FI66393B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tietiansyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tietiansyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66393B FI66393B FI791081A FI791081A FI66393B FI 66393 B FI66393 B FI 66393B FI 791081 A FI791081 A FI 791081A FI 791081 A FI791081 A FI 791081A FI 66393 B FI66393 B FI 66393B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- diene
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 29
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 caproyl Chemical group 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 6
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 4
- LEFWXNMOYZJRBM-NMKBPFOZSA-N (8s,10s,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@@H](CC)CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LEFWXNMOYZJRBM-NMKBPFOZSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IATKKATWPOVYCC-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 IATKKATWPOVYCC-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- LKQVYBSBDWEBEM-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LKQVYBSBDWEBEM-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- YQACAXHKQZCEOI-UDCWSGSHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YQACAXHKQZCEOI-UDCWSGSHSA-N 0.000 description 2
- ZQCAOHVYAHPGEW-UDCWSGSHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZQCAOHVYAHPGEW-UDCWSGSHSA-N 0.000 description 2
- PQGMAKFMGGZKBA-SRJGTTDWSA-N 1-[(8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 PQGMAKFMGGZKBA-SRJGTTDWSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BFSFGTRRKLICIP-ARDGFHNTSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-17-ethyl-10,13,16-trimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(C)=C(CC)[C@@]1(C)CC2 BFSFGTRRKLICIP-ARDGFHNTSA-N 0.000 description 1
- CBYCRMIWATZBBW-RDQPJNLGSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(CC)[C@@]1(C)CC2 CBYCRMIWATZBBW-RDQPJNLGSA-N 0.000 description 1
- QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- LOKKIZQIOKLFKB-USUWBSJTSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C=C(OC)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 LOKKIZQIOKLFKB-USUWBSJTSA-N 0.000 description 1
- VVZYSYAECBQTSG-UDCWSGSHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carbothioic s-acid Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=S)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VVZYSYAECBQTSG-UDCWSGSHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTSFIVQMXUDGAB-UHFFFAOYSA-N 4-thiomorpholin-4-ylmorpholine Chemical group C1COCCN1N1CCSCC1 JTSFIVQMXUDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQITZXNTOOSXMH-LDZJHWFASA-N C[C@H]1C[C@H]2[C@@H]3CC(C4=CC(=O)C=C[C@@]4([C@H]3[C@H](C[C@@]2([C@H]1C(=O)S)C)O)C)F Chemical compound C[C@H]1C[C@H]2[C@@H]3CC(C4=CC(=O)C=C[C@@]4([C@H]3[C@H](C[C@@]2([C@H]1C(=O)S)C)O)C)F WQITZXNTOOSXMH-LDZJHWFASA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000425361 Chlorodium Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJXWKUIODJJPMH-YFWFAHHUSA-N O-methyl (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carbothioate Chemical class C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=S)OC)[C@@]1(C)CC2 MJXWKUIODJJPMH-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N androstane group Chemical group [C@@H]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CCCC[C@]12C QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAIDETQZCMAFQJ-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 WAIDETQZCMAFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CHRLNRKNUAPHRT-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanylethane;sodium Chemical compound [Na].CCSCC CHRLNRKNUAPHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical group C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKEKSQXYJALFKZ-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;potassium Chemical compound [K].CSC UKEKSQXYJALFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSVZADAAWQNYCF-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;sodium Chemical compound [Na].CSC YSVZADAAWQNYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- AYGFEWYXKDFVIQ-NWSAAYAGSA-N pregn-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 AYGFEWYXKDFVIQ-NWSAAYAGSA-N 0.000 description 1
- DBMUNIJZUYVPCQ-XFNFOBRPSA-N pregnan-21-ol Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CCO)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 DBMUNIJZUYVPCQ-XFNFOBRPSA-N 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000037307 sensitive skin Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
·λ3&»*\ M ««KUULUTUSJULKAISU stia-, ' UTLAGGN I NGSSKItiFT 6 639 3 ^ ^ (51) Kv.NL/lm.a.3 C 07 J 31/00 SUOM l—FINLAND (Π) *μ<»«ν··ιμι»·μ--ι^«λ«*»* 791081 (22) Hif imfiflin ΓιΐΜΠνηΙηριίΗ 02.04. 79 (23) AMnr*M—GHUglUtsdag 02.04.79 (41) TaHat |«lklMlai — BIMt ofantMg 06.10.79 PMantti· ja rekisterihallitus hiv HMittrtfcjimnon k tmujufajww
Fetent- och registerstyreise» AmHm ml*d ock «dS^wT^MMr^ 29.06.81( (32)(33)(31) *r/4«*r *»0)kmn Bf* »rtortut 05.04.78 USA(US) 893388 (71) Syntex (U.S.A.) Inc., 3401 Hillview Avenue, Palo Alto, California 94304 USA(US) (72) John A. Edwards, Los Altos, California, USA(US) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien tioetiaanihappojohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av terapeutiskt använd-bara tioetiansyraderivat Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käytettävien tioetiaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
O
II
C-SR
(I) t x1 2 2 66393 jossa on vety, fluori tai kloori, X on vety, fluori tai kloori, X^ on /^-asemassa oleva OH-ryhmä tai kun X^ on kloori, myös ^-asemassa oleva Cl-atomi, R on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai fenyyli tai bentsyyli, on vety tai 2-6 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, kun 2 *19 R on vety, Λ-metyyli tai /5-metyyli, tai OR ja R^ muodostavat yhdessä 16 0c., 17 O*· -isopropyylideenidioksin, ja täytenäinen viiva ja katkoviiva C-1:n ja C-2:n välillä edustavat kaksoissidosta tai yksinkertaista sidosta.
Tunnetaan eräitä 3-oksoandrost-4-eeni-17^-karboksyylihap-poja, joilla on 9-asemassa substituenttina kloori tai fluori ja 11-asemassa keto- tai hydroksiryhmä tai kloori (ks. US-patentit 3 828 080 ja 3 981 894) . Tiedetään myös, että 3-oksoandrost-4-eeni~ 17^-karboksyylihapoilla tai niiden estereillä voi olla 6Ot-asemassa substituenttina fluori ja haluttaessa 9 <X-asemassa substituenttina fluori (ks. US-patentit 3 636 010 ja 4 093 721).
US-patentista 3 989 686 tunnetaan myös seuraavan kaavan mukaiset steroidit COSR5 r1
R
HO' 4 !
R H
jossa R1 on H tai CH-, 2 s R on H tai CH,, 3 J 2 R on H tai, jos R on H, C^g-alkoksi, C^^-alkyyli, tio- syanaatti tai halogeeni, 4 R on H tai CH.,,
5 J
R on C1_6-alkyyli, jossa haluttaessa on substituenttina i 3 66393 6 7 6 7 halogeeni tai NR R , jossa R° ja R ovat sama tai eri C1 -alkyyli, 6 7 ' tai R ja R yhdessä N:n kanssa ovat morfoliino, tiamorfoliini tai morfoliino, jossa on substituenttina C^^-alkyyli; ja pilkkuviiva "A"-renkaassa esittää mahdollista kaksoissidosta näissä asemissa. Nämä yhdisteet sopivat käytettäviksi nukutusaineina.
Tunnetaan myös metyyli-3/e-asetoksiallotiolkolonaatti ja me-tyyli-3/S-asetoksi-etiotiokol-5-enaatti ( ks. Jerger et ai., Helv. Chem. Acta. 29, 684 - 92 (1947)).
