每天使用一次或多次来施用于感染区域；在皮肤区域上，可以有利地使用封闭敷料。可以例如通过粘性储药(adhesivereservoir)系统实现连续或长期给药。
对于内部给药，本发明的化合物可以例如以传统方式配制成口服、肠道外或直肠给药。口服制剂包括通常视需要含有传统赋形剂，如粘合剂、填料、润滑剂、崩解剂、润湿剂、悬浮剂、乳化剂、防腐剂、缓冲盐、香料、着色剂和/或甜味剂的糖浆、酏剂、粉剂、颗粒剂、片剂和胶囊。但是，如本文所述的剂量单位形式是优选的。
内部给药制品的优选形式是剂量单位形式，即片剂和胶囊。这类剂量单位形式含有0.1毫克至20毫克，优选2.5至10毫克本发明的化合物。
在指定全身肾上腺皮质疗法的情况中，通常可以通过内部给药给予本发明的化合物。
一般而言，根据所涉制品的类型，内部给药制品可含有0.05至10％的活性成分。根据要治疗的病症和所需治疗的持续时间，日剂量可以为0.1毫克至60毫克，例如5-30毫克不等。
缓释或肠溶包衣制剂可以是有利的，特别是用于治疗炎性肠病。
在一些实施方案中，可以采用吸入器具实现给药。此类器具的非限制性实例包括，但不限于，喷雾器、剂量泵-喷雾器、微雾吸入器和加压计量给药吸入器。单一加压计量给药吸入器可简单通过为经鼻给药设计的制动器和为经口给药设计的制动器之间的切换来适用于经口或经鼻吸入途径。
可以通过将适当器具(如用于输送
Figure BPA00001206351300901
鼻喷雾的鼻喷雾瓶和制动器)插入各鼻孔来鼻内给予溶液。然后从该鼻喷雾器中排出包括至少一种本发明的化合物的活性药物。通常可以以双盲方式通过鼻和非鼻症状(例如喷嚏、瘙瘁、充血和流出物(discharge))的减轻来评估效力。可以使用其它客观测量(例如鼻峰值流量(nasal peak flow)和抵抗力(resistance))作为效力的辅助指征。可以使用任何合适的泵喷雾器，如用于Schering-Plough出售的
Figure BPA00001206351300911
或Schering-Plough出售的
Figure BPA00001206351300912
的泵喷雾器。
加压计量剂量吸入器(“MDI”)含有推进剂，例如氯氟烃推进剂，例如CFC-11、CFC-12、氢氟烃推进剂，例如HFC-134A、HFC-227或其组合，以制造该器具容纳的精确量的药物气雾剂，其通过经鼻吸入该气雾剂来给药，从而处理鼻粘膜和/或鼻窦腔。
合适的MDI制剂包括推进剂，如1，1，1，2，3，3，3七氟丙烷；赋形剂，包括但不限于，醇、
Figure BPA00001206351300913
PEG-400、薄荷醇、lauroglycol、
Figure BPA00001206351300915
全氟环丁烷、桉叶油、短链脂肪酸及其组合；类固醇和任选表面活性剂。MDI’s可以通过传统方法，如冷灌法或压灌法制备。
“微雾”吸入器是常用于经由经口吸入向肺输递水基溶液药物的多剂量、计量气雾剂给药器具。它们产生的气雾剂流既慢速又持续典型pMDI的大约6x(例如通常1-2秒vs.几毫秒)。这种器具的实例是目前用于向肺输递ipatropium bromide的Boehringer Ingelheim′s(BI)
Figure BPA00001206351300916
在一些实施方案中，本发明的药物制剂也可以使用喷雾器给药。典型的商业喷雾器通过两种方法之一产生微滴在气流中的分散体。射流喷雾器使用压缩空气源通过文丘里作用将液体沿管向上吸并穿过孔口，并将其以悬浮在其中的微滴形式引入流动气流中，此后使该流体冲击一个或多个固定挡板以除去过大微滴。超声喷雾器使用电驱动的转换器对流体施以高频振荡，从而产生可夹带在流动气流中的微滴雾；这些器具较不优选用于输递悬浮液。例如，可以将大约2至大约4毫升糠酸莫米松溶液装在塑料喷雾器容器中，患者吸入1-30分钟。可以由本领域技术人员确定装在此类容器中的总剂量。非限制性实例为5至大约100mcg。
也考虑用挤压球空气源雾化液体的手持喷雾器，但更广泛使用的设备包含电力压缩机或连向压缩空气筒。尽管各种市售器具对指定药物的输递效率显著不等，因为它们各自的可吸入微滴输出量明显不同，但当开药者规定要装入各特定器具的药物制剂的精确量时，任何器具都可用于输递本发明的药物。
如本文所述，在一些实施方案中，本发明提供配制成鼻喷雾给药用的包含至少一种本发明的化合物(任选与一种或多种附加活性成分一起)的组合物。合适的鼻喷雾制剂可尤其包括水、辅助剂和/或一种或多种赋形剂，例如：悬浮剂，例如，微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基-甲基纤维素；保湿剂，例如甘油和丙二醇；用于调节pH值的酸、碱或缓冲物质，例如柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、磷酸钠以及柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂的混合物；表面活性剂，例如吐温80；和抗微生物防腐剂，例如苯扎氯铵、苯基乙基醇和山梨酸钾。
