SU1561827A3 - Способ получени кортикоидных производных - Google Patents

Способ получени кортикоидных производных Download PDF

Info

Publication number
SU1561827A3
SU1561827A3 SU843792254A SU3792254A SU1561827A3 SU 1561827 A3 SU1561827 A3 SU 1561827A3 SU 843792254 A SU843792254 A SU 843792254A SU 3792254 A SU3792254 A SU 3792254A SU 1561827 A3 SU1561827 A3 SU 1561827A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
fluoro
pregnadien
triol
added
Prior art date
Application number
SU843792254A
Other languages
English (en)
Inventor
Нитта Иссеи
Накао Кенитиро
Мияке Мотоеси
Маруяма Акира
Такасима Дзунко
Уено Хироаки
Original Assignee
Мицубиси Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP58164772A external-priority patent/JPS6056997A/ja
Priority claimed from JP59120439A external-priority patent/JPS611698A/ja
Application filed by Мицубиси Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма) filed Critical Мицубиси Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1561827A3 publication Critical patent/SU1561827A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к стероидам, в частности к получению кортикоидных производных формулы I @ , где A - группа HO(H)C @
M=0 или 1
N = 0,2 или 3
Y-H или оксогруппа
R1 - Α- или β-метильна  группа
R2 - C1-C4-алкил, и в случае, если M=0, то N=0 и Y - оксогруппа, а если M=1, то N=2 или 3, обладающих полезными фармакологическими свойствами. Цель - разработка способа получени  указанных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего 21-гидроокиси производного формулы I с производным сложного ортоэфира формулы (R2(O)(C=O)M(CH2)NC(OR3)3, где M, N и R2 указаны
R3 - C1-C3-алкил, причем, если M=0, то N=0, а если M=1, то N=2 или 3, при комнатной температуре в течение 3-7 ч в присутствии кислотного катализатора, гидролизом полученного соединени  при 20-40°С в течение 1-6 ч. Полученное соединение подвергают реакции с производным сульфокислоты формулы (R4SO2)2O или R4SO2 .X, где R4 - C1-C4-алкил или галоидзамещенный C1-C4-алкил, X - галоген, при температуре от -20°С до комнатной температуры (0,5-2 ч) в ароматическом или алифатическом амине, при возможном добавлении галоидуглеводорода с получением соответствующего сложного эфира сульфокислоты с последующей реакцией с донором ионов хлора в апротонном растворителе при температуре от комнатной до 80°С (0,5-15 ч). 1 табл.

Description

СН2С1
СО ОСО(СНг)п-(С)т-ОЯ Ri
о
Изобретение относитс  к способу получени  новых кортикоидных производных общей формулы I:
где
А - группа С / или 1; / . ,2 или 3; НХ
Y - атом водорода или оксогруппа,
R( - U - или/3-метильна  группа;
R2 - С -С -алкил, и если , то ,и Y - оксогруппа, а если , то или 3,
обладающих полезными фармакологическими свойствами.
Цель изобретени  - получение новых кортикоидных производных, про вл ющих при наличии противовоспалительной активности слабое системное действие.
Пример 1. 9оЈ-о тор-16|3 -метил1 ,4-прегнедиен-11 3 , 17оЈ, 21-триол-З 6,20 трион 17оЈ -метилкарбонат.
1,0 г (2,09 ммоль) 9о6-фтор-16/3 метил-1,4-прегнадиен 11/3, 17oi, 21- триол-З, 6 , 20-трион-17 Ј, 21 -диметил- ортокарбоната добавл ют к растворной смеси 123 мл метанола и 50 мл О,56%-ного водного раствора хлористого алюмини . Смесь перемешивают I ч при 40°С. Результирующую реакционную смесь выливают в 600 мл насыщенного солевого раствора. Провод т экстрак цию этилацетатом и растворитель удал ют дистилл цией. В результате получают г масл нистого вещества.
Масл нистое вещество загружают в колонку набитую 40 г силикагел  и эдюируют 2%-ным метанолом в дихлорэтане . После удалени  растворител  из элюата дистилл цией получают 0,71 9оЈ-фтор-16|} метил-1,4-прегнадиен-11 } 17oi, 21 -триол-3,6,20-трион-1 7сЈ-ме- тилкарбоната.
Температура плавлени  160-162°С.
Пример 2. 21 Хлор-9о6 фтор- 16|$-метил-1,4-прегнадиен-11/5, 1 7о6 ,6,20-трион-1 7о6-мётилкарбонат.
мл пиридина и 20 мл метилен- хлорида добавл ют к 0,54 г (1,16 ммоль) 9с С-фтор-16|3 метил-1,4-прегнадиен-11/3 1 7оЈ, 21-триол-3,6,20-трион-1 7 Ј-метил карбоната, полученного в примере 1, и смесь охлаждают при -20 С. К ней добавл ют 0,35 мл (2,08 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты и смесь перемешивают 30 мин. Результирующую реакционную смесь выливают в 50 мл лед ной воды, содержащей 1 мл хлористоводородной кислоты, и отдел ют хлористоводороднокислотный слой, который последовательно промывают
5
0
5
0
5
0
5
0
5
5%-ным водным раствором бикарбоната натри , насыщенным солевым раствором
и осушают.
Полученный таким образом метилен- хлоридный раствор концентрируют и получают 3,5 г раствора 9о -Атор-16 - метил-1 ,4-прегнадиен-1 1/i, 17oЈ, 21-триол-З , 6,20-трион-17оЈ-метилкарбонат-21 - трифторметансульфоната в метиленхло- Риде.
К раствору добавл ют 7,5 мл диме- тилформамида и 0,5 г хлористого лити , смесь перемешивают 40 мин при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в 50 мл лед ной воды и про-- вод т экстрагирование 50 мл метилен- хлорида. Экстракт концентрируют с получением 0,62 г масл нистого вещества .
Масл нистое вещество загружают в колонку, набитую 25 г силикагел , и элюируют бензопом-этилацетатом (2:1), После удалени  растворител  дистилл цией получают 0,54 г 21-хлор- 9оЈ.фтор-16|5 метил-1,4-прегнадиен-11/3, 17о6 диол-3,6,20 -трион- 1 7оС-метилкарбо- ната. Продукт рекристаллизуют из этил- ацетата-н-гексана.
Температура плавлени  185-186°С.
Элементный анализ.
Найдено, %: С 59,35; Н 5,98.
Ci4I 2807ClF.
Рассчитано, %: С 59,69; Н 5,84.
Приме р 3. 9о -Фтор- 16/3-метил- 1,4-прегнадиен-1 , 17oi, 21-триол- 3,6,20-трион-1 7оЈ этилкарбонат.
1,1 г 9 -фтор-16 -метил-1,4-пре- гнадиен-1ф, Ш, 21-триол-3,6,20- трион-1 7оЈ, 21- диэтил-ортокарбоната добавл ют к смеси 123 мл этанола и 50 мл 0,56%-ного водного раствора хлористого алюмини , смесь перемешивают 1 ч при 40°С. Реакционную смесь об рабатывают по методике примера 1. После проведени  хроматографии в колонке получают 0,79 г 9 -фтор-16 - метил-1,4-прегнадиен-11|i, 17oi, 21- триол-З , 6,20-трион-1 7сЈ-этилкарбоната, i
П р и м е р 4. 21 Хлор-9оЈ-фтор- 16б-метил-1,4-прегнадиен-11|3, 17ot- диол-3,6,20-трион-17«1-этилкарбонат.
