HU179314B - Process for preparing new esters of androstan-17beta-thiocarboxylic acid - Google Patents
Process for preparing new esters of androstan-17beta-thiocarboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU179314B HU179314B HU79SI1682A HUSI001682A HU179314B HU 179314 B HU179314 B HU 179314B HU 79SI1682 A HU79SI1682 A HU 79SI1682A HU SI001682 A HUSI001682 A HU SI001682A HU 179314 B HU179314 B HU 179314B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- hydrogen
- compound
- chlorine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- WPHPGKZPCVMZPV-CWQDBKDDSA-N (8r,9s,10s,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carbothioic s-acid Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=S)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 WPHPGKZPCVMZPV-CWQDBKDDSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 20
- -1 Thio etianic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 27
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 25
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical compound OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 claims 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 18
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 6
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 3
- LKQVYBSBDWEBEM-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LKQVYBSBDWEBEM-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl sulfide Chemical compound CC(C)SC(C)C XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CBYCRMIWATZBBW-RDQPJNLGSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(CC)[C@@]1(C)CC2 CBYCRMIWATZBBW-RDQPJNLGSA-N 0.000 description 1
- LOKKIZQIOKLFKB-USUWBSJTSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C=C(OC)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 LOKKIZQIOKLFKB-USUWBSJTSA-N 0.000 description 1
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- IATKKATWPOVYCC-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 IATKKATWPOVYCC-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 1,2,6-Hexanetriol Chemical compound OCCCCC(O)CO ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQGMAKFMGGZKBA-SRJGTTDWSA-N 1-[(8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 PQGMAKFMGGZKBA-SRJGTTDWSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- ABUFEAKDTQPJQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylbutane-1,1,1-triol Chemical compound CCC(CC)(CC)C(O)(O)O ABUFEAKDTQPJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIRHQRTDBPHNZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl sulfide Chemical compound CCCCSCCCC HTIRHQRTDBPHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- GPNHMOZDMYNCPO-PDUMRIMRSA-N clascoterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 GPNHMOZDMYNCPO-PDUMRIMRSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- CHRLNRKNUAPHRT-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanylethane;sodium Chemical compound [Na].CCSCC CHRLNRKNUAPHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- UKEKSQXYJALFKZ-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;potassium Chemical compound [K].CSC UKEKSQXYJALFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSVZADAAWQNYCF-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;sodium Chemical compound [Na].CSC YSVZADAAWQNYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- AYGFEWYXKDFVIQ-NWSAAYAGSA-N pregn-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 AYGFEWYXKDFVIQ-NWSAAYAGSA-N 0.000 description 1
- DBMUNIJZUYVPCQ-XFNFOBRPSA-N pregnan-21-ol Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CCO)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 DBMUNIJZUYVPCQ-XFNFOBRPSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 3-oxo-androszt4-én17/J-tiokarbonsavészterek és 3-oxo-antroszta-l ,4-dién170-tiokarbonsavészterek előállítására, amelyek az I általános képlettel - amelyben
X* 1 jelentése hidrogén·, fluor-, vagy klóratom,
X2 hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot jelent,
X3 jelentése V képletű csoport, de VI képletű csoportot is jelenthet, ha X2 jelentése klóratom,
R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, fe- 10 nil- vagy benzilcsoport,
R1 hidrogénatomot vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, ha
R2 jelentése hidrogénatom,. α-metil- vagy Ú-metilcsoport, vagy 15
-OR1 és R2 együtt 16a,17a-ízopropilidéndioxicsoportot jelent, és a C-l és C-2 szénatomok közötti szaggatott vonal egyszeres vagy kétszeres kötésre utal jellemezhetők. Az I általános képletű vegyületek 20 gyulladásgátló hatásúak emlősök kezelése esetén és felhasználhatók gyógyszergyártásban szokásos hordozó·, és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítmények előállítására hatóanyagként.
A 3 828 080 és 3 981 894 számú amerikai egye- 25 sült államokbeli szabadalmi leírásokból ismertté váltak a 9-helyzetben klór- vagy fluoratommal és a 11-helyzetben klóratommal vagy oxo- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 3-oxo-androszt-4-én-170-karbonsavak. A 3 636 010 és 4 093 721 számú amerikai 30 egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismertté váltak a 6a-helyzetben és adott esetben a 9a-helyzetben is fluoratomma! helyettesített 3-oxo-androszt- 4-én-170-karbonsavak, illetve az utóbbi vegyületek észterei.
A 3 989 686 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból érzéstelenítő hatású 16,17a-helyettesítetlen szteroid-170- tiokarbonsavészterek váltak ismertté.
A Helv, Chem. Acta, 29, 684-692 (1947) szakirodalmi helyről ismeretes továbbá a 30-acetoxi-aHc-tiokolánsav-metilészter és a 30-acetoxi-etio-A5tiokolánsav-metilészter.
Azt találtuk, hogy az új I általános képletű vegyietek helyi gyulladásgátló hatásúak csekély mértékű mellékhatás mellett. Miként említettük, az I általános képletű vegyületek elsősorban helyi kezelésre alkalmas gyulladásgátló készítménnyé alakíthatók a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt. Ezekkel a készítményekkel emlősök gyulladásos tünetei kezelhetők.
Az I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet - amelynek képletében X1, X2, X , R1 és R2 jelentése az I általános képletnél megadott - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékát egy RSH általános képletű tioalkohollal — amelynek képletében R jelentése az I általános képletnél megadott - vagy valamilyen bázikus sójával, előnyösen alkálifémsójával reagáltatjuk, és kívánt esetben az R1 helyén 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek előállítására valamely I általános képletű 17a-hidroxi-vegyületet acilezünk, továbbá kívánt esetben a Ct.2 kettőskötést hidrogénezéssel telítjük.
Az I általános képletű vegyületek előnyös szűkebb csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben R2 α-metil- vagy Jmetilcsoportot jelent, ha R1 jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, vagy -OR1 és R2 együtt a VII képlettel szimbolizált 16a,17a-izopropiléndioxicsoportot jelenti, X1 fluor- vagy hidrogénatomot jelent, X2 jelentése fluor-, klór- vagy hidrogénatom, továbbá R és X3 jelentése a korábban megadott. Az ebbe az előnyös alcsoportba tartozó vegyületek közül is előnyösek azok, amelyekben R jelentése metil- vagy etilcsoport, X2 hidrogén- vagy fluoratomot jelent és X3 jelentése V képletű csoport. A leginkább előnyösek azok a vegyületek, amelyekben X1 és X2 egyaránt fluoratomot jelent. Az említett előnyös csoportokba vagy alcsoportokba tartozó vegyületek esetén pedig a C-l és a C—2 szénatomok között előnyösen kettőskötés van.
Visszatérve az I általános képlet kapcsán ismertetett helyettesítő jelentésekre, az „alkilcsoport” alatt egyaránt értünk egyenes és elágazó szénláncú alkilcsoportokat, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutií-, terc-butil-, pentil-, izoamilvagy n-hexilcsoportot.
II
Az „alkanoil csoport” kifejezés alatt R4-C- általános képletű csoportot értünk, amely képletben R4 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Ilyen csoportra példaképpen az acetil-, propionil-, butiril-, valeril- vagy kaproilcsoportot említhetjük.
Az I általános képletű vegyületek megnevezésénél az androsztángyűrű helyettesítőit ABC-sorrendben adjuk meg. így például ha X1 fluoratomot, X2 klóratomot, X3 VI képletű csoportot, R metilcsoportot, R1 acetilcsoportot és R2 a-metilcsoportot jelent, akkor a megfelelő vegyület megnevezése 17a-acetoxi-9a,l 1(J-diklór- 6a-fluor-l 6a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-l 70-tiokarbonsav-metilészter, míg az ennek a vegyületnek megfelelő szabad sav neve 17a-acetoxi-9a,l l(3-diklór-6a-fluor-l 6a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-l 70-tiokarbonsav.
Miként említettük, az 1 általános képletű vegyületek többféleképpen állíthatók elő.
