PL121469B1 - Process for preparing novel derivatives of thioethianic acidsloty - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu tioetianowego o wzorze 1, w którym X1 oznacza atom wodoru, flu¬ oru lub chloru, X2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, X3 oznacza grupe o wzorze 2 albo w przypadku gdy X2 oznacza atom chloru, X3 moze oznaczac grupe o wzorze 3, R oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla albo grupe fenylowa lub benzylowa, R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 2—6 atomach wegla, w przypadku gdy R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa w polozeniu a albo /?, wzglednie grupy CR1 i R2 oznaczaja razem grupe 16 a,17 a-izopropy- lidenodwuoksy, a linia ciagla i przerywana miedzy atomami wegla w pozycjach 1 i 2 oznacza ze mie¬ dzy tymi atomami znajduje sie wiazanie podwójne lub pojedyncze.Zwiazki o wzorze 1 maja wlasciwosci przeciwza¬ palne i moga stanowic substancje czynne srodków farmakologicznych podawanych ssakom.Z opisów patentowych St. Zjedn, Ameryki nr 3828080 i 3981894 znane-sa pewne kwasy 3-keto- androsteno-4-karboksylowe-17 fi podstawione w po¬ zycji 9 atomem chloru lub frluoru oraz w pozycji 11 grupa ketonowa lub grupa hydroksylowa albo atomem chloru. Wiadomo równiez, ze kwasy 3-ke- toandrosteno-4-karboksylowe-17 fl oraz ich estry moga byc podstawione w pozycji 6 a atomem flu- 15 20 25 30 2 oru i ewentualnie w pozycji 9 a atomem fluoru (patrz np. opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3636010 i 4093721).Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 3989686 wiadomo, ze pewne ste¬ roidy o wzorze 4, w którym R1 oznacza atom wo¬ doru lub grupe metylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R3 oznacza atom wodoru lub w przypadku gdy R2 oznacza atom wodoru, R8 oz¬ nacza grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe tio- cyjanowa lub atom chlorowca, R4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R5 oznacza grupe al¬ kilowa o 1—6 atomach wegla, ewentualnie pod¬ stawiona atomem chlorowca lub grupa o wzorze NR6R7, w którym R6 i R7 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy alkilowe o 1—6 atomach wegla albo R6 i R7 razem z atomem azotu oznaczaja grupe morfolinowa, grupe tiamorfolinowa lub grupe morfolinowa podstawiona grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla, a linia ciagla i przerywana w pierscieniu „A" oznacza podwójne wiazanie, wystepujace ewentualnie we wskazanych pozy¬ cjach. Zwiazki te sa przydatne jako srodki znie¬ czulajace.Znane sa takze estry metylowe kwasu 3 /?-aceto- ksyallocholanokarbotiolowego oraz kwasu 3/?-aceto- 121 469121 469 ksyetiocholeno-5-karbotiolowego (Helv. Chem. Acta, 39, 684—92/1946).Zgodnie z wynalazkiem nowe zwiazki o wzorze 1, w którym Xi, X2, X3, R, R1, R2 i linia ciagla i prze¬ rywana maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie poddajac zwiazek o wzorze 5, w którym -X1, X2, Xs, R1, R2 i linia ciagla i przerywana maja wyzej podane znaczenie, albo reaktywna pochodna tego zwiazku, reakcji z odpowiednia sola zasadowa zwiazku o wzorze RSH, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, po czym ewentualnie powstaly zwiazek uwodornia sie w polozeniu 1,2.Jedna z grup zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym * R oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe fenylowa lub grupe benzylowa, R2 oznacza grupe metylowa w polozeniu a lub /? w przypadku gdy R1 oznacza grupe alkanoilowa o 2—6 atomacti wagla albo tez grupa OR1 i R2 oznaczaja razem grupe 16 a,17 a-izopropylidenodwu- oksy, X1 oznacza atom fluoru lub wodoru, X2 ozna¬ cza atom fluoru, chloru lub wodoru, a X3 oznacza grupe o wzorze 2 albo w przypadku, gdy X2 ozna¬ cza atom chloru, X3 moze oznaczac grupe o wzo¬ rze 3. Korzystnymi zwiazkami z tej grupy sa zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa lub etylowa, X2 oznacza atom wodoru lub fluoru, a X3 oznacza grupe o wzorze 2. Szcze¬ gólnie korzystne sa te zwiazki, w których X1 i X2 oznaczaja atomy fluoru. W kazdej grupie lub pod¬ grupie korzystne sa te zwiazki, w których miedzy atomami wegla w pozycjach 1 i 2 wystepuje podwójne wiazanie.Wymieniony przy definiowaniu zwiazków o wzo¬ rze 1 termin „grupa alkilowa" obejmuje takie gru¬ py alkilowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopro- pylowa, n-butylowa, izobutylowa, Illrz.butylowa, pentylowa, izoamylowa, n-heksylowa itp. Grupy fenylowa i benzylowa moga byc podstawione w pozycjach 2, 3 lub 4 pierscienia fenylowego taki¬ mi podstawnikami jak grupa alkoksylowa (np. gru¬ pa metoksylowa, etdksylowa, n-propoksylowa, Ill-rz.