К 0,60 г 9 -фто|у 16/3 метил-1,4- прогнадиен-11 3, 17oL, 21 -триол- 3,6,20- трион- 17оЈ-этилкарбоната, полученного в примере 3, добавл ют 0,75 мл пиридина и 20 мл метиленхлорида, смесь охлаждают до -20°С. К ней добавл ют 0,35 мл ангидрида трифторметансульфокислоты и перемешивают 25 мин. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и получают 4 г раствора 9Л-фтор-16(3 метил-1 ,4-прегнадиен-11/, 17tf, 21 триол-3,6-20-трион-1 7к -этил карбонат-21 -трифторметансульфоната в метиленхлориде.
К раствору добавл ют 7,5 мл диме- тилформамида и 0,5 г хлористого лити , перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После этого следуют методике примера 2. После проведени  хроматографии в колонке получают 0,6 г 21 хлор 9оЈ фтор-16 -метил 1,4- прегнадиен-11 у, 1 7оЈ-диол 3,6, 20 -три- он-17рЈ этилкарбоната. Продукт ре кристаллизуют из бензола-н-гексана,
Температура плавлени  202°С (разл.).
Элементный анализ.
Найдено, %: С 60,65j H 6,12;
C«5H1007C1F.
Рассчитано, %: С 60,42; Н 6,08.
П р и м е р 5. 9оЈ-фтор 16/3-метил- 1 ,4-прегнадиен-11|, 17ci, 21-триол- 3,6; 20-трион-1 7оЈ--пропипкарбонат.
1,67 г 9оЈ Лтор 1€в-метил-1,4-прег надиен-1 ip, 1 7oi, 21-триол-З ,6,20-три- он-17оЦ 21-дипропил-ортокарбоната добавл ют к 187 мл н-пропанола и 80 мл 0,56%-ного водного раствора хлористого алюмини , смесь перемешивают 1 ч при 40°С. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1. После проведени  хроматографии в колонке получают 0,86 г 9о6-фтор-16(В-метил- 1,4 прегнадиен 1/3, 17ог, 21-триол- 3,6,20-трион-1 7.-пропил карбоната .
Температура плавлени  197-200 С (разл.).
П р и м е р 6. 21 Хлор-9с -фтор- 16|3 метил-1,4 прегнаднен-11/3, 1 7oi- диол-3,6,20-трион-1 7& -пропилкарбонат.
К 0,70 г (3-метил 1.4и смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После этого следуют методике примера 2. После проведени  хроматографии в колонке получают 0,45 г 21-хлор-9о6-сЬтор 16/}-метил-1 ,4- прегнадиен-11 А, 1 ,о6 диол-3,6, 20-три- он-1 7о6-пропилкарбоната. Продукт ре- кристаллизуют из этилацетата-н-гек10 сана.
Температура плавлени  200 202°С (разл.).
Пример 7 . 9о -Фтор-16 -метил- 1 ,4-прегнадиен-11/3, 17ос, 21-триол15 3,6,20- трион- 1 7|х-метилкарбонат.
1,3 г 9оЈ фтор 16р метил 1,4-прег- надиен-1 /3, 17сх-, 21-триол-3,6,20-три- он- 1 7сЈ, 2 1-диметилкарбоната добавл ют к смешанному раствору 30 мл метанола,
20 21 мл тетрагидрофурана и 5 мл
0,56%-ного водного раствора хлористого алюмини , смесь перемешивают 1,5 ч при 40°С. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1. После
25 проведени  хроматографии в колонке
получают 0,97 г 9оЈ фтор-16 -метил1 ,4-прегнадиен-1 1/3, 1 7, 21-триол3 ,6,20-трион-1 7сЈ-метилкарбонат.
Температура плавлени  248-251 С
30 (разл.).
Приме р 8. 21-Хлор-9еЈ-фтор- 16оЈ метил-1,4-прегнадиен-t 1/5,1 7оЈ.ди ол-3,6,20-трион-1 7 х метилкарбонат. К 0,6 г (1,29 ммоль) 9с -фтор-16ой35 метил-1,4-прегнадиен-11R, 1 loi, 21- триол-3,6,20-трион-11d.-метилкарбона- та, полученного в примере 7, добавл ют 0,73 мл пиридина и 20 мл метилен- хлорида, смесь охлаждают до -20°С.
40 К ней добавл ют 0,34 мл (2,02 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты и смесь перемешивают 30 мин. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и получают 3 г раствора .-фтор-16о6-метил 1,4-прегнадиен-11Ј,
прегнадиен-11/3, 17ot, 21-триол-3,6,20- 45 трион-Ш-пропилкарбоната, получен-17oi -3,6,20-тРион-17 -меТилкарбонат-2i-трифторметансульфоната
пг,в метиленхлориде.
пиридина и 20 мл метиленхлорида, t
К раствору добавл ют 7,5 мл диме- 50 тилформамида и 0,5 г
ного в тимере 5, добавл ют 0,75 мл
метиленхлорида,
смесь охлаждают до -20 С. К ней добавл ют 0,35 мл ангидрида трисЬторме- тансульфокислоты и смесь перемешивают 25 мин. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и получают 2,7 г раствора 9Ы сЬтор-16(3 метил- 1 ,4-прегнадиен-11 р, 17ci, 21-триол- 3,6,20 трион-1 7с6-пропилкарбонат-21 - трифторметансульфоната.
К раствору цобавл ют 7,5 мл диме- тилформамидз и 0,5 г хлористого лити 
55
хлористого лити , смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После этого следуют методике примера 2. После проведени  хроматографии в колонке получают 0,41 г 21-хлор-9о6 фтор 1 боб-метил- ,4-прегнадиен-11|%, 17с -диол-3,6, 20-трион-1 7еЈ-метилкарбоната. Продукт рекристаллизуют из этилацетата и н-гексана.
и смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После этого следуют методике примера 2. После проведени  хроматографии в колонке получают 0,45 г 21-хлор-9о6-сЬтор 16/}-метил-1 ,4- прегнадиен-11 А, 1 ,о6 диол-3,6, 20-три- он-1 7о6-пропилкарбоната. Продукт ре- кристаллизуют из этилацетата-н-гек0 сана.
Температура плавлени  200 202°С (разл.).
Пример 7 . 9о -Фтор-16 -метил- 1 ,4-прегнадиен-11/3, 17ос, 21-триол5 3,6,20- трион- 1 7|х-метилкарбонат.
1,3 г 9оЈ фтор 16р метил 1,4-прег- надиен-1 /3, 17сх-, 21-триол-3,6,20-три- он- 1 7сЈ, 2 1-диметилкарбоната добавл ют к смешанному раствору 30 мл метанола,
0 21 мл тетрагидрофурана и 5 мл
0,56%-ного водного раствора хлористого алюмини , смесь перемешивают 1,5 ч при 40°С. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1. После
5 проведени  хроматографии в колонке
получают 0,97 г 9оЈ фтор-16 -метил1 ,4-прегнадиен-1 1/3, 1 7, 21-триол3 ,6,20-трион-1 7сЈ-метилкарбонат.
Температура плавлени  248-251 С
0 (разл.).
Приме р 8. 21-Хлор-9еЈ-фтор- 16оЈ метил-1,4-прегнадиен-t 1/5,1 7оЈ.ди ол-3,6,20-трион-1 7 х метилкарбонат. К 0,6 г (1,29 ммоль) 9с -фтор-16ой5 метил-1,4-прегнадиен-11R, 1 loi, 21- триол-3,6,20-трион-11d.-метилкарбона- та, полученного в примере 7, добавл ют 0,73 мл пиридина и 20 мл метилен- хлорида, смесь охлаждают до -20°С.