Nyt on keksitty uusi sarja 3-oksoandrost-4-eeni-17/Ö-tiokarb-oksylaatteja ja niiden johdannaisia, joilla on paikallisesti tulehdusta vastustava vaikutus ja vain vähän haitallisia sivuvaikutuKsxa. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on
O
II
C-OH
X
12 3 1 2 jossa X , X , X , R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen vastaava reaktiokykyinen johdannainen, saatetaan reagoimaan kaavan RHS mukaisen yhdisteen, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, sopivan suolan kanssa, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 12 3 2 on 2 - 6 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli ja X , X , X , R, R ja katkoviiva C-1:n ja C-2:n välillä merkitsevät samaa kuin edellä, esteröidään vastaava 17 Ot»-hydroksiyhdiste.
4 66393
Erikoisen edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai fenyyli tai 2 1 bentsyyli; R on Oi-metyyli tai β-metyyli, kun R on 2 - 6 hiili- atomia sisältävä alkanoyyli, tai OR ja R ovat yhdessä 16^,170^.- isopropylideenidioksi; on /^-asemassa oleva OH-ryhmä, tai voi 2 myös olla /^-asemassa oleva Cl-atomi, kun X on kloori. Tämän alaryhmän yhdisteistä pidetään parhaimpina yhdisteitä, joissa R on 2 3 metyyli tai etyyli, X on vety tai fluori, ja XJ on -asemassa ole- 1 2
va OH-ryhmä. Erityisen hyvinä pidetään yhdisteitä, joissa X ja X
ovat kumpikin fluori. Kussakin ryhmässä tai alaryhmässä pidetään parhaina yhdisteitä, joissa on kaksoissidos C-1:n ja C-2:n välillä.
Termillä "alkyyli” tarkoitetaan sekä suoraketjuisia että haarautuneita alkyyliryhmiä, joten 1-6 hiiliatomia sisältävä "alkyyli" tarkoittaa metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä, t-butyyliä, pentyyliä, isoamyyliä, n-hek-
syyliä ja vastaavia ryhmiä. O
4 "
Termillä "alkanoyyli" tarkoitetaan kaavan R -C mukaista 4 ryhmää, jossa R on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, esim. aset-yyli, propionyyli, butyryyli, valeryyli, kaproyyli tai vastaava.
Annettaessa kaavan I mukaisille yhdisteille nimeä tulee and-rostaanirenkaassa olevat substituentit mainita aakkosjärjestyksessä ja yhdisteitä tulee nimittää alkyyli-(tai fenyyli- tai bentsyyli-) 17di-karboksylaateiksi. Esimerkiksi, jos yllä olevassa kaavas-12 3 sa (I) X on fluori, X on kloori, X on /^-asemassa oleva Cl-atomi, 1 2 R on metyyli, R on asetoksi ja R on Cl-metyyli, on nimi metyylinä -asetoksi-9 ^,11/¾ -dikloori-6 Cl-fluori-16 Ct-metyyli-3-okso-and- rosta-1^-dieeni-n/^-tiokarboksylaatti. Jos sensijaan R on vety, 1 2 3 4 1 2 mutta X , X , X , X , R ja R* ovat samoja, on yhdisteen nimi 17 OZ-asetoksi-9 11/¾-dikloori-6 Ch-f luori-16Ct-metyyli-3-oksoandrosta- 1,4-dieeni-17/3-tiokarboksyylihappo.
5 66393
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus voidaan suorittaa antamalla sopivan androsta-1, 4-dieeni-17/3-karboksyylihapon (tai vastaavan 4-eenin) tai reaktiokykyisen johdannaisen reagoida ylimäärän kanssa (esim. noin 1,1-5 mooliekvivalentin kanssa verrattuna steroidin määrään) kaavan RSH mukaisen yhdisteen alkalimetallisuolaa, jossa R on alkyyli, bentsyyli tai fenyyli kuten edellä on määritelty. Esimerkkejä alkalimetallisuoloista ovat natriummetyylisulfidi, natrium-etyylisulfidi, natriumbentsyylisulfidi, natriumfenyylisulfidi, kalium-metyylisulfidi ja vastaavat. Alkalimetallisuolan voidaan antaa reagoida suoraan 17/^ -karboksyylihapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, tai suola voidaan muodostaa in situ sekoittamalla alkalimetallihydridi, kuten esimerkiksi natriumhydridi tai kalium-hydridi, alkyyli-, fenyyli- tai bentsyylisulfidin kanssa. Tioeste-röintireaktio tapahtuu helposti lämpötiloissa noin 10-100°C (mieluimmin huoneen lämpötiloissa, noin 20-25°C:ssa) sopivassa reagoimattomassa liuottimessa kuten esimerkiksi dimetyyliformami-dissa, dietyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa tai vastaavassa. 17/^-karboksyylihapon reaktiokykyinen johdannainen voi olla happokloridi, mutta mieluimmin se on seka-anhydridi kuten esim. dialkyylifosfaattiesteri, joka on valmistettu antamalla dialkyyli-(1-4 hiiliatomia) kloorifosfaatin (esim. dietyylikloorifosfaatin) reagoida sopivan 17/^-karboksyylihapon kanssa inertissä liuottimessa kuten esim. tetrahydrofuraanissa (THF), inertissä ilmakehässä (typpi).
17/3 -karboksyylihappolähtöaineet valmistetaan poistamalla hiiliatomi 21 sopivasta 21-hydroksi-3,20-dioksopregn-M-eenistä tai pregna-1,4-dieenistä. Tämä voidaan suorittaa helposti millä tahansa tunnetulla alan menetelmällä, kuten esimerkiksi käyttämällä natriumhypobromiittia kuten on esitetty US-patentissa 2 769 822, tai käyttämällä natriumperjodaattia sopivan 21-hydroksi-pregnaanin hapetukseen. Mieluimmin hiiliatomi 21:n poistaminen kuitenkin suoritetaan käyttäen alkalimetallikarbonaattia alkoholissa ja hapen läsnäollessa. Jälkimmäisessä tapauksessa reaktio suoritetaan 6 66393 huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa käyttäen hapen lähteenä mieluimmin ilmaa. Yleensä reaktio tapahtuu loppuun alle 24 tunnissa annettaessa jatkuvan ilmavirran kuplia sekoitettuun reaktioseok-seen.
Sopivia 21-hydroksi-3,20-dioksopregn-4-eenejä tai -pregna- 1,4-dieenejä ovat mm. sellaiset tunnetut yhdisteet kuten esim. kortikosteroni, hydrokortisoni, prednisoloni, /b -metasoni, deksametasoni, triamkinoloni, parametasoni, fluokinoloni, triamkino-loni-asetonidi, fluokinoloni-asetonidi ja vastaavat. Käyttämällä yleisesti tunnettuja alan menetelmiä voidaan suhteellisen yksinkertaisen rakenteen omaavia steroideja muuttaa rakenteeltaan halutunlaisiksi.
Esimerkiksi lähtöaineina käytettävät 6-fluoristeroidit voidaan valmistaa tunnetuista steroideista kuten esim. 17o£-hydroksi-progesteronista tai hydrokortisonista. 6-fluoriryhmä voidaan lisätä käsittelemällä 3-metoksi-pregna-3,5-dieeniä (valmistettu antamalla 3-keto-pregna-4-eenin reagoida trietyyliortoformaatin kanssa metano-lissa) perkloryylifluoridilla asetoni-vedessä 9:1.
Muita fluoristeroideja, joita on käytetty lähtöaineina kaavan (I) mukaisten uusien 17^-tiokarboksyylihappojohdannaisten valmistusmenetelmässä, on kuvattu kirjallisuudessa ja Yhdysvaltain ja ulkomaisissa patenteissa (esim. US-patentit 2 983 737, 2 983 739, 3 053 838, 3 057 858, 3 124 251, 3 126 375, 3 201 391 ja 3 248 389).
