NO152935B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av anti-inflammatorisk virksomme tioetiansyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av anti-inflammatorisk virksomme tioetiansyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO152935B NO152935B NO791140A NO791140A NO152935B NO 152935 B NO152935 B NO 152935B NO 791140 A NO791140 A NO 791140A NO 791140 A NO791140 A NO 791140A NO 152935 B NO152935 B NO 152935B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- diene
- thiocarboxylate
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 26
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 25
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 n- hexyl Chemical group 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- LEFWXNMOYZJRBM-NMKBPFOZSA-N (8s,10s,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@@H](CC)CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LEFWXNMOYZJRBM-NMKBPFOZSA-N 0.000 description 3
- LKQVYBSBDWEBEM-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LKQVYBSBDWEBEM-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 3
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 3
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- IATKKATWPOVYCC-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 IATKKATWPOVYCC-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- PQGMAKFMGGZKBA-SRJGTTDWSA-N 1-[(8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 PQGMAKFMGGZKBA-SRJGTTDWSA-N 0.000 description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl sulfide Chemical compound CC(C)SC(C)C XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 2
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSFGTRRKLICIP-ARDGFHNTSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-17-ethyl-10,13,16-trimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(C)=C(CC)[C@@]1(C)CC2 BFSFGTRRKLICIP-ARDGFHNTSA-N 0.000 description 1
- CBYCRMIWATZBBW-RDQPJNLGSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(CC)[C@@]1(C)CC2 CBYCRMIWATZBBW-RDQPJNLGSA-N 0.000 description 1
- QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- LOKKIZQIOKLFKB-USUWBSJTSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C=C(OC)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 LOKKIZQIOKLFKB-USUWBSJTSA-N 0.000 description 1
- TXRVTQOGUCGEFY-SMWISZJMSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,16r,17s)-17-acetyl-10,13,16-trimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 TXRVTQOGUCGEFY-SMWISZJMSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N Carbon-12 Chemical compound [12C] OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIRHQRTDBPHNZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl sulfide Chemical compound CCCCSCCCC HTIRHQRTDBPHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- HYRKAAMZBDSJFJ-LFDBJOOHSA-N Paramethasone acetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HYRKAAMZBDSJFJ-LFDBJOOHSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N androstane group Chemical group [C@@H]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CCCC[C@]12C QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WAIDETQZCMAFQJ-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 WAIDETQZCMAFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CHRLNRKNUAPHRT-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanylethane;sodium Chemical compound [Na].CCSCC CHRLNRKNUAPHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKEKSQXYJALFKZ-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;potassium Chemical compound [K].CSC UKEKSQXYJALFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSVZADAAWQNYCF-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;sodium Chemical compound [Na].CSC YSVZADAAWQNYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002858 paramethasone Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- DBMUNIJZUYVPCQ-XFNFOBRPSA-N pregnan-21-ol Chemical class C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CCO)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 DBMUNIJZUYVPCQ-XFNFOBRPSA-N 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000858 thiocyanato group Chemical group *SC#N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye derivater av alkyl-, fenyl- eller benzyl-3-oksoandrost-4-en-17[3-tiokar-boksylater og de tilsvarende androsta-1,4-diener som er aktive anti-inflammatoriske midler for pattedyr.
Det er kjent visse 3-oksoandrost-4-en-17|3-karboksyl-
syrer som er substituert i 9-stillingen med klor eller fluor eller i 11-stillingen med keto- eller hydroksy- eller en klorgruppe, se f.eks. US patent 3.828.080 og 3.981.894. Videre er det kjent at 3-oksoandrost-4-en-173~karboksylsyrer og deres estere kan i 6a-stillingen være substituert med fluor og eventuelt i 9a-stillingen med et fluoratom, se f.eks. US patent 3.636.010 og US patent 4.093.721.
Det er videre kjent fra US patent 3.989.686 at stereoider med formelen
hvor
R<1>er H eller CH3,
R<2>er H eller CH.,,
R 3 er H eller, når R 2er H, C^_g alkoksy, C^_,- alkyl, tiocyanato eller halogen,
R4 er H eller CH.,,
5 J
R er C,_, alkyl, eventuelt substituert med halogen,
6 7 6 7
eller NR R , hvor R og R er de samme eller forskjellige, f.eks. C^_g alkyl, og hvor R 6 og R<7>sammen med N-atomet kan være morfolino, tioamorfolino eller morfolino substituert med en C]__g»og
den stiplede linje i "A"-ringen representerer en eventuelt dobbeltbinding i disse stillingene. Disse forbindelsene kan brukes som smertestillende midler.
Videre er det kjent metyl-33-acetoksyallotiolcholonat og metyl-3[3-acetoksy-etiotiochol-5-enat. Se f.eks. Jerger et al., Heiv. Chem. Acta, 29, 684-92 (1947).
Man har nå oppdaget at en hittil ukjent serie av 3-okso-androst-4-en-17|3-tiokarboksylater og derivater av disse. Disse forbindelser har utmerket topisk anti-inflammatorisk aktivitet og meget få skadelige bivirkninger.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles såledés forbindelser med følgende formel:
hvor
X er hydrogen, fluor eller klor, X 2er hydrogen, fluor, klor eller brom,
X<3>er
eller den kan også være 2 , ,
nar X er klor.
R er alkyl med 1-6 karbonatomer eller fenyl eller benzyl, eventuelt substituert med en substituent på fenylringen som kan være en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller halogen,
R<1>er hydrogen eller alkanoyl med 2-6 karbonatomer712
når R er hydrogen, a-metyl eller 6-metyl, eller OR og R
kan sammen være 16a,17a-isopropylidenoksy, og hvor de heltrukne og brutte linjene mellom C-1 og C-2 er en dobbeltbinding eller enkeltbinding.
Topiske anti-inflammatoriske farmasøytiske preparater innbefatter et egnet farmasøytisk fortynningsmiddel i kombina-sjon med en effektiv mengde av en egnet forbindelse med formel (I) ovenfor, hvor hver av substituentene er som definert. Spesielt verdifulle forbindelser i denne sammenheng er angitt
i det etterfølgende.
En undergruppe av forbindelser er de med formel I hvor R er alkyl med 1-6 karbonatomer, fenyl eller benzyl, R 2er a-metyl eller 3-metyl når R^" er alkanoyl med 2-6 karbonatomer, eller
12 1
hvor OR og R sammen er 16a,17a-isopropylidendioksy, X er fluor eller hydrogen, X 2 er fluor, klor eller hydrogen, og
X<3>er
eller kan også være når X 2 er klor. Foretrukne forbindelser fra denne underaruDDe er de hvor R er ... 2 3 metyl eller etyl, X er hydrogen eller fluor, og X er
12 Spesielt foretrukne er de forbindelser hvor X og X begge er fluor. I hver gruppe eller undergruppe er det foretrukket å ha forbindelser hvor det er en dobbeltbinding mellom C-1 og C-2.
Representative eksempler på -forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er angitt i de etterfølgende eksempler.