-butoksylowa itp.), grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla (np. grupa metylowa, etylowa, izo- propylowa, n-propylowa, Ill-rz.-butylowa, n-buty¬ lowa itp. lub atom chlorowca, taki jak atom flu¬ oru, chloru, bromu lub jodu. Korzystne jest podsta¬ wienie w pozycjach 2 lub 4.Okreslenie „grupa alkanoilowa" dotyczy grupy o wzorze R4CO-, w którym R4 oznacza grupe alki¬ lowa o 1—5 atomach wegla i obejmuje grupe acety- lowa, propionylowa, butyrylowa, walerylowa, kap- roilowa itp. Zwiazki o Wzorze 1 moga byc alkilo¬ wymi (lub fenylowymi albo benzylowymi) estrami kwasu karboksylowego-17 fi. Na przyklad, jezeli we wzorze 1 X1 oznacza atom fluoru, X2 oznacza atom chloru, X3 oznacza grupe o wzorze 3, R oznacza grupe metylowa, R1 oznacza grupe acetoksylowa oraz R2 oznacza grupe metylowa w polozeniu a, nazwa zwiazku brzmi 17 a-acetoksy-9 a,ll /?-dwu- chloro-6 ct-fluoro-16 a-metylo -3 - ketoandrostadieno- -l,4-karbotiolan-17 /? metylu. Z drugiej strony, je¬ zeli R oznacza atom wodoru lecz podstawniki X1, X2, Xs, X4, R1 oraz R2 pozostaje takie same, to 10 15 20 25 35 40 50 60 nazwa zwiazku brzmi: kwas 17 a-acetoksy-9 a, 11/?- -dwuchloro-6 a-fluoro-16 a-metylo - 3 - ketoandrosta- dieno-l,4-karbotiolowy-17 /?.Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 /realizuje sie droga reakcji wlasciwego kwasu androstadieno-l,4-karboksylo- wego-17/? lub kwasu androstano-4-karboksylowe- go-17/? albo ich reaktywnych pochodnych z nad¬ miarem (np. okolo 1,1—5 równowazników molo¬ wych w stosunku do steroidu) soli metalu alka¬ licznego zwiazku o wzorze RSH, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Typowymi solami metalu alkalicznego sa np. metylosiarczek sodowy, etylo- siarczek sodowy, benzylosiarczek sodowy, fenylo- siarczek sodowy, metylosiarczek potasowy itp.Sól metalu alkalicznego mozna poddawac bezpos¬ rednio reakcji z odpowiednia reaktywna pochodna kwasu karboksylowego-17/? albo sól taka mozna wytworzyc bezposrednio w srodowisku reakcji po¬ przez zmieszanie wodorku metalu alkalicznego, ta¬ kiego jak wodorek sodowy lub potasowy, z wodo- rosiarczkiem alkilu, fenylu lub benzylu. Reakcja tioestryfikacji przebiega latwo w temperaturze okolo 10—100°C (korzystnie w temperaturze poko¬ jowej, to znaczy okolo 20—25°C), w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku takim jak dwumetylo- formamid, dwuetyloformamid, dwumetyloacetamid, itp. Reaktywna pochodna kwasu karboksylowe¬ go-17 /? moze byc chlorek kwasowy, lecz korzystny jest mieszany bezwodnik taki, jak ester kwasu dwualkilofosforowego otrzymywany w reaikcji chlorku kwasu dwualkilofosforowego, w którym grupa alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla (np. chlorku kwasu dwuetylofosforowego) z odpowied¬ nim kwasem karboksylowym-17 /?, w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF) i w atmosferze gazu obojetnego (azot).Bedacy substancja wyjsciowa kwas karboksylo- wy-17 /? otrzymuje sie poprzez eliminacje atomu wegla w pozycji 21 z odpowiedniego 21-hydroksy- -3,20-dwuketopragnanu-4 lub 21-hydroksy-3,20- -dwuketopragnadienu-1,4. Mozna to wykonac z lat¬ woscia znanymi metodami, stosujac do utleniania odpowiednich 21-hydroksypragnanów na przyklad podbromin sodowy, jak to podano w opisie paten¬ towym Stanów Zjedn. Ameryki nr 2769822, lub tez uzywajac nadjodanu sodowego. Jednakze elimi¬ nacje atomu wegla w pozycji 21 przeprowadza sie korzystnie stosujac weglan metalu alkalicznego w alkoholu i w obecnosci tlenu. W tym ostatnim przypadku reakcja zachodzi w temperaturze poko¬ jowej i pod cisnieniem atmosferyczynym, przy czym zródlem tlenu jest korzystnie powietrze.Zwykle reakcja dobiega do konca przed uplywem 24 godzin przy stalym strumieniu powietrza wpro¬ wadzanego do masy reakcyjnej podczas miesza¬ nia.Odpowiednimi 21-hydroksy-3,20-dwuketopregne- nami-4 lub 21-hydroksy-3,20-dwuketopregnadiena- mi-1,4 sa takie znane zwiazki jak kortykosteron, hydrokortyzon, prednizolon, /?