0 К ней добавл ют 0,34 мл (2,02 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты и смесь перемешивают 30 мин. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и получают 3 г раствора .-фтор-16о6-метил 1,4-прегнадиен-11Ј,
5 17oi -3,6,20-тРион-17 -меТилК раствору добавл ют 7,5 мл диме- тилформамида и 0,5 г
хлористого лити , смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После этого следуют методике примера 2. После проведени  хроматографии в колонке получают 0,41 г 21-хлор-9о6 фтор 1 боб-метил- ,4-прегнадиен-11|%, 17с -диол-3,6, 20-трион-1 7еЈ-метилкарбоната. Продукт рекристаллизуют из этилацетата и н-гексана.
Температура плавлени  268-271°С (разл.).
Элементный анализ.
Найдено, %: С 59,64; Н 5,96.
CMH2S07C1F. .
Рассчитано, %: С 59,68; Н 5,85.
Сопоставительный пример 1.
21 &пор-9о6-сЬтор-16(3 метил 1 , 4-- прегнадиен-11р, 1 7оЈ-диол- 3,6,20-трион 17оЈ пропионат.
К 0,285 г )3-метил-1,4 прегнадиен-11Р 5 17, 21 -триол-3,6,20 трион-17Ы,пропионата добавл ют 3 мл пиридина и 0,06 мл метанеульфонил- хлорида, смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре,
Результирующую реакционную смесь подвергают экстракции метиленхлори- дом и экстракт последовательно промы вэгот 5%-ной НС1, водным раствором бикарбоната натри  и водным солевым раствором. После осушени  метилен- хлорид удал ют дистилл цией с нием 9 /-фтор 16 У-метил 1,4-прегнади- ен-11 #,17о(,,21 -триол-3,6,2О-трион-1 7pi пропионат-21-метансульфоната. К ней .добавл ют 3 мл диметилформамида и 0,3 г хлористого лити  и смесь перемешивают 8 q при 80°С. Реакционную смесь выливают в большой объем воды и образованные кристаллы отдел ют фильтрацией После сушки кристаллы раствор ют в 2 мл бензола, пропускаю через колонку набитую силйкагелем, и элюируют этилацетатомгбензолом (5:95). После удалени  растворител  дистилл цией получают 0,22 г 21- хлор-9оЈ-фтор 16в-метил 19 4-прегнади- ен-1 1|}, 1 7оЈ-диол 3,6,20 трион 17 х про пионата. Продукт кристаллизуют из этилацетата.
Температура плавлени  228,5°С (раэл„).
Сопоставительный пример 2.
21-Хлор 9с фтор-160-метил-1 , 4- прегьадиен 11р, 17оЈ-диол-3,20-дион- 17(-метилкарбонат.
К 0,50 г 9о6 фтор-16/ -метил-1,4- прегнадиен 11 i, 170i, 21-триол-3,20- дион-17о6-метилкарбоната добавл ют 20 мл метиленхлорида, 0,75 мл пири дина и 0,35 мл ангидрида трифторме- тансульфокислоты, смесь перемешивают 1,4 ч при -20°С. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и получают 5 мл раствора 9о6-фтор 16/3 метил-1,4-прегнадиен-11р, 1 lot, 21 -три ол-3,20-дион-17оЈ метилкарбонат 21трифторметансульфоната в М- ТИЛРКХЛО- риде. К раствору добавл ют 7,5 мл диметилформамида и 0,5 г хлористого лити  и смесь перемешивают 1,5ч при комнатной температуре. После проведени  хроматографии в колонке получают 0,532 г 21-хлор 9о -фтор 16/3 метил 1,4-прегнадиен 11/5, 1 7е ;-диол-3 ,20- дион-17о -метилкарбонат. Продукт пер-е- кристаллизуют из этилацетата.
Температура плавлени  196-198°С (разл.).
П р и м е р 9. 4 Прегнен-1 1/3, 17oi, 21 -триол-3, 7oi (0 -меток си- карбонилпропионат.
К 1,0 г 4-прегнен-11/ 5 17oi, 21- триол-3,20™диона добавл ют 15 мл тетрагидрофурана, 0,02 г п-толуол- сульфокислоты и 1,33 г триметил-орто- fi-метоксикарбонилпропионата и смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре .
Результирующую реакционную смесь
выливают в лед ную воду, содержащую бикарбонат натри , и провод т экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают водой и осушаю сульфатом магни . После удалени  растворител  дистилл цией получают 2,2 г масл нистого вещества.
Масл нистое вещество раствор ют в хлороформе и загружают в колонку, набитую 40 г силикагел . Элюировэние провод т бензолом-этилацетатом (4:О и растворитель удал ют дистилл цией. После очистки получают 0,52 г 4-прег- нен-Пр, 17oi, 21 триол-3,20-дион-Ш, 21 -метил-орто-/3-метоксикарбонилпро пионата в виде аморфного твердого вещества.
0,52 г 4 прегнен-11/3, 17oi, Л1-три- on-3s20-flHOH-17(x,, 21-метил-орто |Ь- метоксикарбонилпропионата раствор ют в 20 мл метанола. К раствору добавл ют 0,8 мл 0,28%-ного водного раствора хлористого алюмини  и смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре . Реакционную смесь выливают в 100 мл насыщенного солевого раствора, Провод т экстракцию этилацетатом с последующей промывкой водой и осушением . После удалени  растворител  дистилл цией остаток подвергают очистке хроматографией с использованием силикагел  (бензол: этилацетат 3:1). В результате получают 0,43 г 4-прег- нен-11р, 17, 21-триол-3,20-дион-1/oi
9 15
-метоксикарбонилпропионата) в виде
р
аморфного твердого вещества.
ИК-спектр, : 3460, 2950, 1735 1660..
ЯМР-спектр (СВС1,,Ј): 0,93 (с, 18-СН,), 1,43 (с, ), 1,60 (с, 17-OCOCH,2.CH2COO), 4,28 (с, 21-СН2), 5,70 (с, 4-СН).
П р и м е р 10. 9оЈ-Фтор-16 -мети
1,4-прегнадиен 1 1В, 17, 21-триол- 3,20-дион 1 7«(А-метоксикарбонилпро пионат).
К 2,0 г 9о -фтор 16р-метил-1,4 прегнадиен-1 1|3, 17ci, 21 триол-3,20- диона добавл ют 21 мл тетрагидрофу- рана, 2,5 г триметил-орто-р-метокси карбонилпропионата и 0,03 г п-толуо сульфокислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч, а затем оставл ют сто ть на ночь.
Результирующую реакционную смесь выливают в лед ную воду, содержащую бикарбонат натри , и провод т экстракцию этилацетатом. После промывки водой и осушени  растворитель удал ю дистилл цией с получением 4,0 г остатка .
Остаток подвергают очистке хрома
тографией в колонке с использованием 30 диен-11й, 17, 21-триол-3,6,ЛО-трионсиликагел  (бензолгэтилацетат 4:1)и
получают 2,0 г 9о6-Фтор-16 -метил-1,4прегнадиен-11/3 , 17оЈ, 21-триол-3,20дион-1 7oi, 21-метил-орто-|3-метокси
карбонилпропионата в виде аморфного
твердого вещества.