Med begrepet "alkyl" forstås både rette og forgrenede alkyl-grupper, med 1-6 karbonatomer, og disse innbefatter da metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isoamyl og n-heksyl. Fenyl- og benzyl- gruppene kan være substituert på fenylringen i 2-, 3- eller 4-stillingene med én alkoksy-substituent med 1-4 karbonatomer (f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, t-butoksy), alkyl med 1-4 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, isopropyl, n-propyl), eller et halogenatom (fluor, klor, brom eller jod). Fortrinnsvis bør substitusjonen skje i 2- eller 4-stillingene.
Med begrepet "alkanoyl" forstås et radikal med formelen
hvor R 4 er alkyl med 1-5 karbonatomer og kan innbefatte
acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, kaproyl o.l.
Ved betegnelse av forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, skal substituenter som er til stede på androstan-ringen angis alfabetisk, og forbindelsene skal være alkyl (eller fenyl eller benzyl)-17(3-tiokarboksylater. Hvis man f.eks. i formel (I) ovenfor har X 1 som fluor, X 2 er klor,
1 2
R er metyl, R er acetoksy, og R er a-metyl,
så vil forbindelsen bli betegnet med metyl-17a-acetoksy-9a,113~diklor-6a-fluor-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-173-tiokarboksylat. Hvis man på den annen side har R som hydrogen, mens X , X , X , X , R og R er den samme, så vil forbindelsen bli betegnet 17a-acetoksy-9a, ll(3-diklor-• 6 a-f luor-16 a-metyl-3-oksoandros ta-1, 4-dien-17(3-tiokarboksyl-syre .
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man
(a) omsetter en forbindelse med formelen:
12 3 2 hvor X , X , X , R og de heltrukne og brutte linjene mellom C-1 og C-2 har den ovenfor angitte betydning, og R"<*>" er hydrogen eller et tilsvarende reaktivt derivat av formel II,med en syre eller et reaktivt derivat derav for dannelse av en 17a-ester hvor R^ er alkanoyl med 2-6 karbonatomer, fulgt av omsetning av 17a-esteren med et egnet basesalt av en forbindelse med formel RSH, hvor R har den ovenfor angitte betydning, for dannelse av et 17|3-tiokarboksylat med formel I, eller (b) omsetter en forbindelse med formel II hvor ;12 3 2 ;X , X , X > R og de heltrukne og brutte linjene mellom ;C-1 og C-2 har den ovenfor angitte betydning, og R^" er hydrogen eller et tilsvarende reaktivt derivat av formel II, med et egnet basesalt av en forbindelse med formel RSH, hvor R har den ovenfor angitte betydning, for dannelse av et 173-tiokarboksylat med formel I, eller (c) forestrer en forbindelse med formel I hvor R^ er hydrogen for dannelse av den tilsvarende forbindelsen hvor R^" er alkanoyl med 2-6 karbonatomer. ;Forbindelsene med formel II kan altså oppnås ved å omsette en passende androsta-1,4-dien-17|3-karboksylsyre (eller det tilsvarende 4-en) eller et reaktivt derivat, med et over-skudd (1,1-5 molar ekvivalenter basert på steroidet) av et alkalimetallsalt av en forbindelse med formelen RSH, hvor R er alkyl, benzyn eller fenyl som definert tidligere. Representative alkalimetallsalter innbefatter natrium- metylsulfid, natriumetylsulfid, natriumbenzylsulfid, natriumfenylsulfid, kaliummetylsulfid o.l. Alkalimetall-saltet kan omsettes direkte med det reaktive derivat av 173-karboksylsyren, eller saltet kan dannes in situ ved å blande et alkalimetallhydrid, såsom natriumhydrid eller kaliumhydrid med et allyl-, fenyl- eller benzylsulfid. Tioforestringsreaksjonen skjer ved temperaturer på ;10-100°C (fortrinnsvis ved romtemperaturen, 20-25°C), i et egnet inert oppløsningsmiddel såsom dimetylformamid, dietylformamid, dimetylacetamid o.l. Det reaktive derivat av nevnte 17(3-karboksylsyre kan være et syreklorid, ;men er fortrinnsvis et blandet anhydrid, såsom dialkylfosfat-esteren fremstilt ved å omsette et dialkyl (1-4 karbonatomer) klorfosfat (f.eks. dietylklorfosfat) med en passende 173-karboksylsyre i et inert oppløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran (THF) under en inert atmosfære såsom nitrogen. ;173-karboksylsyre-utgangsforbindelsene kan fremstilles ved å eliminere 21-karbonatomet fra et egnet 21-hydroksy-3,20-dioksopregn-4-en eller pregna-1,4-dien. Dette kan lett utføres ved hjelp av kjente fremgangsmåter såsom ved å bruke natriumhypobromitt som beskrevet i US patent 2:769.822 eller ved å bruke natriumperjodamat for å oksydere passende 21-hydroksy-pregnaner. Imidlertid skjer fortrinnsvis elimine-ringen av 21-karbonatomet ved å bruke et alkalimetall-karbonat i en alkohol og i nærvær av oksygen. I sistnevnte tilfelle utføres reaksjonen ved romtemperatur og atmosfærisk trykk, mens oksygenkilden fortrinnsvis er luft. Vanligvis vil reaksjonen være fullstendig i løpet av 24 timer når en konstant strøm av luft bobles gjennom en omrørt reaksjons-blanding. ;Egnede 21-hydroksy-3,20-dioksopregn-4-ener eller -pregna-1,4-diener innbefatter forbindelser som kortikosteron, hydrokortison, prednisolon, 3-metason, deksametason, triamcinolon, parametason, fluocinolon, triamcinolon-acetonid, fluocinolon-acetonid o.l. Ved hjelp av fremgangs måter som generelt er kjente i forbindelse med steroidkjemi, kan relativt enkle strukturer omdannes til andre strukturer etter ønske. ;F.eks. kan 6-fluor-utgangsforbindelser fremstilles fra kjente steroider såsom 17a-hydroksyprogesteron eller hydrokortison. 6-fluorgruppen kan innføres ved å behandle et 3-metoksy-pregna-3,5-dien (fremstilt ved å omsette et 3-ketopregn- ;4-en med trietylortoformat i metanol) med perkloryl- ;fluorid i acetonvann (9:1). ;Andre 6-fluor-utgangssteroider som kan brukes i foreliggende fremgangsmåte for fremstilling av de nye 173-tiokarboksylsyre-derivater med formel I er beskrevet i litteraturen og i US patenter og andre patenter. Se f.eks. US patentene 2.983.737, 2.983.739, 3.053.838, 3.057.858, 3.124.251, 3.126.375, 3.201.391 og 3.248.389. ;9a-fluor-, -klor- eller -brom-gruppen kan innføres ved å behandle et 93,113-oksidosteroid med hydrogenfluorid, hydrogen-klorid eller hydrogenbromid henholdsvis i et inert, ikke-vandig, fortrinnsvis vånnfritt, oppløsningsmiddel eller blandinger av slike oppløsningsmidler. Se f.eks. US patent 3.211.758, hvor man bruker et hydrogenfluorid/ureakompleks. 