A találmány értelmében tehát például úgy járhatunk el, hogy egy II általános képletű vegyületet — amelynek képletében X1, X2, X3, R, R' és R2 jelentése az I általános képletnél megadott - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékát valamely RSH általános képletű tioalkohol — amelynek képletében R jelentése az I általános képletnél megadott - valamilyen bázikus sójának, előnyösen alkálifémsójának fölöslegével (például a II általános képletű szteroid mennyiségére vonatkoztatva mintegy 1,1-5 mólekvivalensnyi mennyiséget használva) reagáltatjuk. A kiindulási anyagként használható alkálifémsókra példaképpen a nátrium-metil-szulfidot, nátrium-fenil-szulfidot, nátrium-etil-szulfidot, hátrium-benzil-szulfidot vagy a kálium-metü-szulfidot említhetjük. Az alkálifémsó közvetlenül reagáltatható egy II általános képletű szteroid valamelyik reakcióképes származékával, vagy pedig az alkálifémsó in situ állítható elő egy alkálifém-hidridet, például nátrium- vagy kállum-hidridet egy alkil-, fenil- vagy benzil-szulfiddal összekeverve. A tulajdonképpeni tioészterezési reakció könnyen végbemegy mintegy 10-100 °C-on (előnyösen mintegy 20-25 °C-nak megfelelő szobahőmérsékleten) egy alkalmas közömbös oldószerben, például dimetil-formamidban, dietil-formamidban. A II általános képletű vegyületek reakcióképes származékaként hasznosíthatunk savkloridokat, előnyösen azonban olyan vegyes anhidrideket használunk, mint például a dialkil-foszfátészterekkel alkotottakat, amelyeket úgy állítunk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet egy di(C j _4)-alkil-klór-foszfáttal (például dietil-klór-foszfáttal) reagáltatunk egy közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban (a továbbiakban THF-ként rövidítjük) közömbös atmoszférában, például nitrogénatmoszférában.
A II általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő 21-hidroxi-3,20-dioxo-pregn4-én- vagy -pregna-1,4-dién 21-helyzetű szénatomját elimináljuk. Ezt az e célra a technika állása szerint ismert bármely módszerrel, például a 2 769 822 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon nátrium-hipobromitot használva vagy pedig egy megfelelő 21-hidroxi-pregnán oxidálása céljából nátrium-peijodátot használva hajthatjuk végre. A 21-helyzetű szénatom eliminálását előnyösen azonban egy alkálifém-karbonátot használva alkoholban oxigén jelenlétében hajtjuk végre. Az utóbbi művelet végrehajtása során szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson dolgozunk, oxigénforrásként előnyösen levegőt használva. A reakció általában 24 órán belül befejeződik, ha a reakcióelegyen keverés közben folyamatosan levegőt buborékoltatunk át.
Az alkalmazható 21-hidroxi-3,20-dtoxo- pregn-4-ének és -pregna-1,4-diének közé olyan ismert vegyületek tartoznak, mint például a kortikoszteron, hidrokortizon, prednizolon, 0-metazon, dexametazon, triamcinolon, parametazon, fluocinolon, triamcinolon-acetonid vagy a fluocinolon-acetonid. A technika állása szerint ismert módszerek alkalmazásával ugyanakkor viszonylag egyszerű szerkezetű szteroidok kívánság szerint más szerkezetű szteroidokká alakíthatók.
így például a kiindulási anyagként használt 6-fluor-szteroidok olyan ismert szteroidokból állíthatók elő, mint a 17a-hidroxi-progeszteron vagy a hidrokortizon. A 6-fluor-csoport úgy vihető be, hogy egy 3-metoxi-pregna-3,5-diént (amelyet egy 3-oxo-pregn-4-én és ortohangyasav-trietilészter metanolban végzett reagáltatása útján állítunk elő (perkloril-fluoriddal kezelünk aceton és víz 9 :1 arányú elegyében.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt további 6-fluor-szteroidok például a
983 737, 2 983 739, 3 054 838, 3 057 858,
124 251, 3 126 375, 3 201 391 és 3 248 389 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismertek.
A 9a-fluor-, -klór- vagy -brómatom bevitele céljából úgy járunk el, hogy egy 9β,1 Ιβ-oxido-szteroidot hidrogén-fluoriddal, hidrogén-kloriddal, illetve hidrogén-bromiddal reagáltatunk egy közömbös nemvizes, előnyösen vízmentes oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében. A reagáltatás végrehajtásához a 3 211 758 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban foglaltak értelmében hasznosíthatjuk hidrogén-fluorid és karbamid komplexét is. A 9β,1 Ιβ-oxido-szteroidot egy megfelelő pregna-4,9(ll)-diénből (amelyet viszont úgy állítunk elő, hogy a megfelelő Ιΐβ-hidroxi-szteroidot metán-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk dimetil-formamidban piridin és katalitikus mennyiségű kén-trioxid jelenlétében) kiindulva állítjuk elő úgy, hogy a pregna-4,9(1 l)-diént N-bróm-acetamiddal és perklórsawal reagáltatjuk dioxánban vagy tetrahidrofuránban, majd a kapott 9-bróm-ll-hidroxi-szteroid és kálium-acetát acetonnal alkotott elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A 9a- és 11/3 klór-atomokat úgy visszük be, hogy a megfelelő pregna-4,9(ll)-diént klórgázzal kezeljük kloroformban.
Egy 16-metilcsoportot úgy viszünk be, hogy a megfelelő 20-oxo-pregn-16-ént metil-magnézium-bromiddal reagáltatjuk réz(I)-klorid jelenlétében valamilyen éterben, például tetrahidrofuránban. A 20-oxo-pregn-16-ént úgy állítjuk elő, hogy először előállítjuk egy 3,20-dioxo-17a-hidroxi- szteroid
3.20- bisz-szemikarbazon-származékát, majd az utóbbit jégecet és ecetsavanhidrid elegyével kezeljük és a kapott vegyületet végül vizes piroszőlősawal reagáltatjuk.
A 17a-hidroxilcsoportot a 16/3-metücsoporttal kombinációban úgy visszük be, hogy a megfelelő ló-metil-pregn-ló-ént (amelyet viszont úgy állítunk elő, hogy a megfelelő pregn-16-ént diazo-metánnal reagáltatjuk és a képződött terméket 180°C-ra hevítjük) először hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk vizes bázikus közegben, majd a képződött 16,17-oxido-16-metil- szteroidot hidrogén-bromiddal reagáltatjuk jégecetben. A képződött 16,17-brómhidrint ezután hidrogénezzük palládiumtartalmú katalizátort használva, a megfelelő 16fi-metil-17a-hidroxi-származékot kapva.
A 17a-hidroxilcsoport bevihető továbbá a 16a-metilcsoporttal együtt a technika állása szerint ismert módon, például a Journal of the American Chemical Society, 82. 2318—2322 (1960) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. Ennek a módszernek az értelmében egy megfelelő 21-helyettesített 16a-metil-3,20-dioxo-pregna-l,4-diént a 20-enolacetáttá alakítunk ecetsavanhidrid és frissen desztillált acetú-klorid elegyével visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben. A 20-enolacetátot ezután elkülönítjük, majd monoperftálsawal reagáltatjuk dietil-éterben vagy benzolban a
17.20- epoxidot kapva, amelyet viszont metanol és vizes kálium-hidroxid-oldat elegyével kezelünk. Végül a képződött 16a-metil-17a-hidroxi-szteroidot önmagában ismert módon elkülönítjük.
