CS197245B2 - Method of producing novel 2-brom-6-beta,9alpha-difluor-pregna-1,4-diene-3,20 diones or 17,21-esters,17-21-alkylorthoesters or 17,21-cyclic acetals or ketals thereof - Google Patents
Method of producing novel 2-brom-6-beta,9alpha-difluor-pregna-1,4-diene-3,20 diones or 17,21-esters,17-21-alkylorthoesters or 17,21-cyclic acetals or ketals thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS197245B2 CS197245B2 CS751199A CS119975A CS197245B2 CS 197245 B2 CS197245 B2 CS 197245B2 CS 751199 A CS751199 A CS 751199A CS 119975 A CS119975 A CS 119975A CS 197245 B2 CS197245 B2 CS 197245B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dione
- bromo
- pregna
- diene
- trihydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 69
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 151
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 143
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 138
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 142
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 83
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 70
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 37
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 15
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 10
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 7
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical group ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 3
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxypentane Chemical compound CCCCC(OC)(OC)OC XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1(Br)NC(=O)NC1=O MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-BJUDXGSMSA-N (6Li)Lithium Chemical compound [6Li] WHXSMMKQMYFTQS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQVYMXCRDHDTTH-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)pyridin-2-yl]pyridine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=NC(C=2N=CC=C(CP(=O)(OCC)OCC)C=2)=C1 OQVYMXCRDHDTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001530105 Anax Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150046236 CNR1 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N Delta(1)-progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 241001602730 Monza Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- XYAUIVRRMJYYHR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)CO XYAUIVRRMJYYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N benzene;cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1=CC=CC=C1 WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- NLCIYDBRSJQKTO-UHFFFAOYSA-N chloroform;cyclohexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl.C1CCCCC1 NLCIYDBRSJQKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940102253 isopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-IGMARMGPSA-N lithium-7 atom Chemical compound [7Li] WHXSMMKQMYFTQS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008250 pharmaceutical cream Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ČESKOSLOVENSKÁ SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (19) POPIS VYNALEZU K PATENTU 197245 (11) (B2) (22) Přihlášeno 24 02 75(21) (PV 1199-75) (51) Int. Cl.3 C 07 J 5/00 // A 61 K 31/57 (32) (31) (33) Právo přednosti od 27 02 74(8928/74) Velká Británie (40) Zveřejněno 31 07 79 ÚŘAD PRO VYNÁLEZY A OBJEVY (45) Vydáno 15 05 83 (72)
Autor vynálezu RIVA MARIO, MONZA (Milán) a TOSCANO LUCIANO, MILÁN(Itálie) (73)
Majitel patentu PIERREL S.p.A., MILÁN (Itálie) (54) Způsob výroby nových 2-brom-6/3,9a-dífluor-pregna-l,4-dien- -3,20-dionů nebo jejich 17,21-esterů, 17,21-alkylorthoesterů nebo 17,21--cyklických acetalů nebo ketalů 1
Vynález se týká způsobu výroby nových 2--brom-6jS,9a-difluor-pregna-l,4-dien-3,20-di-onů nebo jejich 17,21-esterů, 17,21-alkyl-orthoesterů nebo 17,21-cyklických acetalůnebo ketalů, které mají významnou protizá-nětlivou účinnost.
Je známo mnoho steroidů, které při míst-ní a/nebo systemické aplikaci vykazují pro-tizánětlivou účinnost, a některé z nich majídokonce velmi dobrou protizánětlivou účin-nost. Všechny však naneštěstí vyvolávají ne-žádoucí vedlejší účinky. Mohou například unemocného, kterému byly podány, porušitrovnováhu minerálních látek, například sní-žit hladinu draslíku a/nebo sodíku, a mo-hou nepříznivě působit na funkci ledvin. Jetedy třeba podávat je opatrně. Úkolem vynálezu bylo připravit nové ste-roidy, které by měly významnou protizánět-livou účinnost, tj. vyšší než je účinnost vět-šiny známých steroidů, a které by měly vel-mi malé nebo žádné vedlejší účinky při vy-jádření v absolutních hodnotách, zvláště pakpři vyjádření ve formě tiherapeutického in-dexu, tj. poměru účinné dávky, která jest po-třebná k dosažení žádaného protizánětlivé-ho účinku, k minimální dávce, která vyvolánežádoucí vedlejší účinky.
Bylo zjištěno, že 2-brom-6j3,9a-difluor-preg- na-l,4-dien-3,20-diony mají vysokou protizá- 1 nětlivou účinnost a nemají žádné, nebo jenminimální nežádoucí vedlejší účinky zná-mých steroidních sloučenin.
Předmětem vynálezu jest způsob výrobyuvedených nových 2-brom-6/3,9a-difluor--pregna-l,4-dien-3,20-dionů nebo jejich 17,-21-esterů, 17,21-alkylorthoesterů nebo 17,21--cyklických acetalů nebo ketalů, obecnéhovzorce A
CH.OGL
I
v němž Q buď znamenají jednotlivě atom vodíku,nebo acylový zbytek se 2 až 12 atomy uhlí-ku, nebo obě skupiny OQ tvoří spolu cyk-lický ketal se 2 až 12 atomy uhlíku, acetalse 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkylorthoes-ter se 2 až 12 atomy uhlíku, R znamená atom vodíku nebo skupinu a- 197245 197245 -OQ, v níž Q má shora uvedený význam, afarmaceuticky vhodných solí nebo esterůsloučenin obecného vzorce A, v nichž Q zna-mená zbytek karboxylové kyseliny se 2 až 12atomy uhlíku nebo organické kyseliny.
Jako farmaceuticky vhodné soli přicházejív úvahu především ve vodě rozpustné soli,výhodně soli s alkalickým kovem, napříkladse sodíkem nebo draslíkem. Výhodné esteryJsou estery obsahující alifatickou, arylovou,arylalifatickou nebo cykloalifatickou skupi-nu.
Typickými zástupci alifatických skupin po-užitelných podle vynálezu k esterifikaci di-karboxylové acylové skupiny jsou alkyly,zvláště alkyly obsahující 1 až 7 atomů uhlí-ku, a alkenyly. Zvláště výhodné jsou alkylo-vé skupiny obsahující maximálně 4 atomyuhlíku, obzvláště methyl, ethyl a propyl.Vhodné cykloalifatické skupiny jsou podlevynálezu cykloalkylové skupiny obsahující5 až 8 atomů uhlíku, například cyklopentyla cyklohexyl. Typické arylalifatické skupinyjsou fenylalkylové skupiny, jejichž alkylováčást má shora uvedený význam, napříkladbenzyl. Typické arylové skupiny obsahují fe-nyl, například nesubstituovaný fenyl.
Je-li Q ve shora uvedeném obecném vzor-ci A acyl, představuje OQ esterový zbytek,ve kterém Q může být zbytkem anorganickékyseliny, například kyseliny sírové nebo fos-forečné, nebo zbytkem organické kyseliny,například kyseliny sulfonové nebo karboxy-lové, včetně alifatických, alicyklických, a-romatických, arylalifatických a heterocyk-lických karboxylových kyselin a včetně tihio-karboxylových kyselin a aminokarboxylovýchkyselin. Jako vhodných karboxylových kyse-lin lze například použít kyseliny mravenčí,kyseliny octové, kyseliny chloroctové, kyse-liny trifluoroctové, kyseliny propionové, ky-seliny máselné, kyseliny valerové, kyselinytrimethyloctové, kyseliny diethyloctové, ky-seliny kapronové, kyseliny krotonové, kyse-liny enanthové, kyseliny kaprylové, kyselinykaprinové, kyseliny palmitové, kyseliny un-dekanové, kyseliny undecylenové, kyselinyšťavelové, kyseliny jantarové, kyseliny glu-tarové, kyseliny pimelové, kyseliny vinné,kyseliny maleinové, kyseliny mléčné, kyseli-ny karbamové, glycinu, alkoxykarboxylo-vých kyselin, kyseliny hexahydrobenzoové,kyselin cyklopentylpropionových, kyselinycyklohexyloctové, kyselin cykloihexylmásel-ných, kyseliny benzoové, kyseliny ftalové,kyseliny fenyloctové, kyselin fenylpropiono-vých, kyseliny furan-2-karboxylové, kyselinynikotinové a kyseliny isonikotinové. Výhod-nými sulfonovými kyselinami jsou kyselinamethansulfonová a kyselina toluensulfonová.
Obzvláště výhodnými acylovými zbytkyjsou zbytky odvozené od kyseliny octové, ky-seliny trimethyloctové, kyseliny propinové,kyseliny (3-fenylpropionové, kyseliny a-fenyl-propionové, kyseliny valerové a od dikarbo-xylových kyselin, například od kyseliny jan-tarové, Často je výhodné, když v poloze 21 je sku-pinou Q shora uvedená acylová skupina,zvláště shora uvedená výhodná karboxylovákyselina, neboť 21-estery mají obzvláště dob-rou biologickou účinnost. V polohách 16,17 nebo 17,21 steroidu o-becného vzorce A může být vytvořen jakýko-liv běžný cyklický ketal nebo cyklický ace-tal, výhodně acetonid nebo 17,21-me tíhy len-dioxyderivát. Vhodnými cyklickými ortho-estery, které mohou být vytvořeny v těchtopolohách, jsou například 17,21-methylortho-acetát, 17,21-ethylorthopropionát, 17,21-me-thylorthobenzoát a 17,21-methylorthovalerát. Výhodnou skupinu sloučenin podle vyná-lezu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce A,ve kterém R značí atom vodíku nebo skupi-nu a-OQ.
Obecný způsob výroby pregna-l,4-dien-3,-20-dionů jest dobře známý. Rovněž známýje způsob výroby některých 2-bromsteroidůa způsobu výroby 6-a-fluorsteroidů. V litera-tuře je popsáno i několik způsobů přípravy6-,3-fluorsteroidů, ale zdá se, že se obecněpředpokládá, že z farmaceutického hlediskajsou 6-/3-fluorsteroidy méně účinné než 6-a--fluorsteroidy. Kombinace 2-brom- a Q-β--fluorsubstituentu v pregna-l,4-dien-3,20-dio-nech je nová a vede k látkám s významnouprotizánětlivou účinností, které mají, jak by-lo již uvedeno výše, malé nebo zanedbatelnévedlejší účinky.
Nové steroidy obecného vzorce A mají vý-znamnou protizánětlivou účinnost. Tato ú-činnost se projevuje při běžném způsobu ap-likace, například při lokální nebo systemic-ké aplikaci. Některé sloučeniny dávají lepšívýsledky při lokální aplikaci a jiné při sy-stemickš aplikaci, zejména jsou-li apliková-ny orálně. Vzhledem k velmi vysoké účin-nosti výhodných sloučenin podle vynálezulze je používat v nižších dávkách, než je ob-vyklé u známých protizánětlivě účinných ste-roidů; avšak i při obvyklém dávkování ma-jí sloučeniny podle vynálezu mnohem nižší,a obvykle nemají žádné, vedlejší účinky vesrovnání se známými protizánětlivě účinný-mi steroidy.
Nových steroidů podle vynálezu lze použítk léčení nejrůznějších zánětlivých onemoc-nění, například k léčení zánětlivých stavůkůže, očí a uší u lidí a domácích zvířat, kekontaktnímu léčení dermatitid a jiných a-lergických reakcí, a mají rovněž významnouúčinnost proti revmatické artritidě.
Therapeutické přípravky podle vynálezuobsahují jako účinnou látku steroid obecné-ho vzorce A a farmaceuticky vhodný kapal-ný nebo pevný nosič. V uvedených příprav-cích lze použít jakékoliv terapeuticky vhod-né a účinné koncentrace sloučeniny podlevynálezu. Podle zvoleného způsobu podávánílze vyrobit jakoukoliv vhodnou formu pří-pravku. Pro orální aplikaci jsou vihdnými for-mami therapeutických přípravků napříkladpilulky, tablety, tobolky, roztoky, sirupy ne-bo elixíry, pro injekční aplikaci kapalné for- 197245 5 my analogická známým injekčním příprav-kům z přirozených a syntetických kortiko-steroidních hormonů, a pro lokální aplikacinapříklad masti, krémy a lotiony. Léčivé přípravky mohou rovněž obsaho-vat společně působící antibiotika, germicidya další látky, které tvoří výhodné kombina-ce se sloučeninami podle vynálezu.
Lokální protizánětlivá činnost sloučeninpodle vynálezu byla testována na krysách sgranulomem vyvolaným papírovou peletkou,přičemž byly testované sloučeniny podává-ny přímo v peletce. Všechny nové steroidy obecného vzorce Avykázaly význačnou protizánětlivou účin-nost bez nežádoucích vedlejších účinků nabrzlík a na přírůstky tělesné hmotnosti, a toi ve velmi vysokých koncentracích (40 mik-rogramů/peletka).
Nejúčinnější sloučeniny obecného vzorceA inhibují granulom vyvolaný papírovou pe-letkou již v dávce 0,002 až 0,1 mikrogramůZ/peletku, zatímco Fluocinolon-16,17-acetonidvyvolává tentýž účinek až v dávce 0,5 až 2mikrogramy/peletku. Jiné sloučeniny podlevynálezu jsou účinné v dávkách v rozmezíod 0,1 do 2 mikrogramů/peletku, zatímco Be-tamethazon-17-valerát jest účinný až v dáv-ce 5 až 20 mikrogramů/peletku. Některé dal-ší sloučeniny podle vynálezu jsou účinné vdávkách vyšších než 2 mikrogramy/peletku;I-Iydrokortison-acetát vykazuje tutéž aktivi-tu v dávce asi 100 až 200 mikrogramů/pelet-ku.
Systemický protizánětlivý účinek byl hod-nocen na krysách s granulomem vyvolanýmpapírovou, peletkou, přičemž testované slou-čeniny byly podávány orálně po dobu 8 dnů.Nejúčinnější sloučeniny obecného vzorce Abyly účinné v dávkách v rozmezí od 0,01 do0,1 mg/kg tělesné hmotnosti krysy. Za stej-ných experimentálních podmínek vykázal Be-tamethazon (alkohol nebo fosfát] účinnostv dávkách asi 0,05 až 0,1 mg/kg, zatímcoHydrokortison-acetát a Methylprednisolonbyly účinné až v dávkách v rozmezí od 10do 50 mg/kg. Většina sloučenin podle vyná-lezu neměla v tomto testu inhibiční účinekna hmotnost ledvin a jejich thymolytická ú-činnost, respektive jejich účinek na snižo-vání tělesné hmotnosti byly nižší než uvede-né účinky nejúčinnějších již zámých steroi-dů.
Podstata výroby nových 2-brom-6(3,9a-di-fluorpregna-l,4-dien-3,20-dionu nebo jeho 17,-21-estorů, 17,21-alkylorthoesterů nebo 17,21--cyklických acetalů nebo ketalů způsobempodle vynálezu je v tom, že se 2-brom-6/J--f luor-17,21-dihydroxy-pregna-l,4,9 (11) --trien-3,20-dion-17,21-diester, 17,21-alkylor-thoester nebo 17,21-cyklický acetal nebo ke-tal obecného vzorce B
S CMOGL· I *
v němž
Q a R mají shora uvedený význam, uvedev reakci s kyselinou bromnou za vzniku 2,9--dibrom-6jS-fluor-ll^,17,21-trihydroxy-preg-na-l,4-dlen-3,20-dion-17,21-diesteru, 17,21--alkylorthoesteru nebo 17,21-cyklického ace-talu nebo ketalu obecného vzorce C CHJJQ,
I Z
v němž
Q a R mají shora uvedený význam, načežse sloučenina obecného vzorce C, v němž Qznačí zbytek karboxylové kyseliny se 2 až12 atomy uhlíku nebo zbytek anorganickékyseliny, popřípadě převede na farmaceutic-ky vhodné soli nebo estery, na sloučeninuvzorce C se potom působí roztokem uhličita-nu alkalického kovu za vzniku 9,11-epoxidu2-brom-6/?-fluor-9/3,ll/S-oxid-17,21-dihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dionu a jeho 17,21-di-esteru, 17,21-alkylorthoesteru nebo 17,21--cyklického acetalu nebo ketalu, obecnéhovzorce D
v němž Q a R mají shora uvedený význam, načežse sloučenina obecného vzorce D nechá rea-govat s fluorovodíkem za vzniku 2-brom-6/3,-9«-difluOr-rií>,17,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,2O-dionu a jeho 17,21-diesteru, 17,21- 197245
-alkylorthoesteru nebo 17,21-cyklického ace-talu nebo ketalu, obecného vzorce F
v němž Q a R mají shora uvedený význam, načežse sloučenina vzorce F, v níž Q značí zby-tek karboxylové kyseliny se 2 až 12 atomy uhlíku nebo zbytek anorganické kyseliny,popřípadě převede na farmaceuticky vhodnésoli nebo estery.
Shora uvedenou 16,17-nenasycenou slou-čeninu, potřebnou jako výchozí látku propřípravu 16,17-dihydroxysloučeniny, lze vy-robit dehydratací příslušné 17-hydroxyslou-čeniny níže uvedeného obecného vzorce XI,ve kterém R3 značí atom vodíku, takže veš-keré shora uvedené způsoby 1 až 7 lze pro-vést za použití 9,11-nenasycené sloučeninyobecného vzorce VIII (viz níže), ve kterémR3 značí atom vodíku nebo methyl, jako vý-chozí látky. Na schématu 1 jsou uvedeny re-akce vhodné pro výrobu sloučenin obecné-ho vzorce VIII za použití známé výchozísloučeniny obecného vzorce I.
Schéma 1
V dalším je blíže popsán vhodný způsobprovádění jednotlivých reakčních stupňůznázorněných na schématu 1. Známá výchozílátka, ll«,17a,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20--dion-21-acetát (Ij, nebo jeho známý 16«- ne-bo 16/2-analog, se nejprve převede na 3-ke-tal (II j. jako ketalisačního činidla se výhod-ně použije ethylenglykolu v přítomnosti ky-seliny p-toluensulfonové nebo hydrochlori-du pyridinu. Tvorba ketalu jest doprovázenaposunem dvojné vazby z polohy 4,5 do po-lohy 5,6.
Epoxidací 5(6 j-dvojné vazby sloučeniny IIper kyselinou (kyselinou perbenzoovou, ky-selinou monoperítalovou nebo jiným zná-mým epoxidačním činidlem) se získá pří-slušný 5a,6/J-epoxid (III). Při uvedené epoxi-daci vznikne směs «- a jff-epoxidu, kterou lzerozdělit krystalisací. Pro další reakční stu-peň se použije α-epoxidu III; v tomto stup-ni se lla,17a,21-trihydroxy-3,3-ethylendioxy-5a,6a-oxido-pregnan-20-on-21-acetát (III) ne-chá reagovat s kyselinou fluorovodíkovou,přičemž se epoxidový kruh otevře za vzni- 197245 10 ku odpovídající 6/M:luor-5a,lla,17a,21-te- trahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetátu (IV). Následuje pufrovaná bromace sloučeniny IVkterá se zastaví na 2a-brom-6(3'-fluor-5a)llia,-17a,21-tetrahydroxypregnan-3,20-dion-21--acetátu (V).
Adicí methansulfonylchloridu na sloučeni-nu V vznikne 2a-brom-6/f-fluor-5a,llřz,17«,-21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-ll-mesy-lát-21-acetát (VI). Působením acetanhydridu a kyseliny chlo-risté na mesylát VI se získá 2a-brom-6/?--fluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxy-pregnan--3,20-dion-ll-mesylát-5,17,21-triacetát (VII),který se bromací v kyselině octové v přítom-nosti octanu draselného nebo sodného jakobase převede na 2,2-dibrom-6(3-fluor-lla,17'o:-21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-ll-me-sylát-17,21-diacetát (VII bis). Působením některých halogenidů kovů,zvláště chloridu a bromidu lithného v dime-thylformamidu za zahřívání se sloučeninaVII dehydrobromuje na odpovídající trienVIII, 2-brom-6/l-fluor-17a,21-dihydroxy--pregna-1,4,9 (11) -trien-3,20-dion-17,21-diace- tát. Místo dimethylformamidu se může po-užít jiných rozpouštědel amidické povahy,například dimethylacetamidu nebo N-for-mylpiperidinu. Modifikovaný způsob spočíváv použití přebytečného uhličitanu lithného vdimethylformamidu.