93,110-oksidostereoider kan fremstilles fra det tilsvarende pregna-4,9(11)-dien (som fremstilles ved å behandle det tilsvarende 113-hydroksysteroid med metansulfonylklorid i dimetylformamid i nærvær av pyridin og en katalytisk mengde svovel-trioksyd) ved å behandle pregna-4,9(11)-dien med N-brom-acetamid og perklorsyre i dioksan eller tetrahydrofuran, og deretter koke under tilbakeløp det resulterende 9-brom-ll-hydroksy-steroid med kaliumacetat i aceton. 9a,lla-diklor-gruppene innføres ved å behandle det tilsvarende pregna-4,9(11)-dien med klorgass i kloroform. ;En 16-metylgruppe kan innføres ved å behandle det tilsvarende 20-keto-pregn-16-en med metylmagnesiumbromid i nærvær av kobberklorid i en eter såsom tetrahydrofuran. 20-keto-pregn-16-enet kan fremstilles ved å behandle 3,20-bis-semikarbazonet av et 3,20-diketo-17a-hydroksy-steroid, deretter behandle semikarbazonet med iseddik og eddiksyreanhydrid og så la produktet omsette seg med vandig pyro-druesukker. ;17a-hydroksy-gruppen kan innføres i samband med 163-metyl-gruppen ved først å behandle det tilsvarende 16-metyl-pregn-16-en (som skal fremstilles ved å behandle det tilsvarende pregn-16-en med diazometan og så oppvarme det resulterende produkt til 180°C) med hydrogenperoksyd i et vandig basisk medium hvoretter man lar det resulterende 16,17-oksido-16-metyl-steroid reagere med hydrogenbromid i iseddik. Det resulterende 16,17-bromhydrin kan så hydroqeneres ved hjelp av en palladiumkatalysator, hvorved man.får det tilsvarende 16|3-metyl-17a-hydroksyderivat. ;17ct-hydroksygruppen kan innføres i samband med 16a-metyl-gruppen ved hjelp av velkjente fremgangsmåter, f.eks. den ;• som er beskrevet av Edwards et al. i Journal of the American Chemical Society 82, 2318-22, 1960. I denne fremgangsmåte blir et passende 21-substituert 16a-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion omdannet til 20-enolacetat ved koking under til-bakeløp med eddiksyreanhydrid og nylig destillert acetyl-klorid. 20-enolacetatet kan så innvinnes og omsettes med monoperftalsyre i eter- og benzen, hvorved man får frem- ;stilt 17,20-epoksydet som så igjen behandles med metanol og vandig kaliumhydroksyd slik at man får fremstilt 16a-metyl-17a-hydroksysteroidet som så kan isoleres på velkjent måte. ;Videre innbefatter som nevnt oppfinnelsen fremstilling av forbindelser med formel I hvor R"<*>" er alkanoyl med 2-6 karbon-12 3 2
atomer, og X , X , x , R og R samt den stiplede linje mellom C-1 og C-2 er som definert i forbindelse med formel (I).
Denne fremgangsmåte innbefatter at man forestrer den tilsvarende 17a-hydroksyforbindelsen. Forestringen kan utføres ved hjelp av kjente fremgangsmåter såsom det er angitt i US patent 3.828.080. 17a-hydroksyforbindelsen kan omsettes med en passende karboksylsyre eller et reaktivt derivat av denne såsom et syreanhydrid eller syreklorid i nærvær av en egnet syrekatalysator og et oppløsningsmiddel. Reaksjonen skjer ved temperaturer på 20-100°C. Egnede karboksylsyrer og reaktive derivater innbefatter f.eks. eddiksyre, propion-syre, smørsyre, etc, og de tilsvarende anhydrider og syre-klorider. Egnede oppløsningsmidler innbefatter ikke-hydroksyliske oppløsningsmidler såsom metylenklorid, kloroform, benzen, o.l., mens egnede syrekatalysatorer innbefatter p-toluensulfonsyre, sulfosalicylsyre, perklorsyre, sterke sure kationutbytningsharpikser, o.l.
Forbindelser med formel I kan brukes for lindring av inflammerte tilstander hos pattedyr, og kan mer spesielt brukes for å lindre inflammatoriske manifestasjoner av typen korti-kosteroid-responsive dermatoser. En første bedømmelse av den anti-inflammatoriske aktiviteten kan utføres ved å bruke fremgangsmåten fra McKenzie, S.W. og Stoughton, R.B.
"Method for Comparing Percutaneous Absorption of Steroids", Arch. Dermat, 86, 608 (1962) eller modifikasjoner av denne.
Vanligvis vil de inflammatoriske tilstander hos pattedyr
og særlig mennesker bli bekjempet ved at man behandler pasienten med en terapeutisk effektiv mengde av de nye steroider fremstilt ifølge oppfinnelsen, dvs. en mengde som resulterer i en forbedring av den inflammerte tilstanden.
Fortrinnsvis blir først steroidene opparbeidet til egnede farmasøytiske preparater slik det er beskrevet i det etter-følgende, og dette preparat plasseres så i nær kontakt med det område som skal behandles. En effektiv mengde vil selvsagt være avhengig av den spesielle tilstand og den pasient som behandles, men vil vanligvis variere mellom 0,001 og 10 vekt-% av det farmasøytiske preparat, fortrinnsvis mellom 0,02 og 1 vekt-%. Hvis man bruker slike konsentrasjoner, så får man terapeutisk effektiv mengde uten at det opptrer skadelige bivirkninger, dvs. man frembringer en effektiv anti-inflammatorisk virkning uten bivirkninger.
Forbindelser med formel I har ikke bare anti-inflammatorisk aktivitet, men har også en lav grad av systemisk aktivitet slik dette kan måles ved hjelp av velkjente laboratorie-prøver. Dette gjør at man kan anvende effektive mengder av de anti-inflammatoriske forbindelser uten at man får skadelige effekter på resten av pasientens system.
De nye steroider med formel I kan opparbeides med egnede farmasøytiske fortynningsmidler av velkjent type slik at man får fremstilt effektive anti-inflammatoriske preparater som kan tilføres oralt, nasalt, rektalt eller fortrinnsvis topisk. Vanligvis vil steroidet utgjøre 0,001-10 vekt-%
av preparatet. Resten av preparatet, dvs. 90-99,999 vekt-% vil være egnede fortynningsmidler, f.eks. farmasøytiske akseptable oppløsningsmidler og andre additiver av velkjent type.Preparatet kan fremstilles ved å oppløse den aktive ingrediens i det ønskede oppløsningsmiddel og så
tilsette de andre fortynningsmidlene eller additivene etter behov.
Et farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel er et som i alt vesentlig er ikke-toksisk og ikke-irriterende under de brukte betingelser, og som lett kan opparbeides til kjente doseformer såsom pulvere, kremer, salver, geler, skum, suppositorier, aerosoler, oppløsninger o.l. Spesielt egnede oppløsningsmidler innbefatter vann, glycerin, propylen-karbonat og en glykol såsom 1,2-propylendiol (dvs. propylen-glykol), 1,3-propylendiol, polyetylenglykol med en molekyl-vekt fra 100-10.000, dipropylenglykol etc. samt blandinger av disse.