根据预期用途，可以合意地并入最多大约5重量％，更通常大约0.5至大约5重量％的附加流变改性剂，如聚合物或其它材料。可用的材料包括，但不限于，羧甲基纤维素钠、藻酸、角叉菜胶，卡波姆、半乳甘露聚糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基几丁质钠、羧甲基葡聚糖钠、羧甲基淀粉钠和黄原胶。前述任何两种或多种的组合也可用。
微晶纤维素和碱金属羧基烷基纤维素的混合物可购得，其非限制性实例包括FMC Corporation，Philadelphia，Pa.U.S.A.作为
Figure BPA00001206351300921
Figure BPA00001206351300922
出售的那种。这种材料含有大约89重量％微晶纤维素和大约11重量％羧甲基纤维素钠，并已知用作制备各种药学悬浮液和乳状液时的悬浮剂。本发明的组合物可含有至少大约1.0至大约10重量％或大约1至大约4重量％的纤维素混合物/羧基烷基纤维素化合物混合物。
密切相关的混合物可作为
Figure BPA00001206351300923
获自相同来源，其具有与RC-591相同的本体化学组成并也可用于本发明。微晶纤维素和碱金属羧基烷基纤维素可分别购得并可以以所需比例混合用在本发明中，对于单独混合的混合物和共同加工的混合物，微晶纤维素的量都可以为该混合物的大约85至大约95重量％。
当本发明的组合物要施加于敏感粘膜时，可以合意地使用酸或碱将该pH值调节至相对中性的值，除非天然pH值已经合适。通常，由于组织相容性，大约3至大约8的pH值是优选的；所选确切值还应有利于该组合物的化学和物理稳定性。在一些情况下，包含缓冲剂以助于维持所选pH值；典型缓冲剂是本领域中公知的，并包括，但不限于，磷酸盐、柠檬酸盐和硼酸盐体系。
该组合物可以含有许多任选组分，如保湿剂、防腐剂、抗氧化剂、螯合剂和芳香物质。保湿剂，其是吸湿材料，如甘油、聚乙二醇或其它二醇、多糖等，用于抑制该组合物的水分流失并可以增加湿润品质。可用的芳香物质包括樟脑、薄荷醇、桉树脑等、调味品和香料。通常掺入防腐剂以建立和维持无病原生物的环境；代表性的组分包括苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、氯丁醇、苯乙基醇(其也是芳香添加剂)、乙酸苯汞和苯扎氯铵。
也考虑包含与一种或多种其它治疗活性剂联合使用的一种(或多种)本发明的化合物的药学组合物。此类附加治疗活性剂的非限制性实例包括，例如，β2肾上腺素受体激动剂、抗组胺药、抗过敏药和抗胆碱药。下面也描述附加药剂。这类组合可以在单独或联合药学制剂中同时或相继给药(本发明的化合物在其它活性成分之前或之后给药)。对于同时给药，本发明因此在另一实施方案中提供包含本发明的化合物(或其生理学可接受的盐、溶剂合物、前药、酯、互变异构体或同分异构体)以及一种或多种其它治疗活性剂，例如β2肾上腺素受体激动剂、抗组胺或抗过敏药的药学组合物。基于预期用途作出附加活性剂的选择。
包含长效β2肾上腺素受体激动剂(有时被称作LABAs)的组合物预计在本发明的范围内。也考虑使用能够提供24小时治疗效果的LABAs。在另一非限制性实施方案中，本发明提供包含本发明的化合物(或其盐、溶剂合物、酯、前药、互变异构体或同分异构体)以及长效β2肾上腺素受体激动剂的适合每天一次给药的药学组合物。
β2-肾上腺素受体激动剂的非限制性实例包括沙美特罗(例如作为外消旋物或单一对映异构体，如R-对映异构体)、舒喘灵、福莫特罗、沙甲胺醇、非诺特罗、茚达特罗或特布他林及其盐，例如沙美特罗的昔萘酸盐、舒喘灵的硫酸盐或游离碱或福莫特罗的富马酸盐。长效β2肾上腺素受体激动剂，如沙美特罗或福莫特罗或茚达特罗是优选的。优选的长效β2-肾上腺素受体激动剂包括WO 266422A中所述的那些。
附加活性剂包括抗组胺药。可与本发明的化合物联合的抗组胺药的非限制性实例包括美沙吡林、氯雷他定、阿伐斯汀、阿司咪唑、西替利嗪、咪唑斯汀、非索非那定、氮卓斯汀、左卡巴斯汀、奥洛他定、左旋西替利嗪和地氯雷他定。
附加活性剂包括组胺H1受体拮抗剂。组胺H1受体拮抗剂(在本文中也称作抗组胺药)的实例包括，但不限于、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、阿伐斯汀、Bromphemiramine、氯苯那敏、氯马斯、赛克利嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、地氯雷他定、多西拉敏、苯海拉明、西替利嗪、茶苯海明、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、左旋西替利嗪、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安舍林、诺柏斯汀、美克洛嗪、诺司咪唑、哌香豆司特、新安替根、普鲁米近、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、异丁嗪、曲普立啶和前述任何两种或更多种的混合物。优选的组胺H1受体是地氯雷他定、氯雷他定、非索非那定和ceterazine。