Zvláště důležitým stupněm v uvedenémreakčním schématu je příprava sloučeninyvzorce V. Příslušné 2a-sloučeniny se podlevynálezu připraví bromací sloučenin obec-ného vzorce IV, jakož i bromací odpovídají-cích 11 a/nebo 17-esterů a/nebo 21-hydroxy-derivátů. Zdá se, že se zavedením bromu do2a-polohy v tomto stupni fixuje 6/3-fluorsku-pina, takže je během následujících reakcína molekule steroidu stálá.
Sloučeniny obecného vzorce V, a rovněž11 a/nebo 17-estery a/nebo 21-hydroxyderi-váty jsou nové sloučeniny; novými sloučeni-nami jsou rovněž všechny sloučeniny obec-ných vzorců II až VIII včetně.
Vhodné způsoby provádění shora uvede-ných postupů 1 až 7 podle vynálezu jsou zná-zorněny v reakčním schématu 2. 197245
Schéma 2 CH.OAo CH.OAc, CH.OAa l ** i *- |- *·
CO CO CO
197245 11
Reakcí sloučeniny VIII s kyselinou brom-nou se připraví příslušná 9a-bromsloučeni-na IX. Nechá-li se tato 9a-bromsloučeninareagovat s uhličitanem draselným v acetonu,vznikne 9/J,ll/3-oxtdosloučenina X. Reakcí po-sléze uvedené sloučeniny s kyselinou fluoro-vodíkovou se získá 2-brom-6(3,9a-difluor-ll(3,-17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetát (XI, Ri = Rz OCOCH3), kterýse hydrolysou převede na odpovídající vol-ný alkohol Xla (XI, Rt = R2 = OH). Podobnýmzpůsobem, reakcí sloučeniny X s kyselinouchlorovodíkovou, se připraví ll-hydr,oxy-9a--chloranalog. Uvedená reakce s kyselinouchlorovodíkovou je zvláště vhodná, značí-liR3 methyl.
Stabilní konfigurace atomu fluoru v polo-ze 6/Ϊ sloučeniny XI (Ri = R2=OCOCH3) vy-plývá z následujících pozorování. Při pokusech o isomerisaci 2-brom-6(3,9a--fluor-lliw,17ia,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien--3,20-dion-17,21-diacetátu (XI, Rl = R2 =— OCOCH3) bezvodým chlorovodíkem v chlo-roformu při 0 °'C po dobu 2 hodin se neměni-la křivka optické rotační disperse surovéhoproduktu. Po překrystalisování tohoto pro-duktu se získala čistá látka, která byla vevšech ohledech identická s výchozím vzor-kem XI (Rt = R2=OCOCH3).
Reakcí sloučeniny X s kyselinou chloro-vodíkovou se získá 2-brom-6j?-fluor-9a-chlor--11(3,17a,21-trihydr oxy-pregna-1,4-dien--3,20-dion-17,21-diacetát (XIII).
Nechá-li se trien VIII reagovat s N-chlor-sukcinimidem, získá se 2-brom-6(3'-fluor-9a,-ll/3-dichlor-17ia,21-dihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dionu-17,21-diacetát (XII, Ri == R2 = OCOCH3), který hydrolysou poskytnepříslušný volný alkohol Xlla (XII, Ri = R2 —= OH).
Podobně reakcí trienu VIII s N-bromsukci-nimidem vznikne odpovídající 9a,llj3-dibrom-sloučenina XII, zvláště když R3 představujemethyl.
Nechá-li se sloučenina XI (ve které Ri == Rz=OCOCH3 a R3=H) reagovat s octanemdraselným v horkém dimethylformamidu, zís-ká se 2-brom-6j3,,9a-difluor-ll(3,21-dihydro-xy-pregna-l,4,16-trien-21-acetát (XI, bis,Ri = OCOCH3). Oxidací sloučeniny XI bis(Ri = O'COCH3) manganistanem draselnýmvznikne 2-brom-6(3,9a-difluor-ll(3,16a,17a,21--tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21--acetát (XVII, Ri = OCOCH3), který hydroly-sou poskytne odpovídající volný alkoholXVIIa (XVII, Rt=OH).
Esterifikace hydroxylové funkce v poloze21 se účelně provádí anihydridem nižší mast-né kyseliny, například acetanhydridem, nebovýhodně chloridem nižší alifatické kyseliny,například acetylchloridem, v přítomnosti py-ridinu, který současně slouží jako rozpouš-tědlo; 17ia-Estery s připraví reakcí odpovída-jících 17a,21-diolů s nižšími alifatickými or-thoestery v přítomnosti kyselého katalyzáto-ru a následující kyselou hydrolysou vzniklé- 12 ho 17a,21-orthoesteru (směs dvou epimer-ních orthoesterů).
Esíerifikací hydroxylové funkce v poloze21 lze rovněž provést přeesterifikací přísluš-ných 17a-esterů.
Reakcí 17a,21-diolů s 2,2-dimethoxypropa-nem v přítomnosti kyseliny p-toluensulfono-vé se získají 17,21-acetonidy.
Reakcí sloučeniny XVII s acetonem a kyseli-nou perchloroctovou vznikají 16,17-acetoni-dy XIX.
Esterifikace hydroxylové skupiny v poloze16 sloučeniny XVII se provádí anhydridemnižší mastné kyseliny v přítomnosti pyridi-nu, který slouží současně jako rozpouštědlo. Níže se uvádí zvláště výhodné sloučeninypodle vynálezu a pro přehlednost na tomtomístě a v příkladech provedení za každousloučeninou číslo, které odpovídá číslu obec-ného vzorce ve schématech 1 a 2. Vzhledemk velkému počtu popisných údajů potřeb-ných pro sloučeniny obecného vzorce XI sepoužívá dvou systémů nomenklatury. Slouče-niny, ve kterých R3 značí atom vodíku nebohydroxylovou skupinu jsou číslovány shodněs číslováním vzorců uvedených ve schéma-tech 1 a 2. Sloučeniny, ve kterých R3 značía- nebo /3-methyl mají odlišný způsob číslo-vání, ve kterém číslo 10 odpovídá obecnémuvzorci IX, číslo 11 odpovídá vzorci X a číslo12 vzorcům XI, XII a XIII. Výhodné sloučeniny podle vynálezu: 2,9-dibrom-61d-fluor-ll/?,17a,21-tri-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17,21-diacetát (IX), 2-brom-613,9a-difluor-lli3,17a,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17,21-diacetát (XI), 2-brom-6J3,9a-difluor-ll(3,17a,21-trihyd-r oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Xla), 2-brom-6(3,9a-difluor-ll(3,17a,21-trihyd-r oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion--17,21-acetonid (Xlb), 2-brom-6(3,9a-difluor-ll(3,r7a,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--21-acetát [XIc), 2-brom-6(3,9a-difluor-ll^,17K,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--21-propionát (Xldt), 2-brom-6j3,9a-difluor-ll(3l,17a,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--21-valerát (Xle), 2-brom-6/3,9a-difluor-lll3',17a,21-trihyd- roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion- . -21-pivalát (Xlf), 2-brom-6j3,9a-difluor-ll(3,17a,21-trihyd- 1 97 245 13 roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--21-terc.butylacetát (Xlg), 2-brom-6já,9«-difluor-ll/S,17a,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--21-enanthát (Xlh), 2-brom-61d,9a-difluor-ll/í,l7a,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--21-benzoát {Xlij, 2-brom-6íí, 9a-difluor-ll/í, 17·α, 21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17-valerát (XII), 2-brom-6/3,9a-difluor-ll/Ž,17a,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-díon--17-valerát-21-acetát (Xlm), 2-brom-6^,9a-difluor-ll/?,17a,21-trihyd-roxy-pregna-l,4'dien-3,20-dion--17-acetát (Xln), 2-brom-6/3,9a-dif luor-ll^,17a, 21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17-acetát-21-valerát (XIo), 2-brom-6j3,9a-difluor-llj3,17a,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17-propionát (XIp), 2-brom-6/?,9a-difluor-ll/3',17«,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17-benzoát (Xlq), 2-brom-6^-fluor-9a,ll^-dichlor-17a,21- -dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20- -dion-17,21-diacetát (XIII) 2-brom-6/y-fluor-9a,llj3-dichlor-17a,21- -dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20- -dion (Xlla), 2-brom-6(í-fluor-9a,ll^-dichlor-17«,21--dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17-acetát (XHb), 2-brom-6^Huor-9a,ll«-dichlor-17«,21--dih’ydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-21-acetát (XIIc), 2-brom-6/?,9a-difluor-ll/3,16a,17a,21--tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-21-acetát (XVII), 2-brom-6/?,9a-difluor-ll/?,16a,17a,21--tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion (XVIIa), 14 2-brom-6/í,9a-difluor-ll/S,l&a,r7a,21- -tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20- -dion-16,17-acetonid (XlXa), 2-brom-6/?-fluor-9a-chlor-lljS,17flf,21- -trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20- -dion-17,21-diacetát (XIII), 16a-methyl-2,9a-dibrom-6/?-fluor- -ll(3,17a,21-trithydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion-17,21-diacetát (10a), 16j3-meťhyl-2,9w-dibrom-6/í-fluor- -ll(3,17«,21-trihydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion-17,21-diacetát (10b), 16a-methyl-2-brom-B(S,9a-difluor- -ll(5,17itf,21-trihydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion-17,21-diacetát (12a), 16^-methyl-2-brom-6/3‘,9a-dlfluor- -ll1S,17a,21-trilhydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion-17,21-diacetát (12b), 16a-methyl-2-brom-6/3-fluor-9a-chlor- -ll|S,17a,21-tritiydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion-17,21'dlacetát (12c), 16/?-methyl-2-brom-6j3-fluior-9a-chlor- -ll(3,17ia,21-trihydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion-17,21-diacetát (12d), 16a-methyl-2-brom-6(?-fluor-9a,16f3--dichlor-17a,21-dihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17,21-diacetát (12e), 16(S-methyl-2-brom-6J3-fluor-9a‘,ll/S-di- cfolor-17a,21-diJhydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion-17,21-diacetát (12f), 16a-methyl-2-brom-6/3,9a,-difluor- -ll/?,17i«,21-trihydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion (12g), 16jS-methyl-2-brom-6/S,9a-difluor- -ll<3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion (124i), lBa-meťhyl^-brom-OjS-fluor-gce.ll/J-di- chlor-17«,21-dihydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion (121), 16ifl-methyl-2-broin-8/3-fluor-9a',llJS-di· chlor-17«,21-dihydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion (12)), 16a-methyl-2-brom-6/í,9a-difluor- -ll(3,17w,21-trihydroxy-pregna-l,4- -dlen-3,20-dion-21-acetát (12k), 16^-methyl-2-brom-6/?,9a-difluor- -ll|3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion-21-acetát (121), 16a-methyl-2-brom-6j3,9«-difluor--ll/3,17of,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20'-dion-21-propionát {12m), 2-brom-6(J,9a-difluor-ll/J,16«,17«,21--tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--díon-16,21-diacetát (XVIII), 2-brom-6/?,9a-difluor-ll1«,16a,17a,21- -tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20- -dion-16,17-acetonid-21-acetát (XIX) 197245 15 16/2-methyI-2-brom-60,9«-difIuor--llj3,17te,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-21-propionát (12n), 16a-methyl-2-brom-6/3-fluor-9a,ll/3-di-chlor-17o!',21-dihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-21-acetát (12o), lb^-methyl^-brom-b^-fluor-bajl^-di-chlor-17«,21-dihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-21-acetát (12p), 16a-methyl-2-brom-6jS,9a-difluor--ll/íí,17ia,2l-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17-valerát (12 q), 16a-methyl-2-brom-6|3,9a-difluor--ll/3,17ia,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17-acetát (12r), 16/3-methyl-2-brom-6/3,9a-difluor--llí3,17ia,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17-valerát (12s), 16/3-metihyl-2-brom-6j3,9a-difluor--Ilj3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17-acetát (121), 16tf-methyl-2-brom-6(3-fluor-9a,ll/2-di-chlor-17cř,21-dihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17-acetát (12u), íe/S-methyl-Z-brom-B/S-fluor-Ůcqll/í-di-chlor-17«,21-djhydfoxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17-acetát (12v), 16a-methyl-2-brom-6/3,9a-difluor--ll/3,17:a,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17,21-acetonid (12w), 16/3-methyl-2-brom-60,9a-difluor--ll(3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17,21-acetonid (12z), 16a-methyl-2-brom-b(3,9a-difluor--ll/3,17w,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-21-valerát (12aa), 16^methyl-2-brom-6/3,9a-difluor--ll|3,17«,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-21-valerát (12ab), 16a-methyl-2-brom-6j3,9a-difluor--ll/3,17ia,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-21-pivalát (12ac), 16/3-methyl-2-brom-6/3,9a-difluor--ll(3,17«,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-21-pivalát (12ad), 16a-methyl-2-brom-6j3,9a-difluor--ll/3',17a,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-21-benzoát (12ae j, 16/3-methyl-2-brom-6(3,9a-difluor- -ll1S‘,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion-21-benzoát (12af), 16 16a-methyl-2-brom-6j3,9a-difluor--llj3,17a,21-triihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17-propionát (12ag) a 16a-methyl-2-brom-6/3,9a-difluor--llj3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17-benzoát (12ah).
Pro lokální aplikaci jsou zvláště vhodnésloučeniny obecných vzorců XI a Xld, Xle,Xlf, Xli, Xlm, XIp a Xlq a sloučeniny 12k, 12i a12o. Pro systemickou aplikaci, a rovněž prosystemickou i lokální aplikaci, se zvláštěhodí sloučeniny obecných vzorců Xla, XIc,Xle, XIX, 12g a 12k; pro systemickou aplikacije rovněž velmi vhodná sloučenina obecnéhovzorce Xln. Obzvláště výhodná sloučeninypodle vynálezu jsou sloučeniny obecnéhovzorce XI a Xla.
Způsob podle vynálezu jest blíže objasněnv dále uvedených příkladech provedení. Vpříkladech uváděná obchodní označení zna-čí produkty tohoto složení: CELÍTE je produkt na bázi rozsivkové ze-miny (křemeliny), FLORISIL je výrobek na bázi křemičitanůhorečnatých (100 : 200 ok), POLYSORBÁT 60 je polyoxyethylen-20-sor-bitan-monostearát, POLYSORBÁT 8.0 a TWEEN 80 značí poly-oxyethylen-20-sorbltan-monooleát, CARBOPOL 934 značí ve vodě rozpustnoupryskyřici tvořenou karboxyvinylovými poly-mery, se střední číselnou molekulovou hmot-ností 2 až 3 . 106, EMULGIN C-700 je cetostearylalkohol kon-denzovaný s 10 ml ethylenoxidu. Příklad 1
Směs 8 g lla,17a,21-trihydroxy-preg-4-en--3,20-dion-21-acetátu (I), 200 ml benzenu, 80mililitrů ethylenglykolu a 4,8 g hydrochlori-du pyridinu se zahřívá za míchání 8 hodink varu za oddestilovávání a oddělování vzni-kající vody v odlučovači. Po skončení reakcese přidá 200 ml 5% vodného roztoku hydro-genuhličitanu sodného a směs se zahustí ažse začnou objevovat krystalky a pak se na-lije do studené vody. Vyloučená sraženinase odfiltruje, promyje vodou do neutrálníreakce a vysuší. Po překrystalisování pro-duktu ze směsi chloroformu s ethyletheremse získá 6 g lla,17a,21-trihydroxy-3,3-ethy-lendioxy-pregn-5-en-20-on-21-acetátu (II). IČ (KBr) (infračervené spektrum v KBr tab- letě): 3565, 3540, 3450 (široký), 1755, 1730, 1220 cm-1. 17 197245
Analysa: pro C25H36O7 vypočteno: 66,94 % C, 8,09 % H, nalezeno: 67,07 % C, 8,15 % H. Příklad 2 K roztoku 6 g lla,17a,21-trihydroxy-3,3--ethylendioxy-pregn-5-en-20-on-21-acetátu (II) v chloroformu (200 ml) se při teplotě—30 °C, během 1,5 hodiny, přikape roztokkyseliny monoperftalové (8 g) v etheru (60mililitrů). Reakční směs se udržuje 3 hodinyna teplotě —30 °C a pak se promyje 5% vod-ným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhodo ztráty kyselé reakce. Organický podíl sepak promyje vodou, vysuší a rozpouštědlase oddestilují. Odparek poskytne po překry-stalisování z methanolu 4,5 g lla,17of,21-tri-hydroxy-3,3-ethylendioxy-5a,6a-oxido-preg-nan-20-on-21-acetátu (III). IČ (KBr): 3585, 3540, 3485 (široký), 1760, 1732, 1230 cm-1.
Analysa: pro C25H36O8: vypočteno: 64,63 % C, 7,81 % H, nalezeno: 64,78 % C, 7,82 % H. P ř í k 1 a d 3 4,5 g lla,17a,21-trihydroxy-3,3-etihylendi-oxy-5a,6a-ioxido-pregnan-20-on-21-acetátu (III) se za míchání a za chlazení na — 65 °C,během asi 1,5 hodiny, přidá ke 45 ml 70%vodné kyseliny fluorovodíkové. Po přidánílátky se roztok míchá 0,5 hodiny při — 60 °Ca pak se nalije do vody (650 ml). Vyloučenálátka se rozpustí v ethylacetátu (400 ml),roztok se promyje vodným roztokem hydro-genuhličitanu sodného do ztráty kyselé re-akce, pak se promyje vodou do neutrální re-akce a vysuší síranem sodným. Po oddestilo-vání rozpouštědla se získá surový produkto t. t. 198 až 201 °C.
Po jedné krystalisaci ze směsi acetonu spetroletherem se získají 3 g 6j3-fluor-5a,lla,-17a,21-tetrahydroxypregnan-3,20-dion-21-acetátu (IV) o t. t. 205 až 207 °C.
Optická rotace: [w]d = +36° (c = 1,0, dioxan), UF (ultrafialové spektrum): ^max (methanol) = 290 nm (ε 104), IČ (KBr): 3640, 3440 (široký), 1745, 1730, 1705, 1230 cm-1. 18
Analysa: pro C23H33FO7 vypočteno: 62,71 % C, 7,55 % H, 4,31 % F, nalezeno: 62,83 % C, 7,52 % H, 4,45 % F.
Po přečištění surového produktu sloupco-vou chromatografií na silikagelu (FLORI-SIL), při poměru produktu k silikagelu 1: : 50, za použití směsi chloroformu s metha-nolem (99 : 1) jako elučního činidla, se získá6j3-fluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxy-preg-nan-3,20-dlon-21-acetát (IV) o t. t. 223 až224 °C. UF: linax (methanol) 290 nm (ε 97),optická rotace: [|αι]02θ = +51° (c = l,0, chloroform).Příklad 4 K roztoku 2 g octanu sodného a 10 g 6jS-fluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxy-pregnan--3,20-dion-21-acetátu (IV) ve 100 ml dioxanuse za míchání, při teplotě 25 až 30 °C, během2 až 3 minut, přikape roztok 4 g bromu v 50mililitrech dioxanu. Po přidání veškeréhobromu se reakční směs nalije do 1500 mlchladného 5% vodného roztoku chloridusodného.
Směs se míchá 1 hodinu při teplotě míst-nosti a pak se vyloučený bílý krystalickýprodukt odfiltruje, promyje vodou a vysuší(8,5 g).
Po překrystalisování ze směsi acetonu, me-thanolu a chloroformu (1:10:20) se získáasi 6 g 2«-briom-6/3-fluor-5a,lla,17a,21-tetra-hydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetátu (V) oteplotě tání 139 až 140°C (za rozkladu).
Optická rotace: [kt]d = +49° (c = 1,0, dioxan), UF:
Imax (methanol) = 288 nm (ε124),
Analysa: pro Č23H32BrFO7vypočteno: 53,18 % C, 6,20 % H, 15,38 % Br, 3,65 % F, nalezeno: 52,93 % C, 6,36 % H, 15,59 % Br, 3,44 % F. Příklad 5 K roztoku 10 g 2a-brom-6JS-fluor-5a,lla,- 17a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21- -acetátu (V) v 50 ml pyridinu se za míchání, při teplotě —5 °C, během asi 15 minut při- kape 8 g methansulfonylchloridu. Po přikapá- 197243 19 20 ní chloridu se reakční směs míchá 1,5 hodi-ny při teplotě asi 0 °C a pak se nalije do smě-si 400 ml studené vody a 200 ml dichloretha-nu. Směs se okyselí 4 N kyselinou sírovouna pH 3,5 a míchá se 1 hodinu. Produkt seodfiltruje, promyje vodou a vysuší; získá se9 g 2a-brom~6/i-fluor-5a,lla,17«,21-tetrahyd-roxy-pregnan-3,20-dion-ll-mesylát-21-acetá-tu (VI).