9 Ot-fluori-, -kloori- tai -bromiryhmä liitetään käsittelemällä 9 A> 1 1/2* -oksidosteroidia fluorivedyllä, kloorivedyllä tai bromi-vedyllä, vastaavasti, reagoimattomassa, ei-vesi-, mieluimmin vedettömässä liuottimessa tai tällaisten liuotinten seoksessa. Katso esim. Tarkoey1 n US-patentti 3 211 758, jossa on käytetty fluorivety/urea-kompleksia. 9/Ä, 1 1/3 -oksidosteroidi valmistetaan vastaavasta pregna-4,9(11)-dieenistä (joka on valmistettu käsittelemällä vastaavaa 11/S-hydroksisteroidia metaanisulfonyylikloridilla dimetyyliformiaatissa pyridiinin ja katalyyttisen määrän rikkitrioksidia läsnäollessa) käsittelemällä pregna-4,9(11)-dieeniä N-bromiasetamidilla ja perkloo-rihapolla dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, ja sitten palautus-tislaamalla saatua 9-bromi-11-hydroksisteroidia kaliumasetaatin kanssa asetonissa. 9 Ot, 11 A -diklooriryhmät liitetään käsittelemällä vastaavaa pregna-4,9(11)-dieeniä kloorikaasulla kloroformissa.
66393 16-metyyliryhmä liitetään käsittelemällä vastaavaa 20-keto-pregn-16-eeniä metyylimagnesiumbromidilla kuparKDkl^idin läsnäollessa eetterissä kuten esim. tetrahydrofuraanissa. 20-keto-pregn-16-eeni valmistetaan valmistamalla 3,20-diketo-17o6-hydroksisteroidin 3,20-bis-semikarbatsoni, käsittelemällä semi-karbatsonia jääetikalla ja etikkahappoanhydridillä ja antamalla sitten saadun tuotteen reagoida palorypälehapon vesiliuoksen kanssa.
17o4-hydroksiryhmä liitetään yhdessä 16/*-metyyliryhmän kanssa käsittelemällä ensin vastaavaa 16-metyyli-pregn-16-eeniä (joka on valmistettu käsittelemällä vastaavaa pregn-16-eeniä diatsometaanilla ja kuumentamalla saatu tuote sitten 130°C:een) vetyperoksidilla emäksisessä vesiliuoksessa, antamalla sitten saadun 16,17-oksido-16-metyylisteroidin reagoida bromivedyn kanssa jääetikassa. Saatu 16,17-bromihydriini hydrataan käyttäen palla-diumkatalyyttiä, jolloin saadaan vastaava 16/^-metyyli-17<>4hydrok-sijohdannainen.
17^-hydroksiryhmä liitetään yhdessä 16o£metyyliryhmän kanssa tunnetuilla alan menetelmillä, kuten esimerkiksi menetelmällä, jonka Edwards et ai ovat kuvanneet julkaisussa Journal of the American Chemical Society 82, 2318-22, 1960. Tässä menetelmässä muutetaan sopiva 21-substituoitu 16t>£-metyylipregna-l ,4-dieeni-3,2-dioni 20-enoliasetaatiksi palautustislaamalla etikkahappoanhydri-din ja juuri tislatun asetyylikloridin kanssa. 20-enoliasetaatti erotetaan ja sen annetaan reagoida monoperftaalihapon kanssa eetterissä ja bentseenissä, jolloin muodostuu 17,20-epoksidi, jota puolestaan käsitellään metanolilla ja kaliumhydroksidin vesiliuoksella, jolloin saadaan 16«tmetyyli-17o£-hydroksisteroidi, joka eristetään käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä.
Keksinnön eräänä kohteena on lisäksi menetelmä sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on 2 - 6 12 3 2 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli ja X , X , X , R, R ja katkoviiva C-1:n ja C-2:n välillä merkitsevät samaa kuin edellä kaavan (I) yhteydessä on määritelty, esteröimällä vastaava 17CX-hydroksiyhdiste. Esteröinti voidaan suorittaa alalla tunnetulla tavalla, esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 3 628 080 kuvatulla menetelmällä. Yleensä lähtöaineena käytetty 17 Ot-hydroksiyhdiste saatetaan reagoimaan sopivan karboksyylihapon tai sen reaktiokykyisen johdannaisen, ku- 66393 ten happoanhydridin tai happokloridin kanssa, sopivan happokata-lysaattorin ja liuottimen läsnäollessa 20 -100°C:ssa. Sopivia karboksyylihappoja tai niiden reaktiokykyisiä johdannaisia ovat esimerkiksi etikkahappo, propionihappo, voihappo jne. ja vastaavat happoanhydridit ja happokloridit. Sopivia liuottimia ovat esim. metyleenikloridi, kloroformi, bentseeni jne., ja sopivia happoka-talysaattoreita ovat esimerkiksi p-tolueenisulfonihappo, sulfosa-lisyylihappo, perkloorihappo, vahvasti happamet kationinvaihtajat jne.
Farmakologiset kokeet ja niiden tulokset
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sopivat käytettäviksi imettäväisillä esiintyvien tulehdustilojen hoidossa ja ovat erityisen hyödyllisiä hoidettaessa tulehdusoireita, jotka liittyvät kortiko-steroidiherkiin ihotauteihin. Tulehdusta vastustavan vaikutuksen alustava arviointi on tehty käyttäen S. W. McKenzien ja R. B. Stoughtonin menetelmää, "Method for Comparing Percutaneous Absorption of Steroids", Arch. Dermat. 86, 608 (1962) tai sen muunnelmia.
Myrkyllisyys (LD5<j)
Kuudelle Swiss-Webster-hiirelle (Simonsen), jotka painoivat kukin noin 25 g, ruiskutettiin ihon alle liuosta, jossa oli metyyli- 6o(, 9 c^-dif luori- ll/i»-hydroksi-16 «^metyyli- 3-okso-17of propio-nyylioksiandrosta-1,4-dieeni-17/i> -tiokarboksylaattia karbometoksi-selluloosassa, ja jonka konsentraatio oli 10 ml/kg. Annos oli 25 mg/kg tai noin 0,625 mg/hiiri. 21 päivän ajan tarkkailtiin päivittäin hiirten kuolleisuutta. Yhtään hiirtä ei kuollut. LD^ on siten suurempi kuin 25 mg/kg.
Samaa menetelmää käytettiin metyyli-6o^,9J«-difluori-ll-hydroksi-16o(,l7°£“isopropylid'eenidioksi-3-oksoandrosta-l ,4-dieenin LDj-0:n selvittämiseen. LD^in havaittiin tälläkin yhdisteellä olevan suurempi kuin 25 mg/kg.
Biologinen vaikutus
Verrattiin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden paikallisesti tulehdusta vastustavaa vaikutusta ja kateenkorvaa tuhoavaa vaikutusta alalla tunnettujen yhdisteiden vaikutuksiin. Kunkin yhdisteen tehokkuus paikallisesti tulehdusta vastustavana aineena määritettiin käyttäen muunneltua Stoughton/McKenzie-verisuonen-supistus-koetta ihmisillä kuten V.A. Place, J.G. Valasquez ja K.H.
Burdick ovat kuvanneet julkaisussa Arch. Dermat. 101, 531-537 (1970).