Az R1 helyén 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek előállíthatok a találmány értelmében 2 lépésben is úgy, hogy egy megfelelő I általános képletű 17a-hidroxi-vegyületet, vagyis R‘ helyén hidrogén atomot hordozó I általános képletű vegyületet - amelynek képletében X1, X2, X3, R, R2 és a szaggatott vonal jelentése a korábban megadott acilezünk. Az acŰezést önmagában ismert módon, például a 3 828 080 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel hajthatjuk végre. Általában úgy járunk el, hogy a parens 17a-hidroxi-vegyületet egy megfelelő karbonsavval vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, például egy savanhidriddel vagy savkloriddal reagáltatjuk egy alkalmas savas katalizátor és egy oldószer jelenlétében 20 °C és 100 °C közötti hőmérsécleten. A reagáltatáshoz karbonsavként vagy ennek reakcióképes származékaként például ecetsavat, propionsavat vagy vajsavat vagy ezek anhidridjeit és savkloridjait, oldószerként lúdroxilcsoporttól mentes oldószereket, például metilén-ldoridot, kloroformot vagy benzolt, savas katalizátorként pedig ρ-toluol szulfonsavat, szulfoszalicil-savat, perklórsavat vagy erősen savas kationcserélő gyantákat használhatunk.
Mikért említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek emlősök esetén gyulladásos állapotok, közelebbről kortikoszteroidokkal kezelhető bőibántalmakkal kapcsolatos gyulladásos tünetek enyhítésére, illetve kezelésére alkalmazhatók. A gyulladás gátló hatás kezdeti becslése McKenzie, S.W. és Stougiton, R.B. módszerével [„Methód fór Comparing Percutaneous Absorption of Steroids”, Atch. Dermat., 86. 608 (1962)] vagy ennek módosított változataival végezhető.
Általában az emlősök, elsősorban az ember gyulladásos tünetei úgy kezelhetők, hogy a tünetet mutató lényt a találmány szerinti eljárással előállítható valamelyik szteroid terápiásán hatásos mennyiségével, vagyis olyan mennyiségével kezeljük, amely képes a gyulladásos állapotot megszüntetni.
A gyógyászati felhasználást megelőzően azonban a találmány szerinti eljárással előállítható szteroidokat először előnyösen egy alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk át. Az ilyen gyógyászati készítményben a hatóanyag mennyisége - a kezelendő tünet súlyosságától, a kezelendő lény jellegétől és egyéb, a szakorvos számára jól ismert paraméterektől függően — 0,001 súly% és 10 súly% között, előnyösen 0,02 súly% és 1 súly% között változhat. A hatóanyagot ilyen mennyiségekben hasznosítva a gyulladásos tünet megszüntethető anélkül, hogy a kezelt egyednél káros mellékhatások jelentkeznének.
A találmány szerinti eljárással előállított szieroidóknak gyulladásgátló hatásuk mellett csak kis mértékű tzisztémikus aktivitásuk van, mint ezt az e célra alkalmas laboratóriumi módszerekkel sikerült kimutatni. Ez a tény lehetővé teszi a találmány szerinti eljárással előállított szteroidoknak olyan mennyiségekben való alkalmazását, amelyeknél a kezelt egyed szervezete semmilyen káros mellékhatást nem szenved.
A találmány szerinti eljárással előállítható szteroidok olyan hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve alakíthatók gyógyászati készítményekké, amelyekei a gyógyszeriparban szokásosan használnak orálisan, nazálisán, rektálisan vagy előnyösen topikálisan felhasznált gyógyászati készítmények előállításához. Miként említettük, a gyógyászati készítmény összsúlyára vonatkoztatva általában mintegy 0,001 súly% és mintegy 10 súly% közötti mennyiségben tartalmaz hatóanyagot. A gyógyászati készítmény tehát mintegy 90 99,999 súly% mennyiségben gyógyászatilag elfogadható kikészítő segédanyagot, például oldószert tartalmaz. A gyógyászati készítményt tehát például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerben oldjuk, majd a kapott oldathoz hozzákeveijük a még szükséges adalékanyagokat.
Gyógyászatilag elfogadható az olyan oldószer, amely lényegében nem toxikus és nem irritáló a felhasználási körülmények között, és könnyen a hagyományosan használt gyógyászati készítményekké, például porokká, krémekké, kenőcsökké, lotionokká, gélekké, habokká, aeroszolokká vagy oldatokká készíthető ki. Különösen alkalmas oldószer például a víz, glicerin,-propilén-karbonát és a glikolok, így a propilén-glikol (azaz az 1,2-propiléndiol), 1,3-propiléndiol, dipropilén-glikol, 100 és 100Ó0 közötti molekulasúlyú polietilén-glikol, illetve ezeknek az oldószereknek az elegyei.
Helyi kezelésre alkalmas krém előállítható olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban típusú, féligszilárd emulzió formájában. Az úgynevezett krémbázis definíciószerűen egy olyan emulzió, amely kétfázisú, és az egyik fázis, például egy folyékony zsír vagy olaj kis cseppecskék formájában diszpergálva vai. egy másik fázisban, például egy glikolból és vízből álló oldószerfázisban. Az utóbbi fázis alkalmazható mint primer oldószer a találmány szerinti eljárással előállított szteroid oldására. Az ilyen típusú krém-készítmény tartalmazhat továbbá zsíralkoholokat, felületaktív anyagokat, ásványi olajat vagy petrolátumot és más tipikus gyógyszergyártási segédanyagot, például antioxidánsokat vagy antiszeptikumokat. Egy jellegzetes krém-készítmény össze tétele a következő:
| Komponens | Mennyiség súlyrészben |
| víz/glikol-elegy (legalább | |
| 15% glikolt tartalmaz) | 50-99 |
| zsíralkohol | 1-20 |
| nemionos felületaktív | |
| anyag | 0-10 |
| ásványolaj | 0-10 |
| jellegzetes gyógyszer- | |
| gyártási segédanyag | 0- 5 |
| hatóanyag(ok) | 0,001-10 |
Az ilyen típusú készítményekhez használható zsíralkoholt, nemionos felületaktív anyagot és egyéb gyógyszergyártási segédanyagokat a 3 934013 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban részletesen ismertetik.
A találmány szerinti eljárással előállítható szteroidok kenőcsökként is formulázhatók. Egy „klaszszikus” kenőcs olyan féligszilárd vízmentes kompozíció, amely ásványolajat, fehér petrolátumot, egy alkalmas oldószert, például egy gükolt és adott esetben propilén-karbonátot és más, gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokat, így felületaktív anyagokat (például a Span vagy Tween márkanévvel jelölteket) vagy lanolint tartalmaz, stabilizátorokkal (például antioxidánsokkal) és a korábban már említett egyéb segédanyagokkal együtt. Egy tipikus „klasszikus” kenőcs összetétele a következő:
| 5 Komponens | Mennyiség súlyrészben |
| fehér petrolátum | 40-94 |
| 0 ásványolaj | 5-20 |
| glikol oldószer | 1-15 |
| felületaktív anyag | 0-10 |
| stabilizátor | 0-10 |
| hatóanyag(ok) | 0,001-10,0 |
Propilén-karbonátot hasznosító, más alkalmas kenőcs-alapanyag előállítását ismertetik a 4 017 615 és 3 924 004 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. A következőkben propilén-karbonátot is tartalmazó jellegzetes kenőcs-összetételt adunk meg.
| Komponens | Mennyiség súlyrészben |
| hatóanyag(ok) | 0,001-10,0 |
| propilén-karbonát | 1-10 |
| oldószer | 1-10 |
| felületaktív anyag | 1-10 |
| fehér petrolátum | 70-97 |
Az ilyen készítményekhez használható felületaktív anyagokat, stabilizátorokat és egyéb segédanyagokat a 3 934 013 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban részletesen ismertetik.
Egy alkalmas, „nem-klasszikus”, vízmentes és vízzel lemosható kenőcs-alapanyag előállítását ismertetik a 3 952 930 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A következőkben ilyen alapanyagú kenőcsre adunk példát:
| Komponens | Mennyiség súlyrészben |
| glikol oldószer | 35-50 |
| zsíralkohol | 15—45 |
| összeférhető lágyító | 0-15 |
| összeférhető kapcsoló ágens | 0-15 |
| penetrációt elősegítő anyag | 0-20 |
| hatóanyag(ok) | 0,001-10,0 |
A találmányt közelebbről az alábbi referenciapéldákkal és kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. referenciapélda
A következőkben eljárást ismertetünk a 9a-helyzetben hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatommal, a 6a-helyzetben hidrogén-, fluor- vagy klóratommal és a 110-helyzetben hidroxilcsoporttal, vagy klóratommal - amennyiben a 9a-helyzetben klóratom van — helyettesített 16a-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17|3-karbonsavak előállítására.