-metazon, deksameta- zon, triamoinolon, parametanon, fluocinelon, ace- tonid triaamoinolonu, acetonid fluocinolonu i tym podobne. Stosujac ogólnie znane metody postepo-5 121 469 6 wania, steroidy o wzglednie prostej strukturze mozna przeksztalcic w inne, o zadanej budowie.Na przyklad wyjsciowy 6-fluorosteroid mozna wytworzyc ze znanych steroidów, takich jak 17 a- -hyo^roksyprogesteron lub hydrokortyzon. Podstaw¬ nik 6-fluorowy mozna wprowadzic dzialajac na 3-metoksypregnadien-3,5 (otrzymany w reakcji 3-ketopregnenu-4 z ortomrówczanem etylu w sro¬ dowisku metanolu) fluorkiem perchlorylu w mie¬ szaninie aceton-wóda (9 :1).Inne wyjsciowe 6-fluorosteroidy, znajdujace zas¬ tosowanie w sposobie wedlug wynalazku opisano w literaturze i opisach patentowych Stanów Zjedn.Ameryki oraz zagranicznych (patrz na przyklad opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr nr 2983737, 2983739, 3053838, 3057858, 3124251, 3126375, 3291391 i 3248389).Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa przydatnie do lagodzenia stanów zapalnych u ssaków, .a dokfcidniej, do usmierzania objawów zapalnych w przypadku dermatoz wrazliwych na kortykosteroidy. Wstepna, przyblizona ocene ak¬ tywnosci przeciwzapalnej wykonano metoda S.W.Mc. Kenzie i R.R. Stonghtona („Method for Comparing Peroutaueons of Steroids", Aren Dermat. 86, 608 (1962)), albo stosujac modyfikacje tej me¬ tody.Ogólnie, stan zapalny u ssaków, szczególnie zas u ludzi, zwalcza sie poprzez podawanie cierpia¬ cemu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilosci no¬ wych steroidów o wzorze 1, to znaczy ilosci która powoduje polepszenie tego stanu.Ponizej opisano doswiadczenia, których wyniki stanowia potwierdzenie farmakologicznego dzia¬ lania zwiazków o wzorze 1.Wyznaczanie wartosci LD50.Szesciu myszom szczepu Swiss-Webster (Simon- sen), z których kazda wazyla 25 g, wstrzyknieto podskórnie roztwór 6 a, 9 a-dwufluoro-11 /?-hydro- ksy-16a-metylo-3-keto-17 a-propionoksyandrostadie- no-l,4-karbotiolanu-17/ff-metylu w karbometoksy- celulozie, którego stezenie wynosilo 10 mg/kg.Dawka wynosila 25 mg/kg lub okolo 0,625 mg/mysz.W ciagu 21 dni obserwowano codziennie myszy w celu stwierdzenia czy która nie padla. Wszystkie myszy przezyly. Wyznaczona tym sposobem war¬ tosc LD50 jest wieksza od 25 mg/kg.Zastosowano identyczny sposób postepowania w celu wyznaczenia LD50 dla 6 a,9a-dwufluoro-ll- -hydroksy-16 a,17 a-izopropylidenodwuoksy -3 - keto- androstadieno-l,4-karbotiolanu-17 /? metylu. War¬ tosc LD50 wyznaczona dla tego zwiazku jest takze wieksza od 25 mg/kg.B-. Badanie aktywnosci biologicznej.W przykladzie tym zamieszczono dane dotyczace miejscowego dzialania przeciwzapalnego oraz ak¬ tywnosci tymolitycznej (aktywnosc powodujaca rozpad tkanki grasicznej) zwiazków o wzorze 1, w porównaniu ze znanymi zwiazkami. Zdolnosc kazdego zwiazku do miejscowego dzialania prze¬ ciwzapalnego wyznaczano stosujac zmodyfikowana metode Stonghtona i Mc Kenzie badania zwezenia naczyn u ludzi, opisana przez V.A. Place'a, J.C.Valasqueza i K.H. Burdicka w Aren. Dermat., 101, 531—537 (1970).Osmiu zdrowych doroslych osobników ludzkich testowano w czterech miejscach kazdego przedra- 5 mienia, poprzez miejscowe podanie alkoholowych roztworów zawierajacych IX10-5 i 1X10~6 g/ml kazdego 'ze zwiazków, w celu uzyskania w sumie 64 testowanych miejsc dla kazdego zwiazku (32 miejsca testowane dla kazdego stezenia). Po- 10 wierzchnie badane wyznaczono na przedramie- niach stosujac gumowy stempel siatkowy pokryty smarem silikonowym. Na kazda kwadratowa po¬ wierzchnie o wymiarach 7X7 milimetra podawano 10 mikrolitrów kazdego roztworu. Po wyschnieciu 15 preparatów powierzchnie kazdego przedramienia zakrywano opaska z tkaniny Saran, której krawe¬ dzie uszczelniano