地氯雷他定也被称作Descarboethoxyloratidine和DCL。DCL是非镇静性抗组胺药，其技术名是8-氯-6，11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5，6]环庚[1，2]吡啶。在Quercia等人.，Hosp.Formul.，28：137-53(1993)、美国专利4,659,716和WO 96/20708中描述了这种化合物。在美国专利No.6,432,972中公开了地氯雷他定用于治疗充血的用途。DCL是H1组胺受体蛋白质的拮抗剂。该H1受体是介导传统抗组胺药拮抗的响应的那些。H1受体例如存在于人和其它哺乳动物的回肠、皮肤和支气管平滑肌中。在本发明组合物的单位(即单一)剂型中可用的DCL的量可以为大约2.5至大约45毫克，以及大约2.5至大约20毫克，以及大约5至大约10毫克。优选剂量包括2.5毫克，5.0毫克，10.0毫克和20.0毫克。
氯雷他定是非镇静性抗组胺药，其技术名是11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并-[5，6]-环庚-[1，2-b]-吡啶。在美国专利No.4,282,233中描述了该化合物。氯雷他定是缓释的有力的三环和抗组胺药物，选择性拮抗外围H1受体活性。
非索非那定据称是非镇静性抗组胺药，其技术名是4-[1-羟基-4-(4-羟基-二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基-苯乙酸。该药学上可接受的盐优选是盐酸盐，也称作盐酸非索非那定。在本发明组合物的单位剂型中可用的非索非那定的量可以为大约40至200毫克，以及大约60至大约180毫克，以及大约120毫克。
盐酸西替利嗪据称是H1受体拮抗剂。化学名是(±)-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸，二盐酸盐。盐酸西替利嗪是具有经验式C21H25ClN2O3·2HCl的外消旋化合物。盐酸西替利嗪是白色结晶粉末并且是水溶性的。盐酸西替利嗪可以以商品名
Figure BPA00001206351300951
获自Pfizer Inc.，New York，NY。在本发明组合物的单位剂型中可用的西替利嗪的量可以为大约0至40毫克，以及大约5至大约10毫克。西替利嗪的左旋同分异构体也可以与Pleconaril联合用在本发明的制剂中。用于本发明的另一形式的西替利嗪是二硝酸西替利嗪。
附加活性剂包括祛痰药。适用的祛痰药的实例是本领域中已知的并包括，但不限于，氨溴素、愈创甘油醚、水合萜二醇和potassiumquaicolsulfonate。氨溴素是溴己新代谢物，在化学上确定为是反式-4(2-氨基-3，5-二溴苯偶酰，胺)ciclohexane盐酸盐，其广泛用作祛痰药或刺激性肺表面活性剂因子已超过二十年。在美国专利No.3,536,712中描述了该化合物。愈创甘油醚是祛痰药，其技术名是3-(2-甲氧基苯氧基)-1，2-丙二醇。在美国专利No.4,390,732中描述了该化合物。水合萜二醇是祛痰药，其技术名是4-羟基-α，α，4-三甲基环己烷-甲醇。Potassiumguaicolsulfonate是祛痰药，其技术名是与4-羟基-3-甲氧基苯磺酸单钾混合的3-羟基-4-甲氧基苯磺酸。
附加活性剂包括减充血剂。适用的减充血剂的实例包括口和鼻减充血剂。本发明中可用的鼻减充血剂的实例包括，但不限于，拟交感胺鼻减充血剂。在美国目前批准局部使用的那些包括，但不限于，左去氧麻黄碱(也称作1-脱氧麻黄碱)、麻黄碱、盐酸麻黄碱、硫酸麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、羟甲唑啉及其药学上可接受的盐、盐酸羟甲唑啉、盐酸去氧肾上腺素和丙己君。用于本发明的口减充血剂包括，但不限于，苯基丙醇胺、去氧肾上腺素和伪麻黄碱及其药学上可接受的盐。伪麻黄碱及其酸加成盐，例如HCl或H2SO4盐被本领域技术人员公认为是安全和有效地治疗鼻充血的拟交感神经治疗剂。它们通常与抗组胺药一起给药以治疗与过敏性鼻炎相关的鼻充血。当在本发明中用作鼻减充血剂时，优选以相当于每天分1-4次给药的大约120毫克硫酸伪麻黄碱的量使用伪麻黄碱。但是，可以使用较少量的硫酸伪麻黄碱。
附加活性剂包括组胺H3受体拮抗剂。适用于本发明的组胺H3受体拮抗剂的实例包括，但不限于，噻普酰胺、英普咪定、布立马胺、Clobenpropit、Impentamine、Mifetidine、S-索普咪定、R-索普咪定、3-(咪唑-4-基)-丙基胍(SKF-91486)、3->(4-氯苯基)甲基-5->2-(1H-咪唑-4-基)乙基1，2，3-
Figure BPA00001206351300952