A) 6a,9a-Difluor-lta,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l ,4-dién-17ú-karbonsav előállítása g flumetazont (lásd: Merek Index, 8. kiadás, 461. oldal, megjelent a Merek and Co. amerikai cég gondozásában 1968-ban) összekeverünk 550 ml metanollal és 35 g vízmentes kálium-karbonáttal, majd az így kapott keveréken szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson keverés közben lassan levegőt buborékoltatunk át 22 órán keresztül. Meghatározott időközökben metanolt adagolunk a reakcióelegy térfogatának állandó értéken tartására. A reakcióelegyet ezután vízzel 1,5 literre hígítjuk, majd lassan, mágneses keverővei végzett keverés közben tömény sósavoldatot adunk hozzá, míg pHja 2-re beáll. A metanolt ezután csökkentett nyomáson lehajtjuk, majd a képződött kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk, a 289,5-290 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
Β! Az A) részben ismertetett módon eljárva, de más alkalmas kiindulási anyagokat használva a következő vegyületek állíthatók elő:
9α, 11 β-diklór-őa-fluor-17a-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17|3-karbonsav, 9a-klór-6a-fluor-l 1/3,17a-dilúdroxí-l 6a-metil-3 -oxo-androszta-1,4-dién-17P-karbonsav, 9a-bróm-6a-fluor-l 1(3,17a-dihidroxi-l 6a-metil -3-oxo-androszta-1,4-dién-17a-karbonsav.
9α 1 l/3-diklór-17a-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-l 7£l-karbonsav, β,17 α-dihidioxi -16a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-17(3-karbonsav 9a-klór-110,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-l 7/3-karbonsav, 9a-bróm-11 β, 17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-l 7$-karbonsav,
9a-fluor-l 1β, 17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-l 7d-karbonsav,
6a-fluor-l 1β,17α-ό ihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-l 70-karbonsav,
6a,9o-diklór-l Ιβ,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-l 70-karbonsav,
6a-klor-9a-fluor-l 10,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l ,4-dién-l 7(3-karbonsav,
9a-bróm-6a-klór-l Ιβ,17a-dihidroxi-l 6a-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-170-karbonsav, 6a-klór-l Ιβ,17a-dihidroxi-l 6a-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-170-karbonsav, és 6a,9a-diklór-l ^,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-l 70-karbonsav.
C) Az A) részben ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként a Ιόβ-helyzetben metilcsoportot hordozó vagy a 16-helyzetben helyettesítetlen vegyületeket (például β-metazont vagy hidrokortizont) használva más, a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazható 16β-metil- vagy 16-helyettesítetlen-szteroidok állíthatók elő.
D) A példa A-C) részeinek valamelyikében ismertetett módon előállított egyik vegyületből 10 g-ot feloldunk 100 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 50 ml vízmentes piridint és 25 ml propionsavanhidridet adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután addig keveijük, míg vékonyrétegkromatográfiás vizs5 gálatok tanúsága szerint a reakció teljes. A kapott oldatot ezután jeges-vizes fürdőben lehűtjük, majd vízzel lassan 2 liter térfogatra hígítjuk. A képződött kristályos csapadékot kiszűgiik, majd levegőn szárítjuk, a 17a-propionátot kapva. Más alkanoátok 10 úgy állíthatók elő, hogy a propionsavanhidrid helyett megfelelő alkánsavanhidridet használunk.
2. referenciapélda
A következőkben eljárást ismertetünk a 9a-helyzetben hidrogén·, fluor·, klór- vagy brómatomot, 6a-helyzetben hidrogén-, fluor- vagy klóratomot és 1 Ιβ-helyzetben hidroxilcsoportot, vagy klóratomot 20 - ha 9a-helyzetben klóratom van - hordozó 16a,17a-izopropílidéndioxi-3-oxo-androszta-l,4-dién17a-ka:bonsavak előállítására.
A) Az 1. referenciapélda A) részében ismertetett módon eljárva, de flumetazon helyett kiindulási 25 anyagként fluocinolon-acetonidot (lásd: Merek Index, 8. kiadás, 462. oldal) használva a 297-300 °C olvadáspontú (bomlik) 6a,9a-difluor-llp-hidroxi-16α,17a-izopropilidéndioxi-3-oxo-androszta-l ,4-dién-17(3-ka bonsav állítható elő.
B) A példa A) részében ismertetett módon eljárva, de :luocmolon-acetonid helyett más 16a,17a izopropilicéndioxi-pregna-1,4-dién- 3,20-dionokat használva kiindulási anyagként például a következő veié gyületek állíthatók elő:
9α,110-diklór-6a-fluor-16a,17a izopropilidéndioxi-.!-oxo-androszta-l,4-dién-17ó-karbonsav, 9a-klór -6a-fluor-l Ιβ-hidroxi-l 6a, 17a4zopropi40 lidénd ioxi-3-oxa-androszta-1,4-dién-17(3karbensav és
6a,9a,l^-triklót-16a,17a-izopropihdéndioxi-3-oxc-androszta-l,+dién-17a-karbonsav
1. példa
Ebben a példában a 6a-helyzetben hidrogén-, fluor- vagy klóratommal, a 9a4ielyzetben hidrogén-, 50 klór-, bróm- vagy fluoratommal, és a 1 Ιβ-helyzetben hidroxilcsoporttal vagy klóratommal - ha a 9a-helyzetben klóratom van - helyettesített 17a-alkanoiloxi löa- metil-3-oxo-androszta-I,4-dién-17d- tiokarbonsav-alkilészterek, -benzilészterek és -fenilész55 terek előállítására alkalmas eljárást ismertetjük.
A) 6a,9a-Difluor-l ^-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17 p ropioniloxi-androszta-1,4-dién-17β-ϋ<^3ΐύοΐΒαν-metilészter előállítása
Az 1. referenciapélda A) részében ismerteted, módon előállított 6α,9a- difluor-110-hidroxi-16a-metil-3-oxo-l 7-propioniloxi- androszta-1,4-dién-l 7í-karbonsavból 600 mg-ot összekeverünk 8 ml THF-nal és 65 0,2 ml trietil-aminnal (továbbiakban: TEA) egy al kalmas reakcióedényben, majd a kapott keverékhez szobahőmérsékleten keverés közben 13 perc leforgása alatt hozzáadjuk 0,24 g dietil-klór-foszfát (továbbiakban: DCP= (C2H5Ö)2P(O)C1) 8 ml THF-nal készült oldatát. A keverést ezután még közel 6 órán át folytatjuk (a reakcióelegy pH-ja 6). Ezután a reakcióelegyhez 0,04 ml TEA-t, majd 0,05 g DCP 3 ml THF-nal készült oldatát adjuk. További 17,5 órás keverés után a képződött csapadékot kiszűijük, 10 ml THF-nal mossuk és a szűrleteket összeöntjük. A szűrlethez ezután hozzáadunk 2,05 ml mennyiségben egy olyan előzetesen elkészített oldatot, amelyet 20 ml dimetil-formamid (továbbiakban: DMF), 0,758 g 75%-os nátrium-hidrid és 0,86 g (1 ml) metil-szulfid elegyítése útján kaptunk. Az így kapott reakcióelegyet közel 5,5 órán át keveijük, majd további 1 ml DMF-os oldatot adunk hozzá és a keverést még 1,5 órán át folytatjuk.
Ezután a reakcióelegyet 200 ml etil-acetátba öntjük, majd a kapott etil-acetátos oldatot 200-200 ml vízzel kétszer, ezután telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, közel 15 órán át nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szüljük. Az oldószereket ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk forgó bepárlót használva. így 235 mg mennyiségű maradékot kapunk, amelyet aceton és hexán elegyéből átkristályosítunk, 54,3 mg mennyiségben a 305—308 °C olvadáspontú (bomlik), dm szerinti vegyületet kapva.