En topisk krem kan fremstilles som en halvfast emulsjon av olje-i-vann eller vann-i-olje. En krem er pr. definisjon en emulsjon som er et tofasesystem med en væske (f.eks.
fett eller oljer) som er dispergert som små dråper i
et annet stoff (f.eks. glykol-vannoppløsningsmiddelfase)
som kan være det primære oppløsningsmiddel for de nye steroider, og slike kremer kan inneholde fettalkoholer, overflateaktive midler, mineralolje eller petrolatum og andre kjente farmasøytiske additiver såsom anti-oksydasjons-midler, anti-septika og forenlig fortynningsmidler.
De nye steroider kan også opparbeides som salver. En "klassisk" salve er en semi-fast, vannfri sammensetning som kan inneholde mineralolje, hvitt petrolatum, et egnet opp-løsningsmiddel såsom en glykol og kan innbefatte propylen-karbonat og andre farmasøytisk egnede additiver såsom overflateaktive midler, f.eks. "Span" og "Tween" eller ull-fett (lanolin) sammen med stabilisatorer såsom oksydasjons-midler og andre additiver.
F remstilling 1
Det er her angitt en fremgangsmåte for fremstilling av 16a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17&-karboksylsyrer substituert i 9a-stillingen med hydrogen, fluor, klor eller brom, og i 6a-stillingen med hydrogen, fluor eller klor og i lip-stillingen med hydroksy eller klor når 9a er klor-substituert.
AjFremstilling av 6a, 9a- dif luor- llg, 17a- dihydroksy-metyl- 3- oksoandrosta- l, 4- dien- 17ft- karboksylsyre
35 g flumetason ble blandet med 550 ml metanol og 35g vann-fritt kaliumkarbonat og omrørt ved romtemperatur og atmos-færiske trykk mens en luftstrøm langsomt ble boblet gjennom oppløsningen i 22 timer. Metanol ble tilsatt med jevne mellomrom for å holde et konstant volum. Reaksjonsblåndingen ble fortynnet med vann til 1,5 liter, hvoretter konsentrert saltsyre ble langsomt tilsatt blandingen under magnetisk omrøring inntil man fikk en slutt-pH på 2. Metanolen ble eliminert under redusert trykk, og det resulterende krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og lufttørket, hvorved man fikk 6a, 9a-dif luor-llB-17a-dihydroksy-16a-ketyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-173~karboksylsyre, smeltepunkt 289,5-290°C.
B. Ved å bruke prinsipielt samme fremgangsmåte som angitt under del A i dette eksempel, men ved å bruke andre passende utgangsforbindelser med en 17B-metylgruppe eller som ér usubstituert i 16-stillingen (f.eks. B-metason eller hydrokortison) kan andre 16B-metyi- eller 16-usubstitu-erte utgangsforbindelser fremstilles. C. 10 g av en forbindelse fremstilt som beskrevet under delene A-D ble oppløst i 100 ml metanol. 50 ml vannfri pyridin og 25 ml propionsyreanhydrid ble tilsatt, og blandingen rørt inntil tynnsjiktkromatografi viste at reaksjonen var ferdig. Oppløsningen ble avkjølt på et is-vannbad og langsomt fortynnet med vann til 2 liter. Det resulterende krystallinske bunnfall ble frafiltrert og lufttørket til l7a-propionatet. Man kan fremstille andre alka-noater ved å bruke andre anhydrider istedenfor propionsyreanhydrid .
Fremstilling 2
Det er her beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av 16a,17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-1,4-dien-173-karboksylsyre substituert ved 9a med hydrogen, fluor, klor eller brom, ved 6a med hydrogen, fluor eller klor og ved 113 med hydroksy eller klor når 9a er substituert med klor.
A. Ved prinsipielt å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet under fremstilling 1, del A, men ved å bruke fluocinolonacetonid istedenfor flumetason, kan man fremstille 6a,9a-difluor-llB-hydroksy-16a,17a-isopropyliden-dioksy-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17(3-karboksylsyre, smeltepunkt 29 7-30 0°C (med dekomponering).
B. Ved å bruke samme fremgangsmåte som angitt under del A, men ved å bruke andre 16a,17a-isopropyliden-dioksypregna-1,4-dien-3,20-dioner istedenfor fluocinolon-acetonid, kan man fremstille andre 17B-karboksylsyrer.
Spesifikke utførelser av den foreliggende fremgangsmåte
er angitt i de etterfølgende eksempler.
E ksempel 1
Dette eksempel beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av alkyl-, benzyl- eller fenyl-17a-alkanoyloksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17B-tiokarboksylater med formel I som er substituert med hydrogen, fluor eller klor i 6a-stillingen, med fluor, krom, brom eller hydrogen i 9a-stillingen og 11S-hydroksy eller 116-klor når 9a er substituert med klor.
A. Fremstilling av metyl-6a,9a-difluor-113-metyl-3-okso-17-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17B-karboksylsyre fremstilt som beskrevet under fremstilling av 1, A, ble blandet med 8 ml THF og 0,2 ml trietylamin (TEA) i et egnet reaksjonskar og ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen. Man tilsatte deretter 0,24 g dietylklorfosfat (DPC: C
(DCP: C2H50)2P(0)C1) i 8 ml THF i løpet av 13 minutter. Omrøring ble fortsatt i ca. 6 timer (pH 6). Deretter ble 0,04 ml TEA tilsatt, fulgt av 0,05 g DCP i 3 ml THF. Om-røring ble så fortsatt i ytterligere 17,5 timer. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket med 10 ml THF, og
filtratene ble kombinert. Filtratet ble tilsatt 2,05 ml av en oppløsning fremstilt av 20 ml dimetylformamid (DMF), 0,758 g 75% natriumhydrid og 0,86 g (1 ml) metylsulfid.
Den resulterende reaksjonsblåridingen av filtratene og DMF-oppløsningen ble omrørt i 5,5 timer, hvoretter man1 tilsatte ytterligere 1 ml av nevnte DMF-oppløsning, og omrøring fortsatte i ytterligere" 1,5 timer.
Blandingen ble så helt over i 200 ml etylacetat og ble så vasket to ganger med 200 ml porsjoner vann, vasket med salt-oppløsning, tørket i 16 timer med natriumsulfat og filtrert. Oppløsningsmidlene ble så fjernet under redusert trykk,
og man fikk 235 mg av en rest. Dette ble omkrystallisert fra aceton/heksan, og man fikk 54,3 mg metyl-6a,9a-difluor-1lB-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17B-tiokarboksylat, smeltepunkt 305-308°C (med dekomponering).