Po překrystalisování z benzenu se získábezbarvá látka o teplotě tání 122 až 123 °C(za rozkladu).
Optická rotace: [«] o = -[-47° (c = 1,0, dioxan), UF: ^inax {m<;tliíinol) 288 lim (i 119), IČ (KBr): 3560, 3520 (široký), 1730 (široký), 1330, 1230, 1170 cm"'.
Analysa: pro C2iH34BrFO9Svypočteno: 48,24 % C, 5,73 % II, 13,37 % Br, 3,17 % F, 5,36 % S, nalezeno: 48,44 % C, 5,60 % H, 13,52 % Br, 3,06 % F, 5,45 % S. Příklad 6 10 g 2a-brom-6/3-fluor-5a,lla,17a,21-tetra-hyd'roxy-pregnan-3,20-dion-ll-mesylát-21-acetátu (VI) se vnese do roztoku 75 ml a-cetanhydrídu a 0,5 ml 70% kyseliny chloris-té ve 450 ml ethylacetátu. Reakční směs sezahřívá 0,5 hodiny na 30 °C a pak se vytřepeněkolikrát 5% vodným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného. Ethylacetátový podíl sevysuší bezvodým síranem sodným a rozpou-štědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Popřekrystalisování odparku z methanolu sezíská 9 g 2a-brom-6|3-fluo’r-5a,lla,17a,21-te-trahydroxy-pregnan-3,20-dion-ll-mesylát--5,17,21-tríacetátu (VII) o teplotě tání 131až 132 “C (za rozkladu).
Optická rotace: [«]» = — ll,7a(c = 1,0, chloroform), UF:
Amax (iíiciiiííikii) 285 nm (ε 104), IČ (KBr): 1740 (široký), 1370, 1230 (široký), 1170 cm"1. NMR spektrum (CDCI3 — TMS),
Hz při 60 mHz: 304—290 (m, 2, C-2H a C-ll H), 300, 284, 278, 262 (dublet dubletu, 2, —CHzOAc), 224, 210 (d, 1, C-4 Ha), 184 (S, 3, OSO2CH5), 124 (S, 8, 2 OAc), 120 (S, 3, OAc), 94, 90 (d, 3, 19 CH3 rozštěpený 6./3F), 48 (S, 3, 18 CH3).
Analysa: pro C28H38BTFO11Svypočteno: 49,34 % C, 5,62 % H, 11,72 % Br, 2,79 % F, 4,70 % S, nalezeno: 49,13 % C, 5,43 % H, 12,03 % Br, 2,65 % F, 4,57 % S. P r í k 1 a d 7 6,8 g 2«-brom-6j3-fluor-5a,lla,17a,21-tetra-hydroxy-pregnan-3,20-dion-ll-mesylát--5,17,21-triacetátu (VII) se na vodní láznipři 90 °C, rozpustí ve 330 ml bezvodé kyseli-ny octové. K roztoku se při 90 °C přidá roz-tok octanu sodného (15,3 g, vysušený při 110stupních Celsia) v kyselině octové (60 ml)a a poté se najednou přilije roztok 1,75 gbromu v kyselině octové (25 ml). Reakčnísměs se zahřívá na 90 °C až do odbarveni(celkem asi 3 minuty), pak se pokud možnorychle ochladí na teplotu místnosti a nalijedo studené vody. Vyloučená látka se odfil-truje, promyje důkladně vodou a vysuší dokonstantní hmotnosti. Získá se asi 6,5 g 2,2--dibrom-6(3-fluor-lla,17a,21-trihydroxy--pregn-4-en-3,20-dion-ll-mesylát-17,21-di-acetátu (VII bis), který po překrystalisová-ní z methanolu tvoří bezbarvou látku o tep-lotě tání 140 až 142 °C (za rozkladu). UF:
Amax (me.hanOi)=242 až 243 nm (ε 10 000).IČ (KBr): 1745, 1730, 1697, 1625, 1340, 1230, 1170cm-1.
Optická rotace: [a]D = — 18°(c = l,0, chloroform). NMR (CDC13 — TMS),
Hz při 60 mHz: 362, 358 (d, 1, C-4 H), 328, 278 (dublet tripletů, 1, C-6 H), 320—290 (m, 1, C-ll H), 302, 286, 280, 264 (dublet dubletů, 2, —CHzOAc), 228, 212, 204, 188 (dublet dubletů, 2, C-l
Ha a HjS), 190 (S, 3, —OSO2CH3), 130 (S, 3, OAc), 128 (S, 3, OAc), 108, 104 (d, 3, 19 CH3 rozštěpený 6/3F), 52 (S, 3, 18 CH3). 355, 307 (dublet tripletů, 1, C-6 H), 197245 21
Analysa: pro C26H33Br2FO9S vypočteno: 44,58 % C, 4,75 % H, 22,82 % Br, 2.71 % F, 4,58 % S,nalezeno i 44.63 % C, 4,81 % H, 22,69 % Br, 2,84 % F, 4,38 % S. Příklad 8 7 g 2,2-dibrom-6iS-fluor-lla,17a,21-trihyd-roxy-pregn-4-en-3,20-dion-ll-mesylát-17,21--diacetátu (VII bis) se za míchání, při teplo-tě 100 °C, najednou přidá do směsi 70 ml di-methylformamidu, 14 g uhličitanu lithnéhoa 7 g bromidu lithného. Reakční směs se za-hřívá 0,5 hodiny v atmosféře dusíku na tep-lotu 130 °C, pak se ochladí a nalije do stu-dené vody. Vyloučená sraženina se odfiltru-je, promyje vodou a vysuší.
Po překrystalisování surového produktu zacetonu se získá 4,8 g 2-brom-6fS-fluor-17cř,-21-dihydroxy-pregna-l,4,9 (11) -trien-3,20--dion-17,21-diacetátu (VIII) o teplotě tání270 až 271 °C (za rozkladu).
Optická rotace: [a]d = —88,5° (c = l,0, chloroform), UF:
AmflX (methanol) = 246 až 247 ηΐΒ (ε 12 750), IČ (KBr): 1740 (široký), 1765, 1645, 1600, 1230 cm-'. NMR (CDCI3 — TMS),
Hz při 60 mHz : 452 (S, 1, C-l Hj, 376, 372 (d, 1, C-4 H), 342—332 (m, 1, C-ll H), 334, 286 (dublet tripletů, 1, C-6 H), 302, 284, 280, 262 (dublet dubletů, 2, CH2OAC), 130 (S, 3, OAc), 123 (S, 3, OAc), 94, 92 (d, 3, 19 CH3 rozštěpený 6/3F), 45 (S, 3, 18 CH3).
Analysa: pro C25H28BrFOevypočteno: 57,37 % C, 5,39 % H, 15,27 0/0 Br, 3.63 % F,nalezeno: 57,53 % C, 5,61 % H, 15,03 % Br, 3.71 % F. Příklad 9 K suspensi 10 g 2-brom-6i8-fluor-17a,21- -dihydroxypregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion- -17,21-diacetátu (VIII) ve směsi 200 ml te- trahydrofuranu s 1 g 70% kyseliny chloris- té a 10 ml vody se při teplotě místnosti, za 22 míchání, během 0,5 hodiny a ve tmě přidá7,1 g l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu. Bě-hem přidávání dibromhydantoinu suspenzepostupně řídne a po 45 minutách je veškerávýchozí látka v roztoku. Reakční směs se mí-chá další 2 hodiny, pak se přidá za míchá-ní 10% vodný roztok siřičitanu sodného (aždo ztráty positivní reakce na jodškrobovýpapírek) a roztok se nalije do 1000 ml stu-dené vody. Vyloučený produkt IX se odfil-truje a ještě vlhký se použije do další reak-ce.
Analyticky čistý 2,9a-dibrom-6/J-fluo,r--lljS,17or,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-i7,21-diacetát (IX) se získá překrysta-lisováním surového produktu ze směsi aceto-nu s hexanem. Po vysušení ve vakuu při tep-lotě místnosti má teplotu tání 208 až 210 °C(za rozkladu).
Optická rotace: [a]D = —18,2° (c = l,0, chloroform), UF: ^max (methanol) 248 ΠΙΠ (ε 10 250). IČ (KBr): 3520, 1755, 1740, 1710, 1675, 1640, 1605, 1230 cm-1.
Analysa: pro C25H29Br2FO7 vypočteno: 48,41 % C, 4,71 % H, 25,76 % Br, 3,06 % F, nalezeno: 48,74 % C, 4,65 % H, 25,60 % Br, 3,31 % F. Příklad 10 K roztoku vlhkého 2,9a-dibrom-6/3-fluor--11/3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17,21-diacetátu (IX) (získaného způso-bem podle příkladu 9 z 10 g produktu VIII)ve 200 ml acetonu se při 20 °C, za míchání,během 20 minut, přidá 40 ml 14% vodnéhoroztoku uhličitanu draselného a směs se mí-chá 4 hodiny.
Reakční směs se zředí za míchání ledovouvodou, přičemž se rychle vyloučí 2-brom-6/3--fluor-17a,21-dihydroxy-9/3,ll(S-oxido-pregna--l,4-dien-3,20-dion-17,21-diaicetát (X), kterýse odfiltruje, promyje vodou a vysuší; teplo-ta tání 241 až 242 °C. Po překrystalisováníze směsi benzenu s cyklohexanem stoupneteplota tání na 248 až 249°C (za rozkladu).Optická rotace: [α]ο = —88,4° (c = 0,5, chloroform). IČ (KBr): 1755, 1740 (široký), 1670, 1640, 1600, 1230 (široký) cm-1. 187245 23
Analysa: pro C25H2®BrFO7 vypočteno: 30,07 Vo C, 3,23 °/0 H, 14,81 °/o Br, 3,52 % F, nalezeno: 55,80 % C, 5,15 % H, 14,72 % Br, 3,45 % F. Příklad 11
Bo polyethylenové lahve, opatřené elek-tromagnelickým míchadlem,se vnese 100' ml70% vadné kyseliny fluorovodíkové, kyseli-na se ochladí na —10%:, a za míchání, bě-hem 15 minut se do ní vnese 10 g 2-brom-6d--fluor-17w,21-dihydroxy-9(3,ll/?-oxido-pregna--l^-dion-iy^l-dlacetátu (X). Po '0,5 hodiněse reakční směs vysráží nalitím do směsivody s amoniakem. Vyloučená látka se odfil-truje, promyje vodou a vysuší do konstantníhmotnosti; získá se asi 9,5 g 2-brom-8jS,9a--difluor-ll1S,l7ef,21-triihydroxy-pregna-l,4--dien-3,2ť)-'diion-17,2l-diacetátu (XI, Ri=R2== OCOCH3). Po překrystalisování z benzenuse získá 7 g čisté látky, která je při hodnoce-ní ohromatografií na tenké vrstvě silikagelu(v soustavě chloroform-aceton-cyklohexan6:3:2) jednotná. Teplota tání 290 až 292 °C(za rozkladu).
Optická rotace: ['a]D =—36° (c = l,0, chloroform), UF:
Imax (mcthanol) 246 UHl (ε12 500). IČ (KBr): 3520, 1758, 1733, 1705, 1680, 1650, 1610, 1235 cm-1. NMR (dimethyl-D6-sulfoxid — TMS),
Hz při 60 mHz : 471 (S, 1, C-l H), 393, 389 (d, 1, C-4 H), 350, 300' (dublet tripletů, 1, 06 H), 341, 335 (d, 1, Oll OH), 289 (S, 2, CH2OAC), 270 až 240 (m, 1, Oll H), 127 (S, 3, OAc), 122 (S, 3, OAc), 99, 96 (d, 19 CH3 rozštěpený 6/SF), 56 (S, 3, 18 CHS).
Hmotové spektrum (70 e. v., teplota zdrojeiontů 210°C, přímé zavedení vzorku):ionty při m/e 558/560 (M+, C25H29BrFzO7), 540/542, 538/540, 518/520, 498/500, 483/485,478/480, 458/460, 397/399, 377/379, 359/361, 357/359, 339/341, 317/319, 315/317, 299/301,278, 217/219, 212/214, 199/201, 165, 147, 139,121, 109, 91, 79, 73 (základní linie), 89, 60,55.
Analysa: pro C25H28BrF2O7 24 vypočteno: 53,67 % C, 5,22 % H, 14,28 % Br, 6.79 % F,nalezeno: 53,27 % C, 5,22 % H, 14,32 % Br, 6.80 % F. Příklad 12
Suspense 10 g 2-brom-8|S,9rt-difluor-llj3,-17a>21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17,21 diacetátii (XI, Ri = R2=C)COCH3) ve200 ml methanoliíckého roztoku hydroxidudraselného se míchá 3 hodiny při 0 °C v at-mosféře dusíku. K reakční směsi se pak při-dá studená voda, méthanol se oddestiluje vevakuu, zahuštěný roztok se okyselí kyseli-nou octovou a vyloučená látka se odfiltruje.Získá se 7 g 2-brom-6/3,9a-difluor-llie,17a,21-- tri hydroxy-progna-1,4 dien-3,20-dionu (Xla j(XI, Ri = R2 = OH) s teplotou tání 223 až 227stupňů Celsia (za rozkladu). Po překrystali-sování z dichlorethanu stoupne teplota tánína 228 až 230 °C.
Optická rotace: ['a]D = —5,6° (c = l,0, dioxanj. UF:
Imax (meíhanol) 246 ηΐΠ (ε 11700). IČ (KBr): 3430 (široký), 1715, 1670, 1645, 1600 cm-1. NMR (dimethyl-D6-sulfoxid — TMS),
Hz při 60 mHz : 470 (S, 1, C-l H), 392, 388 (d, 1, C-4 H), 348, 298 (dublet tripletů, 1, C-6 H), 327, 322 (d, 1, C-ll OH), 316 (S, 1, C-17 OH), 280, 276, 270, 266, 261, 257, 250, 246 (oktu-plet který přejde na kvartet po deutorio-vé výměně, 2, COCH2OH), 99, 96 (d, 3, 19 CH3 rozštěpený 6/3F), 48 (S, 3, I8CH3).
Hmotové spektrum (70 e. v., teplota zdrojeiontů 210 °C, přímé zavedení vzorku): ionty při m/e 447/448 (M+, (I21H25BCF2O5), 456/458, 444/446, 427/429, 414/416, 394/396, 379/381, 359/361, 317/319, 315/317, 219/221, 217/219 (základní linie), 212/214, 199/201, 139, 109, 95, 67, 55.
Analysa pro C2iH25BrF20svypočteno: 53,06 % C, 5,30 % H, 16,81 % Br,7,99 % F, nalezeno: 53,15 % C, 5,30 % H, 16,73 % Br, 8,05 F. 197245 25 Příklad 13 K roztoku 10 g 2-brom-6/?-fluor-17a,21-di-hydroxy-pregna-1,4,9 (11} -trien-3,20-dion--17, 21-diacetátu (VIII) a 40 g chloridu lith-ného ve 200 ml ledové kyseliny octové sepři 20 °C, za míchání přidá 5 g N-chlorsukci-nimidu. Poté se ke směsi během asi 10 minutpři 20 °C, za míchání přikape 10 ml 12% roz-toku chlorovodíku v tetrahydrofuranu, re-akční směs se míchá 3,5 hodiny a pak senalije do studené vody. Vyloučený produktse odfiltruje, promyje vodou a vysuší; získáse 6 g čistého 2-brom-6/?-fluor-9a,ll/?-di-chlor-17a,21-dihydroxy-pregna-l,4-dien--3,20-dion-17,21-diacetátu (XII, Ri = R2 = — OCOCH3) o teplotě tání 244 až 246 °C (zarozkladu).
Optická rotace: [ia]D = —2,5° (c = l,0, chloroform), IČ (KBr): 1753, 1740, 1672, 1645, 1602, 1230 cm1“, NMR (dimethyl-D6-sulfoxid — TMS),
Hz při 60 mHz : 465 (S, 1, C-l H), 394, 390 (d, 1, C-4 H), 350, 300 (dublet tripletů, 1, C-6 H), 320—305 (m, 1, C-ll H), 289 (S, 2 CH2OAC), 127 (S, 3, OAc), 110, 106 (d, 3, 19 GH3 rozštěpený 6/ÍF), 61 (S, 3, 18 CH3).
Analysa: pro CzsHzeBrCbFOevypočteno: 50,27 % C, 4,72 % H, 3,18 % F,11,87 % Cl, 13,38 % Br, nalezeno: 50,55 % C, 4,81 % H, 3,25 % F,12,05 % Cl, 13,67 % Br. UF:
Imax (methanoi) 245 az 246 nm (ε 12 280).Příklad 14
Způsobem popsaným v příkladu 12 se 2-brom-6/?-fluor-9a,ll+dichlor-17a,21-di-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21--diacetát (XII, Ri = R2=OCOCH3) převede na2-brom-6/3-fluor-9a,ll|3-dichlor-17a,21--dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion Xlla(XII, Ri = R2 = OH) s teplotou tání 185 až187 °C (za rozkladu). UF: ^max(methanol) = 245 nm (ε 12 000),
Optická rotace: [a]D = -j-34o (c = 0,7, chloroform). IČ (KBr): 3450 (široký), 1715, 1675, 1645, 1605 cm1-, 26
Analysa pro C2iH24BrCl2FO4 vypočteno: 49,43 % C, 4,74 % H, 3,72 % F, 13,90 % Cl, 15,66 % Br, nalezeno: 49,78 % C, 4,76 % H, 3,70 % F,14,07 % Cl, 15,75 Br. Příklad 15
Směs 7 g 2-brom-6/í,9a-difluor-lljí,17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17,21-diacetátu (XI, Ri=!R2 = OCOCH3), 70 mldimethylformamidu a 3,5 g bezvodého octa-nu draselného se zahřívá 0,5 hodiny na 120stupňů Celsia v atmosféře dusíku. Reakčnísměs se pak ochladí, nalije do studené vodya vyloučená sraženina se odfiltruje, promyjevodou a vysuší. Po překrystalisováiní surovélátky ze směsi acetonu s hexanem se získá5 g 2-brom-6^,9of-difluor-ll;3,21-dihydroxy--pregna-l,4,16-trien-3,20-dion-21-acetátu(XI bis) (Ri = R2=OCOCH3) s teplotou tání257 až 258°C (za rozkladu).
Optická rotace: [ice ] D = —(—24 0 (C = l,0, chloroform), IČ (KBr): 3520, 1730, 1680, 1640, 1600, 1588, 1220cm-1. UF: +iax (methanoi)= 242 až 243 nm (ε 21 500).Analysa: pro Č23H25BrF20svypočteno: 55,32 % C, 5,04 % H, 16.00 % Br, 7, 61 % F, nalezeno: 55,21 % C, 4,89 % H, 16,25 % Br, 7, 49 % F. Příklad 16 K roztoku g g 2-brom-6/?,9a-difluor-ll1S,21--dihydroxy-pregna-l,4,16-trien-3,20-dion-21--acetátu (VI bis, Ri = OCOCH3) ve směsi ace-tonu (150 ml) s kyselinou mravenčí (1,7 ml)se při teplotě —5 °C najednou přidá roztokmanganistanu draselného (3,5 g) ve směsiacetonu (75 ml) s vodou (25 ml). Reakčnísměs se míchá 5 minut při —15 °C a pak sek ní přidá 10% roztok siřičitanu sodného.Směs se zfiltruje přes rozsivkovou hlinku(Celit), světle žlutý filtrát se zahustí za sní-ženého tlaku a zahuštěný roztok se nalije dostudené vody.
Vyloučená látka poskytne po odfiltrování a překrystalizování ze směsi acetonu s he- xanem 4,5 g 2-brom-6(3', 9«-difluor-lX/?,16;«,- 17a,21-tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20,
19724S 27 28 -dion-21-acetátu (XVII, Rt = 0C0CH3) s tep-lotou tání 225 až 227 °C (za rozkladu).
Optická rotace: [w]n=—16° (c = l,0, dioxan), UF: A.nax (,,,0,^,.01)=^45-246 nm (ε 12 000), IČ (KBr): 3440 (široký), 1745, 1732, 1672, 1645,1605, 1230 cm“1, NMR (dimethyl-Dc-sulfoxid — TMS),
Hz při 60 mHz : 472 (S, 1, C—H), 392, 388 (d, 1, C-4 H), 348, 298 (dublet tripletů, 1, C-6 H), 337, 332 (d, 1, C-ll OH), 328, 323 (d, 1, C-16 OH), 312, 296, 292, 276 (dublet dubletu, 2,CHzOAc), 290 (S, 1 C-17 OH), 290—280 (m, 1, C-16 H), 265—240 (m, 1, C-ll H), 126 (S, 3, OAc), 98, 95 (d, 3, 19 CH3 rozštěpený 6/3F), 52 (S, 3, 18 CIl3).