przylepcem.Opaske' zamykajaca usuwano po 18 godzinach.W 24 godziny po podaniu zwiazku wystepowanie 20 lub niewystepowanie objawów zwezenia naczyn odnotowywano na podstawie badania wzrokowego dwóch niezaleznych obserwatorów i Wyrazano jako. liczbe miejsc reagujacych (w których nastapilo zwezenie naczyn), jak równiez przeliczano na pro- 25 cent calkowitej liczby miejsc. Odnotowywano rów¬ niez na trzystopniowej skali (0, 1 i 2) natezenie objawów zwezenia naczyn, przy czym cyfra 2 od¬ powiada najintensywniejszej reakcji. Obydwa za¬ pisy uzyto do wykonania wykresów W ukladzie 30 dawka-deakcja, zgodnie z metodami podanymi w artykule V.A. Placek i wspólpracowników.Zwiazki o wzorze 1 (A i C) porównywano bez¬ posrednio ze zwiazkami znanymi, odpowiednio (BiD). 35 Zwiazki badane na aktywnosc tymolityczna, wla¬ czajac w to standardowy hydrokortyzon, przygoto¬ wywano w postaci zawiesiny w soli sodowej kar- boksymetylocelulozy jako podloza, w trzech lub wiecej stezeniach. Zwierzetom podawano badane substancje na drodze wstrzykniecia podskórnego 0,5 ml suspensji w ciagu 3 kolejnych dni. W cztery godziny po ostatnim wstrzyknieciu szczury usmier¬ cano i z kazdego zwierzecia wycinano gruczol gra¬ sicy, który nastepnie wazono. Te dane wagowe wykorzystywano do sporzadzenia znanymi meto¬ dami wykresów w ukladzie dawka-reakcja.Ze zwiazków badanych, tylko jedna para wyka¬ zala dajace sie zmierzyc dzialanie. Pozostale zwiaz- 4 ki nie wykazaly aktywnosci w dawkach stosowa¬ nych dla hydrokortyzonu (standard) i dlatego mozna je okreslic jako nieaktywne (sila dzialania dwukrotnie mniejsza od hydrokortyzonu).W przeciwstawionych danych analitycznych (ta¬ bela 1) kazdy zwiazek o wzorze 1 (A i C) bedacy estrem metylowym kwasu karbotiolowego, porów¬ nano bezposrednio z analogiem tlenowym (B i D).Ogólnie, zwiazki wykazuja doskonale dzialanie miejscowe przy malym lub zadnym oddzialywaniu ogólnoustrojowym. Z przedstawionych danycn jasno wynika, ze zwiazki zawierajace siarke wykazuja wyrazna przewage terapeutyczna w stosunku do zwiazków bedacych ich analogami tlenowymi. Ta przewaga jest zadziwiajaca i niespodziewana.7 121 469 8 Tabela 1 Badany Zwiazek A. 6,9-dwufluoro- -11-hydroksy- -3-keto-16-me- tylo-17-propio- noksyandrosta- dieno-l,4-kar- batiolan-17 metylu B. 6,9-dwufluoro- -11-hydroksy- -3-keto-16-me- tylo-17-pr*opio- noksyandrosta- 1 dieno-l,4-kar- boksylan 17 metylu C. 6,9-dwufluoro- -ll-hydroksy-3- -keto-16,17-izo- propylideno- dwuoksyandro- stadieno-1,4- -karbotiolan-17 metylu D. 6,9-dwufluoro- -ll-hydroksy-3- -keto-16,17-izo- propylideno- dwuoksyandro- stadieno-1,4- -karboksylan-17 metylu Test grasicy szczura (T) 1 40 nieak¬ tywny Test zwezenia naczyn (V) 0,8 1 10.Przewa¬ ga tera¬ peutycz- . na .. ^32 . 10 Porównujac zwiazek' A ze zwiazkiem B, prze¬ wage terapeutyczna zwiazku o wzorze 1 obliczono zgodnie z ponizszym równaniem.V (zwiazku A) V (zwiazku B) _ ^8^ J_ _ T (zwiazku A) : T (zwiazku B) — 1,0 : 40 _ Poniewaz zwiazek C nie wykazuje aktywnosci w tescie grasicy szczura, jego przewaga terapeu¬ tyczna wynosi 10.W celach terapeutycznych steroidy o wzorze 1 korzystnie przeksztalca sie najpierw w odpowied¬ nie srodki farmakologiczne, jak to przedstawiono ponizej, a nastepnie kontaktuje sie je z chorym miejscem. Skuteczna ilosc zalezy od ssaka podda¬ wanego leczeniu oraz od stanu w jairim sie on znajduje i moze wynosic 0,001—10% wagowych preparatu, korzystnie 0,02—1% wagowego prepa¬ ratu. Stosujac' takie ilosci substancji czynnego w preparacie, na powierzchnie objeta stanem zapal¬ nym nanosi sie terapeutycznie skuteczna i nie po¬ wodujaca skutków ubocznych ilosci srodka, to zna¬ czy wystarczajaca do wywolania efektu przeciw¬ zapalnego, a nie wystarczajaca do spowodowania niekorzystnych objawów u pacjenta.Zwiazki o wzorze 1 oprócz aktywnosci przeciw¬ zapalnej wykazuja równiez niewielka aktywnosc ogólnoustrojowa, co stwierdzono powszechnie przy¬ jetymi metodami laboratoryjnymi. Próby te wy- 5 kazaly, ze stosowanie skutecznych ilosci zwiazków przeciwzapalnych ma niewielki uboczny wplyw na reszte ustroju ssaków.Nowe steroidy o wzorze 1 mozna