2,0 г 9 у1-фтор-16/3-метил-1,4-прег- надиен-11А, MoL, 21 триол-3,20 дион- 1 7ct-21-метил-орто-р -метоксикарбонил- пропионата раствор ют в 55 мл метанола и к нему добавл ют 3,3 мл 0,28%-ного водного раствора хлористого алюмини . Реакцию провод т 5 ч При комнатной температуре и реакционную смесь оставл ют сто ть на ночь. Затем реакционную смесь выпивают в 300 мл насыщенного солевого раствора и экстракцию провод т этилацетатом. После промывки водой и осушени  раст
1 7о(, 21 -метил-орто /}-метоксикарбонил пропионата (т.пл. 180-185°С).
5,70 г 90Ј фтор-16/} метил-1,4-прег- надиен-11/3, 17oi, 21-триол-3,6,20-три ,- он-17оЈ, 21-метил-орто-р-метоксикарбо- нилпропионата раствор ют в 180 мл метанола и 60 мл этилацетата и добавл ют 8,6 мл 0,28%-ного водного вора хлористого алюмини . Реакцию
4Q провод т 5 ч при комнатной температу- ре и реакционную смесь оставл ют сто ть на ночь. Затем реакционную смесь выливают в 600 мл насыщенного солево- . го раствора и провод т экстракцию
45 этилацетатом. После промывки водой и осушени  растворитель удал ют дистилл цией . В результате получают 5,41 г 9 фтор-16/3-метип-1 ,4-прегнадиен-11, 1 7vi, 21 триол-3,6,20-трион-1 7tf-(pворитель удал ют дистилл цией с полу- 50 метоксикаРбонилпР°пионата) в виде
чением 1,88 г кристаллов. Кристаллы рекристаллизуют из этилацетата-н- гексана. В результате получают 1,78 г 9оС,-фтор-16/3-метил-1,4-прегнадиен-11 5, 17оЈ, 21-триол-3,2Л-Дион-1 7оЈ-(|} меток 5 сикарбонилпропионата).
Температура плавлени  227-230°С.
ИК-спектр, см 1665.
-1
3460, 2950, 1735,
кристаллов,
Температура плавлени  175-179°С.
ИК-спектр, см-1 : 3460, 2950, 1735, 1705, 1663.
ЯМР-спектр (CDC13,Ј): 0,98 (с, 18-CHj), 1,50 (с, 19-СНэ), 2,62 (с, 17-ОСОСНгСНйООО-), 6,35 (с, 4-ОН).
П р и м е р 12. 21-Хлор-9с -фтор - 1б|3-метил-1,4-прегнадиен-11/3, 1 7oi10
ЯМР-спектр (ДМСО-dg,Ј): 0,88 (cyi 18-СН,), 1,48 (с, 19-СН3), 2,57 (с, 17-ОСОСН4СНгСОО-), 3,40 (с, 17-СО СНр , 5,33 (с, 11-ОН), 6,0 (с, 4-ОН), 6,2 (дд, 2-СН), 7,27 (д, 1-СН).
Пример 11. 9с/ Фтор-16/3-ме тил-1,4-прегнадиен-11 А, 1 7оЈ, 21-три- ол-3,6,20-трион-1 (/Э -метоксикарбонилпропионат ) .
К 6,51 г 9(Ьтор-16/3-метил-1,4- прегнадиен-11, 17od, 21-триол-3,6,20- триона добавл ют 61 мл тетрагидро- фурана, 9,23 г триметил-орто /3 меток
сшгарбонилиропионата и 0,11 г п-то- луолсульфокислоты„ Реакцию провод т 5 ч при комнатной температуре, после чего реакционную смесь оставл ют сто ть на ночь.
Реакционную смесь выливают в лед ную воду, содержащую бикарбонат натри , и экстракцию провод т этилаце- татом. После промывки водой и осушени  растворитель удал ют дистилл цицией с получением 15,7 г остатка. После очистки хроматографией с использованием силикагел  (бензол: этилацетат 4:1) получают 5,79 г кристаллов 9(;-фтор 1б/3 метил-1,4-прегНа1 7о(, 21 -метил-орто /}-метоксикарбонил пропионата (т.пл. 180-185°С).
5,70 г 90Ј фтор-16/} метил-1,4-прег- надиен-11/3, 17oi, 21-триол-3,6,20-трион-17оЈ , 21-метил-орто-р-метоксикарбо- нилпропионата раствор ют в 180 мл метанола и 60 мл этилацетата и добавл ют 8,6 мл 0,28%-ного водного вора хлористого алюмини . Реакцию
провод т 5 ч при комнатной температу- ре и реакционную смесь оставл ют сто ть на ночь. Затем реакционную смесь выливают в 600 мл насыщенного солево- го раствора и провод т экстракцию
этилацетатом. После промывки водой и осушени  растворитель удал ют дистилл цией . В результате получают 5,41 г 9 фтор-16/3-метип-1 ,4-прегнадиен-11, 1 7vi, 21 триол-3,6,20-трион-1 7tf-(pметоксикаРбонилпР°пионата ) в виде
кристаллов,
Температура плавлени  175-179°С.
ИК-спектр, см-1 : 3460, 2950, 1735, 1705, 1663.
ЯМР-спектр (CDC13,Ј): 0,98 (с, 18-CHj), 1,50 (с, 19-СНэ), 2,62 (с, 17-ОСОСНгСНйООО-), 6,35 (с, 4-ОН).
П р и м е р 12. 21-Хлор-9с -фтор - 1б|3-метил-1,4-прегнадиен-11/3, 1 7oiдиол-3 , 20 дион-1 7оЈ-(й метоксикарбо- нилпропиэнат).
К 690 г 9с фтор-16р метил 1,4- прегнадиен-11В, 17о6, 21 триол-3,20 дион-1 7оС-(В-метоксикарбонилпропиона- та) , полученного в примере 10, добавл ют 10 мл метиленхлорида и 0,51 мл триэтиламина и затем при охлаждении на льду добавл ют 0,51 мл метансуль- фонилхлорида. Спуст  10 мин реакционную смесь довод т до комнатной температуры и перемешивают 30 мин. Затем к реакционной смеси добавл ют 30 мл метиленхлорида и ее последовательно промывают 1н-хлористоводородной кислотой , насыщенным водным раствором кисло го карбоната натри  и насыщенным солевым раствором и осушают.
После удалени  растворител  ди- стилл цией получают в виде аморфного твердого вещества 729 мг 9oi-dbTop-16|3 метил-1,4-прегнадиен 1 1В, 17еЈ, 21 триол 3,20-дион 17о(-(Б метоксикар бонилпропионат)-21-метансульфоната, к которому добавл ют 8 мл диметил- формамида и 404 мг хлористого лити , и смесь перемеривают 11 ч при 80 С.
Диметилформамид удал ют дистилл цией при пониженном давлении и к ос- татку добавл ют метиленхлорид. Снесъ тщательно промывают водой и осушают. После удалени  растворител  фильтрованием получают 651 г масл нистого вещества. Очистку провод т хромато- графией в коло нке с использованием скликагеп  и получают 547 мг 21-хлор 9сЈ-фтор 16В метил-1,4 прегнадиен-11|3 17а.-диол 3,20 дион-1 7Ы-(|3-метокси- харЗонилпропионата) в виде кристал- ,-.св. Рекристаллизацию провод т из этилацетата-н-гексана.
Температура плавлени  215 216°С.
Элементный анализ.
Найдено, %: С 61,98 Н 6,50.
C-nH O-rClF.
Рассчитано, % : С 61,77; Н 6,5. ИК-спектр, см- : 3460, 3000, 1745 in
ИК-спектр 1680.