9 66393
Kahdeksaa normaalia aikuista henkilöä käsiteltiin neljässä kohtaa kumpaakin kyynärvartta Ulkonaisesti alkoholiliuoksilla, jotka sisälsivät 1 x 10 ja 1 x 10 g/ml kutakin yhdistettä, jolloin saatiin yhteensä 64 koekohtaa kullekin sarjan yhdisteelle (32 kohtaa kummallekin konsentraatiolle). Alueet henkilöiden kyynärvarsissa rajattiin kumileimasimen ristikon avulla, joka oli päällystetty silikonivoiteella, ja 10 mikrolitraa kutakin liuosta käytettiin aina 7 x x 7 mm:n suuruista neliömäistä aluetta kohden. Kun valmisteet olivat kuivuneet, kussakin kyynärvarressa
D
olevat alueet peitettiin Saran -päällyksellä ja reunat suljettiin liimanauhan avulla. Sulkeva päällys poistettiin 18 tunnin kuluttua. 24 tunnin kuluttua valmisteiden antamisesta kaksi riippumatonta huomioitsijaa on todennut silmämääräisen tarkistuksen avulla onko tapahtunut verisuonten supistusta vai ei, ja tulos on ilmaistu reagoineiden (verisuonen supistus) kohtien lukumääränä ja laskettu prosentteina kohtien koko lukumäärästä. Verisuonen supistuksen intensiteetti on myös arvioitu käyttäen asteikkoa 0, 1, 2, jolloin 2 vastaa voimakkainta reaktiota. Kumpiakin saatuja arvoja on käytetty laadittaessa graafisia annos-vastaus-kaavioita menetelmien mukaisesti, jotka on esitetty arikkelissa, jonka ovat kirjoittaneet V. A. Place, infra, et ai. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä (A ja C) on verrattu suoraan alalla tunnettuihin yhdisteisiin (B ja D), tässä järjestyksessä.
Yhdisteet, joiden kateenkorvaa tuhoavaa vaikutusta tutkittiin, ja joihin kuului myös hydrokortisoni-standardi, valmistettiin kolmena tai useampana konsentraationa suspendoimalla nat-riumkarboksimetyyliselluloosakantaja-aineeseen. Eläimet saivat koeaineet 0,5 ml:n suuruisina ihonalaisina suspensioruiskeina, jollainen annettiin kolmena peräkkäisenä päivänä. Neljä tuntia viimeisen ruiskeen jälkeen rotat tapettiin ja kunkin eläimen kateenkorvarauhanen poistettiin ja punnittiin. Näiden painojen avulla on sitten laadittu graafiset annos-vastauskaaviot alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti. Tutkituista yhdisteistä ainoastaan yhdellä parilla ilmeni mitattavissa oleva vaikutus; muilla yhdisteillä ei ilmennyt vaikutusta hydrokortisonin (standardin) annos-alueella, ja ne on siksi merkitty tehottomiksi (tehokkuudeltaan heikompia kuin 2 x hydrokortisoni).
10 66393
Esitetyssä saatujen tulosten analyysissä (taulukko 1) kumpaakin kaavan (I) mukaista yhdistettä (A ja C), joissa on tiometyyliesteriryhmä, on verrattu suoraan lähimpään happianalogiin (B ja D). Kaikenkaikkiaan yhdisteillä ilmenee erinomaisen tehokas paikallinen vaikutus ja vähän tai ei ollenkaan koko elimistöön kohdistuvaa vaikutusta, ja on ilmeistä, että rikkiä sisältävät yhdisteet ovat terapeuttisessa käytössä selvästi parempia kuin happiesterianalogit. Tämä paremmuus on yllättävää ja ennalta arvaamatonta.
Taulukko 1
Rotan ka- Verisuo- Parenmuus teenk nen supis- hoitokäytös- (T) tus sä (V) A. Metyyli-6o(,9etdif luori-ll/^hydroksi- 1 0,8 >32 3-okso-16^-metyyli-17Jcpropionyylioksi- ~ androstaani-1, H-dieeni-17/3>-tio- karboksylaatti B. Metyyli-6 <,(, 9 of difluori-11/3 -hydroksi- 40 1 3-okso-16otmetyyli-17/rpropionyylioksi- androstaani-1,4-dieeni-17/J -karboksy-laatti C. Metyyli-6,/,9of-difluor i-11 /^-hydroksi- tehoton ^10 ^10 3-okso-164,17«(-isopropylideenidioksi- ^ androsta-1,4-dieeni-17/5> -1 iokartoksylaatt i D. Metyyli-6σ(, 9 o*rdifluori- tehoton 1 11/} -hydroks i- 3-okso-1 6ö(, 17of- isopropyl ideenidioks iandrosta-1,4- dieeni-17/3 -karboksylaatt i
Verrattaessa yhdistettä A yhdisteeseen B laskettiin uuden yhdisteen terapeuttinen paremmuus seuraavan yhtälön mukaisesti: V (Yhd. A) V (Yhd. B) >0,8 1 __-f---= --i--- ^32 T (Yhd. A) * T (Yhd. B 1,0*40
Koska yhdiste C on tehoton rotan kateenkorva (T)-kokeessa, on terapeuttiseksi paremmuudeksi annettu ilO.
11 66393
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on vain vähäinen elimistöön kohdistuva myrkkyvaikutus tunnetuilla laboratoriokokeilla suoritettujen mittausten mukaan. Täten voidaan käyttää tehokasta määrää tulehdusta vastustavia yhdisteitä eläimen muuhun elimistöön kohdistuvan haitallisen vaikutuksen jäädessä vähäiseksi.
Lähtöaineiden valmistus
Valmistus 1
Esitetään sellaisten 16«£-metyyli-3-oksoandr osta-1,4-dieeni-17/3 -karboksyylihappojen valmistusmenetelmä, joilla on 9 ^asemassa substituenttina vety, fluori tai kloori, 6o6-asemassa vety, fluori tai kloori; ja 11/3-asemassa hydroksi tai kloori, kun 9o<rasemassa on substituenttina kloori.
A. 6^,9 <^dif luori-ll/> ,17ot-dihydroksi-16ptmetyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-17y2>-karboksyylihapon valmistus.
35 g flumetasonia sekoitetaan 550 ml:n kanssa metanolia ja 35 g:n kanssa vedetöntä kaliumkarbonaattia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa antaen ilmavirran hitaasti kuplia liuoksen läpi 22 tunnin ajan. Lisätään välillä metanolia, jotta tilavuus pysyy vakiona. Reaktioseos laimennetaan vedellä 1,5 l:ksi, minkä jälkeen seokseen lisätään hitaasti, sekoittaen magneettisekoittajalla konsentroitua kloorivetyhappoa, kunnes lopulliseksi pH:ksi saadaan 2. Metanoli poistetaan alennetussa paineessa ja saatu kiteinen saostuma eroitetaan suodattamalla, pestään vedellä ja ilmakuivataan, jolloin saadaan 6ot,9o£-di-f luori-lly^, 17o4-dihydroksi-16c>4-metyyli-3-oksoandrosta-l, 4-dieeni-17/>-karboksyylihappo, sulamispiste (s.p.) 289,5-290°C.
B. Noudattaen periaatteessa kohdan A menetelmää, mutta käyttäen muita tarkoitukseen sopivia lähtöaineita, joissa on if/fi-me-tyyliryhmä tai joissa ei ole substituenttia l6-asemassa (esim. ^/J-metasoni tai hydrokortisoni), valmistetaan muita 16/3-metyyli tai 16-substituoimattomia lähtöaineita.
j C. 10 g yhdistettä, joka on valmistettu tämän valmistusmallin kohtien A ja B mukaisesti, liuotetaan 100 ml:aan metanolia. Lisätään 50 ml vedetöntä pyridiiniä ja 25 ml propionihappoanhydri-diä ja saatua seosta sekoitetaan, kunnes ohutkerroskromatograf.ian avulla voidaan todeta, että reaktio on tapahtunut loppuun. Liuos jäähdytetään jäävesihauteessa ja laimennetaan hitaasti vedellä 2 l:ksi. Saatu kiteinen saostuma erotetaan suodattamalla ja ilma-kuivataan, jolloin .saadaan 17o£propionaatti. Muita alkanoaatteja saadaan käyttämällä muita anhydridejä propionihappoanhydridin asemesta.
12 66393
Valmistus 2
Esitetään sellaisen 1606·,17Qfr-isopropylideenidioksi-3-okso-androsta-1,4-dieeni-17/5-karboksyylihapon valmistusmenetelmä, jossa on 9 06-asemassa substituenttina vety, fluori tai kloori, 6 06-asemassa vety, fluori tai kloori, ja IV* -asemassa hydroksi tai kloori, kun 9Ö6-asemassa on kloori.