Analysa: pro C23H27BrF2O7 vypočteno: 51,79 % C, 5,10 θ/ο H, 7,12 % F,14,98 % Br, nalezeno: 52,05 % C, 5,02 % H, 7,25 % F, 16,18 % Br. Příklad 17
Způsobem popsaným v příkladu 12 se 2- -brom-6-^, 9a-difluor-llj3,16a, 17a, 21-tetra-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20,dion-21-acetát(XVII, Ri = OCOCH3) převede na 2-brom--6(S,9a-difluor-lljS,16a,17a,21-tetratiydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion (XVIIa) (XVII,Ri = OH) s teplotou tání 208 až 210 °C (zarozkladu). IČ (KBr): 3460 (široký), 1715, 1670, 1645, 1605 cm-1.
Analysa: pro C2lH2sBrF2O6 vypočteno: 51,33 % C, 5,13 % H, 16,26 % Br, 7,37 % F, nalezeno: 51,51 % C, 5,10 % H, 16,15 % Br, 7,81 % F.
Optická rotace: ['a]n = ~30° (C = l,0, dioxan), UF:
Anmx (,..011,^01) = 246 až 247 nm (ε 11 400). Příklad 18 K roztoku 5 g 2-brom-6/í, 9a-difluor--11$ 17a·, 21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dionu (Xla) (XI, Ri = R2=OH) v 10 ml di-methylformamidu se přidá 37 ml 2,2-di-methoxypropanu a 0,025 g kyseliny p-toluen-sulfonové a směs se zahřívá 6 hodin na 115stupňů Celsia.
Reakční směs se ochladí, nalije do směsi10% vodného roztoku kyselého uhličitanusodného a chloroformu, chloroformový po-díl se oddělí, promyje vodou, vysuší a rozpou-štědlo se odpaří. Po překrystalisování odpar-ku z acetonu se získá 4 g 2-brom-6/S, 9a-di-fluor-ll^lZajZl-trihydroxy-pregna-ljá-dien--3,20-dion-17,21-acetonidu (Xlb) s teplotoutání 230 až 231 °C (za rozkladu).
Optická rotace: [>oí]d =—1° (c = l,0, chloroform), UF:
Ainax (meLhanoi) = 245 už 246 nm (ε 12 100), IČ (KBr): 3440 (široký), 1720, 1670, 1645, 1600 cm-1.Analysa: pro C24H29BrF20svypočteno: 55,93 % C, 5,67 % Η, 15,50 % Br, 7,37 % F, nalezeno: 56,07 % C, 5,72 % H, 15,37 % Br, 7,50 % F. Příklad 19 K suspensi 10 g 2-brom-6/S,9a-difluor-ll$-16«,17a,21-tetrahydroxy-pregna-l,4-dien--3,20-dion-21-acetátu (XVII, Ri = OCOCH3) ve400 ml acetonu se při teplotě 15 °C, za mí-chání, přidá 2,5 ml 70% kyseliny chloristé.Směs se míchá 50 minut při 15 °C, pak sepřidá 5 g kyselého uhličitanu sodného a-po10 minutách míchání se suspense odfiltru-je. Z acetonového roztoku se odpaří rozpou-štědlo za sníženého tlaku při 60 °C a odpa-rek se překrystalisuje ze směsi ethylacetátus petroletherem; získá se 6 g čistého 2-brom--6$9a-difluor-ll$16a,17a,21-tetrahydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dictn-21-acetát-16,17--acetonidu (XIX, Ri —OCOCH3, R4 = R5 = CH3).IČ (KBr): 3560, 3480, 3430, 1755, 1730, 1670, 1645, 1600, 1225 cm-1.
Analysa: pro C26H3iBrF2O7 vypočteno: 54,46 % C, 5,45 % H, 13,93 % Br, 6,62 % F,
19724S 39 nalezeno: 54,65 % C, 5,57 % H, 13,85 % Br,6,47 % F.
Optická rotace: [«]d=+8° (c = 1,0, chloroform}. UF: Ιπίηχ (methanoi) 246 ΗΕΠ (ε 11550).Příklad 20
Ke směsi 50 ml pyridinu a 10 g 2-brom--6l3,9a-difluor-ll(íf,16a,17a,21-tetrahydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetátu (XVII,Ri=OCOCH3) se prikape 5 ml acetanhydri-du, směs se nechá stát 1,5 hodiny při tep-lotě místnosti a pak se za intensivního mí-chání nalije do 500 ml studené vody. Asi za0,5 hodiny se vyloučená látka odfiltruje, pro-myje dobře studenou vodou a vysuší dokonstantní hmotnosti. Získá se 9,5 g 2-brom--6/l,9a'-dlfluor-ll/S',16a,17a,21-tetrahydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,21-diacetátu(XVIII, Ri = R3 = OCOCH3j, který po překry-stalisování ze směsi methanolu s vodou máteplotu tání 238 až 240°C (za rozkladu).Optická roitace: [w]d = —49,4° (c = l,0, chloroform). UF: d-max (methanoi) 246 ΠΙΠ (s 11900), IC (KBr): 3570, 3500 (široký), 1760, 1735 (široký), 1670, 1645, 1.605, 1240 (široký) cm-’.Analysa: pro C25H29BrF2O8vypočteno: 52,18 % C, 5,08 % H, 13,39 % Br, 6,60 % F, nalezeno: 52,07 % C, 5,10 % H, 14,07 % Br, 6,70 % F. Příklad 21 5 g 2-brom-6/3,9a-difluor-ll/S,17a,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dionu (Xla) (XI,Ri = R2 = OH) se vnese do směsi 50 ml pyri-dinu a 25 ml acetanhydridu a roztok se ne-chá stát 12 hodin při teplotě místnosti. Kreakční směsi se přidá ledová voda, produktse vyextrahuje do chloroformu, chlorofor-mový extrakt se promyje vodou, 2 N kyseli-nou chlorovodíkovou, 5% roztokem hydro-genuhličitanu sodného a vodou, vysuší(NazSOd) a rozpouštědlo se oddestiluje vevakuu. Odparek poskytne po překrystaliso-vání ze směsi acetonu s hexanem čistý 2--brom-6(S,9a-difluor-ll(d,17a,21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetát (XIc) (XI, R1-OCGCH3, R2=OH) s teplotou tání194 až 196°C (za rozkladu).
Optická rotace: [a]D = +12° (c-=l,O, chloroform). UF: (meihanol) — 246 ΠΗ1 (ε 11800). ič (CHCb): 3620, 3500 (široký), 1745, 1730, 1672, 1645, 1605, 1230 (široký) cnr1.
Analysa: pro C23H27BrF2O6 vypočteno: 53,39 % C, 5,20 % H, 15,44 % Br, 7,34 % F, nalezeno: 53,51% C, 5,21% H, 15,70 % Br, 7,28 % F. Příklad 22
Způsobem popsaným v příkladu 21 se 2--brom-6/3,9a-difluor-ll/?,17a,21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,2Q-dlQn (Xla) (XI, Ri —= Ra = OH) převede na 2-brom-6/3,9a-difluor--ll/?,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-21-propionát (Xld) (XI, Rt =OCOCH2CH3, R2=OH), reakcí s propionanhyd-ridem.
Teplota tání 180 až 183 °C (za rozkladu).Optická rotace: [<*]d = +22° (c = 22° (c —1,0, chloroform),UF: ^-max (methanoi) ~~ 246 lihl (ε 10 900). IC (CHGls): 3610, 3500 (široké), 1740, 1728, 1672, 1645, 1605, 1220 cm“1.Analysa: pro CziHžaBrFžOevypočteno: 54,25 % C, 5,50 % H, 15,04 % Br, 7,15 % F, nalezeno: 54,09 % C, 5,60 % H, 14,92 % Br, 7,05 % F. Příklad 2 3
Způsobem popsaným v příkladu 21 se 2--brom-6/l,9a-difluor-ll/?,17a,21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,2Q-dion (Xla) (XI, Ri =— R2=OH) převede reakcí s anhydridem ky-seliny valerové na 2-brom-6(3,9a-difluor-lljř,-17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dlen-3,20-díon--21-valerát (Xle) (XI, Ri=»0C0(CH2)3CHj,Rz=’OH).
Teplota tání 155 až 157°C (za rozkladu). 197243 31 32
Optická rotace: [«]d==+27° (c = 1,0, chloroform), UF: ^-max (methanol) 246 ΠΓΠ (ε 11 600). IC (KBr): 3500 (široké), 1740, 1720, 1670, 1640, 1600, 1230 (široké)cm-1.
Analysa: pro C26Hs3BrF2O6 vypočteno: 55,82 % C, 5,94 % H, 14,28 % Br, 6,79 % F, nalezeno: 55,70 % C, 5,91 % H, 14,35 % Br, 6,87 % F. Příklad 24
Způsobem popsaným v příkladu 21 se 2--brom-6/3,9o:-difluor-ll^,17a,21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion (Xla) (XI, Ri =='R2 = OH) převede reakcí s anhydridem ky-seliny pivalové na 2-brom-6/S,9a-difluor-ll(Š,-17a,21-triihydroxy-pregna-l,4-diein-3,2O-dion--21-pivalát (Xlf) (XI, Ri = OCOC(CH3)3, Rz='= OH).
Teplota tání 224 až 226 °C (za rozkladu).Optická rotace: [w]0 = -)-22° (c = l,0, chloroform). UF: λ,ηπχ (n,cihanoi) = 245 až 246 nm (ε 10 900). IC (KBr): 3470 (široký), 1740, 1730, 1665, 1640, 1600, 1220 cm"1.Analysa: pro C2eH33BrFzO6vypočteno: 55,82 o/o c, 5,94 % H, 14,28 % Br, 6,79 % F, ri9 lezeno* 55.75 θ/o C, 5,88 % H, 14,07 % Br, 6,65 % F. Příklad 25 3 g 2-brom-6(3,9a-difluor-ll(?,17a,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-diouu (Xla) (XI,Rl = R2 —OH) se vnesou do směsi 30 ml py-ridinu s 1 ml chloridu kyseliny terc.butyl-octové a roztok se nechá stát 16 hodin přiteplotě místnosti. Reakční směs se zředí le-dovou vodou, produkt se vytřepe do chloro-formu, chloroformový extrakt se promyje 5%roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vo-dou, vysuší (NazSOá) a rozpouštědlo se od-destiluje za sníženého tlaku. Odparek po-skytne po překrystalisování ze směsi aceto- nu s hexanem 2-brom-6/?,9Qf-difluor-ll/l,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21--terc.butylacetát (Xlg) (XI, Ri =='OCOCH2C(CH3)3, R2=OH).
Teplota tání 198 až 200 °C (za rozkladu)
Optická rotace: [«]d = +25° (c = 1,0, chloroform). UF: ^max (methanol) 245 až 246 nm (ε 10 900). IC (KBr): 3490 (široký), 1735 (široký), 1670, 1640, 1600, 1230 cm-1.
Analysa: pro C27H35BrF2O6 vypočteno1: 56,55 % C, 6.15 % H, 13,93 % Br, 6,62 % F, nalezeno: 53,71 % C, 6,02 % H, 13,85 θ/o Br, 6,75 % F. Příklad 26
Způsobem popsaným v příkladu 25 se 2 -brom-6(S,9a-difluor-ll(5,17a,21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion (Xla) (XI, Ri == R2=OH) převede reakcí s chloridem kyseliny enanthové na 2-brom-6/3,9«-difluor--ll/J,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-21-enanthát (Xlh) (XI, Ri =='OCO(CH2)5CH3, R2 = OH).
Teplota tání 173 až 175 °C (za rozkladu)
Optická rotace: [®]d = +28° (c=l,0, chloroform), UF: ^niax (methanol) 245 až 246 nm (ε 11 500) IČ (KBr): 3500 (široký), 1735 (široký), 1670, 1640, 1600, 1230 (široký) cm-1.
Analysa: pro C23H37BrF2O6 vypočteno: 57,24 % C, 6,35 % H, 13,60 % Br, 6,47 % F, nalezeno: 57,31 % C, 6,30 % H, 13,72 % Br, 6,29 % F. Příklad 27
Způsobem popsaným v příkladu 21 se 2 -brom-6(3l,9a-difluor-ll!(S,17a,21-trihydroxy- -pregna-l,4-dien-3,20-dion (Xla) (XI, Ri = = R2='OH) převede reakcí s anhydridem ky seliny benzoové na ž-brom-e^ga-difluor-ll/l, 33 197245 34 17a,21-triihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--21-benzoát (Xli) (XI, Ri = OCOČ6H5, R2= = 0H).
Teplota tání 209 až 210 °C (za rozkladu).Optická rotace: [w]D = -)-93° (c = 1,0, chloroform). UF:
Amax (methanol)-233 ΆΪ 234 IM1 (ε 22 000).IČ (KBr): 3Θ00, 3420 (široký), 1725, 1710, 1670, 1640, 1600 cm“1.
Analysa: pro C28H29BrF2O6vypočteno: 58,04 % C, 5,04 % H, 13,79 % Br, 6,56 % F, nalezeno: 58,21 % C, 4,93 % H, 13,68 % Br, 6,39 % F. Příklad 28
Směs 5 g 2-brom-6/3',9a-difluor-llíS,17ůř,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dionu (Xla)(XI, Ri = R2 = OH), 5 ml methylorthovalerátu,0,020 g kyseliny p-toluensulfonové a 15 mldimethylformamidu se zahřívá 4 hodiny vatmosféře dusíku na 115 °C. Reakční směs sezneutralisuje pyridinem, odpaří ve vakuu ksuchu a odparek se čistí sloupcovou chro-matografií na silikagelu (poměr produktuk adsorbeintu 1: 30) za použití směsi benze-nu s chloroformem v poměru 8 : 2 jako eluč-ního činidla. Získá se 3,5 g 2-brom-6/3',9a-difluor-ll^,-17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17,21- (l‘-methoxy) -n-pentylidendioxyderi-vátu, který se bez dalšího čištění nasuspen-duje do směsi 25 ml methainolu se 3 ml 1 Nkyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívána vodní lázni na 40 až 50 °C. Po úplnémrozpuštění výchozí látky se roztok zahustíza sníženého tlaku, vyloučený produkt se od-filtruje, promyje vodou a vysuší. Získaný su-rový 2-brom-6/?,9a-difluor-llie,17«,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valerát(XII) (XI, Ri = OH, R2=ÚCO(CH2)3CH3) sepřekrystalisuje ze směsi acetonu s hexanem;teplota tání 201 až 203 °C (za rozkladu).Optická rotace: [;«]d = —74° (c = l,0, chloroform). UF: ^max (methanol)—246 ΠΙΏ (ε 12 600). IČ (KBr): 3500 (široký), 1730, 1715, 1670, 1645, 1600 cm’1.
Analysa: pro Č26H33BrF2O6 vypočteno: 55,82 % C, 5,94 % H, 14,28 % Br, 6,79 % F, nalezeno: 55,91 % C, 6,07 % H, 14,27 % Br, 6,72 % F. P ř í k 1 a d 2 9
Způsobem popsaným v příkladu 21 se 2--brom-6j3i,9«-difluor-llj3,17a',21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valerát (XII) (XI, Ri = OH, R2=’OCO(CH2)3ČH3) převede re-akcí s acetanhydridem na 2-brom-6i3,,9w-di-fluor-llj3,17oí,21-triihydroxy-pregna-l,4-di-en-3,20-dion-17-valerát-21-acetát (Xlm) (XI,Rl = OCOCH3, R2=OCO(CH2)sCH3). Produktse překrystalisuje ze směsi acetonu s hexa-nem. Získané krystaly přecházejí při 125 “Cz nížetající formy II na výšetající formu Is teplotou tání 173 až 175 °C (za rozkladu).Optická rotace: [a]D = —25° (c = l,0, chloroform). UF: ^tmax (methanol) 245 už 246 nm (ε 11 400). IČ (KBr): 3500 (široký), 1735 (široký), 1672, 1645, 1605, 1230 (široký) cm"1.Analysa: pro C28H35BrF2O7vypočteno: 55,91 % C, 5,86 % H, 13,28 % Br, 6,32 % F, nalezeno: 56,03 % C, 5,91 % H, 13,07 % Br, 6,28 % F. Příklad 30
Způsobem popsaným v příkladu 28 se 2--brom-6^,9a-difluor-ll.(S,17o!',21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion (Xla) (XI, Ri == R2=OH) převede reakcí s ethylorthoace-tátem na příslušný 17,21-oirthoacetát, kterýkyselou hydrolysou poskytne 2-brom-6/3,9a--difluor-ll^,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17-acetát (ΧΙη) (XI, Ri=OH,R2=I0č0CH3). Produkt se krystalisuje zesměsi acetonu s hexanem.
Teplota tání 230 až 232 °C (za rozkladu).Optická rotace: [ia]D = —75,8° (c = l,0, chloroform). UF: ^max (methanol) 245 nm (ε 11700). 197245 35 38 IČ (KBr): 3500, 3420, 1730, 1720, 1675, 1640, 1610, 1220 cm-'.
Analysa: pro C23H27BrF20e vypočteno: 53,40 % C, 5,26 θ/ο H, 15,44 % Br, 7,34 % F, nalezeno: 53,52 % C, 5,32 % H, 15,52 % Br, 7,27 O/o F. Příklad 31
Způsobem popsaným v příkladu 21 se 2--brom-6^,9a-difluor-ll/3,17a,21-trihydroxy--preg!na-l,4-dien-3,20-dion-17-acetát (Xln)(XI, Ri = OH, R2 = OCOCH3) převede reakcís anhydridem kyseliny valerové na 2-brom--6$9a~difluor-110,17a,21-trihydroxy-pregna--l,4-dien-3,20-dion-17-acetát-21-valerát (XIo)(XI, Ri = OCO(CH2)3CH3, R2=OCOCH3). Pro-dukt se krystalisuje ze směsi acetonu s he-xanem.
Teplota tání 159 až 160 °C (za rozkladu).Optická rotace: («]n — —37° (c = 1,0, chloroform). UF:
Amax (iiimiianoi) — 246 až 247 nm (ε 11 750). IČ (KBr): 3660, 3520, 3380, 1730 (široký), 1675, 1640, 1600, 1240 cm-1.
Analysa: pro C28H35BrF2O7vypočteno: 55,91 % C, 5,86 % I-I, 13,28 % Br, 6,32 % F, nalezeno: 56,07 % C, 5,73 % H, 13,21 % Br, 6,55 % F. Příklad 32
Způsobem popsaným v příkladu 28 se 2--brom-6/J,9a-difluor-ll/J,17a,21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion (Xla) (XI, Ri == Ra—OH) převede reakcí s ethylorthopro-pionátem na příslušný 17,21-orthopropionát,který kyselou hydrolysou poskytne 2-brom--6(3',9a-difluor-ll^,17w,21-trihydroxy-pregna--l,4-dien-3,20-dion-17-propioinát (ΧΙρ) (XI,Ri = OH, R2 = OCOCH2'CH3). Produkt se pře-krystalisuje ze směsi acetonu s hexanem.
Teplota tání 215 až 217°C (za rozkladu). UF:
Amřix (nicihnnoi) 245 až 246 nm (ε 12 300).
Optická rotace: [a]p = — 75° (c —1,0, chloroform). IČ (KBr): 3500, 3420, 1730, 1712, 1675, 1640, 1605, 1200 cm-1.
Analysa: pro C24H29BrF20e vypočteno: 54,24 % C, 5,50 % H, 15,04 «/o Br, 7,15 % F, nalezeno: 54,20 % C, 5,52 % H, 14,79 % Br, 6,97 % F. Příklad 33
Způsobem popsaným v přikladu 28 se 2--brom-6/?,9a-difluor-ll/?,17a,21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion (Xla) (XI, Ri == R2—OH) převede reakcí s ethylorthoben-zoátem na příslušný 17,21-ortihobenzoát,který kyselou 'hydrolysou poskytne 2-brom--6/3',9a-difluor-ll3,17a,21-trihydr-oxy-preg-na-l,4-dien-3,20-dion-17-benzoát (Xlq) (XI,Ri = OFI, R2=OCOC6H5. Produkt se překrysta-lisuje ze směsi acetonu s hexanem.