二唑(GR-175737)、4-(1-环己基戊酰基-4-哌啶基)1H-咪唑(GT-2016)、2-{>2->4(5)-咪唑基乙基硫代}-5-硝基吡啶(UCL-1199)氯氮平、SCH497079和SCH539858。在美国专利No.6,720,328和美国专利申请公开No.20040097483A1中公开和要求保护附加实例，两者均转让给Schering Corp.且两者都经此引用并入本文。另一些优选组合物可进一步包括如美国专利5,869,479中所公开的H1和H3受体拮抗剂，该专利也转让给Schering Corp.，其经此引用并入本文。可容易通过已知方法(包括豚鼠脑膜检测和豚鼠神经元(neuronal)回肠收缩检测，两者都描述在美国专利No.5,352,707中)评测其它化合物以确定对H3受体的活性。另一可用的检测法采用大鼠脑膜并由West等人.，″Identification of TwoH3-Histamine Receptor Subtypes，″Molecular Pharmacology，第38卷，第610-613页(1990)描述。
附加活性剂包括抗胆碱药。用于本发明的抗胆碱药的实例包括，但不限于、Tiotropium、Oxitropium、异丙托铵、甲胺太林、丙胺太林、双环维林、东莨菪碱、甲基东莨菪碱、替仑西平、苯扎托品、QNX-hemioxalate、Hexahydro-sila-地芬尼多盐酸盐和哌仑西平。在一个实施方案中，包含至少一种本发明的化合物和至少一种抗胆碱药(和任选其它活性剂)的此类组合物以本领域技术人员已知或确定的量经口或经鼻给药。
附加活性剂包括抗生素。非限制性实例包括大环内酯、头孢菌素和抗菌剂。合适的抗生素的具体实例包括，但不限于，四环素、金霉素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、土霉素、氯霉素、氟苯尼考、庆大霉素、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、托拉菌素、头孢呋辛、头孢布坦、头孢噻呋、头孢羟氨苄、阿莫西林、Peniccilins、阿莫西林-克拉维酸或其它合适的β-内酰胺酶抑制剂、磺酰胺、乙酰磺胺、磺胺甲二唑、磺胺异
Figure BPA00001206351300961
唑；呋喃西林和丙酸钠。可施用的组合物的治疗量是本领域技术人员已知的。
附加活性剂包括P2Y2受体激动剂。用于本发明的P2Y2受体激动剂的非限制性实例包括，但不限于，diquafosol四钠。Diquafosol四钠是P2Y2受体激动剂，其激活眼表面和眼睑内衬上的受体以刺激水、盐、粘蛋白和脂质——天然眼泪的关键组分——的释放。粘蛋白在专门细胞中产生并用于润滑表面。眼睛中的脂质是形成泪液膜的最外层的油性物并负责防止过度泪液蒸发。在临床前测试中，diquafosol据称提高天然眼泪组分的分泌。Diquafosol可获自Inspire。P2Y2受体激动剂是为治疗粘膜纤毛清除功能(MCC)受损的各种病症，包括慢性支气管炎和囊性纤维化(CF)而开发的一类化合物。其它粘液溶解剂可包括N-乙酰半胱氨酸和内源性配体化合物UTP。这些组合物可通过本领域技术人员已知的途径，包括经口和经鼻给药。
附加活性剂包括白细胞三烯4拮抗剂和/或抑制剂。适用于本发明的白细胞三烯4拮抗剂和/或抑制剂的非限制性实例包括，但不限于齐留通、多西苯醌、Piripost、ICI-D2318、MK-591、MK-886、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙炔基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫代)甲基)环丙烷-乙酸钠(在本文中为方便起见也称作“化合物LAcetate”)；1-(((R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)-甲基)环丙烷乙酸(在本文中为方便起见也称作“化合物LAcid”)、普仑司特、扎鲁司特和孟鲁司特和化合物[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸(在本文中为方便起见也称作“化合物FK011”或“FR150011”)。优选的是孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、化合物“FK011”、“LAcetate”和“LAcid”。含有这些成分的组合物可以如下所述以本领域技术人员已知的量经口或经鼻给药。
附加活性剂包括白细胞三烯D4拮抗剂。合适的白细胞三烯D4拮抗剂的非限制性实例包括孟鲁司特，其是能够拮抗半胱氨酰白三烯的受体的白细胞三烯D4拮抗剂。孟鲁司特的技术名是[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]-环丙烷乙酸。在EP 480,717中描述了该化合物。孟鲁司特的优选的药学上可接受的盐是单钠盐，也称作孟鲁司特钠。在本发明的单位剂型中可用的孟鲁司特的量可以为大约1至100毫克，以及大约5至大约20毫克，优选大约10毫克。