przeksztalcac w preparaty stosujac odpowiednie znane pomoc- io nicze substancje farmaceutyczne, w celu otrzyma¬ nia szczególnie skutecznych srodków farmakolo¬ gicznych, podawanych doustnie, don osowo, dood¬ bytniczo lub korzystnie domiejscowo. Zwykle, sku¬ teczna ilosc steroidu wynosi od okolo 0,001—10% 15 wagowych w przeliczeniu na mase srodka.Pozostala czesc tego srodka stanowia odpowied¬ nie substancje pomocnicze w ilosci okolo 90—99,999% wagowych, w sklad których wchodza rozpuszczalnik oraz inne dodatki dopuszczone do 20 stosowania w farmacji. Preparaty otrzymuje sie przez rozpuszczenie substancji czynnej w danym rozpuszczalniku oraz wymieszanie z innymi potrze¬ bnymi substancjami pomocniczymi.Rozpuszczalnik dopuszczony do stosowania w 25 w farmacji jest to taki rozpuszczalnik, który w warunkach stosowania jest rzeczywiscie nietok¬ syczny i nie powoduje podraznien i moze byc latwo wprowadzony do kazdej z klasycznych postaci le¬ ków, takich jak pudry, kremy, mascie, plyny, zele, 30 pianki, czopki, areozole, roztwory itp. Szczególnie przydatnymi rozpuszczalnikami sa woda, gliceryna, weglan propylu i alkanodiol, taki jak propano- diol-1,2 (to znaczy glikol propylenowy), propano- diol-1,3, glikol polietylenowy o ciezarze czasteczko- 35 wym od-100 do 1000, glikol dwupropylenowy itp., jak równiez mieszaniny wymienionych zwiazków ze soba.Krem do stosowania miejscowego mozna wyko¬ nac jako pólstala emulsje oleju w wodzie lub wody 40 w oleju. Preparat w postaci kremu jest z definicji emulsja, bedaca ukladem dwufazowym, w którym jedna ciecz (np. tluszcz lub olej) jest rozproszona w postaci malych kulek w innej substancji (np. w mieszaninie glikol-woda). Emulsja taka moze byc 45 wykorzystana jako podstawowy rozpuszczalnik dla nowych steroidów. W sklad kremu moga wchodzic alkohole tluszczowe, srodki powierzchniowo czynne, olej mineralny lub wazelina oraz inne typowe po¬ mocnicze substancje farmaceutyczne, takie jak przeciwutleniacze, srodki antyseptyczne lub inne odpowiednie substancje pomocnicze.Z nowych steroidów o wzorze 1 mozna równiez wykonywac preparaty w postaci masci. Masc „kla¬ syczna" jest póltlusta, bezwodna, kompozycja która moze zawierac olej mineralny, wazeline biala i odpowiedni Rozpuszczalnik^ np. glikol, przy czym w jej sklad moga wchodzic weglan propylu oraz inne dodatki dopuszczone do stosowania w far¬ macji, takie jak srodki powierzchniowo czynne, np.Span i Tween lub lanolina, stabilizatory, np. anty- utleniacze, a takze inne substancje pomocnicze wspomniane uprzednio.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I Podano sposób wytwarzania 65 estrów alkilowych, benzylowych lub fenylowych121 469 9 10 kwasu 17 a-acetoksy-16 a-metylo-J^etoandr osta- dieno-l,4-karbotiolowego-17 /? wedlug tego wyna¬ lazku, podstawionych w pozycji 6 a atomem wo¬ doru, fluoru lub chloru w pozycji 9 a atomem wo¬ doru, fluoru, chloru lub bromu, a w pozycji 11 /? grupa hydroksylowa lub atomem chloru w tym przypadku, gdy w pozycji 9 a znajduje sie atom . chloru. ¦..--'¦ A. Otrzymywanie 6 a,9 a-dwufluoro-11 /?-hydro- ksy-16 a-metylo -3 - keto - 17 a-propionoksyandrosta- dieno-l,4-karbotiolanu-17 /?-metylu.Do 600 mg kwasu 6 a, 9 a-dwufluoro-11 /?-hydro- ksy-16 a-metylo - 3 - keto- 17 a-propionoksyandrosta- dieno-l,4-karboksylowego-17/?, umieszczonego w odpowiednim naczyniu reakcyjnym, dodano 8 ml tetrahydrofuranu (THF) i 0,2 ml trójetyloaminy (TEA) i mieszano w temperaturze pokojowej, utrzymujac w atmosferze azotu. Nastepnie doda¬ wano w ciagu 13 minut roztwór zawierajacy 0,24 g chlorku kwasu dwuetylofosforowego (DCP:(C2H50)2- P(0)C1) w 8 ml THF. Mieszanie kontynuowano w ciagu okolo 6 godzin przy Wartosci pH=6. Naste¬ pnie dodano 0,04 ml TEA i z kolei dodano roztwór zawierajacy 0,05 g DCP w 3 ml THF.Mieszanie kon¬ tynuowano w ciagu 17,5 godzin. Wytworzony osad odfiltrowano, przemyto 10 ml THF i otrzymane filtraty polaczono. Nastepnie do polaczonych filtra¬ tów dodano 2,05 ml uprzednio przygotowanego roz¬ tworu, zawierajacego 20 ml dwumetyloformamidu (DMF), 0,758 g 75% wodorku sodowego oraz 0,86 g (1 ml) wodorosiarczku