ЯМР-спектр (ДМСО-dg,S): 0,88 (с, 18-СН,), 1,50 с, ), 2,61 (с, 17-ОСОСНгСОО-), 3,55 (с, 17-СООСН,), 4,71 (с, 21-СН4), 6,0 (с, 4-СН), 6,2 ( дд, 2-СН), 7,27 (д, 1-СН).
Пример 13. 21-Хлор 9о6 фтор- 16й метил 1 ,4-прегнадиен-11($, 1 7оЈ- диол-3г6,0-трион-17о(-ф-метоксикар- бонилпропионат).
5
0 5
0 5 о
5
0
5
К 5,31 г 9й фтор-16/}-метил-1,4- прегнадиен 11р , 17в, 21-триол-3,6,20- трион-1 7«;-(р-метоксикарбонилпропиона- та), полученного в примере 11, добавл ют 105 мл метиленхлорида и при охлаждении на льду дополнительно до - бавл ют 3,86 мг триэтиламина и 1,03мл метансульфонилхлорида. Спуст  10 мин реакционна  смесь доходит до комнатной температуры и ее перемешивают 50 мин. Затем реакционную смесь промывают 1н. хлористоводородной кислотой , насыщенным водным раствором кислого карбоната натри  и насыщенным солевым раствором и осушают.
После удалени  растворител  дистилл цией получают в виде аморфного твердого вещества 6,31 г 9сЈ фтор-16б-ме- тил-1 ,4-прегнадиен-11 3, 17, ,6 ,20 трион-1 lot - (и -метоксикарбо- нилпропионат)-21-метансульфоната, к которому добавл ют 45 мл диметилфос- формамида и 3,03 г хлористого лити , и смесь перемешивают 15 ч при 80°С.
Диметилформамид удал ют дистилл цией при пониженном давлении и к остатку добавл ют метиленхлорид. После тщательной промывки водой и осушени  растворитель удал ют дистилл цией с получением 5,7 г остатка.
Очистку провод т хроматографией с использованием силикагел  (бензол: этилацетат 4:1) и получают 3,83 г 21-хлор-9оЈ-фтор 1 6 метил-1,4-прегна- диен-11 р , 17оЈ-диол-3,6,20-трион-1 7oL (ft-метоксикарбонилпропионата) в виде кристаллов. Рекристаллизацию провод т из этилацетата-н-гексана.
Температура плавлени  183-187°С.
ИК-спектр, : 3460, 2950, 1735, 1705, 1660.
ЯМР-спектр (CDC13,Ј): 1,03 (с, 18/СН,), 1,57 (с, 19-СН3), 2,65 (с, 17 ОСОСН3), 4,07 (с, 21-СНй), 6,50 (с, 4-СН).
П р и м е р 14. 21 Хлор-9о -фтор 16оЈ-метил 1 ,4-прегнадиен-11/3 , 1 7с6- ,20 дион-17о -(й-метоксикарбо- нилпропионат).
К 2,0 г 9о6 фтор--16оЈ-метил-1 ,4- прегнадиен 11,1 7oi, 21-триол-3-20 диона добавл ют 20 мл тетрагидрофура- на, 2,45 г триметил-орто-/5-метокси- карбонилпропионата и 0,03 г п-толуол- сульфокислоты. Реакцию провод т 5 ч при комнатной температуре и реакционную смесь оставл ют сто ть на ночь.
Реакционную смесъ выливают в лед ную воду, содержащую бикарбонат нати осу
ри , и экстрагирование провод т этил ацетатом. После промывки водой шени  растворитель удал ют дистилл цией . Результирующий остаток очищают хроматографией с использованием сили- кагел  (бензол: этилацетат 4:1) и получают в виде кристаллов 1,71 г 9ot- фтор-16 метил 1,4 прегнадиен 1 1р, 17od, 21 триол-3,, 21-метил орто-(3-метоксикарбонилпропионата, к которому добавл ют 80 мл метанола, 20 мл этилацетата и 4 мл 0,28%-ного водного раствора хлористого алюмини , и смесь перемешивают 2 ч при 40 С. Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор и провод т эксГт- ракцию этилацетатом. После промывки водой и осушени  растворитель удал ют дистилл цией с получением 1,70 г сырых кристаллов 9о -фтор- 16ci-метил 1 ,4- прегнадиен-11|5, 1 7оЈ, 21- гриол-3 ,20- дион-1 7оЈ(|3-метоксикарбонил-пропио ната), к которому добавл ют 25 мл метиленхлорида и 1,27 мл триэтилами- на, после чего дополнительно при охлаждении на льду добавл ют 0,34 мл метансульфонилхлорида. Спуст  10 мин смесь доходит до комнатной температуры , и ее перемешивают 30 мин.
К реакционной смеси добавл ют 25 мл метиленхлорида и результирующую смесь промывают 1н. хлористоводородной кислотой , насыщенным водным раствором кислого карбоната натри , насыщенным солевым раствором, а затем осзтшают. После удалени  растворител  дистилл цией в воде аморфного твердого вещества получают 1,89 г 9оЈ-фтор 16оЈ- метил-1 ,4-прегнадиен-11р, 17аЈ, 21- триол-3,20-дион-1 .метоксикарбо- нилпропионат)-21-метансульфоната, к которому добавл ют 1,0 г хлористого лити  и 30 мл диметилформамида, и смесь перемешивают 20 ч при 80°С.
Растворитель удал ют дистилл цией при пониженном давлении и добдвл ют метиленхлорид. Смесь тщательно промывают водой и осзтдают. Затем метилен- хлорид удал ют дистилл цией и остаток очищают хроматографией с использованием силикагел  (бензол:этилацетат 4:1). В результате получают 1,11 г кристаллов 21 -хлор-9ft -фтор-16оЈ-метил 1,4-прегнадиен-1113, 1 7 /-диол-3,20- диен-17(/-(р-метоксикарбонилпропио- ната) .
5
0
5 0
5
0
5
0
5
Температура плавлени  210-214 С. t ИК-спектр, см : 3460,2960, 1/iO, 1670.
ЯНР-спектр (CDC13 Ј): 1,07 (с, 18-СН3), 1,55 (с, 19-СН,), 2,62 (с, 17-ОСОСН2СН2СОО-), 3,65 (с, 17- COOCHj), 4,03 (с, 21-СНг), 6,10 (с, 4-СН), 6,27 (дд, 2-СН).
Пример 15. 21-хлор-9о6 фтор- 16о6 метил 1,4-прегнадиен-11/3, 1 ол-3,20-дион-1 7оЈ(у этоксикарбонил бутират).
К 250 г 9о -фтор-16р-метил-1 ,4- пре гнадиен-11р, 17о6, 21-триол-3,20- диона добавл ют 35 мл тетрагидрофура- на, 2,0 г триэтил-орто- -этоксикарбо- нилбутирата и 40 мг п-толуолсульфо- кислоты и смесь перемешивают 7 ч при комнатной температуре, а затем оставл ют сто ть на ночь.
Реакционную смесь выливают в лед ную воду, содержащую бикарбонат натри , и провод т экстрагирование этил- ацетатом. После промывки водой и осушени  растворитель удал ют дистилл цией и остаток очищают хроматографией с использованием силикагел  (бензол гэтилацетат 4:1). В результате получают 0,90 г кристаллов 9оЈ-фтор- 16 }-метил-1 ,4-прегнадиен-11/3, 1 7о6, 21-триол-3,20-дион-1 7od, 21-этил-орто- J-этоксикарбонилбутирата (т.пл. 150- 155°С), к которому добавл ют 30 мл 30 мл этаноле и 1,35 мл 0,28%-ного водного раствора хлористого алюмини , реакцию провод т 4 ч при комнатной температуре.
Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор и экстрагируют этилацетатом,, После промывакп за- дои и осушени  растворитель удал ют дистилл цией с получением в виде аморфного твердого вещества 0,77 г 9е -фтор-16|5-метил-1,4-прегнадиен-11/3 , 17оЈ, 21-триол-3,2П-Дион-11щ(j-эток- сикарбонилбутирата).
К 0,60 г 9й -фтор-16/3-метил-1,4- прегнадиен 11 А, 1 7оЈ, 21-триол-3, 20- дион-1 7ос-(у этоксикарбонилбутирата) добавл ют 12 мл метиленхлорида и дополнительно при охлаждении на льду добавл ют 0,42 мл триэтиламина и 0,11 мл метансульфонилхлорида. Спуст  10 мин смесь довод т до комнатной температурь1 и ее дополнительно перемешивают 3 ч.
Реакционную смесь промывают 1н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натри  и насыщенным солевым раствором. После осушени  растворитель удал ют дистилл цией и получают в виде аморфного твердого вещества 0,71 г 9оЈ-фтор 16р метил-1,4-прегнадиен 11р, 1 7oi, 21- триол-3,20-дион 17o(-(|f-3TOKCHKap6o нилбутират)-21-метансульфоната, к которому добавл ют 5 мл диметилформами- да и 0,33 г хлористого лити , и смесь перемешивают 12 ч при 80°С.
После удалени  растворител  ди- стилд цией при пониженном давлении к остатку добавл ют метиленхлорид и смесь тщательно промывают водой и осу. шают. Растворитель удал ют дистилл цией и остаток очищают хроматограАи- ей с использованием силикагел  (бензол :этилацетат 4:1). В результате получают 0,55 г 21 хлор-9Л фтор-16р метил-1,4-прегнадиен-11 А, 1 7 -диол 3,20-дион-1 7сЈ-(й-этоксикарбонил бутирата) в виде аморфного твердого вещества.
ИК-спектр, см : 3450, 2950, 1735, 1665.
ЯМР-спектр (CDC13,Ј): 1,02 (с, 18-CHj), 1,57 (с, 19-СН,), 1,23 и 4,10 (т. и кв., 17-ОСОСНеСН3), 4,00 (с, 21-СН2), 6,12 (с, 4-СН), 6,28 (дд, 2-СН).
Пример 16. 9о6 Фтор-16/3-метил- 1,4-прегнадиен 11й, 17оЈ, 21-триол-З, 20-дион-17о6-(р-метоксикарбоншшропио нат)-21-пропионат.
К 0,80 г 9 -фтор 16Э метил 1,4- прегнадиен-11 А, 1 7сС, 21-триол-З,20- (|1-метоксикарбонилпропиона та), полученного в примере 10, добавл ют 8 мл метиленхлорида и 0,60 мл триэтиламина и дополнительно при охлаждении на льду добавл ют 0,2 мл про- пионилхлорида. Спуст  10 мин смесь довод т до комнатной температуры и перемешивают еще 2 ч.
10
15
9рЈ-фтор-160-метил-1,4-прегнадиен-11/3, 1 7oi, 21-триол-3,20-дион-1 7оЈ ф-меток- сикарбонилпропионат)-21-пропионата в виде аморфного твердого вещества.
ИК-спектр, : 3470, 2960, 1740, 1670.
ЯМР-спектр (СВС:Ц,о): 1,00 (с, 18-CH3), 1,55 (с, 19-СН,), 2,62 (с, 1 7-ОСОСН4СН2 СОО-) , 3,65 (с, 17-СООСНд) 6,12 (с, 4-СН), 6,32 (дд, 2-СН).
Пример 17. 21-Хлор-9оЈ-фтор- 16Й-метил 1,4-прегнадиен-11, 17оЈ-ди ол-3,20-дион-1 70Ј-(В этоксикарбонил- пропионат).
К 500 мг 21-хлор-9о1-( тил-1,4-прегнадиен-11# , 1 /oi-диол- 3,20-дион 1 7оЈ-(|} метоксикарбонилпро- пионата) , ползгченного в примере 12, добавл ют раствор 4,4 мг металлического натри  в 10 мл этанола и смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре , а затем оставл ют сто ть на ночь.
Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор и провод т экстрагирование этилацетатом. После промывки водой и осушени  растворитель удал ют дистилл цией и остаток очищают хроматографией с использованием силикагел  (бензол :этилацетат 4:1). В результате получают 360 мг кристаллов 21 -хлор-9 - Ьтор 16/3-метил- 1,4 прегнадиен-11, 17оЈ-диол-3, 20- дион-17Л(|3-этоксикарбонилпропионата) . Кристаллы рекристашшзуют из этил- ацетат а-н-гексана.
Температура плавлени  228-230 С.
ИК-спектр, : 3460, 2950, 1740, 1670..
ЯМР-спектр (): 1,30 (с, 18-СНз), 1,58 (с, 19-СНэ), 1,22 и 4,08 (т.кв., 17-COOCH2CH-j), 6,07 (с, 4-СН), 6,27 (дд, 2-СН).
Фармакологические исследовани .
Провод т эксперименты дл  определени  местной противовоспалительной активности и тимолитического действи , которое  вл етс  индикатором
20
25
30
40
45
К реакционной смеси добавл ют 50мл50 побочных системных эффектов, с целью
вы снени  фармакологической активное-
метиленхлорида и результирующую смесь промывают 1н. хлористоводородной кислотой , насыщенным водным раствором кислого карбоната натри  и насыщенные солевым раствором и осушают. Растворитель удал ют дистилл цией, остаток очищают хроматографией с использованием силикагел  (бензол:этилаце- тат 4:1). В результате получают 0,57 г
55
ти предлагаемых соединений, i
1. Эксперимент по определению местной противовоспалительной активности .
Мыши-самцы расы ddY, имеющие массу тела 15-20 г, поделены произвольным образом на группы, особей.
кажда  по 10
5
9рЈ-фтор-160-метил-1,4-прегнадиен-11/3, 1 7oi, 21-триол-3,20-дион-1 7оЈ ф-меток- сикарбонилпропионат)-21-пропионата в виде аморфного твердого вещества.
ИК-спектр, : 3470, 2960, 1740, 1670.
ЯМР-спектр (СВС:Ц,о): 1,00 (с, 18-CH3), 1,55 (с, 19-СН,), 2,62 (с, 1 7-ОСОСН4СН2 СОО-) , 3,65 (с, 17-СООСНд), 6,12 (с, 4-СН), 6,32 (дд, 2-СН).
Пример 17. 21-Хлор-9оЈ-фтор- 16Й-метил 1,4-прегнадиен-11, 17оЈ-ди ол-3,20-дион-1 70Ј-(В этоксикарбонил- пропионат).
К 500 мг 21-хлор-9о1-( тил-1,4-прегнадиен-11# , 1 /oi-диол- 3,20-дион 1 7оЈ-(|} метоксикарбонилпро- пионата) , ползгченного в примере 12, добавл ют раствор 4,4 мг металлического натри  в 10 мл этанола и смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре , а затем оставл ют сто ть на ночь.
Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор и провод т экстрагирование этилацетатом. После промывки водой и осушени  растворитель удал ют дистилл цией и остаток очищают хроматографией с использованием силикагел  (бензол :этилацетат 4:1). В результате получают 360 мг кристаллов 21 -хлор-9 - Ьтор 16/3-метил- 1,4 прегнадиен-11, 17оЈ-диол-3, 20- дион-17Л(|3-этоксикарбонилпропионата) . Кристаллы рекристашшзуют из этил- ацетат а-н-гексана.
Температура плавлени  228-230 С.
ИК-спектр, : 3460, 2950, 1740, 1670..
ЯМР-спектр (): 1,30 (с, 18-СНз), 1,58 (с, 19-СНэ), 1,22 и 4,08 (т.кв., 17-COOCH2CH-j), 6,07 (с, 4-СН), 6,27 (дд, 2-СН).
Фармакологические исследовани .
Провод т эксперименты дл  определени  местной противовоспалительной активности и тимолитического действи , которое  вл етс  индикатором
0
5
0
0
5
ти предлагаемых соединений, i
1. Эксперимент по определению местной противовоспалительной активности .
Мыши-самцы расы ddY, имеющие массу тела 15-20 г, поделены произвольным образом на группы, особей.
кажда  по 10
0, хлористый натрий, 0,4%- 0, твин-80, 0,5%-ную карбокси- метилцеллюлоза и 0,9%-ный бензиловый спирт раствор ют или суспендируют в дистиллированной воде, котора  исползована в качестве суспензионной среды.
Испытуемые соединени  раствор ют в смеси суспензионна  среда: пиридин диэтиловый эфир 1:4:6 и смешивают с равным объемом дизтилового эфира, содержащего 10% кротоновогс маслаэ смесь используют в качостче испытательной жидкости.
Сукно толщиной 5 мм разрезают на квадраты 7x7 мм и приклеивают с помощью алкилцирнакрилатов на кольцевидном пинцете. Сукно пропитывают испытателъной жидкостью, которую на- нос т на правое ухо мыши растирающим движением с посто нным по величине прижатием сукна без анестези . Левое ухо оставл ют необработанным. На 5-й час после нанесени  мышей убива- ют, оба уха отрезают и взвешивают. Процентное увеличение массы правого уха относительно левого рассчитывают в качестве показател  отечности. Полученные дл  испытуемых соединений показатели отечности сравнивают с величинами., полученными дл  контрол  и получают показатель снижени  отечности .
2. Эксперимент по определению ткмо-gg кьгх. Как видно из таблицы, отношение
литического действи .
Крысы-самцы расы Wistar, имеющие массу тела 120-150 г, поделены произвольным образом на группы, кажда  по 8 особей.
Испытуемые соединени  раствор ют в жидкости, состо щей из кротонового масла: хлопкового масла: этанола 1: :89:10, и раствор используют дл  инъекции .
Крыс анестезируют ингал цией эфира , 20 мл воздуха ввод т подкожно в подкожный орган на спине животного, использу  тонкую инъекционную иглу с образованием воздушной полости оваль- ной Формы, После окончани  действи  анестезии, животных содержат в услови х нормального кормлени  и обеспечени  водой. На 8-е сутки после инъекции крыс убивают кровопусканием и вскрывают. Извлекают зобчую железу и измер ют ее мокрую массу. Массу зобной железы, полученную дл  испытуемых соединений, дел т на величину,
полученную в контроле, и получают показатель атрофии зобной железы.
В каждом из экспериментов по определению противовоспалительной активности и тимолитического действи  в качестве стандартных соединений используют клобетазоп-17-пропионат и бетаметазон-17-21-дипропионат и показатели противовоспалительной и тимо- литической активности относительно клобетазо,,а 1 7,21 -дипропионат и пока- вают с использованием линейно-регрессионного метода с параллельным кри- . Результаты приведены в таблице .
Как видно и  таблицы, предлаг емые соединени  про вл ют противовоспалительную .гктиъностъ,, сопоставимую или лучшую, чем у кпоб тазола-17-пропио- нага. В то же врем  предлагаемые сое- диненил про вл ют более слабое тимо- итическое действие, чем клобетазо - 17-пропионат.
Среди токси-.зских действий корти- коисных производных, которые полуда- т предлагаемым способом, одно про в ет гормоноподооную активность кор- тикоида, показанную как его тимоли- тическа  активность. В таблице представлены наиболее значительные токсичности кортикоидных производных, олучаемых по предлагаемому способу, традиционных кортикоидных производтоксичности тимоллтическои активности ) к противовоспалительной активности (В/А) каждого кортикоидного производного составл ет 0,006-0,324, тогда как это отношение у традиционных производных составлчет 0,375 - 1,25.
Форм у па изобретени 
1. Способ получени  кортикоидных производных общэй Лормулы
СНгС1
СО OCO(CHjn-(C)m-ORs
гЦ II ГО
т- 0 или 1 ; п 0,2 или 3;
Y - атом водорода или оксогруппа; R, -рЈ - или К -метильна  группа;
К. л J VJA, .у
и Y-оксогруппа, а если
-алкил, если , то
руппа, , то или 3,
отличающийс  соединение формулы
тем, что
где A, Y и R, имеют з казанные значени ,
подвергают взаимодействию с производным сложного ортоэфира общей формулы
а20(С)т(СН2)пфн3)з О
где m, n и R имеют указанные значени  ; R- - С,-С9-алкил, причем если
, то , а если , то или 3,
при комнатной температуре в течение 3-7 ч в присутствии кислотного катализатора с получением соединени  общей формулы
1C
где A,Y,n,mJRl(,Ri и R., имеют указан
ные значени ,
которое затем подверга- о.
ют гидролизу при 20 - 40 С в течение 1-6 ч с получением соединени  общей формулы СН5ОН
СО „
О
II ° OC(CH2)n(i}mOR2
5
0
5
0
где A, Y, R,m,n и R имеют указанные значени ,
с последующим взаимодействием с производным сульфокислоты формулы ( или ,, где R - С(-С -алкил или галоидзамещенный С,, -С -алкил, Xj - атом галогена, при температуре от (-20)°С до комнатной температуры в течение 0,5-2 ч, в ароматическом или алифатическом амине при возможном добавлении галоидугле водорода с получением соответствующего сложного эфира сульфокислоты с последующим взаимодействием с донором ионов хлора в апротонном растворителе при температуре от комнатной до 80 С в течение 0,5-15 с последую- щим выделением целевого продукта
Приоритеты по признакам:
17.09.83при , , Y-оксогруппа ,
12.06.84при , или 3 Y-оксогруппа или атом водорода.