B. Ved prinsipielt å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i del A i dette eksempel, men ved å bruke andre sulfider såsom etylsulfid, isopropylsulfid, n-butylsulfid, fenylsulfid eller benzylsulfid istedenfor metylsulfid, så fikk man' fremstilt andre forbindelser med formel I, nemlig: etyl-6a,9a-difluor-llB-hydroksy-l6a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17B-tiokarboksylat, smeltepunkt 300°C (med dekomponering),
isopropyl-6a,9a-difluor-llB-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17B-tiokarboksylat, smeltepunkt 286-289°C,
n-butyl-6a,9a-difluor-llB-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17B-tiokarboksylat, smeltepunkt 247-250°C,
fenyl-6a,9a-difluor-llB-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17B-tiokarboksylat, smeltepunkt 281-283°C (ved dekomponering),
benzyl-6a,9a-difluor-llB-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17B-tiokarboksylat t smeltepunkt 246-248°C. C. Ved prinsipielt å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet under del A i dette eksempel, men ved å bruke andre passende steroider istedenfor nevnte 6a,9a-difluor-llB-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17-propionyloksyandrosta-1,4-dien-173-karboksylsyre, og passende alkyl-, fenyl- eller benzylsulfider istedenfor metylsulfid, fikk man fremstilt andre forbindelser med formel I, såsom: metyl-6a-difluor-113-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-valeryl-androst-l,4-dien-173~tiokarboksylat,
smeltepunkt 26 7-268°C (ved dekomponering),
metyl-17a-butyryloksy-6a,9a-difluor-113-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l,4-dien-173~tiokarboksylat, smeltepunkt 276-280°C (med dekomponering),
etyl-17a-acetoksy-6a,9a-difluor-113-hydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-173~tiokarboksylat, smeltepunkt 285-290°C (med dekomponering),
metyl-17a-acetoksy-6a,9a-difluor-ll3-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-l,4-dien-173~tiokarboksylat, smeltepunkt +300°C,
mety1-113-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyl-oksyandrosta-1,4-dien-173~tiokarboksylat, smeltepunkt 123-126°C.
Eksempel 2
Dette eksempel beskriver en fremgangsmåte for fremstilling
av alkyl-", benzyl- eller fenyl-17a-hydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-173-tiokarboksylater med formel I
som er substituert i 6a-stillingen med fluor, klor eller
brom, og i HB-stillingen med hydroksy eller også klor når 9a er substituert med klor.
A. Fremstilling av etyl-6a, 9a-dif luor-HB, 17a-dihydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17B-tiokarboksylat.
105 mg 6a , 9a-dif luor-HB, 17a-dihydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17B-karboksylsyre ble oppløst i 7 ml DMF og avkjølt til -10°C. 80 mg karbonyldiimidazol (CDI)
ble oppløst i 30 ml DMF, og oppløsningen ble tilsatt DMF/ syreoppløsningen under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 18 timer ved -5°C, hvoretter 0,2 ml etylsulfid ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved -5°C i ytterligere 16 timer. Blandingen ble så lagret i en dypfryser i 2 uker, hvoretter oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk.
Resten ble påsatt en 1 meter x 0,75 mm tynnsjiktkromatografi-plate og utviklet to ganger med en blanding av 10% aceton og 90% benzen. Etter innvinning ble forbindelsen omkrystallisert fra aceton/heksan, og man fikk 4 7 mg etyl-6a-9a-di f luor-11.3,17a-dihydroksy-16a-mety1-3-oksoandrosta-1,4-dien-173~tiokarboksylat, smeltepunkt 235-239°C (med dekomponering).
B. På lignende måte kan man ved prinsipielt å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet under del A i dette eksempel, men å bruke andre alkyl-, fenyl- eller benzylsulfider istedenfor etylsulfid, fremstille andre forbindelser med formel I, såsom: mety1-6a,9a-difluor-113,17a-dihydroksy-16a-mety1-3-oksoandrosta-l,4-dien-173-tiokarboksylat, smeltepunkt 272-275°C.
Eksempel 3
Ved prinsipielt å bruke de fremgangsmåter som er angitt i eksemplene 1-2, men ved å bruke de tilsvarende 16B-metyl-steroid-utgangsforbindelsene istedenfor 16a-metylsteroid-utgangsforbindelsene, får man fremstilt de tilsvarende 16B-metylsteroider med formel I, såsom: metyl-17a-kaproyloksy-9a-fluor-llB-hydroksy-16B-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17B-tiokarboksylat, smeltepunkt 139-141°C, heksyl-17a-acetoksy-0a-fluor-llB-hydroksy-16B-metyl-3-oksoandrosta-l>4-dien-170-tiokarboksylat, smeltepunlt 176-179.
metyl-17a-acetoksy-6a,9a-difluor-113-hydroksy-16 3-mety1-3-oksoandrosta-1,4-dien-17 3-tiokarboksylat, smp. 247-249°C (stivner og smelter deretter ved 269-271°C);
metyl-17a-propionyloksy-6a,9a-difluor-113-hydroksy- 16 3-mety1-3-oksoandrosta-1,4-dien-17 3-tiokarboksylat, smp. 234-235°C;
metyl-17a-butyryloksy-9a-fluor-113-hydroksy-16 3~mety1-3-oksoandrosta-1,4-dien-17 3~tiokarboksylat,
smp.- 212-213°C;
metyl-17a-propionyloksy-9a-fluor-113-hydroksy-163-mety1-3-oksoandrosta-1,4-dien-173-tiokarboksylat,
smp. 223-224°C;
etyl-17a-acetoksy-9a-fluor-113-hydroksy-163-mety1-
3-okso-androsta-l,4-dien-173-tiokarboksylat, smp. 245-246°C;
metyl-17a-acetoksy-9a-fluor-113-hydroksy-16 3-metyl-3-okso-androsta-l,4-dien-17 3-tiokarboksylat, smp.' .230-235°C;
metyl-17a-valeryloksy-6a,9a-difluor-113-hydroksy-16 3-mety1-3-oksoandrosta-1,4-dien-17 3-tiokarboksylat,
smp. 217-218°C;
metyl-17a-butyryloksy-6a,9a-difluor-113-hydroksy-16 3-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17 3-tiokarboksylat,
smp. 227-228°C.
Eksempel 4
110 mg metyl-9a,113-diklor-6ct-fluor-17a-hydroksy-163-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-173-tiokarboksylat (fremstilt ifølge eksempel 3), 2 ml trietylamin, 2 ml eddiksyreanhydrid og 15 mg paradimetylaminopyridin, an-bringes i en kolbe under nitrogen og oppvarmes i et 80°C oljebad. Reaksjonen blir omkring 50% fullstendig i løpet av 45 minutter og omkring 80% fullstendig etter 1 time. Reak-sjonsblandingens temperatur senkes til romtemperatur og om-røres natten over. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med etylacetat og vaskes med vann inntil vaskeoppløsningene er nøytrale. Den organiske fasen tørkes under anvendelse av natriumsulfat og fordampes deretter til tørrhet for opp-nåelse av et råmateriale. Materialet ble anbragt på to 20 x 40 cm x 1 mm TLC-plater og utviklet fire ganger i 20% aceton-heksan. Etter utvinning av materialet ved omkrystal-lisering fra aceton-heksan, oppnås 57 mg metyl-17a-acetoksy-9a,113-diklor-6a-fluor-16 3-mety1-3-oksoandrosta-1,4-dien-173-tiokarboksylat med et smeltepunkt på 250-251°C
(med dekomponering).
Eksempel 5
Dette eksempel beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av alkyl-, benzyl- eller fenyl-16a,17a-isopropylidendi-oksy-3-okso-androsta-l,4-dien-17B-tiokarboksylater ifølge oppfinnelsen som er substituert med hydrogen, fluor eller klor i 6a-stillingen, med hydrogen, fluor, klor eller brom i 9a-stillingen 'og med hydroksy i llB-stillingen eller også klor i llB-stillingen når det er et kloratom i 9a-stillingen.