合适的白细胞三烯D4拮抗剂的其它非限制性实例包括WO97/28797和美国专利No.5,270,324中所述的化合物1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫代)甲基环丙烷乙酸。该化合物的药学上可接受的盐是钠盐，也称作1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫代)-甲基环丙烷乙酸钠。
合适白细胞三烯D4拮抗剂的其它非限制性实例包括WO 97/28797和美国专利No.5,472,964中描述的化合物1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)-硫代)甲基)环丙烷乙酸。该化合物的药学上可接受的盐是钠盐，也称作1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)-硫代)甲基)环丙烷乙酸钠。
合适的白细胞三烯D4拮抗剂的其它非限制性实例包括WO97/28797和EP 173，516中所述的化合物普仑司特。该化合物的技术名是N-[4-氧代-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-p-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺。单位剂型中可用的普仑司特的量可以为大约100至大约700毫克，优选大约112至大约675毫克；以及大约225毫克至大约450毫克；以及大约225至大约300毫克。
合适的白细胞三烯D4拮抗剂的其它非限制性实例包括WO97/28797和EP 199,543中所述的化合物。该化合物的技术名是环戊基-3-[2-甲氧基-4-[(邻甲苯基磺酰基)氨甲酰基]苄基]-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯。
合适的白细胞三烯D4拮抗剂的其它非限制性实例包括美国专利No.5,296,495和日本专利JP 08325265A中所述的化合物[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸。该化合物的另一名字是2-[[[2-[4-(1，1-二甲基乙基)-2-噻唑基]-5-苯并呋喃基]氧基]甲基]-苯乙酸。该化合物的编号为FK011或FR150011。
附加活性剂包括药学上可接受的锌盐，包括据称对普通感冒具有有益作用的水溶性盐。通常，这类制品包含离子锌浓度低于对粘液膜造成刺激的浓度的水溶液或盐水溶液。通常，该溶液中的离子锌基本作为未螯合的锌存在并且是游离离子溶液形式。用于本发明的锌离子溶液通常含有大约0.004至大约0.12％(w/vol)的浓度的基本未螯合的锌离子。该基本未螯合的离子锌化合物可优选包含选自硫酸锌、氯化锌和乙酸锌的锌无机酸盐。这些组合物可以以本领域技术人员已知或容易确定的量经口或经鼻给药。
附加活性剂包括SYK激酶类似物。SYK激酶类似物是通过阻断SYK激酶来发挥作用的一类分子。可获自Rigel Pharmaceuticals，Inc.的化合物R112是SYK激酶类似物的实例。最近的研究据称表明，R112与安慰剂相比大于20％的相对改进(相对于安慰剂的绝对差值9％)以及根据与慢性鼻充血相关的症状(例如鼻塞)的基线测量(在药物引发之前)，R112与安慰剂相比最多38％的改进。
附加活性剂包括5-脂肪氧合酶抑制剂。本文所用的术语“5-脂肪氧合酶抑制剂”(也称作“5-LO抑制剂”)包括抑制、阻止、延迟或以其它方式与5-脂肪氧合酶的酶作用相互作用的任何药剂或化合物。5-脂肪氧合酶抑制剂的实例包括，但不限于，齐留通、多西苯醌、piripost等。本文所用的相关术语“5-脂肪氧合酶活化蛋白拮抗剂”或“FLAP拮抗剂”包括抑制、阻止、延迟或以其它方式与5-脂肪氧合酶活化蛋白的作用或活性相互作用的任何药剂或化合物，其实例包括，但不限于，“FLAP拮抗剂”MK-591和MK-886。
附加活性剂包括已知缓解口咽不适，包括例如咽喉痛、感冒疮或口疮和牙龈疼痛的那些。这类活性剂包括局部麻醉剂，如苯酚、己基间苯二酚、水杨醇、苄醇、达克罗宁、地布卡因、苯坐卡因、buticaine、十六烷基氯化吡啶鎓、diperidon、丁香油、薄荷醇、樟脑、丁子香酚等。预计施用于皮肤的本发明的药物可类似地包括用于缓解皮肤不适的治疗剂，包括，但不限于，利多卡因、苯坐卡因、丁卡因、地布卡因、普莫卡因、苯海拉明和苄醇。
可以与本发明的化合物(一种或多种)联合使用的附加活性剂包括水杨酸盐，如阿司匹林、NSAIDs(非类固醇抗炎药，如消炎痛、舒林酸、甲灭酸、甲氯芬那酸、托芬那酸、托美丁、酮咯酸、dicofenac、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、flurbirofin或奥沙普秦)、TNF抑制剂，如依那西普或英夫利昔单抗、IL-1受体拮抗剂、细胞毒性或免疫抑制药，如氨甲喋呤、来氟米特、azathiorpine或环孢霉素、金化合物、羟基氯喹或柳氮磺胺吡啶、青霉胺、达布飞龙和p38激酶抑制剂、色甘酸钠、奈多罗米钠、PDE4抑制剂、白细胞三烯拮抗剂、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整合素拮抗剂、腺苷2a激动剂；抗感染剂，如抗生素、抗病毒剂；抗胆碱化合物，如异丙托铵(例如作为溴化物)、tiotropium(例如作为溴化物)、葡萄糖吡喀(例如作为溴化物)、阿托品和oxitropium或任何前述物质的盐或其它形式。