metylu.Otrzymana mase reakcyjna zawierajaca pola¬ czone filtraty oraz roztwór DMF mieszano w ciagu 5,5 godzin, nastepnie dodano 1 ml roztworu DMF i kontynuowano mieszanie w ciagu 1,5 godziny.Nastepnie mieszanine reakcyjna wlano do 200 ml octanu etylu (EtOAc), który z kolei przemyto dwo¬ ma porcjami wody o objetosci 200 ml kazda, prze¬ myto solanka, osuszono w ciagu 15 godzin nad siar¬ czanem sodowym i przefiltrowano. Rozpuszczalniki usunieto pod zmniejszonym cisnieniem, przy uzyciu wyparki obrotowej otrzymujac 235 mg osadu. Po rekrystalizacji z mieszaniny aceton-heksan otrzy¬ mano 54,3 mg 6 a,9 a-dwufluoro-11 /?-hydroksy-16 a- -metylo-3 - keto-17 a-propionoksyandrostadieno - 1,4- -karbotiolan-17 /? metylu o temperaturze topnienia 305—308°C (z rozkladem).B. Powtarzajac w zasadzie sposób postepowania podany w czesci A tego przykladu, lecz stosujac w miejsce wodorosiarczku metylu inne wodoro- siarczki, takie jak wodorosiarczek etylu, izopropy¬ lu, n-butylu, fenylu lub benzylu, otrzymano inne zwiazki o wzorze 1, a mianowicie: 6 a,9 a-dwufluoro - 11/9- hydroksy - 16 a-metylo - 3- keto-17 a-propionoksyandrostadieno-1,4-karbotiolan- -17 /? etylu, o temperaturze topnienia 300°C (z roz¬ kladem), 6 a,9 a-dwufluoro - 11 /?- hydroksy - 16 a-metylo - 3- -keto-17 a-propionoksyandrostadieno - 1,4 - karbotio- lan-17 ^-izopropylu, o temperaturze topnienia 286— —289°C, 6 a,9 a-dwufluoro - 11 /?- hydroksy - 16 a-metylo - 3- -keto-17 a-propionoksyandrostadieno - 1,4 - karbotio- lan-17 ^-n-butylu, o temperaturze topnienia 247— —250°C, 6 a,9 a-dwufluoro - 11 /?- hydroksy - 16 a-metylo - 3- -keto-17 a-propionoksyandrostadieno - 1,4 - karbotio- lan-17/? fenylu o temperaturze topnienia 281^283°C " (z rozkladem), 5 6 a,9 a-dwufluoro - 11 /?- hydroksy - 16 a-metylo - 3- -keto-17 a-propionoksyandrostadieno - 1,4 - karbotio- lan-17/^-benzylu, o temperaturze topnienia 246— —248°C.C. Postepujac zgodnie ze sposobem podanym w io czesci A tego przykladu lecz stosujac w miejsce kwasu 6 a,9 a-dwufluoro-11 /?-hydroksy-16 a-metylo- -3-keto-17 a- propionoksyandrostadieno - 1,4 - karbo- ksylowego 17 /? inne, odpowiednie steroidy oraz sto¬ sujac w miejsce wodorosiarczku metylu inne, od- 15 powiednie wodorosiarczki alkilu, fenylu lub benzy¬ lu, otrzymano inne zwiazki o wzorze 1, takie jak: 6 a,9 a-dwufluoro-16 a-metylo-3 - keto-17 a-walery- loksyandrostadieno-l,4-karbotiolan-17 fl metylu o temperaturze topnienia 267—268°C (z rozkladem), 20 17 a-butyroksy-6 a,9a- dwufluoro - 11 /? - hydroksy- -16 a-metylo-3-keto-17 a- propionoksyandrostadieno- -l,4-karbotiolan-17/? metylu, o temperaturze top¬ nienia 276—280°C (z rozkladem), 17 a-acetoksy - 6 a,9 a-dwufluoro - 16 /? - metylo - 3- 25 -ketoandrostadieno-l,4-karbotiolan-17^-etylu, o tem¬ peraturze topnienia 285—290°C (z rozkladem), 17 a-acetoksy - 6 a,9 a- dwufluoro - 16 a - metylo - 3- -ketoandrostadieno-l,4-karbotiolan-17^-etylu, o tem¬ peraturze topnienia 300°C, 30 11 /?-hydroksy-16 a-metylo-3 - keto - 17 a-propiono- ksyandrostadieno-l,4-karbotiolan-17/? metylu o tem¬ peraturze topnienia 123—126°C.Przyklad II. Przedstawiono sposób otrzymywania alkilowych, benzylowych lub fenylowych estrów 35 kwasu 17 a-hydroksy-16 a-metylo-3-ketoandrosta- dieno-l,4-karbotiolowego-17/? podstawionych w po¬ zycji 6 atomem fluoru, chloru lub wodoru, w po¬ zycji 9 atomem wodoru, fluoru, chloru lub bromu, w pozycji 11 grupa wodorotlenowa lub w przy- 40 padku gdy w pozycji 9 znajduje sie atom chloru, takze atomem chloru. ~T Otrzymywanie 6 a,9a-dwufluoro-ll /?,17 a-dwu- hydroksy-16 a-metylo - 3-ketoandrostadieno- 1,4-kar- botiolanu-17/? etylu. 45 W 7 ml DMF rozpuszczono 105 mg kwasu 6 a,9 a- dwufluoro-11 /?, 17 a-dwuhydroksy - 16 a- metylo - 3- -ketoandrostadieno-l,4-karboksylowego-17 (l i naste¬ pnie roztwór oziebiono do temperatury —10°C.Nastepnie rozpuszczono 80 mg N,N'-karbonylodwu- imidazolu (CDI) w 30 ml DMF i roztwór ten do¬ dano w atmosferze azotu do uprzednio przygotowa¬ nego roztworu kwasu w DMF. Calosc mieszano w ciagu okolo 18 godzin w temperaturze —5°C i do¬ dano nastepnie do tej mieszaniny okolo 0,2 ml wo- 55 dorosiarczku etylowego (EtSH). Mase reakcyjna mieszano w temperaturze —5°C w ciagu 16 godzin, a nastepnie przechowywano w zamrazalniku w ciagu 2 tygodni, po czym usunieto z niej rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. 