Teplota tání 241 až 243 °C (za rozkladu).Optická rotace: [«]d = —103° (c = l,0, chloroform), UF: ^max (methanoi) 234 až 235 nm (ε 23 500). IC (KBr): 3520, 3430, 1730, 1700, 1680, 1645, 1610cm-1.
Analysa: pro C28H29BrF2O6 vypočteno: 58,04 % C, 5,04 o/o H, 13,79 % Br, 6,56 % F, nalezeno: 58,12 % C, 4,95 % H, 13,62 «/o Br, 6,50 % F. Příklad 34
Způsobem popsaným v příkladu 28 se 2--brom-6/3'-fluor-9a,ll/3-dichlor-17a,21-dihyd-rO'Xy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (Xlla) (XII,Ri — Ra = OH) převede reakcí s eťhylchlorace-tátem na příslušný 17,21-orthoacetát, kterýkyselou hydrolysou poskytne 2-brom-6/S-fluor--9a,ll(3-dicihlor-17o5,21-diihydroxy-preg!na--l,4-dien-3,20-dion-17-acetát (Xllb) (XII,Ri —OH, Rž= OCOCH3). Produkt se překrysta-lisuje ze směsi acetonu s hexanem.
Teplota tání 193 až 194 °C (za rozkladu).Optická rotace: [ia]D = —32° (c = l,0, chloroform). UF: ^max (methanol) 245 nm (ε 11 700). 37 197243 IC (KBr): 3500, 1730 (široký), 1705, 1680, 1650, 1605, 1240 (široký) cm-1.Analysa: pro C23H26BrCl2FOsvypočteno: 50,02 % C, 4,74 % H, 14,47 % Br, 12,84 % Cl, 3,44 % F, nalezeno: 50,11 % C, 4,82 % H, 14,35 % Br,13,03 % Cl, 3,32 % F. Příklad 35
Způsobem popsaným v příkladu 21 se 2--brom-6j3-fluor-9a,ll/í-dichlor-17a,21'dihyd-roxy-pregna-l,4-diem-3,20-dion (Xlla) (XII,Ri = R2 = OH) převede reakcí s acetanhydri-dem na 2-brom-6,d-fluor-9or,llj3'-dichlo*r-17a,-21-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21--acetát (XIIc) (XII, Ri = OCOCH3, R2=OH).Produkt se překrystalisuje ze směsi benzenus petroletherem.
Teplota tání 202 až 204 °C (za rozkladu).Optická rotace: [a]n = +49° (c = l,0, chloroform). UF:
IniaK (methanol) 245 ηΐΠ (ε 11 800). IČ (KBr): 3470, 1750, 1730, 1668, 1640, 1600, 1230cm-1.
Analysa: pro C23H26FCl2BrO5 vypočteno: 50,02 % C, 4,74 % H, 14,47 % Br, 12,84 % Cl, 3,44 % F, nalezeno*: 50,21 % C, 4,63 % H, 14,41 % Br, 12,79 % Cl, 3,38 % F. Příklad 36
Způsobem popsaným v příkladu 19 se 2--brom-e/ž.ga-difluor-llftiea.lZa^l-tetra-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (XVIIa)(XVII, Ri = OH) převede na 2-brom-6jS,9a;-di-fluor-llj3',16a',17a,21-tetrahydroxy-pregna--l,4-dien-3,20-díon-16,17-acetonid (XlXa)(XIX, Ri = OH, R4 = R5 —CHa), který se pře-krystalisuje ze směsi acetonu s hexanem.
Teplota tání 221 až 223 °C (za rozkladu).Optická rotace: [α]η20 = -(-9ο (c —1,0, chloroform). UF: ^max (methanol) = 246 nm (ε 11 950). IČ (KBr): 3500, 3280, 1730, 1670, 1645, 1605 cm-1. 38
Analysa: pro C24H29BrF2O6 vypočteno: 54,25 % C, 5,50 % H, 15,04 % Br, 7.15 % F,nalezeno: 54,37 % C, 5,42 % H, 14,95 % Br, 7,10 % F. Příklad 37 K suspensi 5 g 2-brom-6/?-fluor-17a,21-di-hydroxy-OjSjll^-oxido-pregna-l^-dien-S^O--dion-17,2-dlacetátu (X) ve 30 ml acetonu sepři 0°C, během 30 minut, přidá 50 ml kyse-liny chlorovodíkové. Směs se míchá 6 ho-din při 0 °C, pak se vyloučený 2-brom-8/3--fluor-9a-chlor-ll^,17a,21-trihydroxy-preg-na-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetát (XXIII)odfiltruje, promyje opakovaně vodou, vysu-ší a překrystalisuje ze směsi acetonu s he-xanem.
Teplota tání 258 až 260 °C (za rozkladu).Optická rotace: [α]η2θ = —22° (c~l,0, chloroform). UF: ^max (methanol) = 246 ΠΠ1 (ε 11 100), IČ (KBr): 3440 (široký), 3350, 1753, 1740, 1705, 1675, 1645, 1600, 1230 cm-1.
Analysa: pro C25H29BrClFO7 vypočteno: 52,14 % C, 5,08 % H, 13,88 % Br, 6.16 % Cl, 3,30 % F,nalezeno: 52,34 % C, 5,02 % H, 13,72 % Br, 6,22 % Cl, 3,25 % F. Příklad 38
Směs 4,1 g 16a-methyl-ll«,17a,21-trihyd-roxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetátu (la)(R3 = aCH3), 110 ml benzenu, 41 ml ethylen-glykolu a 2,45 g hydrochloridu pyridinu sezahřívá za míchání 8 hodin k varu a vznika-jící voda se odděluje v odlučovači. Po skon-čení reakce se přidá 100 ml 5% vodnéhoroztoku hydrogenuhličitanu sodného*, směsse zahustí až se začnou vylučovat krystalkya pak se nalije do studené vody. Vyloučenálátka se odfiltruje, promyje do neutrální re-akce vodou a vysuší. Po překrystalisovánísurového produktu se získá 3,7 g 16a-methyl-lla,17a,21-trihydroxy-3,3-ethylendioxy--pregn-5-eai-20-on-21-acetátu (2a) (Rí== rfCH3).
Teplota tání 214 až 216 °C. 197245 39 UF: %iax (methanol) = 292 Mil (ε 110).
Optická rotace: [α]ηζ0=+1° (c = l,0, chloroform). IC (KBr): 3480 (široký), 1755, 1730, 1230 cm“1.
Analysa: pro C26H38O7 vypočteno: 67,51 «/o C, 8,28 % H, nalezeno: 67,68 % C, 8,35 % H. P ř í k 1 a d 3 9
Způsobem popsaným v příkladu 38 se 160--methyl-lla,17a,21-trihydroxy-pregn-4-ein--3,20-dion-21-acetát (lb) (R3 = /íCH3) převe-de na 16(?-methyl-lloř,17a,21-trihydroxy-3,3--ethylendioxy-pregn-5-en-20-on-21-acetát(lib) (R3=,/JCH3).
Teplota tání 214 až 216 °C. UF:
Irnax (melhanol) = 292 η!Ώ (ε 130).
Optická rotace: [a]D20 = +36° (c —1,0, chloroform). IC (KBr): 3525 (široký), 1755, 1730, 1230 cm-'.
Analysa: pro C28H38O7 vypočteno: 67,51 % C, 8,28 % H, nalezeno: 67,57 % C, 8,15 % H. Příklad 40 K roztoku 15 g 16a-methyl-ll«,17a,21-tri-hydroxy-3,3-ethylendioxy-pregn-5-en-20-on--21-acetátu (Ila) a (R3 = aCH3) v chlorofor-mu (500 ml) se při teplotě —30°C, během 1,5 hodiny, přidá roztok kyseliny monoper-ftalové (21 g) v etheru (120 ml). Reakčnísměs se udržuje 3 hodiny při —30 °C, pak sekyselina z organické fáze vyjme 5% vod-ným roztokem hydrogenuhličitanu sodného,organický podíl se promyje vodou, vysuší arozpouštědlo se odpaří. Odparek poskytne popřekrystalisování z methanolu 12 g 16or-me-thyl-lla,17a:,21-trihydroxy-3,3-ethylendi-oxy-5a,6'a-oxido-pregnan-20-on-21-acetátu(lila) (R3 = odCH3). IC (KBr): 3600, 3520, 1755, 1725, 1235 cm“1. 40
Analysa: pro C26H38O8 vypočteno: 65,25 % C, 8,00 % H, nalezeno: 65,20 % C, 7,92 % H. Příklad 41
Způsobem popsaným v příkladu 40 se 1Θ/3--methyl-ll«,17«,21-trihydroxy-3,3-ethylen-dioxy-pregn-5-en-20-on-21-acetát (lib) (Rs== /3CH3) převede na 16/3-methyl-lla,17a,21--trihydroxy-3,3-ethylendioxy-5a,6a-oxido--pregnan-20-on-21-acetát (Illb) (R3=(3CH3).IC (KBr): 3550, 3450 (široký), 1740, 1728, 1235 cm-’.
Analysa: pro C26H38O8 vypočteno: 65,25 % C, 8,00 % H, nalezeno: 65,37 % C, 8,08 % H. Příklad 42 4,5 g 16cf-methyl-lla,17a,21-trihydroxy-3,3--ethylendioxy-5a,6a-oxido-pregfnan-20-on--21-acetátu (lila) (R3 = ožCH3) se během 1,5hodiny, za míchání, vnese do 45 ml 70%vodné kyseliny fluorovodíkové ochlazené na—65 °C. Po vnesení sloučeniny lila se roz-tok míchá 0,5 hodiny při —60 °C a pak senalije do vody (650 ml). Pevná látka se roz-pustí v ethylacetátu (400 ml), ethylacetáto-vý roztok se promyje vodným roztokem hyd-rogenuhličitanu sodného až do odstraněníveškeré kyseliny, pak vodou do neutrální re-akce, vysuší síranem sodným a rozpouštěd-lo se oddestiluje. Surový odparek poskytnepo jedné krystalisaci ze směsi acetonu s he-xanem 3,2 g 16of-methyl-6(l-fluor-5a,lla.,17o:,-21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-ace-tátu (IVa) (R3 = orCH3).
Teplota tání 218 až 220 °C. UF:
Imax (melhanol) ~~ 290 nffi (ε 90),
Optická rotace: [a]D20 = -j-21° (c = l,0, chloroform), IČ (KBr): 3640, 3560·, 3450 (široký), 1740, 1730, 1710, 1230 cm-1.
Analysa: pro· C21II35FO7 vypočteno: 63,42 O/o C, 7,76 % H, 4,18 % F, nalezeno·: 63,50 % C, 7,65 % H, 4,15 % F. 197245 41 42 Příklad 43
Způsobem popsaným v příkladu 42 se 16(í--methyl-lla,17a,21-trihydroxy-3,3-ethylen-dioxy-5a,6řr-oxido-pregnan-20-on-21-acetát(Illb) (R3=:/SCH3) převede na 16jS-methyl--6/l-fluor-5«,lla,17a,21-tetrahydroxy-preg-nan-3,20-dion-21-acetát (IVb) (R3=^CH3).
Teplota tání 220 až 222 °C.
Optická rotace: [α]η2θ = +54° (c = l,0, chloroform). UF: *^max (methanol) = 292 UHl (ε 98). IČ (KBr): 3640, 3460, (široké), 1750, 1730, 1705, 1235 cm“1.
Analysa: pro C24H35FO7vypočteno: 63,42 % C, 7,76 % H, 4,18 % F,nalezeno: 63,31 % C, 7,62 % H, 4,02 % F.Příklad 44
Ke -směsi 2 g octanu sodného, 10 g 16 a--methyl-6,á-fluor-5a,lla,17a,21-tetrahydro-xy-pregnan-3,20-dion-21-acetátu (IVa) (Rs==«CH3) a 100 ml dioxanu se za míchání přiteplotě 25 až 30 °C, během asi 2 až 3 minut,přikape roztok 4 g bromu v 50 ml dioxanu.Po přidání bromu se reakční směs nalije do1500 ml studeného 5% vodného roztoku chlo-ridu slodného, směs se míchá 1 hodinu apak se vyloučený bílý krystalický produktodfiltruje, promyje vodou a vysuší. Po pře-krystalisování surového produktu ze směsiacetonu s hexanem se získá 7 g 16a-methyl--2a-brom-6^-fluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxy--pregnan-3,20-dion-21-acetátu ve formě bez-barvých krystalků (Va) (R3=laCH3).
Teplota tání 137 až 138 °C (za rozkladu).Optická rotace: [α1η2θ = +27° (c = l,0, dioxain). UF: ^max (methanol) = 288 ΗΠ1 (ε 112). IČ (KBr): 3640, 3560, 3470 (široký), 1730 (široký), 1230 (široký) cm"’.
Analysa: pro C24H34BrFO7 vypočteno: 54,04 % c, 6,42 % H, 14,98 % Br, 3.56 % F,nalezeno: 54,23 % C, 6,46 % H, 14,81 % Br, 3.57 % F. Příklad 45
Způsobem popsaným v příkladu 44 se 16/3--methyl-6/?-flúor-5a,lloř,17a-,21-tetrahydroxy--pregnan-3,20-dion-21-acetát (IVb) (R3 == /3CH3) převede na 16/&methyl-2a-brom-6jS--fluor-5a,llw,17a,21-tetrahydroxy-pregnan--3,20-dion-21-acetát (Vb) (R3='/SCH3).
Optická rotace: [A)d20 = +68° (c='l,0, dioxa-n), UF: ^max (methanol) 292 Ϊ1ΙΏ (ε 123). IČ (KBr): . 3640, 3460, 3420, 1745, 1735 (široký), 1230 cm-1.
Analysa: pro Č24H34BrFO7 vypočteno: 54,04 % C, 6,42 % H, 14,98 % Br, 3,56 % F, nalezeno: 54,25 % c, 6,48 % H, 14,75 % Br, 3,48 % F. Příklad 46
K roztoku 10 g 16«-methyl-2a-brom-6^--fluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxy-pregnan--3,20-dion-21-acetátu (Va) (R3=laCH3) v 50mililitrech pyridinu se za míchání, při tep-lotě —5 °C, během asi 15 minut, přikape 8 gmethansulfonylchloridu. Po přidání sulfonyl-chloridu se reakční -směs míchá 1,5 hodinypři teplotě asi 0 °C, pak se nalije do směsi400 ml studené vody s 200 ml dichlo-rethanu,směs se okyselí 4 N kyselinou sírovou na pH 3,5 a míchá se 1 hodinu. Dichlorethanovávrstva se oddělí, vodiný podíl se extrahujejednou 200 ml dichliorethanu, spojené -orga-nické podíly se promyjí vodou do neutrálníreakce, vysuší a rozpouštědlo se oddestilujeza sníženého tlaku při 60 °C. Žlutý olejovitýodparek poskytne po překrystalisování zesměsi benzenu s hexanem 16a-methyl-2a--brom-6id-fluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxy--pregnan-3,20-dion-ll-mesylát-21-acetát(Via) (R3=|aCH3).
Optická rotace: [a]d20 = -)-30° (c = l,0, dioxan). UF:
Anax (methanol) 288 nm (ε 110). IČ (KBr): 3520 (široký), 1730 (široký), 1330, 1230, 1170 cm"1.
Analysa: pro C25H36BrFO9S 43
19724S 44 vypočteno: 49,10 % C, 5,93 % H, 13,07 % Br, 3,11 % F, nalezeno: 48,85 % C, 5,81 % II, 13,23 % Br, 3,20 % F. Příklad 47
Způsobem popsaným v příkladu 46 se 16/3--methyl-2ia-brom-6/3-fluor-5a,lla,17a,21-te-trahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetát (Vb){R3=(ÍCH3) převede na 16(3-methyl-2a-brom--6/3-fluor-5a,llof,17a,21-tetrahydroxy-preg-nan-3,20-di'On-ll-mesylát-21-acetát (VIb)(R3 = í|3CH3).
Teplota tání 148 až 150 °C [za rozkladu).Optická rotace: [ a) d20 = -)-60° (c = 1,0, dioxan). UF: ληιπχ (íiiciiianui) 292 nm (ε 99). IC (KBr): 3660, 3520 (široký), 3370 (široký), 1740, 1725, 1330, 1230, 1170 cm-1.Analysa: pro C25H36BrFO9Svypočteno: 49,10% C, 5,93% H, 13,07% Br, 3,11 % F, nalezeno: 49,23 % C, 5,89% H, 13,25% Br, 2,98 % F. Příklad 48 10 g 16a-methyl-2a-brom-6/3-fluor-5a,lla,-17a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dioin-ll--mesylát-21-acetátu (Via) (R3 = aCH3) se vne-se do roztoku 75 ml acetahhydridu a 0,5 ml70% kyseliny chloristé ve 450 ml ethylacetá-tu. Směs se zahřívá 0,5 hodiny na 30 °C, pakse několikrát vytřepe 5% vodným roztokemhydrogenuhličitanu sodného, ethylacetátovýpodíl se vysuší bezvodým síranem sodným arozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.Odparek poskytne po překrystalisování z me-thanolu asi 9 g 16a-methyl-2a-brom-6/3-fluor--5a,lla,17a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20--dion-ll-mesylát-5,17,21-triacetátu (Vlila)(R3 = «CH3).
Teplota tání 136 až 138 °C (za rozkladu).Optická rotace: [·α·]ΐ)20=—3° (o—1,0, chloroform). IC (KBr): 1745 (široký), 1365, 1220 (široký, 1170 cm'1.
Analysa: pro C29H40BrFOnS vypočteno: 50,07 % C, 5,80 % H, 11,49 % Br, 2,73 % F, nalezeno: 50,25 % C, 5,92 % H, 11,35 % Br, 2,63 % F. Příklad 49
Způsobem popsaným v příkladu 48 se 16/3--methyl-2a-brom-6/3-fluor-5«,lla,17a,21-te-trahydroxy-pregnan-3,20-dion-llunesylát--21-acetát (VIb) (R3=!p!CH3) převede na 16/3--methyl-2a-brom-6/3-fluor-5a,lla,17a,21-te-tra'hydroxypregnan-3,20-dion-ll-mesylát--5,17,21-triacetát (Vllb) (Rs=í/ÍCH3).
Teplota tání 131 až 132 °C (za rozkladu).Optická rotace: [a]D20 = -)-27° (c = l,0, chloroform). IČ (KBr): 1750 (široký), 1370, 1220 (široký), 1170 cm'1.
Analysa: pro C29H4oBrFOuS vypočteno: 50,07 % C, 5,80 % H, 11,49 % Br, 2,73 % F, nalezeno: 50,15 % C, 5(72 % H, 11,55 % Br, 2,82 % F. Příklad 50 6,9 g 16a-meDhyl-2»-brom-6/?-fluor-5«r,lla,-17a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-ll--mesylát-5,17,21-triacetátu (Vila) (R3 = aCH3)se rozpustí při 90 °C (na vodní lázni) ve 320mililitrech bezvodé kyseliny octové, při tep-lotě 90 °C se přidá roztok octanu sodného(15 g látky vysušené při 100 °C) v ledové ky-selině octové (60 ml) a poté se najednoupřilije roztok 1,80 g bromu v kyselině octové(25 ml). Reakční směs se zahřívá na 90°Cdokud nezmizí zbarvení bromu (celkem asi5 minut), pak se roztok pokud možno rych-le ochladí na teplotu místnosti a nalije dostudené vody. Vyloučená látka se odfiltru-je, promyje důkladně vodou a vysuší do kon-stantní hmotnosti: získá se asi 7 g 16a-me-thyl-2,2-dibrom-6/S-fluor-lla,17a,21-trihyd-roxy-pregn-4-en-3,20-dion-ll-mesylát-17,21--diacetátu (Vllbis a) (R3=iaCH3).
Teplota tání 135 až 137 °C (za rozkladu).Optická rotace: [«]d20 = —20° (c = l,0, chloroform). UF:
Amax (methanoi) = 242 až 243 nm (ε 10 700). 45 197245 46 IČ (KBr): 1745, 1730, 1698, 1620, 1330, 1220, 1170cm.