适合与一种或多种本发明的化合物联合使用的附加活性剂包括可用于解决与类固醇的使用相关联的一种或多种副作用的那些。非限制性实例包括一种或多种破骨细胞介导的骨再吸收抑制剂。合适的破骨细胞介导的骨再吸收抑制剂包括双膦酸盐(也称作二膦酸盐)，如帕米膦酸
Figure BPA00001206351301001
利塞膦酸盐
Figure BPA00001206351301002
奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、阿仑膦酸盐伊班膦酸盐
Figure BPA00001206351301004
利塞膦酸盐
Figure BPA00001206351301005
和唑来膦酸盐
Figure BPA00001206351301006
在经此引用并入本文的WO03/035668中描述了适合与一种或多种本发明的化合物联合使用的附加活性剂。
本文中提到的组合可便利地以药学制剂形式使用，因此包含上述组合以及药学上可接受的稀释剂或载体的药学制剂代表本发明的另外实施方案。本领域技术人员容易认识到已知治疗剂的适当剂量。
本领域技术人员会认识到，可以在不背离本发明的广义概念的情况下对上述实施方案作出变动。因此，要理解的是，本发明不限于所公开的具体实施方案，而是旨在涵盖在如所附权利要求确定的本发明的精神和范围内的修改。

Claims (72)

1.具有式(VII)所示的一般结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或同分异构体：
其中L、R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地选择且其中：
L是-CH2S-；
R1选自芳基、芳基烷基-、环烷基、5-元杂环烯基、苯并稠合的5-元杂环烯基-、5-元杂芳基、苯并稠合的5-元杂芳基-、6-元杂环烯基和6-元杂芳基，
其中各所述R1基团是未取代的或任选被1至5个独立地选自烷基、卤素，烷氧基，-N(R7)2和-CO2R7的取代基取代；
R2是-OR8；
R3选自氢、羟基、直链或支链低碳烷基，
或R2和R3可一起形成具有式2的部分：
Figure FPA00001206351200012
其中X和Y独立地选自氢、烷基和苯基，条件是当X或Y之一是苯基时，另一个是氢；
z(z表示的虚线)是单或双键；
R4选自H和卤素，条件是当R4是卤素时，z是单键；
R5选自H和烷基；
各R7独立地选自氢、烷基、卤基烷基、芳基和杂芳基；
R8选自氢、烷基和-C(O)R9；且
R9选自烷基。
2.权利要求1的化合物，其具有一般结构：
Figure FPA00001206351200021
3.根据权利要求1的化合物，其中R1选自芳基、芳基烷基-和环烷基，
其中各所述R1基团是未取代的或任选被1至5个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、-N(R7)2和-CO2R7的取代基取代。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1选自5-元杂环烯基、苯并稠合的5-元杂环烯基、5-元杂芳基、苯并稠合的5-元杂芳基、6-元杂环烯基和6-元杂芳基，
其中各所述R1基团是未取代的或任选被1至5个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、-N(R7)2和-CO2R7的取代基取代。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1选自5-元杂环烯基、苯并稠合的5-元杂环烯基、5-元杂芳基、苯并稠合的5-元杂芳基、6-元杂环烯基和6-元杂芳基，其中各所述R1基团是未取代的或任选被1至5个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、-N(R7)2和-CO2R7的取代基取代；且R8选自氢和烷基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1选自芳基、5-元杂芳基、苯并稠合的5-元杂芳基-和6-元杂芳基，
其中各所述R1基团是未取代的或任选被1至2个独立地选自烷基、卤素和烷氧基的取代基取代。
7.根据权利要求1的化合物，其中R2是-OH。
8.根据权利要求1的化合物，其中R8选自氢和烷基。
9.根据权利要求1的化合物，其中R2是-OC(O)R9。
10.根据权利要求9的化合物，其中R9是未取代的。
11.根据权利要求9的化合物，其中R9被1至3个取代基取代。
12.根据权利要求9的化合物，其中R9被1至2个取代基取代。
13.根据权利要求9的化合物，其中R9被1个取代基取代。