A. Fremstilling av metyl-6a,9a-difluor-llB-hydroksy-16a,17a-isopropylidendioksy-3-okso-androsta-l,4-dien-17B-tiokarboksylat.
600 mg 6a,9a-difluor-113-hydroksy-16a,17a-isopropyliden-dioksy-3-oksoandrosta-l,4-dien-173~karboksylsyre (fremstilt som beskrevet under fremstilling 2, del A) ble blandet med 8 ml THF og 21 ml TEA og omrørt under nitrogen ved romtemperatur. 0,3 ml DCP i 11 ml THF ble tilsatt steroid-blandingen i løpet av 6 minutter, og blandingen ble så
omrørt ved romtemperatur i ca. 17 timer, hvoretter 5 dråper DCP ble tilsatt. Omrøring ble fortsatt i ytterligere
3,5 timer, hvoretter bunnfallet ble frafiltrert og vasket med 10 ml tetrahydrofuran. Filtratene ble kombinert,
og 3,15 ml av oppløsningen av metylsulfid, natriumhydrid,
DMF fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble så tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i
3,5 timer og så helt over i 300 ml EtOAc som så ble vasket to ganger med 250 mg vann. De vandige vaskeoppløsninger ble ekstrahert med 150 ml EtOAc, og alle EtOAc-oppløsninger ble kombinert, vasket med natriumkloridoppløsning og tørket over natriumsulfat i 15 timer i et kjøleskap. Oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og man fikk 546 mg av et stoff som ble omkrystallisert fra aceton, hvorved man fikk 309 mg metyl-6a,9a-difluor-llB-hydroksy-16a,17a-isopropylendioksy-3-oksoandrosta-1,4-dien-173-tiokarboksylat, smeltepunkt 299-301°C.
B. På lignende måte fikk man ved hjelp av andre alkyl-, fenyl- og benzylsulfider istedenfor metylsulfid, og ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet under del A
i dette eksempel, fremstilt andre forbindelser med formel I såsom:
etyl-6a,9a-difluor-113-hydroksy-16a,17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrosta-l,4-dien-173-tiokarboksylat, smeltepunkt +300°C (med dekomponering). C. Ved å bruke prinsipielt samme fremgangsmåte som under delene A og B i dette eksempel, men ved å bruke andre 173-karboksylsyrer fremstilt som beskrevet under fremstilling 2, istedenfor 6a,9a-difluor-113-hydroksy-16a,17a-iso-propylidendioksy-3-oksoandrosta-1,4-dien-173-karboksylsyre, fremstilt andre forbindelser med formel I, såsom: mety1-6a-fluor-113-hydroksy-16a,17a-isopropyliden-dioksy-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17(3-tiokarboksylat, smeltepunkt + 300°C,
metyl-llB-hydroksy-16a,17a-isopropylendioksy-3-oksoandrosta-l,4-dien-173-tiokarboksylat, smeltepunkt , +300°C (dekomponering),
E ksempel 6
Dette eksempel beskriver en fremgangsmåte for å omdanne
et androsta-1,4-dien til det tilsvarende androst-4-en.
En oppløsning av 25 mg tris-(trifenylfosfin)klorrhodium i
7 ml benzen og 15 ml etanol ble tilsatt 244 mg metyl-6a,9a-difluor-113,17a-dihydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-173~tiokarboksylat, og oppløsningen ble omrørt under hydrogen ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Etter at hydrogenabsorpsjonen var fullstendig, ble oppløsningen fordampet til tørrhet, og resten oppløst i en blanding av petroleter og metylenklorid. Det rene produkt ble isolert ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel, og man fikk metyl-6a,9a-difluor-113,17a-dihydroksy-16a-metyl-3-okso-androst-4-en-173-tiokarboksylat. På lignende måte kan man ved å bruke andre androsta-1,4-diener med formel I fremstille, andre tilsvarende androsta-4-ener, såsom metyl-6a-fluor-113-hydroksy-16a-mety1-17a-propionyloksyandrost-l-en-173-tiokarboksylat, smeltepunkt 210-212°C.
<LD>5Q
Seks Swiss-Webster mus (Simonsen) som hver veide 25 g, ble injisert subkutant med en oppløsning av metyl-6a-9a-difluor-113-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-173~tiokarboksylat i karbometoksycellulose i en
konsentrasjon på 10 ml/kg. Dosen var 25 mg/kg kropps-
vekt, eller 0,625 mg pr. mus. Musene ble observert daglig for mortalitet i 21 døgn. Ingen mus døde. LD^q er følgelig mer enn 25 mg/kg.
Man anvendte samme fremgangsmåte for å finne LD^q for metyl-6ct, 9a-dif luor-ll-hydroksy-16a, 17a-isopropylidendioksy-3-oksoandrost-l,4-dien-17B-tiokarboksylat. LD^q for denne forbindelsen var også mer enn 25 mg/kg.
Biologisk aktivitet
Dette eksempel angir data som sammenligner den topikale anti-flammatoriske og tymolytiske aktivitet for forbindelser med formel I i forhold til kjente forbindelser. Den topiske anti-inflammatoriske aktiviteten for hver forbindelse ble bedømt ved å bruke modifisert Stoughton/McHenzie kar-forsnevringsprøve på mennesker, slik dette er beskrevet av V.A. Place, J.G. Valasques og K.H. Burdick i Arch. Dermat. 101, 531-537 (1970).
Åtte normale voksne pasienter ble på fire steder på hver underarm behandlet ved topisk tilførsel av alkoholiske opp-løsninger inneholdende 1 x 10 ^ og 1 x 10 6 g/ml av hver av forbindelsene slik at man totalt fikk 64 prøvesteder for hver forbindelse i en serie (32 for hver konsentrasjon). Områdene på pasientenes underarmer ble begrenset ved hjelp av et gumminett belagt med silikonfett, og 10 mikroliter av hver oppløsning ble påsatt et område på 7 x 7 mm. Etter at oppløsningene var tørket inn, ble områdene på hver underarm dekket med et "Saran"-plaster og kantene lukket med tape. Plasteret ble så fjernet etter 18 timer. 24 timer etter påføringen noterte man seg et fravær eller en tilstede-værelse av en karforsnevring ved en visuell undersøkelse av to uavhengige observatører, og resultatet er uttrykt som
antall posisjoner som fikk reaksjon (karforsnevring) og ble beregnet som prosent av det totale antallet prøveområder. Videre ble intensiteten på karforsnevringen bedømt etter en skala fra 0 til 2, idet 2 er den mest intense reaksjonen. Disse resultatene ble så brukt for å konstruere et dose-reaksjonsdiagram slik dette er angitt i en artikkel av V.A. Place, infra. et al. Forbindelsene med formel I (A og C) ble sammenlignet direkte med tidligere kjente forbindelser (B og D), respektivt. (US patent 4.039.721 og 3.014.938, respektivt.