Analysa: pro Č27H35Br2FO9S vypočteno: 45,39 % C, 4,94 % H, 22,37 % Br, 2,66 % F, nalezeno: 45,62 % C, 5,05 % H, 22,23 % Br, 2,55 % F. Příklad 51
Způsobem popsaným v příkladu 50 se 16/3--methyl-2a-brom-6/3-fluor-lla,17a,21-tri-hydroxy-pregnan-3,20-dion-ll-mesylát-5,17,-21-triacetát (Vllb) (R3=!/3CH3) převede na16/3-methyl-2,2-dibrom-6/3-fluor-lla,17a,21--trihydroxy-pregn-4-&n-3,20-dion-ll-me-sylát-17,21-diacetót (Vllbis b) (R3=/ÍCH3).Teplota tání 141 až 142 °C (za rozkladu).Optická rotace: (<zjn20 = 4-12 ° (c —1,0, chloroform). UF: ^rcinx (methanol) ” 243 ΠΠ1 (ε 10 600). IČ KBr): 1745, 1730, 1696, 1625, 1330, 1220, 1170 cm-1.
Analysa: pro Cz7H55Br2FO9S vypočteno: 45,39 % C, 4,94 % H, 22,37 % Br, 2,66 % F, nalezeno: 45,51 % C, 4,88 % H, 22,48 % Br, 2,52 % F. Příklad 52 6 g 16a-methyl-2,2-dibrom-6^-fluor--llor,17ůr,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20--dion-ll-mesylát-17,21-diacetátu (Vllbis a)(R3=laCH3) se v jedné dávce, za míchání, přiteplotě 100 °C, vnese do směsi 60 ml di-methylformamidu, 12 g uhličitanu lithnéhoa 6 g bromidu lithného. Reakční směs se za-hřívá 0,5 hodiny na 130 °C v atmosféře dusí-ku, pak se ochladí a nalije do studené vody.Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje vo-dou a vysuší. Po překrystalisování surovélátky ze měsi acetonu s hexanem se získá 3,5 g 16a-methyl-2-brom-6/3-fluor-17a,21--dihydroxy-pregna-1,4,9 (11) -trien-3,20--dion-17,21-diacetátu (VIII a) (R3 = 16«CH3).Optická rotace: [^)0^=-84° (c = l,0, chloroform). UF:
Amax (methanol) = 246 až 247 nm (ε 12 900).IČ KBr): 1745, 1730, 1680, 1605, 1230 cnr1.
Analysa: pro C26H3oBrF06vypočteno: 58,11 % C, 5,63 % H, 14,87 % Br, 3,53 Ό/o F, nalezeno: 58,07 % C, 5,69 % H, 14,79 % Br, 3,47 % F. Příklad 53
Způsobem popsaným v příkladu 52 se 16/3-methyl-2,2-dibrom-6^-fluor-lla,17a,21-tri-hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-ll-mesylát--17,21-diacetát (Vllbis b) (R3=/ŽGH3) převe-de na 16j3'-methyl-2-brom-6/3-fluor-17a,21-dihydr oxy-pregna-1,4,9 (11) -trien-3,20-dion-17,21-diacetát (VIII b) (R3 =I/?CH3).
Optická rotace: [í«]d20 = —66° (c = 1,0, chloroform), UF: ^max (methanol) 246 nm (ε 12 430), IČ KBr): 1760, 1740 (široký), 1670, 1600, 1235 cm“1, NMR (CDCls — TMS),
Hz při 60 mHz : 454 (C, 1, C-l H), 376, 372 (d, 1, C-4 H), 342, 288 (dublet tripletů, 1, C-6 H), 340—330 (m, 1, C-ll H), 298, 282, 266, 250 (dublet dubletů, 2, CHgOAc), 130 (S, 3, OAc), 96, 94 (d, 3, 19 CH3 rozštěpený 6/3F), 85, 78 (d, 3, C-16 /SCH3), 46 (S, 3, 18 CH3).
Analysa: pro Č26H3oBrF06vypočteno: 58,11 % C, 5,63 % H, 14,87 % Br, 3,53 0/0 F, nalezeno: 58,20 % C, 5,71 % H, 14,92 % Br, 3,47 % F. Příklad 54 K suspensi 11 g (16oř-methyl-2-brom-6/3'--f luor-17ar,21-dihydroxy-pregna-l,4,9 (11) --trien-3,20-dioin-17,21-diacetátu (VIII a) (R3 = aCH3) ve směsi 250 ml tetrahydrofura-nu s roztokem 1,1 g 70% kyseliny chloristév 11 ml vody se ve tmě, za míchání, při tep-lotě 15 °C, během asi 0,5 hodiny, přidá 8,5 g 197245 47 l,3-dibrom-5,5-dimethyltíydantoinu. Běhempřidávání dibromhydantoinu suspense řídnea po 45minutové reakční době přejde veške-rá výchozí látka do roztoku. Směs se míchádalší 2 hodiny a pak se k ní za míchání při-dává 10% vodný roztok sířičitanu sodnéhotak dlouho, až se jodškrobový papírek pře-stane barvit modře. Roztok se pomalu nalijedo 1000 ml studené vody, vyloučený produktse odfiltruje a ještě vlhký se použije do dal-ší reakce.
Analyticky čistý 16a-methyl-2,9a-dibrom--6/S-fluor-ll1á,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17,21-diacetát (10 a) (Rs= = aCH3) se získá překrystalisováním shorauvedeme surové látky ze směsi acetonu s he-xanem.
Teplota tání 205 až 207 °C (za rozkladu), IČ KBr): 3470, 1760, 1730, 1670, 1640, 1610, 1230 cm-1.
Analysa: pro Č26H3iBr2FO7 vypočteno: 49,23 % C, 4,93 % H, 25,19 % Br, 2,99 % F, nalezeno: 49,31 % C, 5,05 % H, 25,35 % Br, 3,10 % F. Příklad 55
Způsobem popsaným v příkladu 54 se 16/5'--methyl-2-brom-6/5-fluor-17a,21-dihydroxy--pregna-1,4,9 (11) -trien-3,20-dion-17,21--diacetát (VIII b) (R3=/5CH3) převede na 16/5--meťhyl-2,9os-dibrom-8/5-fluor-ll/5,17of,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17,21-diacetát (10 b) (R3=i/5CH3).
Teplota tání 207 až 209 °C (za rozkladu), IČ KBr): 3500 (široké), 1740, 1725, 1675, 1645, 1600, 1235 cm-1.
Analysa: pro Č26H3iBr2FO7vypočteno: 49,23 % C, 4,93 «/o H, 25,19 % Br, 2,99 % F, nalezeno: 49,37 % C, 5,10 % H, 24,95 % Br, 2,91 % F.
Pro další reakci se však použije surové-ho, ještě vlhkého produktu 10 b, získanéhopo zfiltrování vodou zředěné reakční směsi. Příklad 56
Vlhký 16a-methyl-2,9í<-dibrom-6j3-fluor- 48 -11/5,17a,21-tri'hydroxy-pregna-l,4-dien--3,20-dion-17,21-diacetát (10 a) (R3=«CH3),získaný způsobem podle příkladu 54 z 11 gproduktu Vlila (R3 = aCH3), se rozpustí ve200 ml acetonu a k roztoku se za míchání,při teplotě 20 °C, během 20 minut, přidá50 ml 14% vodného roztoku uhličitanu dra-selného. Reakční směs se míchá 3,5 hodinu,pak se za míchání přidá ledová voda a vy-loučený 16a-methyl-2-brom-6/S-fluor-17a,21--dihydroxy-O/Jjll/í-oxido-pregna-l^-dien--3,20-dion-17,21-diacetát (11 a) (Rs^aCHs)se odfiltruje, promyje vodou a vysuší.Teplota tání 232 až 234 °C (za rozkladu),Optická rotace: [-a]D20 ——96 ° (c = l,0, chloroform),IČKBr): 1755, 1735, 1675, 1645, 1610, 1235 cm*'.Analysa: pro C26H30BrFO7vypočteno: 56.43 % C, 5,46 % H, 14,44 % Br, 3.43 % F,nalezeno: 56,61 % C, 5,32 % H, 14,27 % Br, 3, 52 % F. Příklad 57
Způsobem popsaným v příkladu 56 se 16/?--methyl-2,9a-dibrom-6/3-fluor-ll/?,17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21--diacetát (10b) (R3—/SCHs) převede na 16/?--methyl-2-brom-6/?-fluor-17a,21-dihydro.xy--9/?,ll/?-oxído-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17,21-diacetát (11 b) (R3='/?CH3).
Teplota tání 234 až 235°C (za rozkladu),Optická rotace: [ta] d20 = —'530 (c = 1,0, chloroform), IČ KBr): 1755, 1730, 1675, 1645, 1610, 1240 cm-1.Analysa: pro C2eH3oBrF07vypočteno: 56.43 % C, 5,46 % H, 14,44 % Br, 3.43 % F.nalezeno: 56,29 % C, 5,32 % H, 14,57 % Br, 3,37 % F. Příklad 58
Do polyethylenové lahve, opatřené elektro- magnetickým míchadlem se vnese 50 ml 70% vodné kyseliny fluorovodíkové, kyseli- na se ochladí na —10°C, a za míchání se do ní během asi 15 minut vnese 3,7 g 16«- 197245 49 50 -metihyl-2-brom-6/3-fluor-17a,21-dihydroxy--9/?,ll^-oxido-pregna-l,4-dien-3,20-diion--17,21-diacetátu (11 a) R3 = aCH3). Reakčnísměs se míchá 1,5 hodiny a pak se produktvysráží nalitím směsi do vodného· amoniaku.Vyloučená látka se odfiltruje, promyje vo-dou a vysuší do konstantní hmotnosti. Získáse 3,5 g surového produktu, který po pře-krystalisování ze směsi benzenu s n-hexa-nem poskytne 3 g čistého 16a-methyl-2--brom-6/3,9a-difluor-ll/3,17a,21-triihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetátu(12 a) (X = OH, Y = F, Ri=iR2 = OGOCH3, Rs == tfCH3).
Teplota tání 288 až 289 °C (za rozkladu),Optická rotace: [a]D20=—47 ° (c = l,0, chloroform), UF: *lmax (methanol) 246 nm (ε 12 100), IČ (KBr): 3500, 1760, 1730, 1710, 1680, 1640, 1610, 1230 cm“1.
Analysa: pro Č26H3iBrF2O7 vypočteno: 54,46 % C, 5,45 % H, 13,93 % Br, 6,63 % F, nalezeno: 54,58 % C, 5,37 % H, 13,80 % Br, 6,75 % F. Příklad 59
Způsobem popsaným v příkladu 58 se 16/3--methyl-2-brom-6/3-fluor-17a,21-idihydroxy--9/3,ll/3-oxido-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17,21-diacetát (11 b) (R3—/ÍCH3) převedena 16j3-metihyl-2-brom-6/3;,9a-difluor-ll|3,17w,-21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17,21-diacetát (12 b) (X = OH, Y = F, Rr=í= R2=OCOCH3, R3=>/3CH3).
Optická rotace: [«Id20 = —13° (c = l,0, chloroform), UF: ^max (methanol) = 246 ΜΏ (ε 12 200), IČ (KBr): 3480, 1755, 1740, 1725, 1678, 1645, 1600, 1235 cm"1.
Analysa: pro C26H3iBrF20z vypočteno: 54,46 % C, 5,45 % H, 13,93 % Br, 6,63 % F, nalezeno: 54,65 % C, 5,38 % H, 14,10 % Br, 6,75 °/o F. Příklad 60 K roztoku 5 g 16-methyl-2.-brom-6/3-fluor--17oř,21-'diihydroxy-9/3,ll/3-oxido-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17,21-diacetátu (11 a) (R3=!=,aCH3) ve 30 ml acetonu se při teplotě 0°Cběhem 40 minut, přidá 50 ml kyseliny chlo-rovodíkové. Směs se míchá asi 2,5 hodiny při0 °C a pak se vyloučený 16a-meťhyl-2-brom--61iS-fluor-9a-chlor-ll(3,,17a,21-triihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetát(12 c) (X=OH, Y = C1, R3 = í<*CH3, Ri = R2 == OCOCH3) odfiltruje, promyje opakovaněvodou a vysuší (4,9 g). Surový produkt sepřekrystalisuje ze směsi acetonu s hexanem.Teplota tání 245 až 246 °C (za rozkladu), UF: ^max (methanol) 246 nm (ε 12 000),
Optická rotace: [íoíi]d20=i—34° (c = l,0, chloroform), IČ (KBr): 3460, 1757, 1730, 1710, 1678, 1645, 1608, 1230 cm”1.
Analysa: pro C26H3iBrClFO7 vypočteno: 52,94 % C, 5,30 % H, 13,54 % Br, 6,01 % Cl, 3,22 % F, nalezeno: 53.12 «/o c, 5,37 % H, 13,71 % Br, 6.12 % Cl, 3,14 % F. Příklad 61
Způsobem popsaným v příkladu 60 se 16/3--methyl-2-brom-6/3-fluior-17a,21-dihydroxy--9/3,ll^-oxido-l,4-dien-3,20-dlon-17,21-di-acetát (11 b) (R3=!/ÍCH3) převede na 16/3--methyl-2-brom-6/3-fluor-9a-chlor-ll/3,17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21--diacetát (12 d) (X=OH, Y = C1, Ri='R2=='OCOCH3, R3 = /SčH3).
Teplota tání 250 až 251 °C (za rozkladu),UF: (methanol) = 246 nm (ε 12 150),
Optická rotace: [ tó] d20 —+2 ° (c = 1,0, chloroform), IČ (KBr): 3480, 1740 (široký), 1723, 1675, 1645, 1600, 135 cm“1.
Analysa: pro C26H3iBrClFO7 vypočteno: 52,94 % C, 5,30 % H, 13,54 % Br, 6,01 % Cl, 3,22 % F, 197245 31 nalezeno: 52,73 % C, 5,32 % H, 13,60 % Br, 6,15 % Cl, 3,31 % F. Příklad 62 K roztoku 10 g 16a-methyl-2-brom-6jS--fluor-17a,21-dihydroxy-pregna-l,4,9(llj--trien-3,20-dion-17,21-diacetátu (9 a) (Rj== aCH3) a 40 g chloridu lithného ve 200 mlledové kyseliny octové se při 20 °C, za mí-chám, přidá 5 g N-chlorsukcinimidu, a kesměsi se při 20 °C, za míchání, během asi10 minut, při kape 10 ml 12% roztoku chlo-rovodíku v tetraihydrofuranu. Po' 3,5 hodi-nách se reakční směs nalije do studené vo-dy, vyloučená látka se odfiltruje, promyjevodou a vysuší. Získá se 7,5 g čistého 16a--methyl-2-brom-6(3-fluor-9a,ll(3-dichlor--17a,21-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dioin-17,21-diacetátu (12 e) (X = Y = C1, Ri=!= Rj2=OCOCH3, Rs—«CI-I3) s teplotou tání253 až 255 °C (za rozkladu).
Optická rotace: (α]υ20 = —100 (c = l,0, Chloroform), -UF: d.nířix (mediáno]) 245 ΙΠΙΠ (t 12 350), IČ (KBr): 1745, 1730, 1670, 1645, 1605, 1235 cm"1, MMR (dimethyl-De-sulfoxid — TMS),
Hz při 60 mHz : 464 (S, 1, C-l H), 393, 398 (d, 1 C-4 H), 346, 396 (dublet tripletů, 1, C-6 H), 318—304 (m, 1, C-ll H), 309, 293, 288, 272 (dublet dubletu, 2, CIlzOAc), 125 (S, 1, OAc), 123 (S, 1, OAc), 108, 104 (d, 3, 19 CH3 rozštěpený 6/3F), 65 (S, 3, 12 CHs), 58, 51 (d, 3, 16«CH3).
Analysa: pro C26H3oBrCl2F06vypočteno: 51,33 % C, 4,97 % H, 13,14 % Br, 11,66 % Cl, 3,12 % F, nalezeno: Ή.,45 % C, 5,07 % H, 13,04 % Br,11,81 % Cl, 3,19 % F. Příklad 63
Způsobem popsaným v příkladu 62 se 16/?--methyl-2-brom-6/?-fluor-17a,21-dihyidroxy--pregna-1,4,9 (11) -trien-3,20-dion-17,21--diacetát (9 b) (R3='/ÍCH3) převede na 16:/3--metihyl-2-brom-6/?-fluor-9a,ll/J-dichlor--17a,21-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dton-17,21-diacetát (12 f (Ri = R2 = OCOCH3,R3=^CÍ-l3, X=Y = C1). 52
Teplota tání 224 až 226 aC (za rozkladu),Optická rotace: [a]η20 = -(-21 0 (c = l,0, chloroform), IČ (KBr): 1750, 1730, 1675, 1645, 1605, 1230 cm’1, NMR (dimethyl-D6-sulfoxid — TMS),
Hz při 60 mHz : 465 (S, 1, C-l, H), 394, 390 (d, 1, C-4 H), 348, 298 (dublet tripletů, 1, C-6 H),320—305 (m, 1, C-ll H), 295, 279, 270, 254 (dublet dubletů, 2, CHaOAc), 126 (S, 6, 2X OAc), 109, 105 (d, 3, 19 CH3 rozštěpený 6/31F], 78, 72 (d, 3, 16/3CH3).
Analysa: pro C26H3oBrCl'2F06 vypočteno: 51,33 % C, 4,97 % H, 13,14 % Br, 11,66 % Cl, 3,12 % F, nalezeno: 51,55 % C, 4,82 % H, 12,98 % Br,11,65 % Cl, 3,12 % F. Příklad 64
Suspense 5,2 g 16a-methyl-2-brom-6já,9a- -difluor-ll/ř,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20!-dion-17,21-diacetátu (12 a) (X == OH, Y = F, R3='aCH3, Ri='R2— OCOCH3) ve120 ml 1% methanolického roztoku hydroxi-du draselného se míchá 3 hodiny při 0 °C vatmosféře dusíku. Reakční směs se pak zře-dí vodou, methanol se oddestiluje za sníže-ného tlaku, zahuštěný roztok se okyselí ky-selinou octovou a vyloučená látka se odfil-truje; získají 4 g 16a-methyl-2-brom-6j3,9«--diflu.or-ll/?,17tf,21-triihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dionu (12 g) (X = OH, Y = F, Rr== Rž = OH, R3=aCH3).
Optická rotace: [®]d20 = —24 ° (c = l,0, chloroform], UF: ámax (methanol) = 245 až 246 lim (ε 12 250), IČ (KBr): 3460 (široký), 1710, 1665, 1640, 1603 cm"1, NMR (dimethyl-D6-sulfoxid — TMS),
Hz při 60 mHz : 466 (S, 1, C-l H), 388, 384, (d, 1, C-4 H), 345, 295 (dublet tripletů, 1, C-6 H),318-314 (d, 1, C-ll OH), 296 (S, 1, C-17 OH), 280—225 (multiplet, který přejde nakvartet po záměně deuteriem, 2,COCH2OH), 96, 94 (d, 3, 19 CH3 rozštěpený 6(SF), 54 (S, 3, 18 CH3), 54, 44 (d, 3, C-16«CH3). 197245 53
Analysa: pro C22H27BrF2O5 vypočteno: 53,99 % C, 5,56 % H, 16,33 % Br, 7,76 % F, 'ΠΉ1ΘΖ θ ΠΌ * 54,10 % C, 5,70 % H, 16,41 % Br, 7,85 % F. Příklad 65
Způsobem popsaným v příkladu 64 se 16/?--methyl-2-brom-6/?,9a-difluor-ll/3,17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21--diacetát (12 b) (X = OH, Y = F, Ri = Rz=='OCOCH3, R3='í?CH3) převede na 16/3-me-thyl-2-brom-6/3,9a-difluor-ll/3,17a,21-tri-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12 h) (X = OH, Y = F, Ri = R2='=iOH, R3=!/5!CH3).Teplota tání 216 až 217 °C (za rozkladu),Optická rotace: [«]d20 = +11° (c — 1,0, chloroform), UF: ^max (methanoU ' 246 ΠΠ1 (£ 11 900), IČ (KBr): 3440 (šiťoký), 1715, 1665, 1640, 1600 cnr1,NMR (dimethyl-D6-sulfoxld — TMS),
Hz při 60 mHz : 472 (S, 1, C-l H), 388, 384 (d, 1, C-4 H), 346, 296 (dublet trpletů, 1, C-6 H), 339-334 (m, 1, C-ll OH), 315 (S, 1, C-17 OH), 280—240 (multiplet, který přejde nakvartet po záměně deuteriem, 2,COCH2OH), 96, 94 (d, 3, 19 CH3 rozštěpený 6/3’F), 65, 58 (d, 3, C-16 /SCH3), 58 (S, 3, 18 CH3).