14.根据权利要求9的化合物，其中R9被1至2个可相同或不同的取代基取代，各自独立地选自烷基、羟基、卤素和卤基烷基。
15.根据权利要求1的化合物，其中R3选自氢和C1至C3烷基。
16.根据权利要求1的化合物，其中R3选自氢和甲基。
17.根据权利要求1的化合物，其中R3选自氢和甲基且z是单键。
18.根据权利要求1的化合物，R3选自氢和甲基且z是双键。
19.根据权利要求1的化合物，其中R2是羟基且R3是甲基。
20.根据权利要求1的化合物，其中R2是羟基且R3是氢。
21.根据权利要求1的化合物，z是双键且其中R2和R3一起形成具有式2的部分：
Figure FPA00001206351200031
其中X和Y各自独立地选自氢、烷基和苯基，条件是当X或Y之一是苯基时，另一个是氢。
22.根据权利要求1的化合物，R2和R3一起形成具有下式的部分：
23.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3一起形成具有下式的部分：
24.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3一起形成具有下式的部分：
Figure FPA00001206351200042
25.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3一起形成具有式：
Figure FPA00001206351200043
的部分。
26.根据权利要求1的化合物，其中R4是氢。
27.根据权利要求1的化合物，其中R4是卤素且z是单键。
28.根据权利要求27的化合物，其中R4是氟。
29.根据权利要求27的化合物，其中R4是氯。
30.根据权利要求1的化合物，其中R5是氢。
31.根据权利要求1的化合物，其中R5是甲基。
32.根据权利要求1的化合物，其中R4是氢且R5是氢。
33.根据权利要求1的化合物，其中R4是氢且R5是烷基。
34.根据权利要求1的化合物，其中R4是氢且R5是甲基。
35.根据权利要求1的化合物，其中R4是卤素且R5是氢。
36.根据权利要求1的化合物，其中z是单键。
37.根据权利要求1的化合物，其中z是双键。
38.具有式(VIIa)所示的一般结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或同分异构体：
Figure FPA00001206351200051
其中R1、R3和z独立地选择且其中：
R1选自芳基、5-元杂芳基、苯并稠合的5-元杂芳基-和6-元杂芳基，
其中各所述R1基团是未取代的或任选被1至2个独立地选自烷基、卤素和烷氧基的取代基取代；
R3选自氢和低碳直链或支链烷基；且
z(该虚线)代表单或双键。
39.根据权利要求38的化合物，其中R3选自H和甲基。
40.根据权利要求40的化合物，其中z是单键。
41.根据权利要求38的化合物，其中z是双键。
42.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或同分异构体，所述化合物具有式(VIIb)所示的一般结构：
Figure FPA00001206351200052
其中R1、X和Y独立地选择且其中：
R1选自芳基、5-元杂芳基、苯并稠合的5-元杂芳基-和6-元杂芳基，
其中各所述R1基团是未取代的或任选被1至2个独立地选自烷基、卤素和烷氧基的取代基取代。
43.根据权利要求42的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或同分异构体，所述化合物具有式(VIIb.1)的一般结构：
其中R1、X和Y独立地选择且其中：
R1选自芳基、5-元杂芳基、苯并稠合的5-元杂芳基-和6-元杂芳基，
其中各所述R1基团是未取代的或任选被1至2个独立地选自烷基、卤素和烷氧基的取代基取代。
44.根据权利要求43的化合物，其中X是H且Y是直链或支链低碳烷基。
45.根据权利要求43的化合物，其中X是H且Y是甲基。
46.根据权利要求43的化合物，其中X和Y各自是甲基。
47.根据权利要求43的化合物，其中X是H且Y是-CH2CH2CH3，且C22的所得绝对立体构型是R。
48.具有下列通式的C-11-酮基化合物：
Figure FPA00001206351200071
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、互变异构体或同分异构体，其中L、R1、R2、R3、R4、R5和z彼此独立地选择并且如权利要求1中所定义。
49.化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或同分异构体，选自：
Figure FPA00001206351200072
Figure FPA00001206351200081
Figure FPA00001206351200091
Figure FPA00001206351200101
Figure FPA00001206351200111