Noudattaen periaatteessa Valmistus 1:n kohdan A menetelmää, mutta käyttäen flumetasonin asemesta fluokinoloniasetonidia, saadaan 6 06,90* -dif luori-1 -hydroksi-16(X, 1706-isopropylideenidioksi- 3-oksoandrosta-1,4-dieeni-17/5-karboksyylihappo, sp. 297 - 300°C (hajoaa).
Esimerkki 1
Esitetään sellaisten kaavan I mukaisten alkyyli-, bentsyy-li- tai fenyyli-1706-alkanoyylioksi-1606-metyyli-3-oksoandrosta- 1,4-dieeni-17/5 -tiokarboksylaattien valmistusmenetelmä, joissa on 6 ex -asemassa substituenttina vety, fluori tai kloori, 9 06 -asemassa fluori, kloori tai vety, ja 1 -asemassa hydroksi tai kloori, kun 906-asemassa on kloori.
A. Metyyli-6 &,906-difluori-1λ/b -hydroksi-160C-metyyli-3-okso-17-propionyylioksiandrosta-1,4-dieeni-17/5 -tiokarboksylaatin valmistus.
600 mg 6 06,9 06-difluori-1 "^-hydroksi-1606-metyyli-3-okso-17-propionyylioksiandrosta-1,4-dieeni-17/5-karboksyylihappoa, joka on valmistettu valmistusmenetelmässä 1, A, esitetyllä tavalla, sekoitetaan 8 ml:n kanssa tetrahydrofuraania ja 0,2 ml:n kanssa tri-etyyliamiinia sopivassa reaktioastiassa ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa ^-atmosfäärissä. Tämän jälkeen lisätään 0,24 g dietyyli-kloorifosfaattia (C2H^0)^9(0)Cl) 8 ml:ssa tetrahydrofuraania 13 minuutin aikana. Sekoittamista jatketaan noin 6 tuntia (pH 6). Sitten lisätään 0,04 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen 0,05 g dietyyli-kloorifosfaattia 3 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoittamista jatketaan vielä 17,5 tuntia. Muodostunut saostuma suodatetaan, pestään 10 ml:11a tetrahydrofuraania ja suodokset yhdistetään. Suodokseen lisätään sitten 2,05 ml etukäteen valmistettua liuosta, joka sisältää 20 ml dimetyyliformamidia, 0,758 g 75-% natriumhydridiä ja 0,86 g (1 ml) metaanitiolia. Saatua reaktioseosta, jonka muodostavat suodokset ja dimetyyliformamidi-liuos, sekoitetaan noin 5,5 tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään vielä 1 ml dimetyyliformamidi-liuosta ja sekoittamista jatketaan vielä 1,5 tunnin ajan.
13 66393
Reaktioseos kaadetaan sitten 200 ml:aan etyyliasetaattia, jota vuorostaan pestään kaksi kertaa 200 ml:n annoksilla vettä, pestään suolavedellä, kuivataan noin 15 tunnin ajan natriumsulfaa-tilla ja suodatetaan.
Liuottimet poistetaan sitten alennetussa paineessa käyttäen pyöröhaihduttajaa, jolloin saadaan 235 mg jäännöstä, joka uudelleen-kiteytetään asetoni/heksaanista, jolloin saadaan 54,3 mg metyyli-6 Of, 9 Cfc-difluori-11 β> -hydroksid-16 CU -metyyli-3-okso-17Qfr-propio-nyylioksiandrosta-1, 4-dieeni-17/3-tiokarboksylaattia, sp. 305 -308°C (hajoaa).
B. Noudattaen periaatteessa tämän esimerkin kohdan A menetelmää, mutta käyttäen metaanitiolin asemesta muita tioleja, kuten esim. etaanitiolia, isopropaanitiolia, n-butaanitiolia, bentseeni-tiolia tai fenyylimetaanitiolia, valmistetaan muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, kuten etyyli-69o£-dif luori-11/9 -hydroksi-16o4rmetyyli-3-okso-17o£ propionyyloksiandrosta-1,4-dieeni-17/i>-tiokarboksylaatii, sp. 300°C (hajoaa); isopropyy li-6o(, 9 «(rdif luori-ll/2>-hydroksi-16 ^metyyli- 3-okso-17 oir propionyy loks iandrosta-1,4-dieeni-l 7/2 -1 iokarboksylaatt i, sp. 286-289°C; n-butyyli-6o^,9<>^-dif luori-11/Φ -hydroksi-16«^-metyyli-3-okso-17 otpropionyy loks iandrosta-1,4-dieeni-17/2> -tiokarboksylaatti, sp. 247-2S0°C; fenyyli-6a(, 9 ot-difluori-ll/£ -hydroksi-16 ^metyyli-3-okso-17«/rpropionyyloksiandrosta-1,4-dieeni-l^ -tiokarboksylaatti, sp. 281-283°C (hajoaa); bentsyyli-6o(,9^rdif luori-lly3 -hydroksi-16oirmetyyli- 3-okso-17c4-propionyylioksiandrosta-l,4-dieeni-l'y2> -tiokarboksylaatti, sp. 246-248°C.
C. Noudattaen periaatteessa tämän esimerkin kohdan A menetelmää, mutta käyttäen e^^cA-difluori-l]^ -hydroksi-16«^-metyyli-3-okso-17-propionyyloksiandrosta-l,4-dieeni-17/3 -karboksyylihapon asemesta muita tarkoitukseen sopivia steroideja ja metaanitiolin asemesta muita tarkoitukseen sopivia tioleja, saadaan muita kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, kuten 14 66393 me tyyli-6 Oi , 9 Ofr-dif luori-11 /J-hydroksi-16 OC·-metyyli-3-okso-17 Ä-valeryyliandrasta-1,4-dieeni-17/5-tiokarboksylaatti, sp. 267-268°C (hajoaa); metyyli-17Öt-butyryyloksi-6 Cfc,9 Q*-dif luori-11^-hydroksi-16Cfc—metyyli-3—oksoandrosta—1,4-dieeni-17/£-tiokarboksylaatti, sp. 276 - 280°C (hajoaa); etyyli-17#-asetoksi-6Qf ,9 Ofr -difluori-11/3-hydroksi-16C& -metyyli-3-oksoandrosta-1,4-dieeni-17/0-tiokarboksylaatti, sp. 285 -290°C (hajoaa); ja netyyli-17 Ctf-asetoksi-6 CK, 9 Cfc-difluori-11 β -hydroksi-16 <X-metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-17/3-tiokarboksylaatti, sp. +300°C.
Esimerkki 2
Esitetään sellaisten kaavan (I) mukaisten alkyyli-, bentsyy-li- tai fenyyli-17G&-hydroksi-16C&-metyyli-3-oksoandrosta-1,4-di-eeni-17/3-tiokarboksylaattien valmistusmenetelmä, joissa on 6 CL -asemassa substituenttina fluori, kloori tai vety, 9C*-asemassa vety, fluori tai kloori, ja 1 1/3 -asemassa hydroksi tai myös kloori, kun 9CC-asemassa on kloori.
Etyyli-6 Oi ,906 -difluori-11 /£-, 1 7Ä -dihydroksi-16Ctf-metyyli- 3-oksoandrosta-1,4-dieeni-1 10 -tiokarboksylaatin valmistus.