B) A példa A) részében ismertetett módon eljár va, de metil-szulfid helyett más szulfldokat, igy etil•szulfidot, izopropil-szulfidot, n-butil-szulfidot, fenil-szulfidot vagy benzil-szulfldot használva a következő vegyületek állíthatók elő.
6a,9a-difluor-110-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propionil-oxi-androszta-1,4-dién-l 70-karbonsavetilészter, olvadáspontja 300 °C (bomlik),
6a,9a-difluor-l 10-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-l 7a-propioniloxi-androszta-1,4-dién-l 70-karbonsav-izopropilészter, olvadáspontja 286-289 °C,
6a,9a-difluor-l 10-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-l 7a-propioniloxi-androszta-l,4-dién-170-karbonsav-n-butilészter, olvadáspontja 247-250 °C,
6a,9a-difluor-l 10-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-l 7a -propioniloxi-androszta-1,4-dién-170-karbonsav-fenilészter, olvadáspontja 281-283 °C (bomlik), és 6a,9a-difluor-110-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androszta-1,4-dién-170-karbonsav-benzilészter, olvadáspontja 246—248 °C.
C) A példa A) részében ismertetett módon, de kiindulási anyagként 6a,9a-difluor- 110-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-17-propioniloxi- androszta-1,4-dién-l 70-karbonsav helyett más alkalmas szteroidokat, illetve metil-szulfid helyett más alkalmas alkil-szulfidokat használva a következő vegyületek állíthatók elő:
6a,9a-difluor-l 6a-metil-3-oxo-l 7a-valeriloxi-androszta-l,4-dién-170-tiokarbonsav-metilészter, olvadáspontja 267—268 °C (bomlik),
17a-butiriloxi-6a,9a-difluor-110-hidroxi-16a
-metil-3-oxo-androszta-l ,4-dién-170-tiokarbonsav-metilészter, olvadáspontja 276-280 °C (bomlik), 17a-acetoxi-6a,9a-difluor-l 10-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l ,4-dién-170-tiokarbonsav-etilészter, olvadáspontja 285-290 °C (bomlik), 17a-acetoxi-6a,9a-difluor-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-l 70-tiokarbonsav-metilészter, olvadáspontja + 300 °C és
110-hidroxi-16a-metil-3-oxo-l 7a-propioniloxi-androszta-1,4-dién-170-tiokarbonsav-metilészter, olvadáspontja 123-126 °C.
2. példa
Ebben a példában a 6a-helyzetben fluor-, klórvagy hidrogénatomot, a 9a-helyzetben hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot és a 110-helyzetben, hidroxilcsoportot, vagy klóratomot - ha a 9a-helyzetben klóratom van - hordozó 17a-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l ,4-dién-l 70-tiokarbonsav-alkilészterek előállítására alkalmas eljárást ismertetjük.
A) 6ct,9a-Difluor-l 10,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-170-tiokarbonsav-etilészter előállítása ml DMF-ban feloldunk 105 mg 6a,9a-difluor-110,17a-dihidroxi-16a- metil-3-oxo-androszta-l ,4-dién-170-karbonsavat, majd a kapott oldatot -10 °C-ra hűtjük. Ugyanakkor 30 ml DMF-ban feloldunk 80 mg karbonil-diimidazolt (továbbiakban: CDI), majd az így kapott oldatot nitrogénpáma alatt hozzáadjuk az előbb kapott hűtött oldathoz. A reakcióelegyet ezután -5 °C-on közel 18 órán át keveijük, majd mintegy 0,2 ml etil-szulfidot adunk hozzá. A reakcióelegyet -5 °C-on további 16 órán át keveijük, majd két héten át hűtőszekrényben tároljuk és ezután az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot felvisszük egy, 1 m · 0,75 cm méretű vékonyrétegkromatográfiás lemezre, majd 10% acetonból és 90% benzolból álló eleggyel kétszer futtatást végzünk. Elkülönítés után a kapott anyagot aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk, 47 mg mennyiségben a 235 -239 °C olvadáspontú (bomlik), cím szerinti vegyületet kapva.
B) A példa A) részében ismertetett módon eljárva, de etÜ-szulfld helyett metil-szulfidot, használva a következő vegyület állítható elő:
6a,9a-difluor-l 10,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-l 70-tiokarbonsav-metilészter, olvadáspontja 272—275 °C.
3. példa
Ha az 1. vagy 2. példában ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként egy 16a-metil-szteroid helyett megfelelő 160-metil-szteroidot használunk, akkor a következő vegyületeket kapjuk:
17a-kaproiloxi-9a-fluor-110-mdroxi-160-metil-3-oxo-androszta-l,4- dién-170-tiokarbonsav-me tűészter, olvadáspontja 139-141 °C, és
17a-acetoxi-9a-fluor-110-hidroxi-160-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-170-tiokarbonsav-hexilészter, olvadáspontja 176-179 °C.
4. példa
Ebben a példában eljárást ismertetünk a 6a-helyzetben hidrogén-, fluor- vagy klótatommal, a 9a-helyzetben hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatommal és a 110-helyzetben hidroxilcsoporttal, vagy klóratommal — ha a 9a-helyzetben is klóratom van - helyettesített 16a,17a-izopropilidéndioxi-3-oxo-androszta-l,4-dién-170-tiokarbonsav-alkil észterek előállítására.
A) 6a,9a-Difluor-1 10-hidroxi-l 6α,17a-izopropilidéndioxi-3-oxo-androszta-l,4-dién-170-tiokarbonsav-metilészter előállítása
600 mg, a 2. referenciapélda A) .részében ismertetett módon előállítható 6a,9a-difluor-110-hidroxi-16α,17a-izopropilidéndioxi- 3-oxo-androszta-1,4-dién-170-karbonsav 8 ml THF-nal és 0,21 ml TEA-mal alkotott keverékéhez szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában végzett keverés közben 6 perc leforgása alatt 0,3 ml DCP 11 ml THF-nal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten közel 17 órán át keveijük és ezután még 5 csepp DCP-ot adunk hozzá. A keverést további 3,5 órán át folytatjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és 10 ml THF-nal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal kombináljuk, majd az így kapott elegyhez metil-szulfid, nátiium-hidrid és DMF 1. példában ismertetett módon előállított oldatának 3,15 ml-ét adjuk. A kapott reakcióelegyet ezután nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, ezt követően pedig 300 ml etil-acetátba öntjük. Az etil-acetátos elegyet 250-250 ml vízzel kétszer mossuk, a vizes mosófolyadékot pedig 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat összeöntjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és hűtőszekrényben 15 órán át nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson forgó bepárlóban lehajtjuk, 546 mg nyers terméket kapva. Ezt azután acetonból átkrístályosítjuk, amikor 309 mg mennyiségben a 299-301 °C olvadáspontú (bomlik), cim szerinti vegyületet kapjuk.
B) A példa A) részében ismertetett módon, de metil-szulfld helyett etil-szulfidot, használva a következő vegyület állítható elő.
6a,9a-difluor-110-hidroxi-16α, 17a-izopropilidéndioxi-3-oxo-androszta-l,4-dién-170-tiokarbonsavetilészter, olvadáspontja + 300 °C (bomlik).
C) A példa A) vagy B) részében ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként más, a 2. referenciapéldában a 6a,9a-difluor-l 10-hidroxi-16a-17a- izopropilidéndioxi-3-oxo-androszta-170-karbonsawal kapcsolatban ismertetett módon előállított
170-karbonsavakat használva a következő vegyületek állíthatók elő:
6a-fluor-110-hidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi· -3-oxo androszta-l,4-dién-170-tiokarbonsav-metilészter, olvadáspontja + 300 °C és 110-hidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-3-oxo-androszta-l,4-dién-170-tiokarbonsav-metilészter, olvadáspontja + 300 °C (bomlik).