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Figure FPA00001206351200431
Figure FPA00001206351200441
50.化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或同分异构体，其选自：
Figure FPA00001206351200462
Figure FPA00001206351200471
Figure FPA00001206351200481
Figure FPA00001206351200491
51.化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或同分异构体，其选自：
Figure FPA00001206351200501
Figure FPA00001206351200521
Figure FPA00001206351200531
Figure FPA00001206351200541
52.包含任选与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体混合的权利要求1-51任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药、互变异构体或同分异构体的药学组合物。
53.包含任选与表面活性剂或助溶剂组合的权利要求1-51任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药、互变异构体或同分异构体以及推进剂的药学组合物。
54.配制成局部使用的包含权利要求1-51任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药、互变异构体或同分异构体以及推进剂的药学组合物。
55.根据权利要求54的药学组合物，配制成用于皮肤病用途。
56.配制成用于吸入的包含权利要求1-55任一项的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药、互变异构体或同分异构体以及推进剂的药学组合物。
57.配制成用于注射的包含权利要求1-51任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药、互变异构体或同分异构体以及推进剂的药学组合物。
58.配制成用于口服使用的包含权利要求1-51任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药、互变异构体或同分异构体以及推进剂的药学组合物。
59.根据权利要求53的药学组合物，其进一步包含至少一种附加治疗活性剂。
60.根据权利要求59的药学组合物，其中所述至少一种附加治疗活性剂选自β2肾上腺素受体激动剂、抗组胺H1受体拮抗剂、抗组胺H2受体拮抗剂、抗组胺H3受体拮抗剂、抗过敏药、抗胆碱药、祛痰药、减充血剂、抗生素、P2Y2受体激动剂、白细胞三烯4拮抗剂、白细胞三烯D4拮抗剂、药学上可接受的锌盐、SYK激酶类似物、5-脂肪氧合酶抑制剂、口咽不适缓解剂、非类固醇抗炎药、TNF抑制剂、IL-1受体拮抗剂、细胞毒性或免疫抑制药、p38激酶抑制剂、PDE4抑制剂、iNOS抑制剂、β-2整合素拮抗剂、腺苷2a激动剂、antiinfactive剂、抗病毒剂和破骨细胞介导的骨再吸收抑制剂的抑制剂。
61.治疗或预防有需要的患者的免疫、自身免疫或炎性疾病或病症的方法，包括施用有效量的权利要求1-51任一项的化合物。
62.治疗或预防有需要的患者的皮肤疾病或病症的方法，包括施用有效量的权利要求1-51任一项的化合物。
63.权利要求62的方法，其中所述皮肤疾病或病症选自湿疹、牛皮癣、过敏性皮炎、特应性皮炎、神经性皮炎、瘙瘁症和超敏反应。
64.治疗或预防有需要的患者的鼻、咽喉或肺的炎性病症的方法，包括施用有效量的权利要求1-51任一项的化合物。
65.权利要求64的方法，其中所述病症选自哮喘、过敏原诱发的哮喘反应、鼻炎、枯草热、过敏性鼻炎、鼻-鼻窦炎、窦炎、鼻息肉、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、间质性肺疾病和纤维化。
66.治疗或预防有需要的患者的炎性肠病症的方法，包括施用有效量的权利要求1-51任一项的化合物。
67.权利要求66的方法，其中所述病症选自溃疡性结肠炎和克隆氏病。
68.治疗或预防有需要的患者的自身免疫疾病的方法，包括施用有效量的权利要求1-51任一项的化合物。
69.权利要求68的方法，其中所述病症是类风湿性关节炎。
70.治疗或预防多发性硬化的方法，包括给予需要其的患者有效量的根据权利要求1-51任一项的化合物。
71.治疗或预防眼睛疾病和病症的方法，包括给予需要其的患者有效量的权利要求1-51任一项的化合物。
72.权利要求71的方法，其中所述疾病或病症选自过敏性和非过敏性结膜炎。
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