Forbindelsene ble så prøvet for tymolytisk aktivitet og
ble sammenlignet med en hydrokortisonstandard. Forbindelsene ble fremstilt i 3 eller flere konsentrasjoner ved suspensjon 1 en natriumkarboksymetylcellulose-væske. Dyrene fikk prøvematerialene subkutant ved injeksjon av 0,5 ml av suspensjonen i tre påfølgende døgn. Fire timer etter slutt-injeksjonen ble rottene obdusert, og tymuskjertelen i hvert dyr fjernet og veiet. Disse vektene ble så brukt for å etablere et dose-reaksjonsdiagram ved hjelp av kjente fremgangsmåter. Av de forbindelser som ble prøvet, viste bare ett par målbar aktivitet, mens de gjenværende forbindelser ikke viste noen aktivitet i doseområdet for hydrokortison (standarden) og ble derfor betegnet inaktive (mindre enn 2 x hydrokortison i virkning).
I de data som er vist (tabell 1) ble hver forbindelse
med formel I (A og C) som har en tiometylester-funksjon direkte sammenlignet med den nærmeste oksygenanalog (B og D). Totalt viste forbindelsene utmerket topisk aktivitet med liten eller ingen systemisk aktivitet, og det er således en tydelig terapeutisk fordel ved de svovelholdige forbindelsene sammenlignet med oksyesteranalogen. Denne forbedrede virkning er overraskende og uventet. Tabellen viser også virkninger for tre andre foretrukne forbindelser med formel I, nemlig forbindelsene E, F og G.
I forbindelse med forbindelse A mot forbindelse B så ble den terapeutiske fordel hos forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen beregnet ved hjelp av følgende ligning:
Fordi forbindelsen C er inaktiv i rottetymus (T), er den terapeutiske fordel gitt som > 10.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av anti-inf lammatorisk virksomme tioetiansyrederivater med den generelle formel:
hvor X"<*>" er hydrogen, fluor eller klor; X 2er hydrogen, fluor, klor eller brom;
eller er
når X<2>er klor;
R er alkyl med 1-6 karbonatomer eller er fenyl eller benzyl eventuelt substituert med en substituent på fenylringen som er alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller halogen;
1 2 R er hydrogen eller alkanoyl med 2-6 karbonatomer når R er hydrogen, a-metyl eller B-metyl; eller OR 1 og R 2 danner sammen 16a,17a-isopropylidendioksy;
og hvor de heltrukne og brutte linjene mellom C-1 og C-2 representerer en dobbelt- eller enkeltbinding,
karakterisert vedat man (a) omsetter en forbindelse med formelen:
hvor X 1, X 2 , X 3 , R 2og de heltrukne og brutte linjene mellom C-1 og C-2 har den ovenfor angitte betydning, og R<1>er hydrogen eller et tilsvarende reaktivt derivat av formel II, med en syre eller et reaktivt derivat derav- for dannelse av en 17a-ester hvor R er alkanoyl med 2-6 karbonatomer, fulgt av omsetning av 17a-esteren med et egnet basesalt av en forbindelse med formel RSH, hvor R har den ovenfor angitte betydning, for dannelse av et 17B-tiokarboksylat med formel I, eller 12 3 (b) omsetter en forbindelse med formel II hvor X , X , X , R 2 og de heltrukne og brutte linjene mellom C-1 og C-2 har den ovenfor angitte betydning, og R er hydrogen eller et tilsvarende reaktivt derivat av formel II, med et egnet basesalt av en forbindelse med formel RSH hvor R har den ovenfor angitte betydning, for dannelse av et 17B-tiokarboksylat med formel I, eller (c) forestrer en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen for dannelse av den tilsvarende forbindelsen hvor R"'" er alkanoyl med 2-6 karbonatomer.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av metyl-6a, 9a-difluor-11B-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a,
propionyloksyandrosta-1,4-dien-173-tiokarboksylat,karakterisert vedat man omsetter en forbindelse med formel II hvor R 1 er propionyl, R 2 er a-metyl,
i 2 3 X og X er fluor og X er
med metantiol.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av metyl-17a-acetoksy-6a,9a-difluor-113-hydroksy-163-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-173-tiokarboksylat,karakterisert vedat man omsetter en for-1 2 bindelse med formel II, hvor R er acetyl, R er 3-metyl, 1 2 3 X og X er fluor og X er
med metantiol.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av metyl-1 7a-propionyloksy-6a , 9ct-dif luor-11 B-hydroksy-163-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-173-tiokarboksylat,karakterisert vedat man omsetter en forbindelse med formel II, hvor R 1 er propionyl, R 2 er 3-metyl, 1 2 3 X og X er fluor og X er
med metantiol.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av metyl-17a-acetoksy-9a-fluor-113-hydroksy-16B-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-173-tiokarboksylat,karakterisert vedat man omsetter en forbindelse med formel II hvor R 1 er acetyl, R 2 er B-metyl, 1 2 3 X er hydrogen, X er fluor og X er tiol.
med metan-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/893,388 US4188385A (en) | 1978-04-05 | 1978-04-05 | Thioetianic acid derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO791140L NO791140L (no) | 1979-10-08 |
| NO152935B true NO152935B (no) | 1985-09-09 |
| NO152935C NO152935C (no) | 1985-12-18 |
Family
ID=25401484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO791140A NO152935C (no) | 1978-04-05 | 1979-04-04 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av anti-inflammatorisk virksomme tioetiansyrederivater. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4188385A (no) |
| EP (1) | EP0004741B1 (no) |
| JP (2) | JPS54141758A (no) |
| AR (1) | AR226035A1 (no) |
| AT (1) | AT368168B (no) |
| AU (1) | AU526025B2 (no) |
| CA (1) | CA1134345A (no) |
| CS (1) | CS203956B2 (no) |
| DE (2) | DE2912331A1 (no) |
| DK (1) | DK147735C (no) |
| ES (1) | ES479271A1 (no) |
| FI (1) | FI66393C (no) |
| FR (1) | FR2421912A1 (no) |
| GB (1) | GB2018256B (no) |
| GR (1) | GR67275B (no) |
| HK (1) | HK41284A (no) |
| HU (1) | HU179314B (no) |
| IL (1) | IL56972A0 (no) |
| IT (1) | IT1120954B (no) |
| MY (1) | MY8500575A (no) |
| NO (1) | NO152935C (no) |
| NZ (1) | NZ190076A (no) |
| PL (1) | PL121469B1 (no) |
| PT (1) | PT69409A (no) |
| SG (1) | SG6786G (no) |
| SU (1) | SU1052161A3 (no) |
| YU (1) | YU40929B (no) |
| ZA (1) | ZA791635B (no) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4261984A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes |
| US4263289A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| US4310466A (en) * | 1979-08-31 | 1982-01-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| JPS56138200A (en) * | 1980-02-15 | 1981-10-28 | Glaxo Group Ltd | Androstane carbothioate compound |
| GB2137206B (en) * | 1980-02-15 | 1985-04-03 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17-carbothioc acid derivatives |
| SE452468B (sv) * | 1980-02-15 | 1987-11-30 | Glaxo Group Ltd | Androstankarbotioater, forfarande for framstellning av dessa samt kompositioner |
| US4578221A (en) * | 1980-04-23 | 1986-03-25 | Glaxo Group Limited | Androstane carbothioic acids |
| SE449106B (sv) * | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