5. példa
Ebben a példában azt mutatjuk be, hogy hogyan alakítható át egy I általános képletű androszta-1,4-dién egy I általános képletű androszt-4-énné.
mg trisz-(trifenil-foszfln)-ródium-klorid 7 ml benzol és 15 ml etanol elegyével készült oldatához 244 mg 6a,9a-difluor-l 10,17a-dihidroxi- 16a-metiI-3-oxo-anlroszta-1,4-dién-170-tiokarbonsav- metilésztert adunk, majd az így kapott oldatot ezután szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidragéngáz-atmoszférában keverjük. A hidrogénfelvétel befejeződése után az oldatot bepároljuk, majd a maradékot petroléter és metilén-klorid elegyével felvesszük. A tiszta terméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással különítjük el, 6a,9a-difluor110,17a- dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszt-4-én-170-tiokarbonsav-metilésztert kapva.
Hasonló módon eljárva, de kiindulási anyagként az 1—4. példák szerint előállított valamelyik I általános képletű androszta-l,4-diént használva a megfelelő and oszt-4-ének, például a 210-212 °C olvadáspontú 6a-fluor-l 10-hidroxi-l 7a-propioniloxi- 3-oxo-androsz -l-én-170-tiokarbonsav-metilészter állítható elő.
6. példa - LDS0 darab, egyenként 25 g súlyú Swiss-Webster (Simonsen) törzsbeli egérnek szubkután injektálással 10 ml/kg koncentrációjú karbometoxi-cellulózos 6a,9a-difluor-l 10-hidroxi- 16a-metil-3-oxo-17a-propionilox-androszta-l,4-dién- 170-tiokarbonsav-metil· észtert adunk be. A dózis 25 mg/testsúlykg, illetve mintegy 0,625 mg/egér. Az egerek mortalitását naponta 21 napon át figyeljük. Egyetlen egér sem pusztult el. Így az LD5 0 nagyobb, mint 25 mg/testsúlykg,
Hasonló módon vizsgálva a 6a,9a-difluor-110-hidroxi-16a, 17a- izopropilidéndioxi-3-oxo-androszta-l,4-dién l70-tiokarbonsav-metilészternek is nagyobb az LD5 o értéke, mint 25 mg/testsúlykg.
7. példa - Biológiai aktivitás
Ebber. a példában olyan adatokat'közlünk, amelyek alapján a találmány szerinti eljárással előállítható és a technika állása szerint ismert vegyületek helyi gyulladásgátló és timolitikus hatása összehasonlítható. Mindegyik vizsgált vegyület esetén a helyi gyulladásgátló hatást embereken a módosított
Stoughton/McKenzie féle érösszehúzásos módszerrel [a módszert Piacé, V.A., Velasquez, J.G. és Burdick, K.H. ismertetik az Arch. Dermat., 101., 531-537 (1970) szakirodalmi helyen] vizsgáljuk.
Nyolc normál felnőtt embert kezelünk mindkét alsókatjukon, 4-4 helyen topikálisan, olyan alkoholos oldatokkal, amelyek a kísérleti vegyületeket 1 105 g/ml és 1 e 10-6 g/ml koncentrációban tartalmazzák. így egy kísérleti vegyület vizsgálatára 64 kísérleti hely, illetve egyféle koncentráció vizsgálatára 32 kísérleti hely jut. A kísérleti személy alsókarján szilikonzsírral bevont radírral 7 ° 7 mm-es kísérleti területeket jelölünk ki, majd a területekre a kísérleti oldatokból 10-10 mikrolitert juttatunk. Miután a kísérleti oldat a kísérleti területre rászárad, mindegyik kísérleti területet Sárán márkájú kendővel borítjuk, a kendő széleit ragtapasszal rögzítve. A védőkendőt 18 óra elteltével eltávolítjuk. 24 óra elteltével az érösszehúzódás meglétét két független megfigyelő vizuálisan állapítja meg, majd a kísérleti helyek össz-számához viszonyítva a választ adó (azaz érösszehúzódást mutató) helyek számát megadja. Az érösszehúzódás intenzitása is értékelésre kerül 0, 1 és 2 skálaértékekből álló skála alapján, ahol a 2-es érték utal a legintenzívebb válaszra. Mindkét értékelési eredményt felhasználjuk ezután dózisválasz· görbék alkotásához Piacé, V.A. és munkatársai korábban már említett cikkében ismertetett módon. A találmány szerinti, A és C betűkkel jelzett vegyüle teket közvetlenül hasonlítjuk össze a technika állási, szerint ismert, B és D betűkkel jelzett vegyületekkel.
A timolitikus aktivitásra vizsgálandó vegyületeknek - beleértve az összehasonlításképpen vett hidrokortizont is — elkészítjük két vagy többféle koncentrációjú szuszpenzióját nátrium-karboximetil-ce!lulóz hordozóval. Ezekből a szuszpenziókból ezután három egymást követő napon 0,5-0,5 ml-t adunk be szubkután injekció formájában kísérleti patkányoknak. Az utolsó injektálás után 4 órával az állatokat leöljük, majd mindegyikük csecsemőmirigyét eltávolítjuk és súlyukat megmérjük. Ezeket a súlyadatokat használjuk fel dózisválaszgörbék felrajzolásához a technika állása szerint ismert módszerekkel. A kísérleti vegyületek közül csak az egyik pár mutat mérhető aktivitást, a többi vegyület a hidrokortizon (azaz az összehasonlító vegyület) dózistartományában nem mutat aktivitást és így inaktívnak (vagyis a hatékonyságot illetően a hidrokortizon aktivitásának felénél kisebb aktivitásúnak) tekinthető.
Az 1. táblázatban közölt összehasonlító elemzés során két találmány szerinti, metoxitiokarbonilcsoportot hordozó vegyületet, vagyis az A és a C vegyületet a hozzájuk legközelebb álló oxigéntartalmú analógokkal, vagyis a metoxikarbonilcsoportot hordozó B és D vegyületekkel hasonlítjuk össze. Az eredményekből látható, hogy a tioészteranalógok kiváló topikális hatásúak csekély vagy egyáltalán nem jelentkező szisztémikus hatás mellett, ugyanakkor egyértelműen kedvezőbbek terápiásán, mint a normál oxoészter-analógok. Ez a terápiás többlethatás meglepő és váratlan.
1.táblázat
| Patkány-csecsemőmirigy (T) | Érösszehúzódás (V) | Terápiás többlethatás | |
| A = 6a,9a-difluor110-hidroxi-3-oxo•16a-metil-17a-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17j3-tiokarbonsav-metilészter | 1 | 0,8 | 32 |
| B = 6a,9a-difluor-1 lj3-hidroxi-3-oxo-16a-metil-17a-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17p-karbonsav-metilészter | 40 | 1 | |
| C = 6a,9ű-difluor-1 l/J-hidroxi-3-oxo-16«,17a-izopropilidéndioxi-androszta-1,4-dién-17(3-tiokar bonsav-metilészter | inaktív | 10 | 10 |
| D - 6a^a-difluor1 l|3-hidioxi-3-oxo-16α, 17a-izopropilidéndioxi-androszta-l,4-dién-17(3-karbonsav-metilészter | inaktív | 1 |
Az A és a B vegyület összehasonlításakor a terápiás többlethatást a következő egyenlőség alapján számítjuk ki:
V (A vegy.) V (B vegy.) _ 0,8 1 _ 32
T (A vegy.) T (B vegy.) 1,0 40
Tekintettel arra, hogy a C vegyület inaktívnak bizonyul a patkány-csecsemőmirigy (T) tesztben, a terápiás többlethatás a másik kísérletből adódik.
8. példa
Ebben a példában a következőkben megadott összetételű gyógyászati készítmény előállítását ismertetjük.
| Komponens | Mennyiség súly%-ban |
| 6a,9a-difluor-l l(3-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androszta-1,4-dién-170-tio- | |
| karbonsav-metilészter | 0,025 |
| sztearilalkohol | 30,0 |
| poletilénglikoi 6000 | 5,0 |
| 1,2,6-hexántriol | 2,5 |
| vízmentes citromsav1/ | 0,02 |
| propilénglikol11 | 100%-hoz szükséges mennyiség |
>/ amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőségű
A szteroidot 90-95 °C-on feloldjuk 624,8 ξ propilénglikolban, majd a kapott oldathoz 80-85 ^C-on keverjük hozzá a többi komponenst.