60 Pozostalosc naniesiono na plyte do chromato¬ grafii cienkowarstwowej o wymiarach 1X0,75 m i chromatogram rozwijano dwukrotnie stosujac mieszanine zawierajaca 10% acetonu i 90% ben¬ zenu. Po wydzieleniu, rekrystalizowano substancje 65 z mieszaniny aceton/heksan otrzymujac 47 mg 50121 469 11 12 6 a,9 a-dwufluoro-11 /?,17 a-dwuhydroksy - 16 a-mety- lo-3-ketoandrostadieno-l,4-karbotiolanu-17 fi etylu o temperaturze topnienia 235—239QC (z rozkladem).Przyklad III. Powtarzajac w zasadzie metoda postepowania podana w przykladach L—Ily lecz sto¬ sujac jako substancje wyjsciowa w miejsce 16 a- -metylosteroidu stosowany 16/^-metylosteroid, otrzymano odpowiednio 16 /?-metylosteroidy, takie jak: 17 a-kaproksy-9 a-fluoro-11 /?-hydroksy-16 fi- meto- ksy-3-ketoandrostadieno-l,4-karbotiolan-17 fi mety¬ lu, o temperaturze topnienia 139—141°C. 17 a-acetoksy-9 a-fluoro - 11 /?-hydroksy-16 fi-mety- lo-3-ketoandrostadieno-l,4-karbotiolan-17 fi heksylu, o temperaturze topnienia 176—179°C. 17 d - acetoksy - 6 a,9 a-dwufluoro - 11 fi- hydroksy- -16^-metylo - 3 - ketandrostadieno - 1,4 -karbotiolan metylu o temperaturze topnienia 247—249°C, który po zamrozeniu topnieje w temperaturze 269— —271°C, 17 a-propionyloksy-6 a,9 a-dwufluoro - 11 fi- hydro- ksy-16 ^-metylo-3-ketoandrostadieno - 1,4 - karbotio- lan-17 fi metylu o temperaturze topnienia 234— —235°C, 17 a-butyryloksy-9 a- fluoro -11/5- hydroksy - 16 -metylo-3-ketoandrostadieno - 1,4 - karbotiolan - 17 fi metylu o temperaturze topnienia 212—213°C, 17 a-propionyloksy-9 a-fluoro-11 /?-hydroksy - 16 fi- -metylo-3-ketoandrostadieno - 1,4 - karbotiolan - 17 fi metylu o temperaturze topnienia 223—224°C, 17 a-acetoksy-9 a-fluoro-lL/ff-hydroksy-16 C. mety- lo-3-ketoandrostadieno-l,4^karbotiolan-17 fi etylu o temperaturze topnienia 245—246°C. 17 a-acetoksy - 9 a-fluoro - 11 /ff-hydroksy-16fi- me- tylo - 3 - ketoandrostadieno-l,4-karbotiolan-17 ^-me¬ tylu o temperaturze topnienia 230—235°C, 17 a-waleryloksy-6 a,9 a-dwufluoro-11 ^-hydroksy- -16 /?-metylo-3-ketoandrostadieno - 1,4 - karbotiolan- -17 fi metylu o temperaturze topnienia 217—218°C, 17 a-butyryloksy-6 a,9 a-dwufluoro-11 fi- hydroksy- -16 ^-metylo-3*- ketoandrostadieno - 1,4 - karbotiolan- -11 fi metylu o temperaturze topnienia 227—228°C, 17 a-acetoksy-9 a, 11 ^-dwuchloro - 6 a-fluoro - 16 fi- -metylo-3-ketoandrostadieno - 1,4 - karbotiolan -17 ^ metylu o temperaturze topnienia 250—251°C (z roz¬ kladem).Przyklad IV. Podano sposób wytwarzania estrów alkilowych, benzylowych lub fenylowych kwasu 16 a, 17 a-izopropylidenodwuoksy-3*ketoan- drostadieno-l,4-karbotiolowegó-17 fi podstawionych w pozycji 6 a atomem wodoru, fluoru lub chloru, w pozycji 9 a atomem wodoru, fluoru, chloru lub bromu, a w pozycji 11 fi grupa hydroksylowa lub atomem chloru w tym przypadku, gdy w pozycji 9 a znajduje sie równiez atom chloru.A. Otrzymywanie 6 a,9 a-dwufluoro-11 /?-hydro- ksy-16 a,17 a-izopropylidenodwuoksy-3 - ketoandros¬ tadieno-1,4-karbotioloanu-17 fi metylu.Kwas 6 a,9 a-dwufluoro-11 /?-hydroksy-16 a, 17 a- -izopropylidenodwuoksy -3 - ketoandrostadieno - 1,4- -karboksylowy-17 fi w ilosci 600 mg mieszano w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu z 8 ml THF i 0,21 ml TEA. Do roztworu dodawano nastepnie w ciagu 6 minut roztwór zawierajacy 0,3 ml DCP-11 ml THF i calosc mieszano w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu okolo 17 godzin, po czym dodano 5 kropli czystego DCP. Mieszanie kontynuowano w ciagu 3,5 godzin, po którym to czasie odfiltrowano osad z mieszaniny reakcyjnej 5 i przemyto go 10 ml THP. Do polaczonych filtra¬ tów dodano 3,15 ml roztworu zawierajacego wodo- rosiarczek metylowy i wodorek sodowy w DMF przyrzadzonego sposobem podanym w przykladzie I.Otrzymana mase mieszano w temperaturze poko- 10 jowej w ciagu 3,5 godzin, w atmosferze azotu, po czym wlano do 300 ml EtOAc, który nastepnie przemyto dwoma porcjami wody po 250 ml. Roz¬ twory wodne z przemywania ekstrahowano przy uzyciu 150 ml EtOAc, roztwory EtOAc prze- 15 myto solanka i osuszono nad siarczanem so¬ dowym w ciagu okolo 15 godzin, przechowujac je w lodówce. Rozpuszczalniki usunieto w wy¬ parce obrotowej pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 546 mg substancji która rekrystalizowar 20 no z acetonu, otrzymujac 309 mg 6 a,9 a-dwufluoro- -11 /?