Analysa: pro C22H27BrF20svypočteno: 53,99 % C, 5,56 % H, 16,33 % Br, 7,76 % F, nalezeno: 53,75 % C, 5,45 % H, 16,41 % Br, 7,87 % F. Příklad 66
Způsobem popsaným v příkladu 64 se 16a--methyl-2-brom-6/3-fluor-9a,ll/3-dichlor--17a,21-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17,21-diacetát (12 e) (Ri = R2=OCOCH3,R3=iaCH3, X—Y = Cl) převede na 16a-methyl--2-brom-6/3-fluor-9a,ll/?-dichlor-17a,21--dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12 i)(Ri = Rz='OH, R3=!o€H3, X = Y=C1). Produkt 54 se překrystalisuje ze směsi acetonu s hexa-nem.
Teplota tání 216 až 218 °C,
Optická rotace: [a]d20 =-)-21 0 (c = l,0, chloroform), IČ (KBr): 3640, 3500, 3400, 1705, 1665, 1642, 1605 cm-1.
Analysa: pro C22H^BrCl2FO4 vypočteno: 50,40 % C, 4,99 % Η, 15,24 % Br, 13,52 % Cl, 3,62 % F. nalezeno: 50, 63 % C, 5,12 % H, 15,34 % Br,13,68 % Cl, 3,61 % F. Příklad 67
Způsobem popsaným v příkladu 66 se 16/3--methyl-2-brom-6/3-fluor-9a,,ll/3-dichlor--17a,21-dihydroxy-pregna-l.,4-dien-3,20,--dion-17,21-diacetát (12 d) (Ri = R2=OCOCH3,R5 = (3CH3, X='Y = C1) převedena 16/3-mettiyl--2-brom-6/?-fluor-9a,ll/3-dichlor-17a,21--dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12 ]')(R1 = R2 = OH, R5=l/SCH3, X = Y = C1).
Optická rotace: [α]η2θ = +51° (c = 1,0, chloroform), UF: 't-max (methanol·) ~ 345 UŽ 246 MU (ε 11 500), IČ (KBr): 3600, 3480, 3360, 1710, 1665, 1645, 1610 cm-1.
Analysa: pro C22H26BrCl2FO4 vypočteno: 50,40 % C, 4,99 % H, 15,24 % Br, 13,52 % Cl, 3,62 % F. nalezeno: 50,35 % C, 4,81 % H, 15,20 % Br, 13,31 % Cl, 3,68 % F. Příklad 68 7g 16a-methyl-2-brom-6/3,9a-difluor--11/3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien--3,20-dionu (12 g) (Rt=Rz=OH, R3=laCH3,X = OH, Y = F) se vnese do směsi 70 ml pyri-dinu s 35 ml acetanhydridu a reakční směsse nechá stát 12 hodin při teplotě místnosti.Směs se pak zředí ledovou vodou, vylouče-ná látka se vytřepe do chloroformu, chlo-roformový roztok se promyje vodou, 2 Nkyselinou chlorovodíkovou, 5% vodným roz-tokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, 55 vysuší (NazSOd) a rozpouštědlo se oddesti-luje za sníženého tlaku. Odparek po překrys-talisování ze směsi acetonu s hexanem 6,7 g l6a-metny].-z-prom-6/3,aa-nííluor-il,/3,l7«,2l--trihydroxy-pregna-l,4-dien-21.-acetátu(12 k) (Ri = OCOCH3, R2 = 0H, X = OH, Y == F, R3 = *CH3).
Teplota tání 229 až 231 °C,
Optická rotace: [«]d20 = —6° (c = l,0, chloroform), UF: ^mas (incthanol) 24b MU (ε 11 300), IČ (KBr): 3520 (široký), 1740, 1720, 1665, 1640, 1605, 1230 cm"1.
Analysa: pro C24H29BrF2O6 vypočteno: 54,25 % C, 5,50 % H, 15,04 «/o Br,7,15 % F, nalezeno: 54,41 % C, 5,60 % H, 14,95 % Br, 7,12 % F. Příklad 69
Způsobem popsaným v příkladu 68 se16/3-methyl-2-brom-6j3',9a-difluor-ll/3,17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,.20-dion(12 h) (Ri = R2=OH, R3=:/?CH3, X=OH,Y = F) převede na 16/3-πιβί)1^1-2-ΒΓ0ΐη-6/ϊ,9α--difluor-ll(3,17a,21-trihydroxy- -pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetát (12 1)(Rí = OCOCH3, R2=OH, X = OH, Y = F, R3==,/ŠCH3).
Teplota tání 216 až 218 °C,
Optická rotace: [«]d20 = +25 ° (c = l,0, chloroform), UF: •linax (mcthanol) 245 3Z 246 Mil (ε 11 500), IC (KBr): 3500 (široký), 1745, 1720, 1675, 1645, 1610, 1230 cm"1.
Analysa: pro C24H2gBrF2O6 vypočteno: 54,25 % C, 5,50 % H, 15,04 % Br,7,15 % F, nalezeno: 54,45 % C, 5,38 % H, 15,11 % Br, 7,08 % F. Příklad 70
Způsobem popsaným v příkladu 68 se 16 a- 56 -methyl-2-brom-6/Ž,9«-difluor-ll/3',17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12 g)(Rl = R2='OH, R3-kCH3, X = OH, Y=F) pře-ve>cle reakcí s anhydridem kyseliny propio-nové na 16a-methyl-2-brom-6/3,9«-difluor--ll/3i,17w,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-21-propionát (12 m) (Ri = OCOCH2CH3,R2=IOH, R3 = «CH3, X = OH, Y = F).
Optická rotace: [α]ο2θ = +4° (c = l,0 chloroform), UF: íímax (incthanol) 246 ΜΠ (ε 10 800), IC (KBr): 3520 (široký), 1740, 1728, 1672, 1645, 1605, 1225 cm1’.
Analysa: pro C25H3iBrF2O6vypočteno: 55,05 % C, 5,73 % H, 14,65 % Br, 6,97 % F, nalezeno: 55,25 «/o C , 5,62 % H, 14,55 % Br, 7,07 % F. Příklad 71
Způsobem popsaným v příkladu 68 se 16/í-methyl-2-brom-6/Ž,9a-difluor-ll/3,17«,21--trihydroxy-pregna-l,4-diein-3,20-dion (12 h)(Ri = R2=OH, R3=./3CH3, X = OH, Y = F)) pře-vede reakcí s anhydridem kyseliny propio-nové na 16/3-methyl-2-brom-6/J,9a-difluor--ll/3,17«,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-21-propionát (12 n) (Ri = OCOCH2CH3,R2 = OH, R3='/?CH3, X='OH, Y = F).
Optická rotace: [α]ϋ20 = -|-27° (c = l,0, chloroform), UF: ^max (mcthanol) = 246 ΜΠ (ε 11000), IČ (KBr): 3500 (široký), 1745, 1730, 1670, 1645, 1605, 1220 cm-1.
Analysa: pro C25H3iBrF20e vypočteno: 55,05 % C, 5,73 % H, 14,65 % Br, 6,97 % F, nalezeno: 55,10 % C, 5,72 % H, 14,85 % Br, 7,08 % F. Příklad 72
Způsobem popsaným v příkladu 68 se 16a- -methyl-2-brom-6/3‘-fluor-9a,ll/3-dicihlor- -17«,21-dihydroxy-pregna-l,4-díen-3,20-dion (12 i) (Ri = R2=OH, R3=í«CH3, X = Y='C1) 197245 57 převede na 16 a-methyl-2-brom-6/3-fluor--9a,ll/3-dichlor-17a,21-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetát (12 o) (Ri—0C0CH3,R2 = 0H, Rs=iaCH3, X = Y = C1). Produkt sepřekrystalisuje z methanolu. Krystaly pře-cházejí při 158 °C z nížetající formy II na vý-šetající formu I s teplotou tání 237 až 238 °C(za rozkladu).
Optická rotace: [α]η2θ = +32° (c = 1,0, chloroform), UF: *lmax (methanol) 246 nm (s 11 550), IČ (KBr): 3550, 3460, 3340, 1755, 1730, 1673, 1635, 1605, 1230 cm'1.
Analysa: pro CzáHzeBrChFOsvypočteno: 50,90 % C, 4,98 % H, 14,11 % Br, 12,52 % Cl, 3,35 % F, nalezeno: 51,12 % C, 5,05 % H, 13,98 % Br, 12.40 % Cl, 3,28 % F. Příklad 73
Způsobem popsaným v příkladu 68 se 16/3--methyl-2-brom-6j3-fluor-9a,ll/3-dichlor--17ia,21-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion(12 j) (Ri = R2 = OH, R3=/ÍCH3, X = Y=’C1)převede na 16/3-methyl-2-brom-6/3-fluor--9a,ll/3-dichlor-17a,21-dihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-21-acetát (12 p) (Ri=OCOCH3,R2=OH, R3=/3iCH3, X = Y = C1).
Optická rotace: [w]d20 = +61 ° (c = l,0, chloroform), UF:
Amax (methanol) = 245 až 246 nm (ε 11 000), IČ (KBr): 3500 (široký), 1750, 1730, 1675, 1645, 1605, 1230 cm'1.
Analysa: pro CzdHžsBrClzFOsvypočteno: 50,90 % C, 4,98 % H, 14,11 % Br, 12,52 % Cl, 3,35 % F, nalezeno: 51,12 % C, 4,88 % H, 13,95 % Br, 12.41 % Cl, 3,28 % F. Příklad 74
Směs 5 g 16w-methyl-2-brom-6/3,9of-difluor- -ll/J,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20- -dlonu (12 g) (Ri=R2=OH, Rj=iaCH3, X = = OH, Y='F) 5 ml methylorthovalerátu, 0,020 58 gramu kyselinu p-toluensulfonové a 15 mldimethylformamidu se zahřívá 4 hodiny na115 °C v atmosféře dusíku. Reakční směs. sezneutralizuje pyridinem, odpaří ve vakuu ksuchu a odparek se čistí sloupcovou chroma-tografií na sllikagelu (poměr produktu kadsorbentu 1:150), za použití směsi benzenus chloroformem v poměru 1:1 jako elučníhočinidla. Získají se 4 g 16a-methyl-2-brom-6/3,9ai--difluor-ll/3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17,21-(l‘-methoxy)-n-pen-tylidendioxyderivátu, který se bez dalšíhočištění nasuspenduje do směsi 25 ml metha-nolu s 3 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové asměs se zahřívá na vodní lázni ina 40 až 50 °C.Po úplném rozpuštění výchozí látky se roz-tok zahustí za sníženého tlaku, vyloučenýprodukt se odfiltruje, promyje vodou a vysu-ší; získá se 16a-methyl-2-brom-6/3,9a-difluor--ll/3,17ia,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17-valerát (12 q) (Z = H, Ri='OH, R2== OCO(CH2)5CH3, R3='«CH3, X = OH, Y=F).Optická rotace: [a][)20= — 92 ° (c = l,0, chloroform), UF:
Ijnax (methanol.) “246 nm (ε 12 300), IČ (KBr): 3500 (široký), 1730, 1715, 1672, 1640, 1605 cm-1.
Analysa: pro Č27H35BrF2O6 vypočteno: 56,55 % C, 6,15 % H, 13,93 % Br, 6,63 % F, nalezeno: 56,67 % C, 6,05 % H, 14,12 % Br, 6,75 % F. Příklad 75
Způsobem popsaným v příkladu 74 se 16a--methyl-2-brom-6j3,9a-difluor-ll/3,17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12 g)(Ri=R2=OH, R3-aCH3, X = OH, Y = F) pře-vede na 16a-methyl-2-brom-6/3,9a-difluor--ll/3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17-acetát (12r) (Ri = 0H, R2 — OCOCHs,R3 = «CH3, X = OH, Y = Z).
Teplota tání 212 až 214°C (za rozkladu).Optická rotace: [w]d20=í—91° (c = l,0, chloroform). UF: Ίηιπχ (methanol) = 246 nm (ε 12 000), IČ (KBr): 3450 (široký), 1725, 1710, 1680, 1640, 1610, 1250 cm'1. 197245 59 60
Analysa: pro C24H29BrF2O6 vypočteno: 54,25 % C, 5,50 % H, 15,04 % Br, 7,15 % F, nalezeno: 54,48 % C, 5,57 % H, 15,18 % Br, 7,20 % F. Příklad 76
Způsobem popsaným v příkladu 74 se 16/3--methyl-2-brom-6/3,9a-difluoT-ll/3,17a,21-tri-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12h)(Rl = R2=OH, R3=;/51CH3, X = OH, Y = F) pře-vede na 16/3-metihyl-2-brom-6/3,9a-difluor--ll/3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17-valorát (12s) (Ri = OH, R2 =' = OCO(CH2)3CH3, R3=^CH3, X = OH, Y=Z).Optická rotace: [a]n20=—60° (c = l,0, chloroform). UF:
Ainax (nietliniiol) 246 lim (ε 12 000). IC (KBr): 3480 (široký), 1730, 1710, 1675, 1640, 1610 cm-’.
Analysa: pro C27H35BrF2O6vypočteno: 56,55 % C, 6,15 % H, 13,93 % Br, 6,63 % F, nalezeno: 56,80 % C, 6,08 % H, 13,83 % Br, 6,75 % F. Příklad 78
Způsobem popsaným v příkladu 74 se 16/3--methyl-2-brom-6/3',9a-difluor-ll/?,17«,21-tri--hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12ti)(Ri = R2 = OH, R3=/3lCH3, X = OH, Y=F) pře-vede na 16(?-metihyl-2-brom-6(3,9a-difluor-ll/3-17a,21-triihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17-acetát (12t) (Ri = OH, R2=OCOCH3,R3 = /?CH3, X = OH, Y = Z).
Teplota tání 227 až 228° (za rozkladu). UF: •linax (melhanol) ' 246 ΜΠ (ε 11 100), IČ (KBr): 3500 (široký), 1670, 1642, 1605, 1230 cm"1.
Analysa: pro C24H29BrF20evypočteno: 54,25 % C, 5,50 %H , 1.5,04 % Br, 7,15 % F, nalezeno: 53,97 % C, 5,61 % H, 15,24 % Br, 7,27 % F. P r í k 1 a d 7 9
Způsobem popsaným v příkladu 74 se 16a--metihyl-2-brom-6/3'-fluor-9a,ll(3-dichlor-17a,-21-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12i)(Ri = R2=OH, R3=laCH3, X = Y = C1) převedena 16a-methyl-2-brom-6/3-fluor-9a,ll/3-di-chlor-17a,21-dihydroxy-pregna-l,4-dien--3,20-dion-17-acetát (12u) (Ri = OH, R2== OCOCH3, R3=«CH3, X = Y = C1).
Teplota tání 245 až 247 °C (za rozkladu).Optická rotace: [α]π2θ = —43° (c = l,0, chloroform). UF: ^max (methanol) 245 Ϊ1ΙΪ1 (c 11 750). IC (KBr): 3500, 1720, 1710, 1675, 1640, 1607 cm-1.Analysa: pro C24H28BrCl2FOsvypočteno: 50,90 % C, 4,98 % H, 14,11 % Br, 12,52 % Cl, 3,35 % F, nalezeno: 51,12 % C, 5,07 % H, 13,97 % Br,12,30 % Cl, 3,27 % F. Příklad 80
Způsobem popsaným v příkladu 74 se 16/3--meťhyl-2-brom-6/3-fluor-9a,ll/3-dic!hloir-17a,-21-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12h)(Rl = OH, R2=OCOCH3, R3 = /3CH3, X = Y = C1)převede na 16/3-methyl-2-brom-6/3-fluor-9«,-ll/3-dichlor-17a,21-dihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17-acetát (12v) (Rl —OH,R2=OCOCH3, R3=/3CH3, X=Y=C1).
Optická rotace: [a]D20=—12° (c = l,0, chloroform). UF: kmax (methanol) 246 lim (ε 11 600). IC (KBr): 3500 (široký), 1720, 1710, 1670, 1645, 1605 cnr1.
Analysa: pro C24H28BrCl2FOsvypočteno: 50,90 % C, 4,98 % H, 14,11 % Br, 12,52 % Cl, 3,35 % F, nalezeno: 51,15 % C, 5,19 % H, 1.4,05 % Br, 12,47 % Cl, 3,28 % F. 197245 61 62 Příklad 81 K roztoku 6 g 16a-methyl-2-brom-6j3,9a-di-fluor-ll/í,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien--3,20-dionu (12g) (Ri = R2 = 0H, R3 = )aCH3)ve 12 ml dimethylformamidu a 40 ml 2,2-di-methoxypropanu se přidá 0,030 g kyseliny p--toluensulfonové a směs se zahřívá 5 hodinna 115 °C. Reakoní směs se ochladí, nalijedo směsi 10% vodného hydrogenuhličitanusodného s chloroformem, chloroformový po-díl se promyje vodou, vysuší a rozpuštědlose odpaří k suchu. Odparek poskytne po pře-krystalisování ze směsi acetonu s hexanem5 g 16a-methyl-2-brom-6jS,9a-difluor-llií?,17a,-21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17,21-acetonidu (12w).
Optická rotace: [α]ιι2θ=—18° (c = l,0, chloroform). UF:
Imax (methanol) 246 nm (c 11 950). IC (KBr): 3480 (široký), 1725, 1678, 1645, 1605 cm"1.
Analysa: pro C25H3iBrF20svypočteno: 56,72 % C, 5,90 % H, 15,09 % Br, 7,18 % F, nalezeno: 56.90 % C, 6,08 % H, 15,25 O/o Br, 7,27 % F. Příklad 82
Způsobem popsaným v příkladu 81 se 16/?--methyl-2-brom-6l3,9a-difluor-ll(?,17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12h)(Ri = R2 = OH, R3=/SCH3, X = OH, Y = F) pře-vede na 16j3-methyl-2-brom-6|3,9a-difluor--ll/?',17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17,21-acetonid (12z).
Optická rotace: [a]D20=-(-14o (c = l,0, Chloroform). UF: ^max (methanol) 246 nm (ε 12 000). IC (KBr): 3475 (široký), 1720, 1675, 1640, 1605 cm"1.
Analysa: pro C25H3iBrF2O5vypočteno: 56,72 % C, 5,90 % H, 15,09 % Br, 7,18 % F, nalezeno: 56.91 °/o C, 5,73 % H, 14,89 % Br, 7,12 % F, Příklad 83
Způsobem popsaným v příkladu 68 se 16a--methyl-2-brom-6jí,9a-difluor-llj3,17a,21-tri-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12 g)převede reakcí s anhydridem kyseliny vale-rové na 16a-methyl-2-brom-6/3,9a-difíuor--ll/?,l7a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-21-valerát (12aa) (Ri = OCO(CH2)3CH3,R2=<tfCH3, X = OH, Y = F).
Optická rotace: [a]Dz()=+10o (c = l,0, chloroform). UF: linox (methanol) 246 lim (ε 11700). IC (KBr): 3500 (široký), 1740, 1725, 1670, 1640, 1605, 1230 cm'1.Analysa: pro C27H35BrF2O6vypočteno: 56.55 o/o c, 6,15 % H, 13,93 % Br, 6,62 O/o F, nalezeno: 56,48 % C, 6,21 % H, 14,05 % Br, 6.55 % F. Příklad 84
Způsobem popsaným v příkladu Í68 se 16|/?--methyl-2-brom-6/í,9a-difluor-llj3,17a,21-tri-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dioin (12ih)(Ri = R2 = OH, R3=^CH3, X = 0H, Y = F) pře-vede reakcí s anhydridem kyseliny valerovéna 16/?-methyl-2-brom-6j3,9a-difluor-ll(/?,17a,-21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21--valerát (12ab) (Ri=OCO(CH2)3CH3, R2=0H,R3=/?CH3, X = OH, Y = F).
Optická rotace: [ a] d20 =-(-39° (c = l,0, chloroform). UF:
Imax (methanol) 246 ΠΠ1 (ε 11800). IC (KBr): 3520 (široký), 1745, 1730, 1670, 1645, 1605, 1230 cm"1.Analysa: pro C2íH35BrF2O6vypočteno: 56.55 % C, 6,15 % H, 13,93 % Br, 6,62 % F, nalezeno· 56,61 °/o C, 6,05 % H, 13,89 % Br, 6,70 % F. Příklad 85
Způsobem popsaným v příkladu 68 se 16a--methyl-2-brom-6(S',9a-difluor-ll^,17a,21- 83
19724S 84 -trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12 g)(Rl=R2=OH, R3='«CH3, X = OH, Y = F) pře-vede reakcí s anhydridem kyseliny pivalovéna 16a-methyl-2-brom-6/5,9a-difluor-ll/3,17ia,-21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-21-pivalát (12ac) (Ri = OCOC(CH3)3,R2=OH, R3=i«'CH3, X = OH, Y = F).