R1 hidrogénatomot vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, ha
R2 jelentése hidrogénatom, α-metil- vagy 0-metilcsoport, vagy 5 -OR1 és R2 együtt 16a,17a-izopropilidéndioxi-csoportot jelent, és i C-l és C-2 szénatomok közötti szaggatott vonal egyszeres vagy kétszeres kötésre utal előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely U 10 általános képletü vegyületet - amelynek képletében X1, X2, X3, R1, és R2 jelentése az I általános képletnél megadott - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékát egy RSH általános képletü tioalkohollal, - amelynek kép15 létében R jelentése az I általános képletnél megadott - vagy valamilyen bázikus sójával, előnyösen alkálifémsójával reagáltatjuk, kívánt esetben az R* helyén 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot hordozó I általános képletü 20 vegyületek előállítására valamely I általános képletü 17a-hidroxi-vegy ületet acilezünk és kívánt esetben a Cj.2 kettőskötést telítjük. (Elsőbbsége: 1979. április 3.)
9. példa
2. Eljárás az új I általános képletü androsztán-17/?-tiokarbonsavészterek - amely képletben
Nitrogénatmoszférában egy lombikba bemérünk 110 mg, a 2. példa vagy a 3. példa analógiájára előállított 9a,l l/J-diklór-6a-fluor- 17a-hidroxi-16/3-me t il - 3 -oxo-androszta- 1,4-dién-17|3-tiokarbonsav-metilésztert, 2 ml trietil-amint, 2 ml ecetsavanhidridet és 15 mg 4-dimetilamino-piridint, majd a lombikot 80 °C hőmérsékletű olajfürdőben hevítjük. A eakció 45 percen belül közel félig teljes, illetve 1 írán belül a konverziótok mintegy 80%. A reakdóelegy hőmérsékletét ezután szobahőmérsékletre csökkeni hagyjuk, majd egy éjszakán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel addig mossuk, míg a mosófolyadék semleges nem lesz. Ekkor a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött megszáritjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket felvisszük két 20 cm ’ 40 cm 1 mm méretű vékonyrétegkromatográfiás lemezre, majd 20% acetont tartalmazó hexánnal négy futtatást végzünk. A terméket elkülönítése után aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk, 57 mg mennyiségben a 250—251 °C olvadáspontú (bomlik) 17a-acetoxi-9a,llŐ-diklór-6a-fluor16p-metil-3-oxo-androszta-l ,4-dién- 17(J-tiokarbonsav-metilésztert kapva.
Claims (9)
- Szabadalmi igénypontok:1. Eljárás az új I általános képletü androsztán-17P-tíokarbonsavészterek - amely képletbenX* jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom,X2 hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot jelent,X3 jelentése V képletü csoport, de VI képletü csoportot is jelenthet, ha X2 jelentése klóratom,R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil- vagy benzilcsoport,X1 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom,X2 hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot jelent, X3 jelentése V képletü csoport, de VI képletü csoportot is jelenthet, ha X2 jelentése klóratom,R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil- vagy benzilcsoport,R1 hidrogénatomot vagy
- 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, haR2 jelentése hidrogénatom, α-metil- vagy (3-metil-csoport, vagy-OR1 és R2 együtt 16a,17a-izopropilidéndioxi-csoportot jelent, és a C-l és C-2 szénatomok közötti szaggatott vonal egyszeres vagy kétszeres kötésre utal előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletü vegyületet - amelynek képletében X1, X2, X3, R1 és R2 jelentése az I általános képletnél megadott - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékát egy RSH általános képletü tioalkohollal - amelynek képletében R jelentése az I általán as képletnél megadott - vagy valamilyen bázikus sójával, előnyösen alkálifémsójával reagáltatjuk és kívánt esetben a Cj.j kettőskötést telítjük. (Elsőbbsége: 1978. április 5.)
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítás. módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan II általános képletü vegyületet használunk, amelyben R1 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és R2 jelentése hidrogénatom, α-metil- vagy 0-metilcsoport, vagy pedig -OR1 és R2 együtt VII képletü csoportot alkot, X1 hidrogén- vagy fluoratomot jelent, X2 jelentése fluor-, klór- vagy hidrogénatom és X3 V képletü csoportot jelent, de VI képletü csoportot is jelenthet, ha X2 klóratomot jelent, illetve olyan RSH általáros képletü vegyületet használunk, amelyben R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoport. (Elsőbbsége: 1978. április 5.)
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan II általános képletű vegyületet használunk, 5 amelyben R1 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent és R2 jelentése α-metil- vagy 0-metilcsoport, vagy -OR1 és R2 együtt VII képletű csoportot alkot, X1 fluor- vagy hidrogénatomot jelent, X2 jelentése fluor- vagy hidrogénatom és X3 V 1C képletű csoportot jelent, illetve olyan RSH általános képletű vegyületet használunk, amelyben R metilvagy etilcsoportot jelent. (Elsőbbsége: 1978. április 5.)
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 15 módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan II általános képletű vegyületet használunk, amelyben R2 jelentése-α-me'tilcsoport, továbbá X1 és X2 fluorcsoportot jelent, míg R1 és X3 jelentése a 4. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1978. 2C április 5.)
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan II általános képletű vegyületet használunk, amelyben R1 propionil-, R2 α-metil-, X3 V képletű 25 csoportot, továbbá X1 és X2 fluoratomot jelent, illetve olyan RSH általános képletű vegyületet hasz nálunk, amelyben R jelentése metilcsoport. (Elsőbbsége: 1978. április 5.)
- 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan II általános képletű vegyületet használunk, amelyben -OR1 és R2 együtt VII képletű csoportot alkot, míg X1, X2 és X3 jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1978. április 5.)
- 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületet - a képletben X1, X2, X3, R, R1, R2 és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1979. április 3.)