105 mg 6 0&,9C&-difluori-11/i,17Ä-dihydroksi-l6C6-metyyli-3-oksoandrosta-1,4-dieeni-1Ί/b -karboksyylihappoa liuotetaan 7 ml:aan dimetyyliformamidia ja jäähdytetään -10°C:seen. 80 mg karbonyylidi-imidatsolia liuotetaan 30 ml:aan dimetyyliformamidia ja tämä liuos lisätään dimetyyliformamidi/happoliuokseen typpi-ilmakehässä. Saatua seosta sekoitetaan noin 18 tunnin ajan -5°C:ssa ja siihen lisätään noin 0,2 ml etaanitiolia. Reaktioseosta sekoitetaan -5°C:ssa vielä 16 tunnin ajan. Reaktioseosta säilytetään jäähdytyslaitteessa 2 viikon ajan ja liuottimet poistetaan alennetussa paineessa.
Jäännös siirretään ohutkerroskromatografialevylle ja kehitetään kaksi kertaa 10 % asetoni/90 % vesi-seoksella.
Aineen talteenoton jälkeen se uudelleen kiteytetään asetoni/ heksaanista, jolloin saadaan 47 mg etyyli-6&,9<*-difluori-11 /Ä, 1 7 Ot»-dihydroksi-16 OC-metyyli-3-oksoandrosta-1 ,4-dieeni-1 7/6-tio-karboksylaattia, sp. 235 - 239°C (hajoaa).
15 66393
Esimerkki 3
Noudattaen periaatteessa esimerkeissä 1-2 esitettyjä menetelmiä, mutta käyttäen 16o^"metyylisteroidi-lähtöaineen asemesta vastaavaa 16/J»-metyylisteroidi-lähtöainetta, saadaan vastaavat kaavan (I) mukaiset 16/3-metyylisteroidit kuten metyyli-17</-kaproyylioksi-9 (/-fluori-11/¾ -hydroks 1-16/2» -metyyli- 3-oksoandrosta-1,4-dieeni-17/3-tiokarboksylaatti, sp. 139-141°C; heksyyli-17ö/.-cisetoksi-9,yt-fluori-ll//? -hydroksi-16/2> -metyyli- 3-oksoandrosta- l,4-dieeni-17/3 -t iokarboksylaatt i , sp. 176-179°C; metyyli-1 70t»-asetoksi-6 CX, 9CX-dif luori-11 /3-hydroksi-16^ -metyyli-3-oksiandrosta-1,4-dieeni-17/3-tiokarboksylaatti, sp. 247 -249 C, kiteytyy uudelleen ja sulaa sen jälkeen 269 - 271°C:ssa; metyyli-17 0t-propionyylioksi-6Ot,90fc-difluori-11 /3 -hydroksi-16 /3 -metyyli-3-oksoandrosta-1,4-dieeni-17/3 -tiokarboksylaatti, sp. 234 - 235°C; metyyli-17 CX-butyryylioksi-9 CX-f luori-11/5-hydroksi-16β -metyyli-3-oksoandrosta-1,4-dieeni-17 fi> -tiokarboksylaatti, sp. 212 -213°C; metyyli-17 Oi-propionyylioksi-9CX-f luori-11 /Ä-hydroksi-1 6/5 -metyyli-3-oksoandrosta-1,4-dieeni-17/5-tiokarboksylaatti, sp. 223 -224°C; etyyli-17 O-asetoksi-9 06-f luori-11 /3 -hydroksi-16^-metyyli- 3-oksoandrosta-1,4-dieeni-17/¾-tiokarboksylaatti, sp. 245 - 246°C; metyyli-17 Ot-asetoksi-9 OO-f luori-11 /3 -hydroksi-16/b -metyyli- 3-oksoandrosta-1,4-dieeni-17/3-tiokarboksylaatti, sp. 230 - 235°C; metyyli-17 a-valeryylioksi-6 Qfr, 9 <X-dif luori-11/3-hydroksi-16/¾-metyyli-3-oksoandrosta-1,4-dieeni-17/ft -tiokarboksylaatti, sp. 217 - 218°C ? metyyli-17Ä-butyryylioksi-6 Or, 9 OC-aifiuori-1 1/5-hydroksi-16/3-metyyli-3-oksoandrosta-1,4-dieeni-17/^-tiokarboksylaatti, sp. 227 - 228°C.
Esimerkki 4 110 mg metyyli-9 06,11/6 -dikloori-6 (X-fluori-170t-hydroksi-le^-metyyli-S-oksoandrosta-l ,4-dieeni-17/A -tiokarboksylaattia (valmistettu esimerkin 3 mukaan), 2 ml trietyyliamiinia, 2 ml etikkaha- 16 66393 pon anhydridiä ja 15 mg paradimetyyliaminopyridiiniä pannaan pulloon typpisuojakaasussa ja kuumennetaan 80°C:ssa öljykylvyssä. Reaktio on kulkenut 50-%risesti loppuun 45 minuutin kuluttua ja 80-%risesti loppuun tunnin kuluttua. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan yön ajan. Reaktioseosta laimennetaan etyyliasetaatilla ja pestään vedellä, kunnes pesuvesi on neutraali. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, sitten se haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan raaka materiaali. Materiaali sijoitetaan kahdelle 20 x 40 x 1 mm TLC-levylle ja kehitetään 4 kertaa asetoni/heksaanissa (1r4). Kiteytetään asetoni/heksaanista, jolloin saadaan 57 mg metyyli-17 Ct-asetoksi-9 Ot, 11/6-dikloori-6Gfc -f luori-16-metyyli-3-oksoandrosta-1,4-dieeni-17/6 -tiokarboksylaat-tia, sp. 250 - 251°C (hajoaa).
Esimerkki 5
Kysymyksessä on sellaisten kaavan (I) mukaisten alkyyli-, bentsyyli- tai fenyyli-16 0(/, 17C&-isopropylideenidioksi-3-oksoandros-ta-1,4-dieeni-17$-tiokarboksylaattien valmistusmenetelmä, joilla on substituenttina 6Ct-asemassa vety, fluori tai kloori, 9Q{-asemassa vety, fluori tai kloori, ja 11 /b-asemassa hydroksi tai myös 11/2»-asemassa kloori, kun 9Qfr-asemassa on kloori.
A. Metyyli-6 Ol·,9Ofr-dif luori-11/¾-hydroksi-160^, 170t-isopro-pylideenidioksi-3-oksoandrosta-1,4-dieeni-17/S-tiokarboksylaatin valmistus.
600 mg 6 06,9&> -difluori-11 A -hydroksi-16 OU , 1 7ot-isopropy-lideenioksi-3-oksoandrosta-1,4-dieeni-17/β-karboksyylihappoa (valmistettu kohdassa valmistus 2, A, kuvatulla tavalla) sekoitetaan 8 mlrn kanssa tetrahydrofuraania ja 0,21 mlrn kanssa trietyyliamii-nia ja sekoitetaan typpi-atmosfäärissä huoneen lämpötilassa. Steroi-dieseokseen lisätään 0,3 ml dietyylikloorifosfaattia 11 mlrssa tet-rahydrofuraania 6 minuutin aikana ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa noin 17 tunnin ajan, jonka jälkeen lisätään 5 tippaa lai-mentamatonta dietyylikloorifosfaattia. Sekoittamista jatketaan vielä 3,5 tunnin ajan, minkä jälkeen reaktioseoksessa oleva saostuma suodatetaan ja pestään 10 mlr11a tetrahydrofuraania. Suodokset yhdistetään ja niihin lisätään 3,15 ml esimerkissä 1 kuvatulla tavalla valmistettua liuosta, jossa on metaanitiolia, natriumhydridiä ja dimetyyliformamidia. Saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 17 66393 typpi-atm°sfäärissä noin 3/5 tunnin ajan, minkä jälkeen se kaadetaan 300 ml:aan etyyliasetaattia, jota pestään sitten kaksi kertaa 250 ml:n suuruisilla annoksilla vettä. Vesipesuliuoksia uutetaan 150 ml:11a etyyliasetaattia ja etyyliasetaattiliuokset yhdistetään, pestään suolavedellä ja kuivataan natriumsulfaatin avulla noin 15 tunnin ajan jääkaapissa. Liuottimet poistetaan alennetussa paineessa pyöröhaihduttimen avulla, jolloin saadaan 546 g materiaalia, joka uudelleenkiteytetään asetonista, jolloin saadaan 309 mg metyyli-6 Cc, 9C6-difluori-11 fb -hydroksi-1 6 , 17 Qfr-isopropylideenidioksi-3- oksoandrosta-1,4-dieeni-17^b-tiokarboksylaattia, sp. 299 - 301°C (hajoaa).
B. Vastaavasti käyttäen metaanitiolin asemasta muita aikaani-, bentseeni- tai fenyylimetaanitioleja ja noudattaen periaatteessa tämän esimerkin kohdan A menetelmää, valmistetaan muita kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, kuten etyyli-6 , 9CX— dif luori-11^2»-hydroksi-16 CX,170t.-isopropyli-deenidioksi-3-oksoandrosta-1,4-dieeni-17/6 -tiokarboksylaattia, sp. +300°C (hajoaa).
C. Vastaavasti, noudattaen periaatteessa tämän esimerkin osien A ja B menetelmää, mutta käyttäen 6,^ 9 <Adif luori-ll/2>-hydrok-si-16^, 17*^· is opropy lideen id ioksi- 3-oksoandrosta-1,4-dieeni- \1 Jb -karboksyylihapon asemesta muita 17,/J-karboksyylihappoja, jotka on valmistettu kohdassa valmistus 2 esitetyllä tavalla, valmistetaan muita Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä kuten metyyli-6p4rf luori-ll/^ -hydroksi-16^17(/-isopropylideeni-dioksi-3-oksoandrosta-l,4-dieeni-17/9 -tiokarboksylaatti, sp. 300°C; metyy li-ll/2> -hydroksi-16 oi» 17^-is opropy lideen id ioksi- 3-okso-androsta-1,4-dieeni-17^2» -tiokarboksylaatti , sp. 300°C (haj.);
Esimerkki 6 Tässä esimerkissä esitetään menetelmä, jolla kaavan (I) mukainen androsta-1,4-dieeni muutetaan vastaavaksi androst-4-eeniksi.
Liuokseen, jossa on 25 mg tris-(trifenyylifosfiini)klororo-diumia 7 ralrssa bentseeniä ja 15 ml:ssa etanolia, lisätään 244 mg metyyli-6 Of, 9θί -dif luori-11/3,17d-dihydroksi-160C-metyyli-3-okso-androsta-1,4-dieeni-17-tiokarboksylaattia ja saatua liuosta sekoitetaan vetykaasu-atmosfäärissä huoneen lämpötilassa ilmakehän paineesr-sa. Kun vedyn otto on päättynyt, liuos haihdutetaan kuiviin ja jään- 18 66393 nös liuotetaan petrolieetterin ja raetyleenikloridin seokseen. Puhdas tuote eristetään pylväskromatografiän avulla käyttäen silika-geeliä, jolloin saadaan metyyli-6Of,9C£-difluori-11/3,17Φ-dihydr-oksi-16CC-metyyli-3-oksoandrost-4-eeni-1 -tiokarboksylaatti.
Vastaavasti, käyttäen muita kaavan (I) mukaisia androsta-1,4-diee-nejä, jotka on valmistettu esimerkkien 1-5 mukaisesti, tässä esimerkissä yllä käytetyn yhdisteen asemesta, valmistetaan muita vastaavia kaavan (I) mukaisia androsta-4-eenejä, kuten metyyli-60f-fluori-11/6-hydroksi-160t-metyyli-17<X-propionyylioksiandrost-4-eeni-1T/b-tiokarboksylaatti, sp. 210 “ 212°C.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävien tioetiaanihappo-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on O II C-SR 2 jossa X on vety, fluori tai kloori, 2 X on vety, fluori tai kloori, 3 2 XJ on /4-asemassa oleva OH-ryhmä tai kun X on kloori, myös /3-asemassa oleva Cl-atomi, R on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai fenyyli tai bentsyyli, R on vety tai 2-6 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, kun 2 12 R on vety, Ot-metyyli tai /S-metyyli, tai OR ja R muodostavat yhdessä 16 Ct, 1 7 Ot-isopropylideenidioksin, ja täytenäinen viiva ja katkoviiva C-1:n ja C-2:n välillä edustavat kaksoissidosta tai yksinkertaista sidosta, tunnet- t u siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on O II C-OH x1 20 66393 12 3 1 2 jossa X , X f X , R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen vastaava reaktiokykyinen johdannainen saatetaan reagoimaan kaavan RHS mukaisen yhdisteen, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, sopivan suolan kanssa, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on 2-6 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli ja x\ X^, x\ R, R^ ja katkoviiva C-1;n ja C-2:n välillä merkitsevät samaa kuin edellä, este-röidään vastaava 17 Qi-hydroksiyhdiste.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen, nimittäin metyyli-6 C&,9 Φ-dif luori-11/^-hydroksi-160t -metyyli-3-okso-17 Ct-propionyylioksiandrosta-1,4-dioni-1ΐΛ-tiokarb- oksylaatin, valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R on 1 2 12 metyyli, R on propionyyli, R on Ct-metyyli, X ja X ovat kumpi- 3 kin fluori, ja X on y3-asemassa oleva OH-ryhmä. 21 66393
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89338878 | 1978-04-05 | ||
| US05/893,388 US4188385A (en) | 1978-04-05 | 1978-04-05 | Thioetianic acid derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791081A FI791081A (fi) | 1979-10-06 |
| FI66393B true FI66393B (fi) | 1984-06-29 |
| FI66393C FI66393C (fi) | 1984-10-10 |
Family
ID=25401484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791081A FI66393C (fi) | 1978-04-05 | 1979-04-02 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tietiansyraderivat |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4188385A (fi) |
| EP (1) | EP0004741B1 (fi) |
| JP (2) | JPS54141758A (fi) |
| AR (1) | AR226035A1 (fi) |
| AT (1) | AT368168B (fi) |
| AU (1) | AU526025B2 (fi) |
| CA (1) | CA1134345A (fi) |
| CS (1) | CS203956B2 (fi) |
| DE (2) | DE2912331A1 (fi) |
| DK (1) | DK147735C (fi) |
| ES (1) | ES479271A1 (fi) |
| FI (1) | FI66393C (fi) |
| FR (1) | FR2421912A1 (fi) |
| GB (1) | GB2018256B (fi) |
| GR (1) | GR67275B (fi) |
| HK (1) | HK41284A (fi) |
| HU (1) | HU179314B (fi) |
| IL (1) | IL56972A0 (fi) |
| IT (1) | IT1120954B (fi) |
| MY (1) | MY8500575A (fi) |
| NO (1) | NO152935C (fi) |
| NZ (1) | NZ190076A (fi) |
| PL (1) | PL121469B1 (fi) |
| PT (1) | PT69409A (fi) |
| SG (1) | SG6786G (fi) |
| SU (1) | SU1052161A3 (fi) |
| YU (1) | YU40929B (fi) |
| ZA (1) | ZA791635B (fi) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4261984A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes |
| US4263289A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| US4310466A (en) * | 1979-08-31 | 1982-01-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| SE452468B (sv) * | 1980-02-15 | 1987-11-30 | Glaxo Group Ltd | Androstankarbotioater, forfarande for framstellning av dessa samt kompositioner |
| PH24267A (en) * | 1980-02-15 | 1990-05-29 | Glaxo Group Ltd | Androstane carbothioates and pharmaceutical compositions containing the same |
| GB2137206B (en) * | 1980-02-15 | 1985-04-03 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17-carbothioc acid derivatives |
| US4578221A (en) * | 1980-04-23 | 1986-03-25 | Glaxo Group Limited | Androstane carbothioic acids |
| SE449106B (sv) * | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
| IL78144A0 (en) * | 1985-04-04 | 1986-07-31 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| GB9225923D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
| ES2107806T3 (es) * | 1992-12-24 | 1997-12-01 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Nuevos esteroides. |
| SI0876392T1 (en) * | 1995-12-29 | 2000-12-31 | Glaxo Group Limited | Lactone derivatives of 17.beta.-carboxy, carbothio and amide androstane derivatives |
| US5981517A (en) * | 1996-05-09 | 1999-11-09 | Soft Drugs, Inc. | Androstene derivatives |
| US20020133032A1 (en) * | 2000-02-25 | 2002-09-19 | Jufang Barkalow | Method for the preparation of fluticasone and related 17beta-carbothioic esters using a novel carbothioic acid synthesis and novel purification methods |