Клобетазол-17

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    1. Способ получения кортикоидных производных общей Формулы
    СК,С1
    к
    Ύ
    19
    1561827
    где А
    группа
    НО
    т = 0 или 1; η = 0,2 или 3;
    Υ - атом водорода или оксогруппа; К, — οί - или |3-метильная группа;
    Кг - С,-С4-алкил, если т=0, то
    п=0 и Υ-оксогруппа, а если т=1, то п=2 или 3,
    отличающийся тем, что соединение формулы
    сн^ои КГ У где А, Υ и К, имеют указанные зна· чения,
    подвергают взаимодействию с производным сложного ортоэфира общей формулы
    агО(с)т(сн2)пфк3)3
    о
    где ш, η и имеют указанные значения;
    1Ц - С,-С9-алкил, причем если
    т=0, то п=0, а если ш=1, то п=2 или 3,
    при комнатной температуре в течение
    3—7 ч в присутствии кислотного катализатора с получением соединения общей формулы
    20
    СН,-0 ок3 о 1 X И
    Дсн2}п(с)токг κι
    О
    Ύ
    где Α,Υ,η,ιη,Κ^,Κ.^ и имеют указанные значения, которое затем подверга ют гидролизу при 20 - 40°С в течение 1—6 ч с получением соединения
    *где А, Υ, Кг,т,п и имеют указанные значения, с последующим взаимодействием с производным сульфокислоты формулы 25 (К^ЙОР^О или К430г-Х,, где С,-С4~алкил или галоидзамещенный С4—С^—алкил, X, - атом галогена, при температуре от (-20)°С до комнатной температуры в течение 0,5-2 ч, в аро
    30 матическом или алифатическом амине при возможном добавлении галоидугле~ водорода с получением соответствующего сложного эфира сульфокислоты с последующим взаимодействием с дано
    35 ром ионов хлора в апротонном растворителе при температуре от комнатной до 80° С в течение 0,5-15 с последую•щим выделением целевого продукта· 'Приоритеты по признакам:
    40 17.09.83 при ш=0, п=0, Υ-оксогруппа,
    12.06.84 при га=1, п=2 илй 3 Υ-οκ согруппа или атом водорода.
    21
    1561827
    22
    ——— ‘ — — — —· — —* Соединения по Показатель Показатель К=А/В примерам противовоспалительной активности тимолитической активности (А) (В) Клобетазол-17- пропионат 1 1 1 2 3,0 0,018 167 4 1,3 0,048 27 6 0,74 0,24 3,1 8 0,51 0,092 5,5 12 1,3' 1,0 0,02,2 18 13 0,01 100 14 0,2 0,01 20 15 0,68 0,012 57 17 Сопос тавитель— 0,56 0,007 80 ный пример 1 1 0,53 0,29 1,8 Сопоставитель- ный пример 2 0,96 1,2 0,8 Бетаметаэон—17, 21—дипропионат 0,080 0,030 2,7
SU843792254A 1983-09-07 1984-09-06 Способ получени кортикоидных производных SU1561827A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58164772A JPS6056997A (ja) 1983-09-07 1983-09-07 新規な６−酸素化コルチコイド／７α−カ−ボネ−ト誘導体およびその製法
JP59120439A JPS611698A (ja) 1984-06-12 1984-06-12 新規なコルチコイド誘導体およびその製法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1561827A3 true SU1561827A3 (ru) 1990-04-30

Family

ID=26458022

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843792254A SU1561827A3 (ru) 1983-09-07 1984-09-06 Способ получени кортикоидных производных
SU874203674A SU1551250A3 (ru) 1983-09-07 1987-11-17 Способ получени производных кортикоидов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874203674A SU1551250A3 (ru) 1983-09-07 1987-11-17 Способ получени производных кортикоидов

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0136586B1 (ru)
AT (1) ATE41013T1 (ru)
AU (1) AU558725B2 (ru)
DD (3) DD229702A5 (ru)
DE (1) DE3476885D1 (ru)
DK (1) DK168631B1 (ru)
HU (2) HUT44040A (ru)
NO (1) NO843548L (ru)
SU (2) SU1561827A3 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4025342A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-13 Hoechst Ag In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
HU230492B1 (hu) 1996-05-01 2016-08-29 The Government Of The United States Of America Új progesztációt gátló szerként használható 21-helyzetben szubsztituált progeszteron-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, alkalmazásuk
US6900193B1 (en) 1996-05-01 2005-05-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518179B1 (de) * 1964-10-07 1970-01-02 Warner Lambert Pharmaceutical Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Acyloxy-20-keto-21-desoxy-steroiden
US3558675A (en) * 1969-06-30 1971-01-26 Merck & Co Inc Steroid carbonates and process
GB1440063A (en) * 1972-08-11 1976-06-23 Glaxo Lab Ltd 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids
DE2735110A1 (de) * 1977-08-04 1979-02-15 Hoechst Ag Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2817988A1 (de) * 1978-04-25 1979-11-08 Hoechst Ag Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung
DE3133082A1 (de) * 1981-08-18 1983-03-10 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue hydrocortison-derivate, ihre herstellung und verwendung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Djerassi, Steroids Reactions, San. Fr., 1963,ch. 10, p. 409. *

Also Published As

Publication number Publication date
DD232497A5 (de) 1986-01-29
DD229135A5 (de) 1985-10-30
HUT44040A (en) 1988-01-28
DK407384A (da) 1985-03-08
DK407384D0 (da) 1984-08-24
SU1551250A3 (ru) 1990-03-15
AU3231184A (en) 1985-03-14
EP0136586B1 (en) 1989-03-01
EP0136586A2 (en) 1985-04-10
AU558725B2 (en) 1987-02-05
HU201092B (en) 1990-09-28
EP0136586A3 (en) 1986-01-29
DD229702A5 (de) 1985-11-13
HUT37944A (en) 1986-03-28
ATE41013T1 (de) 1989-03-15
NO843548L (no) 1985-03-08
DE3476885D1 (en) 1989-04-06
DK168631B1 (da) 1994-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0000742A1 (de) Corticoid-17-Alkylcarbonate und Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
NO162506B (no) Anordning for loefte fisk.
DE2458164A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen verbindungen
SU1561827A3 (ru) Способ получени кортикоидных производных
DE3127989C2 (de) 20-Isocyano-3-methoxy-pregna-3,5,17(20)-trien, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung von 17alpha-Hydroxy-progesteron
CA2072053C (fr) Steroides 16-methyl substitue derives de la pregna 1,4-diene 3,20-dione, leur preparation, leur application a la preparation de steroides 16-methylene et nouveaux intermediaires
EP1501859A1 (de) 17a-FLUORALKYL-11BETA-BENZALDOXIM-STEROIDE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, DIESE STEROIDE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN
EP0201452B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Ethinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren
EP0058097B1 (fr) Nouveau procédé de préparation de 17alpha-hydroxy 17bêta-hydroxyacétyl stéroides et produits intermédiaires correspondants obtenus
CH645110A5 (de) Racemische oder optisch aktive oxyaminoeburnane sowie verfahren zu ihrer herstellung.
DE2033357B2 (de) Palmitoyl-propandiol-(13)-phosphorsäure-5-trimethylaminophenylester und Verfahren zu dessen Herstellung
DE2659048A1 (de) Neue inositphosphatid-derivate und verfahren zur herstellung dieser verbindungen
EP0007515B1 (de) 7a-Methyl-Östrogene und Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Weiterverarbeitung
DE2801415A1 (de) Neue in 11beta-stellung substituierte steroid-derivate sowie deren herstellungsverfahren
WO1996028462A1 (de) 17-difluormethylen-estratriene
JPS615093A (ja) 新規な２１位シアノ化コルチコイド誘導体およびその製法
DE2749104C2 (de) Verfahren zur Herstellung von δ↑15↑ -Steroiden
Baer et al. ASYMMETRICALLY SUBSTITUTED MIXED ACID TRIGLYCERIDES: ACYL DERIVATIVES OF l-α-MONOMESYLIN AND d-α, β-DIMESYLIN
KR820002232B1 (ko) 트리암시놀론 아세토니드 에스테르의 제조방법
DE1618815B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Oxogona-4,9,11-trienen
AT233184B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-Δ<1,4>-steroiden
AT240536B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pregnadienverbindungen
CH656621A5 (de) Verfahren zur herstellung von phosphorylcholinglycerin-verbindungen.
BE634550A (ru)
JPS6222999B2 (ru)