-hydroksy - 16 a,17a-izopropylidenodwuoksy - 3- -ketoandrostadieno-l,4*karbotiolanu-17 jff metylu, o temperaturze topnienia 299—301°C (z rozkladem).B. Podobnie, stosujac w miejsce wodorosiarczku 25 metylowego inne wodorosiarczki alkilowe, fenylo- we lub benzylowe oraz postepujac zgodnie ze spo¬ sobem podanym w czesci A tego przykladu, otrzy¬ mano inne zwiazki o wzorze 1, takie jak 6 a,9 a- -dwufluoro-11 ^-hydroksy - 16 a,17 a-izopropylideno- 30 dwuoksy-3-ketoandrostadieno-l,4 - karbotiolan - 17 fi etylu, o temperaturze topnienia 300°C (z rozkla¬ dem).C. Podobnie, powtarzajac sposób postepowania podany w czesciach A i B tego przykladu, lecz sto- 35 sujac w miejsce kwasu 6 a,9 a-dwufluoro-11 /?-hyd- roksy-16 a,17 a-izopropylidenodwuoksy - 3 - ketoand- rostadieno-l,4-karboksylowego-17 fi inne kwasy karboksylowe-17 fi, otrzymano takie zwiazki jak 6 a-fluoro - 11 ^-hydroksy - 16 a, 17 a- izopropylideno- 40 dwuoksy-3-ketoandrostadieno-l,4 - karbotiolan - 17 fi metylu, o temperaturze topnienia 300°C i 11 /^-hyd¬ roksy-16 a, 17 a - izopropylidenodwuoksy - 3 - ketoan- drostadieno-l,4-karbotiolaji-17 fi metylu, o tempera¬ turze topnienia 300°C (z rozkladem). 45 Przyklad V. W przykladzie tym podano spo¬ sób przeksztalcenia androstadienu-1,4- o wzorze 1 w odpowiedni androsten-4.Do roztworu zawierajacego 25 mg tris-(trójfeny- lofosfino)-chlororodu w 7 ml benzenu i 15 ml eta¬ nolu, dodano 244 mg 6 a,9 a-dwufluoro-11 fi,ll a- -dwuhydroksy-16 a-metylo-3- ketoandrostadieno-1,4- -karbotiolamu-17 fi metylu i otrzymany roztwór mieszano w atmosferze wodoru, w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym. Po 55 zakonczeniu pochlaniania wodoru roztworu odpa¬ rowano do sucha.. Pozostalosc wprowadzono do mieszaniny skladajacej sie. z eteru naftowego i chlorku metylenu. Czysty produkt wydzielono metoda chromatografii kolumnowej na zelu krze- 60 mionkowym, otrzymujac 6 a,9a-dwufluoro-11 fi, 17 a- -dwuhydroksy-16 a-metylo-3-ketoandrosteno-4- kar- botiolan-17 fi metylu. Podobnie podstawiajac w miejsce zwiazku uzytego powyzej w tym przykla¬ dzie, inne androstadieny-1,4 wytworzone zgodnie 65 z przykladem I—V, otrzymano odpowiednie aridros-121 469 13 tony-4-takie jak 6 a-fluoro-11 ^-hydroksy-17 a-pro- pionoksyandrosteno-l,4-karbotiolan-17 /? metylu, o temperaturze topnienia 210—212°C.Zastrzezenie patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su tioetianowego o wzorze 1, w którym X1 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, X2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, X8 oznacza grupe =C=0 lub grupe o wzorze 2 albo w przy¬ padku gdy X2 oznacza atom chloru, X3 moze ozna¬ czac grupe o wzorze 3, R oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla albo grupe fenylowa lub benzylowa, ewentualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub ato- 14 15 mem chlorowca, R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 2—6 atomach wegla, w przy¬ padku gdy R2 oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa w polozeniu a lub /? wzglednie grupy OR1 i R2 oznaczaja razem grupe 16 a, 17 a-izopropylide- nodwuoksy, a linia ciagla i przerywana miedzy atomami wegla w pozycjach 1 i 2 oznacza ze mie¬ dzy tymi atomami znajduje sie wiazanie podwójne lub pojedyncze, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 5, w którym X1, X2, X8, R1, R2 i linia ciagla i przerywana maja wyzej podane znaczenie, albo reaktywna pochodna tego zwiazku, poddaje sie reakcji z sola zasadowa zwiazku o wzorze RSH, w którym R ma wyzej podane znaczenie, po czym powstaly zwiazek ewentualnie uwodornia sie w po¬ lozeniu 1, 2. wzór 1 =c: -OH H wzór 2 -c: .ci H wzór 3 COSR wzor S PL PL PL