| GB0017988D0 (en) * | 2000-07-21 | 2000-09-13 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6787532B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6750210B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| ES2292604T5 (es) * | 2000-08-05 | 2015-06-01 | Glaxo Group Limited | Éster S-fluorometílico del ácido 6 ,9 -difluoro-17 -[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi-16 -metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 -carbotioico como agente antiinflamatorio |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858593B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| UA77656C2 (en) * | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| CN1302007C (zh) * | 2001-04-30 | 2007-02-28 | 葛兰素集团有限公司 | 具有抗炎性的在17.α位上具有环酯基的雄甾烷的17.β.－硫代羧酸酯衍生物 |
| ATE399174T1 (de) * | 2001-06-12 | 2008-07-15 | Glaxo Group Ltd | Neue anti inflammatorische 17.alpha.- heterozyklische ester von 17.beta.-carbothioat androstan derivativen |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| IL150654A (en) | 2002-07-09 | 2006-12-10 | Ori Lerman | Method for acid isolation 6α, 9α - difluoro - ß, 17α11 - dihydroxy - 16α - methylfargana - 3 - oxo - 1, 4 - diene - 17ß - carboxylate |
| JP2006522028A (ja) * | 2003-04-04 | 2006-09-28 | アルファーマ エーピーエス | ステロイド性カルボチオ酸誘導体の製造方法および中間体 |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| AR059216A1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-03-19 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | 11b-hidroxiandrosta-4-eno-3-onas |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| MX2010007023A (es) * | 2007-12-21 | 2010-09-30 | Schering Corp | Agonistas del receptor glucocorticoide sustituido de c20-c21. |
| MX2011013679A (es) | 2009-06-16 | 2012-01-20 | Schering Corp | Esteroides de heteroarilo [3.2-c] novedosos como agonistas de receptor de glucocorticoide composiciones y uso de los mismos. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2509171A (en) * | 1946-02-06 | 1950-05-23 | Ciba Ltd | Primary alcohols from thiocarboxylic acids and esters |
| US3636010A (en) * | 1968-12-23 | 1972-01-18 | Ciba Geigy Corp | Esters of steroid-17-carboxylic acids |
| US3989686A (en) * | 1972-06-15 | 1976-11-02 | Glaxo Laboratories Limited | Anaesthetic steroids of the androstane series and process for preparing same |
| GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
-
1978
- 1978-04-05 US US05/893,388 patent/US4188385A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-03-28 GB GB7910862A patent/GB2018256B/en not_active Expired
- 1979-03-28 FR FR7907823A patent/FR2421912A1/fr active Granted
- 1979-03-28 EP EP79300500A patent/EP0004741B1/en not_active Expired
- 1979-03-28 DE DE19792912331 patent/DE2912331A1/de not_active Ceased
- 1979-03-28 IT IT67652/79A patent/IT1120954B/it active
- 1979-03-28 DE DE7979300500T patent/DE2960096D1/de not_active Expired
- 1979-03-29 AU AU45583/79A patent/AU526025B2/en not_active Ceased
- 1979-03-29 IL IL56972A patent/IL56972A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-03-29 CS CS792107A patent/CS203956B2/cs unknown
- 1979-03-30 PT PT69409A patent/PT69409A/pt unknown
- 1979-03-30 AR AR276014A patent/AR226035A1/es active
- 1979-03-30 CA CA000324557A patent/CA1134345A/en not_active Expired
- 1979-03-31 GR GR58748A patent/GR67275B/el unknown
- 1979-04-02 FI FI791081A patent/FI66393C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-04-02 NZ NZ190076A patent/NZ190076A/en unknown
- 1979-04-03 DK DK136579A patent/DK147735C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-03 HU HU79SI1682A patent/HU179314B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-04-04 YU YU803/79A patent/YU40929B/xx unknown
- 1979-04-04 AT AT0251979A patent/AT368168B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-04 PL PL1979214676A patent/PL121469B1/pl unknown
- 1979-04-04 SU SU792787402A patent/SU1052161A3/ru active
- 1979-04-04 NO NO791140A patent/NO152935C/no unknown
- 1979-04-04 ES ES479271A patent/ES479271A1/es not_active Expired
- 1979-04-05 JP JP4041479A patent/JPS54141758A/ja active Granted
- 1979-04-05 ZA ZA791635A patent/ZA791635B/xx unknown
-
1984
- 1984-05-10 HK HK412/80A patent/HK41284A/xx unknown
- 1984-07-27 JP JP59155726A patent/JPS6069019A/ja active Granted
-
1985
- 1985-12-30 MY MY575/85A patent/MY8500575A/xx unknown
-
1986
- 1986-01-22 SG SG67/86A patent/SG6786G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66393B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tietiansyraderivat | |
| EP0004773B1 (en) | 17-beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes, their pharmaceutical use and processes for their preparation | |
| FI80888C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar. | |
| US4187301A (en) | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes | |
| CZ361698A3 (cs) | Deriváty androstenu a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty | |
| Kertesz et al. | Thiol esters from steroid 17. beta.-carboxylic acids: carboxylate activation and internal participation by 17. alpha.-acylates | |
| US4310466A (en) | Thio etianic acid derivatives | |
| JPH035400B2 (fi) | ||
| FI69474B (fi) | Foerfarande att framstaella anti-inflammatoriska 6alfa-fluor-9alfa-klor-prednisolon 17,21-diestrar | |
| IE43452B1 (en) | Terpenoid esters of steroids | |
| NO791142L (no) | Corticosteroid antiinflammatoriske midler | |
| AU646342B2 (en) | New substituted 16-methyl steroid derivatives of pregna-1,4-diene-3,20-dione, their preparation, their use in the preparation of 16-methylene steroids and new intermediates | |
| GB2089808A (en) | 5 alpha - and 5 beta -androstane-17 beta - carboxylates and -thiocarboxylates | |
| Sprecher et al. | Steroid phosphate esters | |
| KR830000083B1 (ko) | 티오 에티안산 유도체의 제조 방법 | |
| EP0095749B1 (en) | 17-spiroandrostenes | |
| GB2076822A (en) | 17-substituted sulfonyl-16,16-disubstituted androstenes | |
| US3435057A (en) | 16alpha,17alpha-ethylene and substituted ethylene pregnane derivatives and process | |
| US3046285A (en) | 6-cyano cortical hormones | |
| US3767685A (en) | Novel 11beta-halo-steroids of the oestrane series | |
| IE48369B1 (en) | Thio etanic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical use | |
| SE440656B (sv) | Sett att framstella 16-metyl-9alfa-halogen-prednisolonestrar och -etrar | |
| KR830000084B1 (ko) | 코르티코이드-17-(알킬 카보네이트)의 제조방법 | |
| US3414589A (en) | 1'-cyclobuteno-(3', 4'; 16alpha, 17alpha) derivatives of the pregnane series | |
| CS208494B2 (en) | Method of making the alcylesters of the 4-halogen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta-cyrboxyl acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SYNTEX (U.S.A.) INC. |