| IL78144A0 (en) * | 1985-04-04 | 1986-07-31 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| GB9225923D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
| ES2107806T3 (es) * | 1992-12-24 | 1997-12-01 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Nuevos esteroides. |
| PT876392E (pt) | 1995-12-29 | 2000-12-29 | Glaxo Group Ltd | Derivados de lactona de derivados 17beta-carboxi carbotio e amida androstano |
| US5981517A (en) * | 1996-05-09 | 1999-11-09 | Soft Drugs, Inc. | Androstene derivatives |
| US20020133032A1 (en) * | 2000-02-25 | 2002-09-19 | Jufang Barkalow | Method for the preparation of fluticasone and related 17beta-carbothioic esters using a novel carbothioic acid synthesis and novel purification methods |
| GB0017988D0 (en) * | 2000-07-21 | 2000-09-13 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6750210B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| IL154175A0 (en) * | 2000-08-05 | 2003-07-31 | Glaxo Group Ltd | 17. beta.-carbothioate 17. alpha-arylcarbonyloxyloxy androstane derivatives as anti-inflammatory agents |
| US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6787532B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6777399B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858593B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| UA77656C2 (en) * | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| AU2002253342B2 (en) * | 2001-04-30 | 2007-01-04 | Glaxo Group Limited | Novel anti-inflammatory androstane derivatives |
| ATE399174T1 (de) * | 2001-06-12 | 2008-07-15 | Glaxo Group Ltd | Neue anti inflammatorische 17.alpha.- heterozyklische ester von 17.beta.-carbothioat androstan derivativen |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| IL150654A (en) | 2002-07-09 | 2006-12-10 | Ori Lerman | Method for acid isolation 6α, 9α - difluoro - ß, 17α11 - dihydroxy - 16α - methylfargana - 3 - oxo - 1, 4 - diene - 17ß - carboxylate |
| WO2004087731A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Alpharma Aps | Process for the preparation of steroidal carbothioic acid derivatives and intermediates |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| AR059216A1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-03-19 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | 11b-hidroxiandrosta-4-eno-3-onas |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| CA2710149A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | John C. Anthes | C20-c21 substituted glucocorticoid receptor agonists |
| TW201111392A (en) | 2009-06-16 | 2011-04-01 | Schering Corp | Novel [3,2-c] heteroaryl steroids as glucocorticoid receptor agonists, compositions and uses thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2509171A (en) * | 1946-02-06 | 1950-05-23 | Ciba Ltd | Primary alcohols from thiocarboxylic acids and esters |
| US3636010A (en) * | 1968-12-23 | 1972-01-18 | Ciba Geigy Corp | Esters of steroid-17-carboxylic acids |
| US3989686A (en) * | 1972-06-15 | 1976-11-02 | Glaxo Laboratories Limited | Anaesthetic steroids of the androstane series and process for preparing same |
| GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
-
1978
- 1978-04-05 US US05/893,388 patent/US4188385A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-03-28 IT IT67652/79A patent/IT1120954B/it active
- 1979-03-28 DE DE19792912331 patent/DE2912331A1/de not_active Ceased
- 1979-03-28 GB GB7910862A patent/GB2018256B/en not_active Expired
- 1979-03-28 FR FR7907823A patent/FR2421912A1/fr active Granted
- 1979-03-28 DE DE7979300500T patent/DE2960096D1/de not_active Expired
- 1979-03-28 EP EP79300500A patent/EP0004741B1/en not_active Expired
- 1979-03-29 AU AU45583/79A patent/AU526025B2/en not_active Ceased
- 1979-03-29 CS CS792107A patent/CS203956B2/cs unknown
- 1979-03-29 IL IL56972A patent/IL56972A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-03-30 AR AR276014A patent/AR226035A1/es active
- 1979-03-30 PT PT69409A patent/PT69409A/pt unknown
- 1979-03-30 CA CA000324557A patent/CA1134345A/en not_active Expired
- 1979-03-31 GR GR58748A patent/GR67275B/el unknown
- 1979-04-02 FI FI791081A patent/FI66393C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-04-02 NZ NZ190076A patent/NZ190076A/en unknown
- 1979-04-03 DK DK136579A patent/DK147735C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-03 HU HU79SI1682A patent/HU179314B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-04-04 SU SU792787402A patent/SU1052161A3/ru active
- 1979-04-04 PL PL1979214676A patent/PL121469B1/pl unknown
- 1979-04-04 YU YU803/79A patent/YU40929B/xx unknown
- 1979-04-04 ES ES479271A patent/ES479271A1/es not_active Expired
- 1979-04-04 NO NO791140A patent/NO152935C/no unknown
- 1979-04-04 AT AT0251979A patent/AT368168B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-05 ZA ZA791635A patent/ZA791635B/xx unknown
- 1979-04-05 JP JP4041479A patent/JPS54141758A/ja active Granted
-
1984
- 1984-05-10 HK HK412/80A patent/HK41284A/xx unknown
- 1984-07-27 JP JP59155726A patent/JPS6069019A/ja active Granted
-
1985
- 1985-12-30 MY MY575/85A patent/MY8500575A/xx unknown
-
1986
- 1986-01-22 SG SG67/86A patent/SG6786G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO152935B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av anti-inflammatorisk virksomme tioetiansyrederivater | |
| EP0004773B1 (en) | 17-beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes, their pharmaceutical use and processes for their preparation | |
| US4263289A (en) | Thio etianic acid derivatives | |
| KR890000761B1 (ko) | 스테로이드의 방향성 헤테로사이클릭 에스테르 및 이의 제조방법 | |
| US4187301A (en) | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes | |
| US4310466A (en) | Thio etianic acid derivatives | |
| US4261984A (en) | 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes | |
| EP0029151B1 (en) | 6-alpha-fluoro-9-alpha-chloro-prednisolone-17,21 diesters, pharmaceutical compositions containing them and intermediates | |
| IE43452B1 (en) | Terpenoid esters of steroids | |
| NO791142L (no) | Corticosteroid antiinflammatoriske midler | |
| GB2105724A (en) | Corticoid 17-ester 21-thioesters | |
| US3803133A (en) | 21-sulfinyl steroids | |
| NO773361L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av corticoider | |
| US4261986A (en) | 4-Halo etianic acids and derivatives thereof | |
| KR830000083B1 (ko) | 티오 에티안산 유도체의 제조 방법 | |
| IE48369B1 (en) | Thio etanic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical use | |
| EP0095749B1 (en) | 17-spiroandrostenes | |
| NO791144L (no) | 4-halogenetansyre og derivater derav, samt fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| NO791143L (no) | 4,6-dihalogensteroider, og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| KR810000311B1 (ko) | 7-할로-3,20-디옥소-1,4-프레그나디엔 및 -4-프레그넨의 제조 방법 | |
| NO151043B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-fluorprednisolonderivater | |
| JPS604198B2 (ja) | ３，２０―ジオキソ―７α―ハロ―４―プレグネン類または―１．４―プレグナジエン類、およびその製造方法ならびに該化合物を含有する抗炎症剤 |