Optická rotace: [Ια]π2θ=+5° (c = l,0, chloroform). UF: A,nax (n.ethanoi) =245 až 246 nm (ε 10 850). IC (KBr): 3480 (široký), 1740, 1730, 1670, 1645, 1605, 1225 cm“1.Analysa: pro C27H35BrF2O6vypočteno: 56.55 % C, 6,15 % H, 13,93 % Br, 6,62 % F, nalezeno: 56,60 % C, 6,12 % H, 13,95 % Br, 6.55 % F. Příklad 86
Způsobem popsaným v příkladu 68 se 16,/3--methyl-2-brom-6j3,9a-difluor-llj3‘,17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12h)(Rl = R2=OH, R3=||3CH3, X = OH, Y=F) pře-vede reakcí s anhydridem kyseliny pivalovéna 16/3-methyl-2-brom-6/3,9a-difluor-ll/3,17a,-21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21--pivalát (12ad) (Rl = OCOC{CH3)3, R2 = OH,R3=(/3CH3, X = OH, Y = F).
Optická rotace: [)«]n20= 36° (c = l,0, chloroform). UF:
Xntax (methanol) 245 UŽ 246 ηΐΏ (ε 11 000). IC (KBr): 3490 (široký), 1740, 1730, 1670, 1640, 1600, 1230 cm"1.Analysa: pro C27H3sBrF2O6vypočteno: 56.55 % C, 6,15 % H, 13,93 % Br, 6,62 % F, nalezeno: 56,70 % C, 6,23 % H, 14,08 % Br, 6,75 % F. Příklad 87
Způsobem popsaným v příkladu 68 se 16a- -methyl-2-brom-6|3,9a-difluor-ll|3,17a,21- -trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12 g) (r1 = r2 = OH, R3=«CH3, X = OH, Y = F) pře- vede reakcí s anhydridem kyseliny benzoové na 16a-methyl-2-brom-6(3,9a-difluor-ll/3l,17a,-21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--21-benzoát (12ae) (Ri = OCOC6H5, R2=tóCH3,X = OH, Y = F).
Optická rotace: [o,]d20 = +75° (c = l,0, chloroform). UF:
Xmax (methanol) 234 nUl (ε 22 500). IC (KBr): 3600, 3430 (široké), 1730, 1710, 1670, 1645, 1605 cm“1.Analysa: pro C29H3iBrF2O6vypočteno: 58,69 % C, 5,26 % H, 13,46 % Br, 6,40 % F, TI 316 Z θ Π O * 58,85 % C, 5,35% H, 13,37 0/o Br, 6,30 % F. Příklad 88
Způsobem popsaným v příkladu 68 se 16/3--methyl-2-brom-6/3,9a-difluor-ll/3,17a,21--trihydroxy-ipregna-l,4-dien-3,20-dion (12h)(Rl = R2 = OH, R3=i/3CH3, X = OH, Y = F) pře-vede reakcí s anhydridem kyseliny benzoovéna 16/3-methyl-2-brom-6/3,9a-difluor-ll/3,17a,-21-trihydroxy-pregina-l,4-dien-3,20-dion-21--benzoát (12af) (Ri = OCOC6H5, R2 = OH, Rs == '/3CH3, X = OH, Y = F).
Optická rotace: [«]d20 = +106° (c = l,0, chloroform). UF:
Zniax (methanol) 234 nill (ε 22 700). IČ (KBr): 3580, 3420 (široký), 1725, 1710, 1670, 1640, 1600 cnr1,Analysa: pro C29H3lBrF20evypočteno: 58,69 % C, 5,26 % H, 13,46 % Br, 6,40 % F, nalezeno: 58,78 % C, 5,15 % H, 13,27 % Br, 6,25 % F. Příklad 89
Způsobem popsaným v příkladu 74 se 16a--metihyl-2-brom-6/3,9a-difluor-ll/3,17«!,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12g)(Rl = R{f=OH, R3 = aCH3, X = OH, Y = F) pře-vede na 16a-methyl-2-brom-6/3,9a-difluor--llp,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17-propionát (12ag) (Ri = OH, Rz== OCOCH2CH3, R3=«CH3, X = OH, Y = F). 65 197245 66
Optická rotace: [«]D20 = —92° (c=l,0, chloroform). UF: ^max (methanol) 246 ΠΠ1 (ε 12 100). IČ (KBr): 3500, 3430, 1730, 1710, 1675, 1645, 1605cnr’.
Analysa: pro CsPUiBrFzOe vypočteno: 55,05 % C, 5,73 % H, 14,65 % Br,6,97 % F, nalezeno: 55,15 % C, 5,68 % H, 14,47 «/o Br, 7,02 % F. Příklad 90
Způsobem popsaným v příkladu 74 se 16«--methyl-2-brom-6/í,9a-difluor-ll/3,17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dioin (12 g)(Rl = R2=OH, R3=«CHj, X = OH, Y = F) pře-vede na 16a-methyl-2-brom-6j3,9a-difluor--ll/3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17-benzoát (12ah) (Ri = OH, Rz= = OCOC6H5, R3=«CH3, X = OH, Y = F).
Optická rotace: [α]η2θ=—120° (c = l,0, chloroform). UF:
Imax (methanol) 234 ΠΙΏ (&23 000). IC (KBr): 3490, 3420, 1730, 1710, 1678, 1645, 1605cm-1.
Analysa: pro C29H3iBrF2O6 vypočteno: 58,69 % C, 5,26 % H, 13,46 % Br, 6,40 % F, nalezeno: 58,75 % C, 5,18 % H, 13,35 % Br, 6,30 % F. Příklad 91 Příklad způsobu přípravy krémů pro lo-kální aplikaci, obsahujících různá množství2-brom-6/3,9a-difluor-llij3,17a,21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetátu(XI).
Složky krému Obsah v % (hmotnost/hmotnost)
Polysorbát 60Polysorbát 80isopropylmyristátglycerylmonostearátroztok sorbitolukonservační látkydestilovaná voda 1— 51— 55—151— 51—10 0,2— 0,5q.s.ad 100
Jednotlivé složky krému se smísí a zpra-cují způsobem obvyklým při přípravě far-maceutických krémů určených pro lokálníaplikaci.
Do krému lze popřípadě přidat antibakte-riální složku, jako například neomycin, vmnožství od 0,1 do 3 %. Příklad 92 Příklad způsobu přípravy mastí obsahují-cích různá množství 2-brom-6/3,9a-difluor--ll/3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17,21-dlacetátu (XI) (určených pro lo-kální aplikaci).
Složky masti Obsah v % (hmotnost/hmotnost) 2-brom-6/3,9«-difluor- -11/3,17a,21-trihydroxy-pregna- -l,4-dien-3,20-dion-17,21- -diacetát 0,005—0,5 bílá vaselina q.s. ad 100
Jednotlivé složky se smísí a zpracují způ-sobem obvyklým při přípravě bezbarvýchmaistí, určených k lokální aplikaci.
Do masti lze popřípadě přidat antibakte-riální složku, jako například neomycin, vmnožství od 0,1 do 3 %. Příklad 93 Příklad způsobu přípravy želé pro lokálníaplikaci, obsahujícího různá množství 2--brom-6f3,9a-difluor-ll/3,17a,21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetátu(XI).
Složky želé Obsah v % (h mo tnost/hmo tn ost) 2-brom-6(3,9a-difluor- -11,6,17a, 21-trihydroxy-pregna- -l,4-dien-3,20-dion-'17,21- -diacetátCarpobol 934di-isopropanolaminpropylenglykolPolysorbát 80sorbát draselnýdestilovaná voda 0,005— 0,50,5—i 2,50,2— 1 5—500,5— 5 0,05— 0,25q.s. ad 100 2-brom-6j3,9a-difluor- -11/3,17a,21-trihydroxy-pregna- -l,4-dien-3,20-dion-17,21- -diacetát 0,005— 0,5 cetostearylalkohol 5—20
Jednotlivé složky se smísí a zpracují způ- sobem obvyklým pro přípravu farmaceutic- kých želé určených k lokální aplikaci. 67 197243 68 Příklad 94 Příklad způsobu přípravy lotionů (omýva;-cích roztoků] určených k lokální aplikaci,obsahujících různá množství 2-brom-6./3,9a--difluor-lli/3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4--díen-3,20-dioii-17,21-acetátu (XI).
Složky
Obsah v %(hmotnost/hmotnost ] 2-brom-6/3,9a-difluor- 17 a,21-trihydroxy-pregna- -l,4-d,ien-3,20-dion-17,21- -diacetát 0,005— 0,5 propylenglykol 5—35 cetostearylalkohol 0,5— 2 isopropylmyristát 0,5— 2
Emulgin C-700 0,25— 1 sorbát draselný 0,05— 0,25 destilovaná voda q.s. ad 100
Jednotlivé složky se smísí a gpracují způ-sobem obvyklým při přípravě lotionů urče-ných k lokální aplikaci.
Do lotionu lze popřípadě přidat antibakte-riální složku, jako například néomycin, vmnožství, od 0,1 do 3 %. Příklad 95 Příklad způsobu přípravy očních [ušních]mastí, obsahujících různá množství 2-brom--8i(3,9«-difluor-ll/3,17a',21-triihydroxy-pregna--l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetátu (XI). Účinná látka, škrob a laktosa se smísí, sli-sují a jádra se granulují. Ke zgranulovanésměsi se přidá talek a stearan horečnatý asměs se tiablatuje na tablety o hmotnosti0,200 g. Každá tableta obsahuje 1 až 50 mgúčinné látky. Příklad 97 Příklad způsobu přípravy orálních suspen-sí, obsahujících různá množství 2-brom-6j3,-9a-difluor-ll(3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-21-acetátu [ XIc J.
Složky suspense 100 ml suspense(hmotnost/objemj 2-brom-6(3,9a-difluor- -11(6“, 17a, 21-trihydroxy-pregna- -l,4-dien-3,20-dion-21- -acetát tragant glycerol
Tween 80 sacharosa
Methylparaben
Propylparaben aromatické látky a barvivadestilovaná voda 0,010 0 0,53 3 0,1 50 0,15 0,05 9,5 q.s. ad 100
Složky masti
Obsah v %[hmotnost/hmotnost) 2-brom-6(3,9a-difluor- -11(3,17a, 21-trihydroxy-pregna- -l,4-dien-3,20-dion-17,21- -diacetát 0,005— 0,5 minerální olej 1—10 bílá vaselina q.s. ad 100
Jednotlivé složky se smísí a zpracují způ-sobem obvyklým při přípravě očních neboušních mastí.
Do masti lze popřípadě přidat antibakte-riální složku, například néomycin ve forměmikronisované síranové soli. Příklad 96
Způsob přípravy tablet obsahujících růz-ná množství 2-brom-6(3,9a-difluor-ll(3,17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dioinu [Xla]
Jednotlivé složky se smísí a zpracují způ-sobem obvyklým při přípravě aromatickýchsLispensí. Příklad 98 Příklad způsobu přípravy suspense pro in-jekční aplikaci, obsahující různá množství2-brom-8^,9a-difluor-ll(3,17a,21-trihydroxy--l,4-dien-3,20-dion-21-acetátu (XIc).
Složky suspense
100 ml suspense(hmotnost/objem J 2-brom-6:(3,9a-difluor- -11(3,17a,21-trihydroxy-pregna- -l,4-dien-3,20-dion-21- -acetát sodná sůl karboxy-methylcelulosy (CMC)chlorid sodnýPolysorbát 80benzylalkoholdestilovaná voda 0,5—10 q.s. 0,75 0,65 0,04 0,9ad 100
Složky tablety
Množství v mg na200 mg tabletu
Jednotlivé složky se smísí a zpracují způ-sobem obvyklým při přípravě sterilních sus-pensí obsahujících účinnou látku ve velmijemných částečkách.
Farmaceutické přípravky obsahující jinésloučeniny podle vynálezu lze připravit stej-ným způsobem, jak bylo popsáno ve shorauvedených příkladech 91 až 98, za použitíkterékoliv shora vyjmenované specifickésloučeniny obecného vzorce A místo v uve-dených příkladech použitých účinných slou-čenin. 2-brom-6(3,9a-difluor- -11/3,17a,21-trihydroxy-pregna- -l,4-dien-3,20-dion 1—50 škrob 99—75 laktosa 90—65 talek 8 stearan horečnatý 2
Claims (1)
- 69 197245 70 VYNALEZU Způsob výroby nových 2-brom-6/3,9a-diflu-or-pregna-l,4-dien-3,20-dionů nebo jejich 17,-21-esterů, 17,21-alkylorthoesterů nebo 17,21--cyklických acetalů nebo ketalů, obecného vzorce A v nemz CH,OQ~ Iv němž Q a R mají shora uvedený význam, načežse sloučenina obecného vzorce C, v němž Qznačí zbytek karboxylové kyseliny se 2 až 12atomy uhlíku nebo zbytek anorganické ky-seliny, popřípadě převede na farmaceutickyvhodné soli nebo estery, na sloučeninu vzor-ce C se potom působí roztokem uhličitanualkalického kovu za vzniku 9,11-epoxidu 2--brom-6j3-fluor-9/3,ll^-oxid-17,21-dihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dtonu a jeho 17,21-dt-esteru, 17,21-alkylorthoesteru nebo 17,21- Q znamenají jednotlivě atom vodíku neboacylový zbytek se 2 až 12 atomy uhlíku, ne-bo obě skupiny OQ tvoří spolu cyklický ke-tal se 2 až 12 atomy uhlíku, acetal se 2 až12 atomy uhlíku nebo alkylorťhoester se 2až 12 atomy uhlíku, R znamená atom vodíku nebo skupinu w--OQ, v níž Q má shora uvedený význam, afarmaceuticky vhodných solí nebo esterůsloučenin obecného vzorce A, v nichž Q zna-mená zbytek karboxylové kyseliny se 2 až12 atomy uhlíku nebo anorganické kyseliny,vyznačující se tím, že se 2-brom-&/3-fluor-17,-21-di!hydroxy-pregna-l,4,9 [11) -trien-3,20--dion-17,21-diester, 17,21-alkylorthoester ne-bo 17,21-cyklický acetal nebo ketal obecné- -cyklického acetalu nebovzorce D ketalu obecného jřoT CH.oa I co JL-OGL 0 F (D) v němž Q a R mají shora uvedený význam, načež ho vzorce B se sloučenina obecného vzorce D nechá re-agovat s fluorovodíkem za vzniku 2-brom--6le,9a-difluor-lll3,17,21-trihydroxy-pregna--l,4-dien-3,20-dionu a jeho 17,21-diesteru, 17,-21-alkylorthoesteru nebo 17,21-cyklickéhoacetalu nebo ketalu obecného vzorce F CtyOGLv němž Q a R mají shora uvedený význam, uvedev reakci s kyselinou bromnou za vzniku 2,9--dibrom-6JS-fluor-llíj3,17,21-triihydroxy-preg-na-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diesteru, 17,21-al-kylorthoesteru nebo 17,21-cyklického aceta-lu nebo ketalu, obecného vzorce C CW.OQ. I Kv němž Q a R mají shora uvedený význam, načežse sloučenina vzorce F, v němž Q značí zby-tek karboxylové kyseliny se 2 až 12 atomyuhlíku nebo zbytek anorganické kyseliny,popřípadě převede na farmaceuticky vhodnésoli nebo estery.Severografla, p., závod 7, Most
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8928/74A GB1499822A (en) | 1974-02-27 | 1974-02-27 | 2-bromo-6beta-fluoropregna-1,4-diene-3,20-diones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS197245B2 true CS197245B2 (en) | 1980-04-30 |
Family
ID=9862030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS751199A CS197245B2 (en) | 1974-02-27 | 1975-02-24 | Method of producing novel 2-brom-6-beta,9alpha-difluor-pregna-1,4-diene-3,20 diones or 17,21-esters,17-21-alkylorthoesters or 17,21-cyclic acetals or ketals thereof |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS5842198B2 (cs) |
| AT (1) | AT359212B (cs) |
| AU (1) | AU499811B2 (cs) |
| BR (1) | BR7501192A (cs) |
| CS (1) | CS197245B2 (cs) |
| IL (1) | IL46751A (cs) |
| PL (1) | PL101803B1 (cs) |
| ZA (1) | ZA75851B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63130272U (cs) * | 1987-02-17 | 1988-08-25 | ||
| DE69326074T2 (de) * | 1992-09-08 | 2000-05-25 | Oki Electric Industry Co., Ltd. | Elektrischer verbinder |
-
1975
- 1975-02-11 ZA ZA00750851A patent/ZA75851B/xx unknown
- 1975-02-21 AU AU78429/75A patent/AU499811B2/en not_active Expired
- 1975-02-24 CS CS751199A patent/CS197245B2/cs unknown
- 1975-02-25 AT AT141075A patent/AT359212B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-26 PL PL1975192630A patent/PL101803B1/pl unknown
- 1975-02-28 BR BR1192/75A patent/BR7501192A/pt unknown
- 1975-03-05 IL IL46751A patent/IL46751A/xx unknown
-
1980
- 1980-09-13 JP JP55127853A patent/JPS5842198B2/ja not_active Expired
-
1982
- 1982-10-15 JP JP57181240A patent/JPS5877900A/ja active Pending
- 1982-10-15 JP JP57181239A patent/JPS5877898A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT359212B (de) | 1980-10-27 |
| JPS5842198B2 (ja) | 1983-09-17 |
| AU7842975A (en) | 1976-08-26 |
| AU499811B2 (en) | 1979-05-03 |
| PL101803B1 (pl) | 1979-02-28 |
| JPS5877898A (ja) | 1983-05-11 |
| BR7501192A (pt) | 1975-12-02 |
| IL46751A (en) | 1979-05-31 |
| JPS5877900A (ja) | 1983-05-11 |
| JPS5673098A (en) | 1981-06-17 |
| ATA141075A (de) | 1980-03-15 |
| ZA75851B (en) | 1976-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4124707A (en) | 7α-Halogeno-3,20-dioxo-1,4-pregnadienes, methods for their manufacture, their use as anti-inflammatory agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US3780177A (en) | 17-butyrate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use | |
| US4267173A (en) | Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| FI80888C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar. | |
| US4226862A (en) | Steroids and process for preparing the same | |
| CZ287877B6 (cs) | Prednisolonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| US4576936A (en) | 6α-Fluoro-9α-chloro-prednisolone 17,21-diesters | |
| US4404141A (en) | Δ9(11) - And Δ16 -21-chloro-20-keto steroids of the pregnane and D-homopregnane series, their preparation and use as intermediates for the synthesis of highly effective corticoids | |
| DD214134A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 6,16-dimethylkortikoiden | |
| CA1155108A (en) | 17.alpha.-ACYLOXY-5.beta. AND 5.alpha. CORTICOIDS | |
| US4024131A (en) | 16-Methyl-9α-halo steroid esters, ethers and preparation thereof | |
| US4201778A (en) | 6-Acyloxy-1,4,6-pregnatrienes, their use as anti-inflammatory agents, methods for their manufacture, and 6-oxo-1,4-pregnadiene intermediates | |
| US3971772A (en) | Steroidal[16α,17-b]1,4-dioxanes and Steroidal[16α,17-b]1,4-dioxins | |
| CS197245B2 (en) | Method of producing novel 2-brom-6-beta,9alpha-difluor-pregna-1,4-diene-3,20 diones or 17,21-esters,17-21-alkylorthoesters or 17,21-cyclic acetals or ketals thereof | |
| US3971773A (en) | Steroidal 9,11-dihalo-[16α,17-b]1,4-dioxanes | |
| US5200518A (en) | Anti-inflammatory carboxycyclic acetal pregnane derivatives | |
| JPH0564158B2 (cs) | ||
| US3932388A (en) | -Azido-4,6-pregnadieno(3,2-c)pyrazoles, processes for their preparation and intermediates useful therein | |
| US4272446A (en) | Steroids and process for preparing the same | |
| US4275061A (en) | Steroids and process for preparing the same | |
| JPS645880B2 (cs) | ||
| US3377342A (en) | 2', 2'-bistrifluoromethyloxetano(3', 4'; 16alpha, 17alpha)derivatives of 4-pregneno [3, 2-c]pyrazoles and 4, 6-pregnadieno [3, 2-c]pyrazoles | |
| CA1064476A (en) | Steroids and process for preparing the same | |
| US4185101A (en) | 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| JPS60174798A (ja) | ［１６，１７―ａ］シクロペンタノプレグネン類 |