- 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületet - a képletben X1, X2, X3, R, R1, R2 és a szaggatott vonal jelentése a 2. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1978. április 5.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/893,388 US4188385A (en) | 1978-04-05 | 1978-04-05 | Thioetianic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU179314B true HU179314B (en) | 1982-09-28 |
Family
ID=25401484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79SI1682A HU179314B (en) | 1978-04-05 | 1979-04-03 | Process for preparing new esters of androstan-17beta-thiocarboxylic acid |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4188385A (hu) |
| EP (1) | EP0004741B1 (hu) |
| JP (2) | JPS54141758A (hu) |
| AR (1) | AR226035A1 (hu) |
| AT (1) | AT368168B (hu) |
| AU (1) | AU526025B2 (hu) |
| CA (1) | CA1134345A (hu) |
| CS (1) | CS203956B2 (hu) |
| DE (2) | DE2912331A1 (hu) |
| DK (1) | DK147735C (hu) |
| ES (1) | ES479271A1 (hu) |
| FI (1) | FI66393C (hu) |
| FR (1) | FR2421912A1 (hu) |
| GB (1) | GB2018256B (hu) |
| GR (1) | GR67275B (hu) |
| HK (1) | HK41284A (hu) |
| HU (1) | HU179314B (hu) |
| IL (1) | IL56972A0 (hu) |
| IT (1) | IT1120954B (hu) |
| MY (1) | MY8500575A (hu) |
| NO (1) | NO152935C (hu) |
| NZ (1) | NZ190076A (hu) |
| PL (1) | PL121469B1 (hu) |
| PT (1) | PT69409A (hu) |
| SG (1) | SG6786G (hu) |
| SU (1) | SU1052161A3 (hu) |
| YU (1) | YU40929B (hu) |
| ZA (1) | ZA791635B (hu) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4261984A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes |
| US4263289A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| US4310466A (en) * | 1979-08-31 | 1982-01-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| SE452468B (sv) * | 1980-02-15 | 1987-11-30 | Glaxo Group Ltd | Androstankarbotioater, forfarande for framstellning av dessa samt kompositioner |
| PH24267A (en) * | 1980-02-15 | 1990-05-29 | Glaxo Group Ltd | Androstane carbothioates and pharmaceutical compositions containing the same |
| GB2137206B (en) * | 1980-02-15 | 1985-04-03 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17-carbothioc acid derivatives |
| US4578221A (en) * | 1980-04-23 | 1986-03-25 | Glaxo Group Limited | Androstane carbothioic acids |
| SE449106B (sv) * | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
| IL78144A0 (en) * | 1985-04-04 | 1986-07-31 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| GB9225923D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
| ES2107806T3 (es) * | 1992-12-24 | 1997-12-01 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Nuevos esteroides. |
| SI0876392T1 (en) * | 1995-12-29 | 2000-12-31 | Glaxo Group Limited | Lactone derivatives of 17.beta.-carboxy, carbothio and amide androstane derivatives |
| US5981517A (en) * | 1996-05-09 | 1999-11-09 | Soft Drugs, Inc. | Androstene derivatives |
| US20020133032A1 (en) * | 2000-02-25 | 2002-09-19 | Jufang Barkalow | Method for the preparation of fluticasone and related 17beta-carbothioic esters using a novel carbothioic acid synthesis and novel purification methods |
| GB0017988D0 (en) * | 2000-07-21 | 2000-09-13 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6787532B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6750210B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| ES2292604T5 (es) * | 2000-08-05 | 2015-06-01 | Glaxo Group Limited | Éster S-fluorometílico del ácido 6 ,9 -difluoro-17 -[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi-16 -metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 -carbotioico como agente antiinflamatorio |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858593B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| UA77656C2 (en) * | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| CN1302007C (zh) * | 2001-04-30 | 2007-02-28 | 葛兰素集团有限公司 | 具有抗炎性的在17.α位上具有环酯基的雄甾烷的17.β.－硫代羧酸酯衍生物 |
| ATE399174T1 (de) * | 2001-06-12 | 2008-07-15 | Glaxo Group Ltd | Neue anti inflammatorische 17.alpha.- heterozyklische ester von 17.beta.-carbothioat androstan derivativen |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| IL150654A (en) | 2002-07-09 | 2006-12-10 | Ori Lerman | Method for acid isolation 6α, 9α - difluoro - ß, 17α11 - dihydroxy - 16α - methylfargana - 3 - oxo - 1, 4 - diene - 17ß - carboxylate |
| JP2006522028A (ja) * | 2003-04-04 | 2006-09-28 | アルファーマ エーピーエス | ステロイド性カルボチオ酸誘導体の製造方法および中間体 |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| AR059216A1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-03-19 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | 11b-hidroxiandrosta-4-eno-3-onas |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| MX2010007023A (es) * | 2007-12-21 | 2010-09-30 | Schering Corp | Agonistas del receptor glucocorticoide sustituido de c20-c21. |
| MX2011013679A (es) | 2009-06-16 | 2012-01-20 | Schering Corp | Esteroides de heteroarilo [3.2-c] novedosos como agonistas de receptor de glucocorticoide composiciones y uso de los mismos. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2509171A (en) * | 1946-02-06 | 1950-05-23 | Ciba Ltd | Primary alcohols from thiocarboxylic acids and esters |
| US3636010A (en) * | 1968-12-23 | 1972-01-18 | Ciba Geigy Corp | Esters of steroid-17-carboxylic acids |
| US3989686A (en) * | 1972-06-15 | 1976-11-02 | Glaxo Laboratories Limited | Anaesthetic steroids of the androstane series and process for preparing same |
| GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
-
1978
- 1978-04-05 US US05/893,388 patent/US4188385A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-03-28 GB GB7910862A patent/GB2018256B/en not_active Expired
- 1979-03-28 FR FR7907823A patent/FR2421912A1/fr active Granted
- 1979-03-28 EP EP79300500A patent/EP0004741B1/en not_active Expired
- 1979-03-28 DE DE19792912331 patent/DE2912331A1/de not_active Ceased
- 1979-03-28 IT IT67652/79A patent/IT1120954B/it active
- 1979-03-28 DE DE7979300500T patent/DE2960096D1/de not_active Expired
- 1979-03-29 AU AU45583/79A patent/AU526025B2/en not_active Ceased
- 1979-03-29 IL IL56972A patent/IL56972A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-03-29 CS CS792107A patent/CS203956B2/cs unknown
- 1979-03-30 PT PT69409A patent/PT69409A/pt unknown
- 1979-03-30 AR AR276014A patent/AR226035A1/es active
- 1979-03-30 CA CA000324557A patent/CA1134345A/en not_active Expired
- 1979-03-31 GR GR58748A patent/GR67275B/el unknown
- 1979-04-02 FI FI791081A patent/FI66393C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-04-02 NZ NZ190076A patent/NZ190076A/en unknown
- 1979-04-03 DK DK136579A patent/DK147735C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-03 HU HU79SI1682A patent/HU179314B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-04-04 YU YU803/79A patent/YU40929B/xx unknown
- 1979-04-04 AT AT0251979A patent/AT368168B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-04 PL PL1979214676A patent/PL121469B1/pl unknown
- 1979-04-04 SU SU792787402A patent/SU1052161A3/ru active
- 1979-04-04 NO NO791140A patent/NO152935C/no unknown
- 1979-04-04 ES ES479271A patent/ES479271A1/es not_active Expired
- 1979-04-05 JP JP4041479A patent/JPS54141758A/ja active Granted
- 1979-04-05 ZA ZA791635A patent/ZA791635B/xx unknown
-
1984
- 1984-05-10 HK HK412/80A patent/HK41284A/xx unknown
- 1984-07-27 JP JP59155726A patent/JPS6069019A/ja active Granted
-
1985
- 1985-12-30 MY MY575/85A patent/MY8500575A/xx unknown
-
1986
- 1986-01-22 SG SG67/86A patent/SG6786G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU179314B (en) | Process for preparing new esters of androstan-17beta-thiocarboxylic acid | |
| EP0004773B1 (en) | 17-beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes, their pharmaceutical use and processes for their preparation | |
| CA2050812C (en) | Pregna-1,4-diene-3,20-dione-16-17-acetal-21 esters, process for their preparation, compositions, and methods for the treatment of inflammatory conditions | |
| US4263289A (en) | Thio etianic acid derivatives | |
| US4267173A (en) | Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| FI80888C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar. | |
| US4310466A (en) | Thio etianic acid derivatives | |
| EP0029151B1 (en) | 6-alpha-fluoro-9-alpha-chloro-prednisolone-17,21 diesters, pharmaceutical compositions containing them and intermediates | |
| US3984544A (en) | Retinoic acid esters of steroids of the pregnane series, their use in the treatment of acne and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| EP0004765B1 (en) | Corticosteroid anti-inflammatory agents, their use and methods for their preparation | |
| US4176126A (en) | Novel corticoids | |
| US5082835A (en) | Novel steroid diols, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| JPS6214557B2 (hu) | ||
| US4261986A (en) | 4-Halo etianic acids and derivatives thereof | |
| US4278669A (en) | 3-Oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-ene 17β-carboxylic acids and esters | |
| KR830000083B1 (ko) | 티오 에티안산 유도체의 제조 방법 | |
| JPS5855157B2 (ja) | プレグナンケイノ ２− ブロモ −６ ベ−タ − フルオロ −３− ケト − １，４− ステロイドノセイホウ | |
| US3763196A (en) | 17-esters of 6alpha-9alpha-difluoro-21-desoxyprednisolone | |
| NO791143L (no) | 4,6-dihalogensteroider, og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| IE48369B1 (en) | Thio etanic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical use | |
| CS208494B2 (en) | Method of making the alcylesters of the 4-halogen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta-cyrboxyl acid | |
| DE2756550A1 (de) | Steroide der pregnanreihe, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| HU176255B (en) | Process for producing new d-homo-steroides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |