CN1144812C - 雄甾烯衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有抗炎活性的新的雄甾烯衍生物，含有该化合物的药物组合物，以及将其施用于温血动物治疗炎症的方法。活性化合物是17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸烷基酯和相关的雄甾烯。

Description

雄甾烯衍生物
发明技术领域
本发明涉及具有抗炎活性的新的雄甾烯衍生物，含有这种衍生物的药物组合物，用于这些衍生物制备的新的化学中间体，和对哺乳动物施用这些衍生物治疗炎症的方法。
背景技术
表面或其它局部给药有效力的糖皮质激素会产生严重的毒副作用，例如似库欣综合征症，垂体肾上腺抑制，皮肤萎缩，伤口愈合的免疫抑制和抑制。其它毒性反应类型包括过敏反应和内障是长期使用这类药物的结果。
眼部施用糖皮质激素存在另外的问题。眼的保护机理使得只有小剂量的对眼施用的药物能达到眼内目的位置；发现一般情况下超过总剂量的90％进入了体循环。这反过来导致上面描述类型的严重的全身毒副作用。此外，当在眼中使用这些药物时，产生更严重的且特异的副作用，增加眼内压(IOP)。事实上，在二十世纪六十年代早期起就已经报道过皮质激素引起的慢性或急性青光眼。一般情况下，只是在表面控制炎症才需要皮质激素。但是被吸收的甾类化合物是上述严重副作用的原因。据信皮质激素对眼房水流出途径和邻近的组织葡萄糖氨基聚糖(GAG’s)的影响在糖皮质激素诱导的眼压过高的形成中是重要的。
因此非常需要没有全身活性因而不会产生与这类药物相关的严重的全身毒副作用的有效力的局部抗炎甾类化合物。
天然的糖皮质激素和很多市场上销售的其衍生物是具有21-羟基取代基的Δ4和Δ1，4孕甾烯。而在文献中描述了很多抗炎的Δ4和Δ1，4雄甾烯。如Anner等，1972年1月18日申请的美国专利No.3636010描述了具有好的抗炎和胸腺抑制活性的Δ4和Δ1，4-16α-甲基-6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-3-氧代-雄甾二烯-17-羧酸的酯类。而胸腺抑制活性是全身活性的指征。
在二十世纪七十年代和二十世纪八十年代早期，文献中已经描述了声称具有更理想的抗炎活性与不期望副作用之比的雄甾烯衍生物。这些文献包括英国专利说明书No.1384372；Phillipps等美国专利No.3828080；Phillipps等美国专利No.3856828；Phillipps等美国专利No.4093721；UK专利申请GB2014579；Edwards美国专利No.4188385；Alvarez美国专利4198403；和Edwards美国专利4263289。这些专利的Δ4和Δ1，43-氧代雄甾烯衍生物在6，9，11和16位可以带有不同的取代基，并且一般带有17α-羟基或17α-链烷酰氧基取代基。17β-基团可以变化为羧酸烷基酯，羧酸卤代烷基酯或硫代羧酸烷基酯。在英国专利说明书No.1578243和其美国同族专利，Kalvoda等美国专利No.4285937中，也描述了雄甾二烯-17-羧酸及其酯。Kalvoda等的化合物在’937专利中以下式新的雄甾二烯-17-羧酸的酯代表：
其中
R’代表游离羟基或被具有不多于7个碳原子的羧酸酯化的羟基，R”代表α-或β-位的甲基或亚甲基，R是H或Cl，X和Y各自代表氢，氯或氟原子，前提是，当R是Cl时，这些取代基中至少一个是卤素中的一种，并且当R是氢时，Y只能是Cl或F而X只能是Cl，并且雄甾二烯-17-羧酸酯基团含有不多于11个碳原子。这些化合物据说具有显著的抗炎作用和非常低的全身副作用，并且特别适合皮肤科使用。甾17-羧酸的酯类从具有1-10个碳原子的未取代或者被氯，氟，溴，羟基，低级烷氧基或低级链烷酰基氧基取代的脂肪族，芳香脂肪族和杂环类型的醇衍生；据说这些醇包括低级链烷醇(甲醇，乙醇，异丙醇等)。17-酯基也可以是氯代甲氧羰基，氟代甲氧羰基或2-氯或2-氟代乙氧羰基。据说酯化羟基R’从未取代或被卤原子，羟基或低级烷氧基取代的饱和的或不饱和的C1-C7羧酸衍生；R’的例子有甲酰基氧基，乙酰基氧基，丙酰基氧基，丁酰基氧基，戊酰基氧基，二乙基乙酰基氧基，己酰基氧基，氯乙酰基氧基，氯丙酰基氧基，氧基丙酰基氧基或乙酰氧基丙酰基氧基。但是唯一的Kalvoda等公开的其中2-位是未取代的具体化合物是9α-氯-6α-氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰基氧基雄甾-1，4-二烯-17-羧酸甲酯。的确，Kalvoda等公开的所有具体化合物是17α-丙酰基氧基化合物。从Kalvoda等的化合物预期会在体内水解释放酸(由该酸衍生17α-酯)的事实来看来，Kalvoda等优选的用于将17α-羟基衍生化的酸是丙酸就不出人意料，其已知大鼠口服的LD50只有4.29g/kg。乙酸，也是基本上没有毒性的，具有大鼠口服LD50为3.53g/kg。相反大鼠口服氯乙酸的LD50是76mg/kg，相对来说具有相当的毒性。
最近，努力开发软甾类化合物，提供具有最小全身活性的具有潜在的抗炎活性的化合物。这些化合物包括任选地在6，9和16位带有各种取代基的Δ4和Δ1，4 17α-烷氧基-11β-羟基-3-氧代雄甾烯和是17β-羧酸酯或硫酯的相关11-取代的化合物。这些17α-酯公开于Bodor美国专利No.4,710,495。指出优选的化合物是17α-烷氧基-11β-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸的卤代烷基酯。
描述是具有最小全身活性的具有潜在的抗炎活性的另一系列软甾类化合物是Bodor美国专利No.4996335的17α-碳酸酯。这些化合物包括作为优选方案的17α-烷氧羰基氧基-11β-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸的卤代烷基酯和相应的任选带有6α-和/或9α-氟和6α-或6β-甲基取代基的Δ1，4化合物。这些化合物中的一个是17α-乙氧羰基氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸的氯甲酯，也已知是loteprednol etabonate，其临床开发已经完成，等待FDA最后批准。
不管怎样，本领域存在对于具有有效能的局部抗炎活性同时具有最小或者没有全身活性的新的抗炎甾类化合物的急切需求。
发明概述
本发明提供具有抗炎活性的新的雄甾烯衍生物，所述衍生物具有下面的结构式：
Figure C9719607500111
其中
R1是C1-C4烷基，其是未取代的或者带有一个选自氯，氟，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚磺酰基和C1-C4烷基磺酰基的取代基；
R3是氢，α-羟基，β-羟基，α-甲基，β-甲基，＝CH2，或α-或β-OCOCHCl2；
R4是氢，氟或氯；
R5是氢，氟，氯或甲基；
X是-O-或-S-；
Z是羰基，β-羟基亚甲基或β-氯代亚甲基；
A环中的虚线表示1，2-键是饱和的或不饱和的。
在这组化合物中，优选下面一组化合物；
(1)其中R3是H，R4是H或F和R5是H，F或CH3的化合物；
(2)其中R3是α-甲基或β-甲基，R4是H或F和R5是H，F或CH3的化合物；
(3)其中R3是α-羟基，β-羟基，α-OCOCHCl2或β-OCOCHCl2，R4是H或F和R5是H，F或CH3的化合物；
本发明特别优选的化合物是具有一个或几个下面的结构特征的那些式(I)化合物；
(1)R1是未取代的C1-C4烷基或氯甲基，特别是R1是未取代的烷基，最优选R1是甲基或乙基；
(2)X是-O-；
(3)Z是β-羟基亚甲基；
(4)1，2-键是不饱和的；
特别是当R3，R4和R5变项是上段中描述的优选的取代基的时候。
本发明一组特别优选的衍生物具有下式结构
Figure C9719607500121
其中
R11是甲基，乙基，异丙基或氯甲基，特别是当R11是甲基，乙基或异丙基的时候。
式(I)雄甾烯衍生物是非常有效的局部抗炎药，而且没有全身活性。因此，本发明化合物可以用于要使用很多的已知的糖皮质激素的炎症的局部(例如表面)治疗，没有严重的全身副作用。此外，从其极好的受体结合和血管收缩性质来看，本发明化合物提供新的一类具有出色安全曲线的安全有效的甾类抗炎药物。
本发明详细说明
关于这里和说明书自始至终所使用的一般术语所涉及的各种基团适用于下面的定义和解释；
烷基可以是含有上面定义的碳原子数的直链或支链的基团。类似地，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基和烷基磺酰基的烷基部分各自可以是直链或支链的。
式(I)所涉及烷基的具体例子，不管是作为R1的具体定义还是作为R1基团的一部分，包括甲基，乙基，正丙基，异丙基和正丁基。
烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基和烷基磺酰基分别是下面的类型；
-O-烷基
-S-烷基
-SO-烷基
和-SO2-烷基，
其中烷基是如上文定义和例举的烷基。
尽管上面式(I)所包含的所有化合物基本上满足本发明的目的，但是还优选一些组的化合物，例如上文发明概述中提出的具有优选取代基的那些化合物。特别优选组的式(I)化合物已经以具有式(Ia)的化合物在上文 发明概述中提出。
另一特别优选组的化合物由具有16α-甲基或16β-甲基取代基的式(I)化合物组成，特别是其中Z，X和R1如对式(I)定义，并且其它结构变项与地塞米松，倍他米松，二氟美松或对氟米松相应位置的那些变项相同的那些化合物，特别是当R1是未取代的C1-C4烷基或氯甲基时，最特别是当R1是未取代的C1-C4烷基时。在该组特别优选的化合物中具有下式的化合物是特别令人感兴趣的：
Figure C9719607500131
其中
R11是如对式(Ia)的定义，R31是α-CH3或β-CH3，R41是H或F和R51是H或F，特别是当R11是甲基或乙基时。
另一特别优选组的化合物由其中Z，X和R1如上文对式(I)定义，并且其它结构变项与氢化可的松(即R3，R4和R5各自是氢原子并且1，2-键是饱和的)或强的松龙(即R3，R4和R5各自是氢原子并且1，2-键是不饱和的)相应位置的那些变项相同的式(I)化合物组成，特别是当R1是未取代的C1-C4烷基或氯甲基时，最特别是当R1是未取代的C1-C4烷基时。
另一特别优选组的化合物由上段中指出的6α-和/或9α-氟同族化合物组成。在该组中，特别优选其中Z，X和R1如对式(I)定义，并且其它结构变项与地塞米松(fluorocortisone)，去炎松，氟强的松龙，异氟龙或二氟强的松龙相应位置的那些变项相同的化合物，特别是当R1是未取代的C1-C4烷基或氯甲基时，最特别是当R1是未取代的C1-C4烷基时。另一些特别令人感兴趣的化合物是其中Z，X和R1如对式(I)定义，R3是α-或β-OCOCHCl2，并且其它结构变项与去炎松相应位置的那些变项相同的那些化合物，特别是当R1是未取代的C1-C4烷基或氯甲基时，最特别是当R1是未取代的C1-C4烷基时。
本申请特别令人感兴趣的其它雄甾烯衍生物是具有6α-甲基取代基的式(I)化合物。特别是其中Z，X和R1如对式(I)定义，并且其它结构变项与氟甲孕松或甲强龙相应位置的那些变项相同的那些化合物，特别是当R1是未取代的C1-C4烷基或氯甲基时，最特别是当R1是未取代的C1-C4烷基时。
上三段中指出的各组化合物中，特别优选其中X是氧的化合物。最特别优选的是上面指明的组中其中Z是β-羟基亚甲基，其中X是氧，和其中R1是未取代的C1-C4烷基或氯甲基，特别是未取代的C1-C4烷基(特别是甲基，乙基或异丙基)所包含的化合物。
尽管一般优选其中Z是β-羟基亚甲基的式(I)化合物，但是其中Z是β-氯亚甲基或者其中Z是羰基的衍生物也是相当令人感兴趣的。这些包括其中1，2-键，R3，R4，R5和Z与二氯松(其中Z是β-氯亚甲基)的相应部分相同或者其中1，2-键，R3，R4，R5和Z与强的松，氯强的松或可的松(其中Z全部是羰基)的相应部分相同的化合物。如前所述，最令人感兴趣的衍生物是其中R1是未取代的C1-C4烷基或氯甲基的那些化合物。
式(I)化合物一般通过已知的方法制备，方法的选择取决于期望的最终产物中各种取代基的特性。
制备其中Z是β-羟基亚甲基和X是氧的式(I)化合物一个通常使用的方法利用下式甾类起始物：
其中
R4，R5和A环中的虚线如对式(I)所定义，并且R3’是氢，α-甲基，β-甲基，α-OH，β-OH或＝CH2(其可以通过在室温或高温下，在合适的有机溶剂中，用NaIO4处理相应的下式21-羟基孕烯醇酮而方便地制备；
Figure C9719607500152
其中
R4，R5，R3’和A环中的虚线如上文定义)。根据本发明方法，在无水条件下，在适当的惰性有机溶剂中，例如在二氯甲烷，氯仿或四氢呋喃中，优选在合适的酸受体(例如三乙胺，吡啶，碳酸钙，碳酸氢钠或其它合适的碱)存在下，式(II)起始物与二氯乙酰氯(Cl2CHCOCl)反应。时间和温度不是关键因素；但是，该反应方便地在0℃和室温之间的温度下进行大约1-6个小时。产物新的17β-羧酸17α-二氯乙酸酯具有下面的结构式：
其中
R4，R5和A环中的虚线如上定义，并且R3”是H，α-甲基，β-甲基，α-OCOCHCl2，β-OCOCHCl2或＝CH2。当式(II)起始物中R3’是α-OH，β-OH时一般使用足量的二氯乙酰氯以保证在16-位以及17-位生成二氯乙酸酯基团[即当式(II)中R3’是OH时，式(III)中间体中的R3”是α-或β-OCOCHCl2]。如果需要，接着可以通过选择性水解去除16α-或16β-OCOCHCl2，再生成16-羟基，例如通过用碳酸氢钠水溶液水解或者用盐酸甲醇溶液处理。或者，当起始物中存在16α-或β-羟基时，其可以通过形成三甲基甲硅烷基醚或三氟乙酰酯而被保护，然后16-保护的中间体可以进行上述酰化作用，然后用公知的方法处理得到的16-保护的17β-羧酸17α-二氟乙酸酯以去除保护基团，并且提供相应的16-羟基17β-羧酸17α-二氯乙酸酯。
当如上段所述引入17α-取代基时，发现纯化中间体是费时的，因为杂质的Rf值和式(III)期望的中间体的Rf值非常接近。但是，当在六甲基磷酰胺(HMPA)中，氰化银存在下，加热下，式(II)起始物与二氯乙酰氯反应时，可以得到高产率的期望的中间体(在某些情况下，接近定量)，其中杂质是如此之少，可以容易纯化或者不用进一步纯化即可用于下一步反应。反应合适地在大约80℃下反应短时间，例如，反应10-15分钟。
经上述引入17α-取代基后，得到的式(III)新的中间体通过用烷基卤化物[例如CH3I，C2H5I，(CH3)2CHI]处理，或者当R1是卤代烷基时，用卤代烷基卤化物[例如ClCH2I]或氯代硫酸卤代烷基酯[例如ClSO3CH2Cl]处理，可以容易地转化为相应的式(I)化合物。当终产物中R1是烷氧基取代的烷基或烷硫基烷基时，烷氧基烷基卤化物或烷硫基烷基卤化物可以与式(III)中间体反应。反应系列中的这一步骤可以合适地在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在室温下进行大约1-24小时。
上段中描述的反应在作为相转移催化剂的四丁基硫酸氢铵(TBA)存在下使用碳酸氢钠中的烷基卤化物进行，但是以低的总的产率提供终产物。此外，分离杂质和期望的产物是费时的。但是，当通过在HMPA中氰化银方法制备式(III)中间体，并且该中间体在HMPA中在室温下，在碳酸钾存在下，与烷基碘化物反应，则总产率明显提高，达到90％左右。实际上，当以纯化的形式使用式(III)中间体时，在第二步骤可以获得接近定量的产率。使该反应进行直到完全(一般是大约1.5-2小时)。
其中R1是含亚磺酰基或磺酰基基团的式(I)化合物可以通过氧化相应的硫代甾类化合物来制备。因此，例如，其中R1是烷硫基烷基的式(I)化合物可以在合适的溶剂例如氯仿中，在0-25℃与1当量的间-氯代过苯甲酸反应1-24小时，得到其中R1是烷基亚磺酰基烷基的相应的式(I)化合物，或者与2当量的间-氯代过苯甲酸反应，得到其中R1是烷基磺酰基烷基的相应的式(I)化合物。
当期望其中R3是α-或β-羟基的式(I)化合物时，可以通过在合适的溶剂介质中部分酸水解其中R3是α-或β-OCOCHCl2的相应的式(I)化合物来制备。使用温和的试剂，例如碳酸氢钠水溶液或者甲醇中的草酸是所期望的。或者如上文已经指出的，16-二氯乙酸酯水解成16-羟基化合物可以在合成方法的较早阶段在引入16，17-双(二氯乙酸酯)基团后进行，例如将具有16和17二氯乙酸酯基团的式(III)中间体选择性水解为相应的16-羟基17-二氯乙酸酯，接着如上所述转化为相应的式(I)化合物。
用来制备其中Z是β-羟基亚甲基和X是氧或硫的式(I)化合物的本发明化合物的另一种可能的制备方法使用上述式(III)17β-羧酸17α-二氯乙酸酯中间体。根据该方法，式(III)化合物连续地首先用温和的酰氯生成剂处理，例如用氯磷酸二乙酯或草酰氯处理，生成下式相应的新的酰基氯：
其中
R3”，R4，R5和A环中的虚线如上定义，然后在惰性溶剂中(例如CHCl3，THF，乙腈或DMF)，在大约0℃和溶剂的沸点之间的温度下用R1XM’处理1-6小时，其中R1和X如上定义，M’是氢或M，其中M是合适的金属，例如碱金属(例如钠或钾)，碱土金属/2或铊或NH4，得到相应的式(I)化合物。当使用其中M’是氢的式R1XM’化合物时，反应系统中优选存在酸清除剂例如三乙胺。该方法的两个步骤可以非常方便地在相同的溶剂中进行，不用分离在第一步中生成的式(IV)酰基氯。当期望其中X是S的式(I)化合物时该方法特别有价值。
以相对溶解度为基础的卤素交换反应可以用来将式(I)17β-羧酸氯代烷基酯转化为相应的氟代烷基衍生物。在该反应中可以使用氟化银，反应在合适的有机溶剂(例如乙腈)中进行，并且在制备其中R1是氟甲基或氟乙基的化合物的制备中特别有用。
式(II)甾类起始物从21-羟基孕烯醇酮制备，21-羟基孕烯醇酮可以商购或通过已知的方法制备。类似地，上面各种方法中所有的非甾类起始物可以商购或者通过已知的化学方法制备。
上述式(II)起始物也可以与二氯乙酰氯反应，生成下式中间体
Figure C9719607500182
其中
R3”，R4，R5和A环中的虚线如上定义，其可以通过部分水解转化为上述式(III)相应的中间体，分离或者不分离式(V)化合物。式(II)起始物与二氯乙酰氯的反应可以在和上述式(II)化合物与二氯乙酰氯的反应相同的条件下进行，除了对于一摩尔式(II)化合物使用2摩尔或更多的二氯乙酰氯。得到的式(V)化合物的部分水解可以在催化剂存在下在惰性溶剂中进行。合适的催化剂的例子包括叔烷基胺，例如三乙胺，三甲基胺等；芳香胺类，例如吡啶，4，4-二甲基氨基吡啶，喹啉等；仲烷基胺，例如二乙基胺，二甲基胺等；和无机碱，例如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钾等。优选地，使用吡啶和碳酸氢钾。在水解中使用的合适的惰性溶剂的例子包括水；低级醇，例如乙醇，甲醇等；醚类，例如二甲醚，二乙醚，二甲氧基乙烷，二噁烷，四氢呋喃等；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿等；叔胺，例如吡啶，三乙胺等；或者上述两种或几种溶剂的混合物。该反应通常在大约0-100℃，优选在室温至50℃下进行1-48小时，优选2-5小时。
另一方面，本发明提供下式新的化合物：
其中
R1，R3，R4，R5，X和A环中的虚线如上面对式(I)的定义。式(Ic)11-酮基化合物可以通过上述对于制备相应的式(I)11β-羟基化合物所描述的方法来制备。因此，相应于式(II)但是具有11-酮基的起始物与二氯乙酰氯反应，得到相应于式(III)或(V)但是具有11-酮基的相应的新的中间体，其然后根据如上对于11β-羟基化合物所述进行反应，最后得到其中Z是羰基的式(I)化合物[即式(Ic)化合物]。所有的反应条件与先前对于制备相应的式(I)11β-羟基化合物相应的方法所描述的一样。其中R1是包含亚磺酰基-或磺酰基-基团或者其中R3是羟基的式(Ic)化合物的制备一般作为类似于用于制备相应的式(I)11β-羟基化合物的方法的方法的合成程序的最后一步进行。
以类似的方式，其中Z是β-氯代亚甲基的式(I)化合物可以容易地通过类似于用来制备Z是β-羟基亚甲基或羰基的化合物的方法的方法来制备。
另外，(Ic)11-酮基化合物可以通过使相应的式(I)11β-羟基化合物与氧化剂反应来制备。为了将其转化为相应的式(Ic)化合物的式(I)11β-羟基化合物的氧化作用通常通过在合适的溶剂中使用氧化剂进行。溶剂可以是任何常规的溶剂，例如水，有机酸(例如甲酸，乙酸，三氟乙酸)，醇(例如甲醇，乙醇)，卤代烃(例如氯仿，二氯甲烷)等。氧化剂可以是任何有效地将羟基氧化为羰基的常规试剂，例如氯代铬酸吡啶鎓，吡啶中的三氧化铬，过氧化氢，重铬酸，重铬酸盐(例如重铬酸钠，重铬酸钾)，高锰酸，高锰酸盐(例如高锰酸钠，高锰酸钾)等。对于每摩尔式(I)11β-羟基化合物，通常以1摩尔或更多的量，优选1-3摩尔使用氧化剂。反应通常在0-40℃，优选在室温左右进行大约6-30小时。
式(Ic)新的化合物不只是用作甾类抗炎药，还作为体内或体外相应的11β-羟基化合物的前体。因此，使用已知能将11-氧代基团还原为11β-羟基而且不改变甾类起始物的其它部分的还原剂，在体外可以将式(Ic)化合物还原，得到相应的式(I)11β-羟基化合物。典型地，尽管化学还原也是可能的，但是，微生物还原进行期望的转化是有利的。而且，式(Ic)化合物可以配制成治疗象溃疡性结肠炎这样的病症的合适的剂量形式(例如固位灌肠)。在这样的剂量形式中，认为式(Ic)化合物在体内(例如在结肠中)被细菌微生物还原成高活性11β-羟基甾类化合物，其激发期望的抗炎反应。
优选的式(Ic)化合物是那些是其中Z是β-羟基亚甲基的优选的式(I)化合物的前体的化合物。特别优选的式(Ic)化合物的组由其中X和R1如上文对式(I)定义，并且其它结构变项与可的松(即R3，R4和R5各自是氢原子并且1，2-键是饱和的)或强的松(即R3，R4和R5各自是氢原子并且1，2-键是不饱和的)，或者其6α-和/或9α-氟同族，包括16α-甲基和/或16β-甲基化合物如倍他米松和地塞米松相应位置的那些变项相同的那些化合物，特别是当R1是未取代的C1-C4烷基或氯甲基时的化合物组成。最优选的衍生物是其中X是氧的那些化合物。
下面详细讨论的本发明代表性物质的各种活性研究的结果清楚地表明式(I)化合物有效的抗炎活性和最小的全身活性/毒性。从该期望的医疗指征，即局部和全身活性的分离来看，本发明化合物可以用于治疗表面或其它局部炎症，而不引起已知的天然的和合成的糖皮质激素，例如可的松，氢化可的松，氢化可的松17α-丁酯，倍他米松17-戊酸酯，去炎松，二丙酸倍他米松等所表现的严重全身副作用。也在下面讨论的受体结合研究证明本发明化合物具有极好的受体结合性能。此外，也在下面讨论的人血管收缩试验表明本发明是有药效的并且作用时间长。其它试验表明式(I)化合物还显示出期望水平的稳定性。
尽管不受任何特殊理论的约束，但是相信本发明化合物的有利的性质与其代谢方式有关。尽管17α-二氯乙酰基团有位阻特征，但是，令人惊奇地发现，在体内和在血液试验中，17α-基团优先地并且快速地水解生成17α-羟基-17β-羧酸烷基酯，其然后水解生成无毒性栓皮酸(cortienicacid)或其同族物。这和简单的17α-链烷酰基氧基-17β-羧酸烷基酯的代谢截然不同，17α-链烷酰基氧基-17β-羧酸烷基酯是首先发生17β-基团的水解，得到17α-链烷酰基氧基-17β-羧酸，其将根据下面反应路线进行酰基部分到17β-位的分子内基团转移，生成反应性混合的酸酐；
耳浮肿试验
在小鼠的治疗组中，将选择量的试验化合物溶解于含有5％巴豆油的丙酮中；然后将50微升该溶液施用到每只小鼠右耳的内部表面。对照组小鼠只用赋形剂即5％巴豆油的丙酮溶液同样处理。巴豆油激发后6小时，测量耳的厚度。试验结果表明本发明代表性化合物即17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯在10μg/ml和100μg/ml剂量时分别抑制37.4％和92.1％浮肿。这些结果明显不同于对照值，p＜0.001，并且证明本发明代表性化合物具有有效的局部抗炎活性。
皮肤称重试验
雄性Sprague-Dawley大鼠，重大约210g，用乙醚轻微麻醉，真皮内注射蓝墨水在各胁侧三个区刮面标记。各右胁上的区作为未处理对照，而各左胁上的区表面施用所选择试验化合物的0.1％N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液。处理的对照动物每天只接受赋形剂(DMF)的表面给药。连续10天每天施用一次溶剂和试验化合物溶液(10μl)，根据需要再划面。在第11天，杀死动物，取其皮肤，并且从每个区凿缘出16mm直径的块。小心刮这些块以去除皮下脂肪和肌肉。然后在滤纸上印迹并称重。结果在下面的表I中给出。皮肤萎缩已知是与表面施用抗炎甾类化合物相关的副作用。结果表明，代表性化合物尽管比氢化可的松17-丁酯更具有体内活性，但是却引起更少的皮肤萎缩。
                                                                   表I
                                                     对大鼠表面处理10天后对皮肤重量的影响
处理    日剂量％    μg 动物数   体重增加(g) 胸腺重量(mg)                         湿皮肤重量(mg)
   未处理     减少％a)   处理      减少(％)
对照      DMF     6   46.8±2.6   480±20   83.7±7.0     99.3±2.0
17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯  0.1  30     4   40.8±4.1   481±32   74.3±4.9     11.2     87.8±1.7**      11.6
17-丁酸氢化可的松  0.1  30     3   45.7±10.6   540±61   72.0±4.7     14.0     86.3±1.5**      13.1
17-丙酸氯氟美松酮  0.1  30     5   24.2±2.3***   190±14***   67.6±6.2     19.2     78.2±2.3***      21.2
                                                                                          (平均值±S.E.)
a)以对照的百分比减少表示的值。
与对照组显著不同：*，p＜0,05；**，p＜0.01；***，p＜0.001.
肉芽瘤形成试验
试验化合物溶解于丙酮中，并将不同浓度的等份样品注入棉花球中。小球干燥后，将一个小球埋入每个试验大鼠的皮下。6天后，杀死动物，取出埋入小球中或周围形成的肉芽组织(肉芽瘤)，干燥并称重。另外取出胸腺和肾上腺并称重。在该项试验中，化合物抑制肉芽瘤形成的能力是局部抗炎活性的直接指征；因此，肉芽组织重量越小，则抗炎活性越好。另一方面，胸腺重量的明显减少是明显全身活性的指征；反之，当试验化合物与对照相比不明显减少胸腺重量，则是没有全身副作用(或者非常小的)的指征。
当以该方法进行试验时，本发明代表性化合物即17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯显示出明显的局部抗炎活性而且具有相对低得多的全身作用。
从上述试验中获得的结果，计算本发明代表性化合物和先前技术甾类化合物的ED50和相对药效，并且在下面的表II中给出。一种先前技术甾类化合物，即戊酸倍他米松被规定在ED50水平时效价值是100，其它化合物的效价相对于该标准表示。ED50是达到减少肉芽组织重量50％所需要的剂量。
胸腺抑制试验
进行一些进一步的研究来测定选择的本发明化合物和先前技术甾类化合物在全身给药时对大鼠胸腺重量的影响。在每一项研究中，使用雄性Sprague-Dawley大鼠。试验化合物悬浮于0.5％CMC(羧甲基纤维素)中，并每天皮下注射一次，连续3天。在第5天(最后处理后48小时)，杀死动物并记录胸腺重量。最后处理后24小时测量体重的增加。从试验结果计算本发明代表性化合物和参考甾类化合物的TED40(抑制胸腺细胞的有效剂量，即实现胸腺重量40％抑制所需要的剂量)和相对效价。在下面的表II中，参考甾类化合物17-戊酸倍他米松被规定在TED40剂量时效价值是100，其它化合物的效价相对于该标准表示。证明在给定剂量下，胸腺活性抑制作用越大，则化合物毒性越大。
对于局部棉花球肉芽瘤试验计算的ED50和以如上所述胸腺抑制试验为基础计算的TED40被用来得到与先前技术甾类化合物相比较的本发明代表性化合物的相对效价和治疗指数。见下面的表II，其清楚地表明本发明代表性化合物的有效的抗炎活性和最小的全身毒性。
                                       表II
                                局部作用和全身副作用
  试验化合物 ED50水平时肉芽瘤相对效价(a) ED40水平时抑制胸腺细胞相对效价(b)   治疗指数(a/b)
17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯 1107 156 7.10
17-丁酸氢化可的松     70     57     1.23
17-丙酸氯氟美松     2965     1927     1.54
戊酸倍他米松     100     100     1.0
下面详细描述本发明其它代表性化合物进行的各种稳定性和受体结合研究以及对人血管收缩的试验。
                        稳定性研究
分析方法
用高效液相色谱(HPLC)方法定量测定下面的本发明化合物；
试验        化学名称
化合物
A          17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯
B          17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸乙酯
C          17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸异丙酯
D          17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸氯甲酯
这些是本说明书上文提出的具有式(Ia)的优选的本发明化合物。Whatman C-18柱(4.6mm×108mm)与光谱物理成分系统(Spectra-Physics component system)连接，光谱物理成分系统由SP8810精密等势泵，Rheodyne 7125注射器(20μl注射体积)，SP8450UV/VIS可变波长检测器(230nm)，和SP4290整合器组成。系统在室温下操作。流动相由乙腈，乙酸和水(60∶0.1∶40)组成。1.0ml/分钟流速时，试验化合物的滞留时间是：化合物A是4.74分钟，化合物B是5.84分钟，化合物C是6.93分钟，和化合物D是5.72分钟。
HPLC的峰面积和峰高用作试验化合物浓度的量度，并且对时间作图，以评价化合物消失速度。通过测定缓冲液中试验化合物的消失的准一级速度常数(kobs/分钟)或半衰期(t1/2，分钟)。从消失曲线的对数斜率测定kobs[kobs＝斜率×(-2.303)]，试验化合物的t1/2从等式t1/2＝0.693/kobs计算。
缓冲液中的稳定性
在4.0-9.0pH范围内的缓冲溶液中试验试验化合物A，B，C和D的稳定性。浓度是1mM的每种化合物的0.1ml部分与10ml磷酸盐缓冲液(通过将0.05M磷酸二氢钠和0.05M磷酸氢二钠与0.05M氯化钠混合而制备)混合，使终浓度为0.01mM。混合物在37℃保温，取出样品，并以合适的时间间隔注入HPLC系统。下面的表III中给出了每种试验化合物的pH曲线。
                         表III
       37℃下磷酸盐缓冲水溶液(pH7.40)中试验化合物的
             稳定性，半衰期(t 1/2 ，分钟)
式(Ia)化合物          给定pH水平的半衰期(分钟)
No. R11 4.50 6.56 7.40 8.08 9.00
A CH3 ※ 1146 202 21.0 4.25
B CH2CH3 ※ 1004 305 52.0 8.67
C CH(CH3)2 ※ 680 974 125 16.2
D CH2Cl 841 49.3 13.9 2.9 1.07
※  两天内没有发现降解。
生物基质中的稳定性
向保持在37℃水浴中的2ml各生物基质(通过将0.05M磷酸二氢钠和0.05M磷酸氢二钠与0.05M氯化钠混合而制备的pH7.40等张缓冲液中的全肝素化大鼠血，20％大鼠肝匀浆，和6-体积稀释的肺匀浆)中加入0.2ml等份每一种试验化合物A，B，C，和D的贮液(1mM)，获得每一种生物基质中0.1mM终浓度。以适当的时间间隔(在0，3，5，10，20，40，60，90和120分钟)取0.1ml样品，连续2小时，并且与0.2ml含有5％DMSO的乙腈混合。离心每一种混合物，上清液进行HPLC。下面表IV中给出了大鼠血液，肝匀浆，和肺匀浆中试验化合物的稳定性(t1/2，半衰期)。
                            表IV
   37℃下磷酸盐缓冲水溶液(pH7.40)和各种生物基质中试验化合物的稳定
                  性，半衰期(t1/2，分钟)
     式(Ia)化合物             半衰期(分钟)
    No.   R11    缓冲液   血   肝   肺
    ABCD  CH3CH2CH3CH(CH3)2CH2Cl     201.9304.8657.613.9   26.977.4106.911.6   3.7018.829.37.60   43.1137.2170.452.4
胞质溶胶中的稳定性
为了测定本发明化合物在孵育期间是稳定的，对试验化合物A，B，C和D研究其在孵育条件下的稳定性，孵育条件是室温和2小时，以进行受体结合研究。在水浴中解冻为受体结合研究而制备的冷冻胞质溶胶，并且用含有15mM浓度的酶抑制剂，氟代磷酸二异丙酯的1份培养缓冲液(10mM Tris/HCl，10mM钼酸钠和2mM 1，4-二硫苏糖醇)稀释。向离心试管中加入稀释的胞质溶胶，该试管含有80μL部分的空白培养缓冲液代替示踪剂([3H]丙炎松)的体积，该示踪剂将在受体结合研究(RBS)中使用，80μL缓冲液中Δ1-cortienic acid(0.1mM)的溶液(培养基中的Δ1-cortienicacid终浓度是10nM)，80μL试验化合物在乙醇中的浓度是100000nM的溶液，达到10000nM的终浓度。该混合物在室温下保持2小时。以合适的时间间隔(0，0.5，1，1.5，2小时)取0.1ml样品，并与0.2ml含有5％DMSO的乙腈混合。离心各混合物，上清液注入HPLC。表V中给出了不同条件下试验化合物在胞质溶胶中的稳定性(孵育后剩余的百分数)。
                表V
     试验化合物在培养基中的稳定性
    式(Ia)化合物   2小时孵育后剩余的百分数
    No.     R11
    ABCD     CH3CH2CH3CH(CH3)2CH2Cl     75.110010070.6
进一步的稳定性和代谢研究
分析方法
进行室温下操作的高效液相色谱(HPLC)来测定下面的化合物；
Figure C9719607500281
  式(VII)化合物   R13   R23   R33    R43
    BFHIJLMNO  CH2CH3CH2CH3HCH3CH2CH3HCH2CH3HCH3  COCHCl2HCOCHCl2COCHCl2COCHCl2COCHCl2HCOCHCl2H     HHHCH3CH3CH3CH3CH3CH3     HHHFFFFFF
Waters NOVA-PAK苯基柱与光谱物理成分系统(Spectra-Physicscomponent system)连接，光谱物理成分系统由SP8810精密等势泵，Rheodyne 7125注射器(20μl注射体积)，SP8450UV/VIS可变波长检测器(在254nm处操作)和SP4290整合器组成。流动相由体积比是40∶60∶0.1的乙腈，水和乙酸组成。以1ml/分钟流速操作。本发明化合物B及其代谢物F和H的滞留时间分别是6.32，2.25和1.66分钟。本发明化合物J及其代谢物L和M的滞留时间分别是8.64，2.70和2.45分钟。本发明化合物I及其代谢物N和O的滞留时间分别是5.84，2.70和1.81分钟。cortienic acid的滞留时间是1.00分钟。
人或大鼠血浆中的稳定性
使用新鲜收集的人或大鼠血浆。向预先升温(37℃)的血浆加入一等份10mM试验化合物的乙醇溶液，达到100μM终浓度。以合适的时间间隔取样(0.1ml)并且与0.2ml 5％二甲亚砜/乙腈溶液混合。离心混合物，并通过HPLC分析上清液。从对数峰面积和峰高对时间的图的线性回归分析测定生物基质中化合物消失的准一级速度常数。
通过培养基中试验化合物消失的准一级速度常数(k，hr-1)和半衰期(t1/2，hr)来评价稳定性。结果总结在表VI和VII中。
                       表VI
        37℃下人血浆中本发明化合物的稳定性
试验化合物   k，hr-1   t，hr     r
    BIJ     0.1380.06330.0173     5.0310.9440.11     0.9700.9940.989
                    表VII
      37℃下大鼠血浆中本发明化合物的稳定性
  试验化合物     k，hr-1     t，hr     r
    BIJ     0.1360.07020.0170     5.089.8840.73     0.9990.9990.996
通过本发明化合物消失后由HPLC测定产生的动力学数据表明生成所有的期望的代谢产物，即相应的其中R13是H(H，L，N)的式(VII)化合物和那些其中R23是H(F，M，O)的化合物，以及其中R13是H和R23是H的最佳代谢产物(cortienic acid和相应的9α氟-16α-甲基酸)。
受体结合研究
材料
未标记的化合物从Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO)获得。放射标记化合物，1，2，4-[3H]丙炎松化合物(45Ci/mmol)从New England Nuclear(Boston，MA)购得。用于流动相的溶剂是ACS认可的HPLC级。
仪器
使用下面的仪器进行受体结合测试：T系实验室匀浆器(TalboysEngineering Corp.，Emerson，NJ)；Virtis 45匀浆器(The Virtis Co.，Gardiner，NY)；带T-170马达的Beckman L8-70M超速离心机(Palo Alto，CA)；FischerMicro离心机，235C型(Fischer Scientific Co.，Fairlawn，NJ)；Beckerman LS500TD，液体闪烁计数器(Fullerton，CA)。
胞质溶胶的制备
雄性Sprague-Dawley大鼠，每只重150-200g，在肾上腺切除术6天后使用。使用断头术杀死大鼠。切除肺后立即将组织在冰中冷冻。使用稍改变的先前所述的方法(Dahlberg，1984)制备胞质溶胶；加入6体积冰冷的培养缓冲液(10mM Tris/HCl，10mM钼酸钠，和2mM1，4-二硫苏糖醇)后，组织用Virtis 45匀浆器以全速匀化4个周期，每周期10秒，每个步骤之间有10秒的冷却期。匀浆在装有T170马达的Beckerman超速离心机L8-70M中在4℃下以35000g离心1小时。在液氮中冷却胞质溶胶等份(5ml)并在-80℃下贮存。
结合研究
在这些研究中研究了下面的本发明化合物A，B，C和D，及其推定的代谢产物E，F，G和H；
Figure C9719607500311
式(VIII)化合物    R12     R22
    ABCDEFGH   CH3CH2CH3CH(CH3)2CH2ClCH3CH2CH3CH(CH3)2H   COCHCl2COCHCl2COCHCl2COCHCl2HHHCOCHCl2
本发明代表性化合物(A，B，C和D)，其代谢产物(E，F，G和H)，地塞米松，和丙炎松各自溶解于无水乙醇中，得到1mM浓度，并用40％乙醇水溶液稀释，得到300000nM至10nM范围内的各种浓度。胞质溶胶在水浴中解冻，并用1份含有15mM浓度氟代磷酸二异丙酯的培养缓冲液稀释。向离心试管中加入等份(140μL)稀释的胞质溶胶，该试管中含有20μL等份的培养缓冲液中的[3H]丙炎松的贮备溶液(每一培养基中示踪剂的终浓度是10nM)，20μLΔ1-cortienic acid在缓冲液中的溶液(0.1mM)(培养基中的Δ1-cortienic acid终浓度是10nM)，和20μL乙醇中的各种浓度的竞争剂(本发明化合物A，B，C和D；其代谢产物E，F，G和H；地塞米松；和丙炎松)。室温下(24℃)培养2小时后通过加入培养缓冲液(400μL)中的2％活性炭悬浮液去除未结合的甾类化合物。混合物在室温下孵育5分钟后在微量离心机中以大约10000g离心3分钟。通过液体闪烁计数器测定上清液(400μL)中的放射性(cpm)。在未标记的地塞米松(10-6)存在下测定非特异性结合，在所有的情况下，非特异性结合小于总结合的10％。
使用Macintosh SYSTAT版本的NON-LIN程序通过非线性曲线吻合方法测定被研究甾类化合物的IC50值(替代50％未结合的[3H]丙炎松所必须的竞争剂的浓度)和得到的竞争曲线的斜率。数据符合下面的对数函数；
           B＝T-T*CN/(CN+IC50 N)+NS，
B＝在竞争剂存在下的CPM，T＝没有竞争剂存在下的CPM，C＝竞争剂浓度，N＝Hill斜率，和NS＝非特异性结合条件下的cpm。使用地塞米松(RBA＝100)为参考标准将得到的IC50值转化为相对结合亲和性(RBA)：
           RBA(X)＝IC50(地塞米松)/IC50(X)*100。
本发明代表性化合物A，B，C和D和其推定的代谢产物E，F，G和H对于大鼠糖皮质激素受体的受体结合亲和性(RBA)见下面的表VIII。
                      表VIII
         试验化合物的相对结合亲和性(RBA)
    试验化合物     IC50     RBAa
    ABCDEFGH地塞米松丙炎松     49.4540.0669.7711.93＞2000＞2000＞2000＞200081.6113.00     165204117684＜1＜1＜1＜2100628
a  对于地塞米松(RBA＝100)的相对结合亲和性。
发现本发明另一个代表性化合物17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯当以该方法试验时RBA为495。先前发现Loteprednol etabonate具有RBA为420。相反，发现其中R12是乙基且R2是低级链烷酰基的式(VI)化合物，即公知的本发明17α-链烷酰氧基-17β-羧酸烷基酯类似物的RBA小于1。
Δ 1 -cortienic acid对受体结合亲和性的影响
对于本发明代表性化合物B，在培养液中有和没有Δ1-cortienic acid情况下研究受体结合亲和性，来研究Δ1-cortienic acid对受体结合的影响。结果见下面的表IX。
                  表IX化合物B受体结合研究中“有”和“没有”Δ 1 -cortienic acid
    之间受体结合亲和性(RBA)的比较
    条件     受体结合亲和性
  有Δ1-cortienic acid     204
  没有Δ1-cortienic acid     181
先前发现Loteprednol etabonate在没有Δ1-cortienic acid的RBA为152，而在有Δ1-cortienic acid时的RBA为420。和Loteprednol etabonate不一样，本发明化合物不结合皮质激素传递蛋白。因此，本发明化合物更容易获得期望的酶灭活，其本身又进一步使其没有不期望的副作用。
                     进一步受体结合研究
使用上面提出的受体结合研究中描述的方法，进行评价本发明化合物，上述式(VII)其它化合物和公知的抗炎甾类化合物的相对受体结合亲和性的进一步研究。试验的公知的甾类化合物是地塞米松，丙炎松，氟甲孕松和17-戊酸倍他米松。试验的本发明化合物是上述化合物A，B，C，D，I和J。为了比较的目的，也试验了具有上面式(VII)的下面的化合物：
式(VII)化合物   R13   R23     R33     R43
    P  CH2CH3  COCH2CH3     H     H
下面的表X中是结果。
                     表X
     试验化合物的相对受体结合亲和性(RBAs)
    试验化合物     RBA   孵育后剩余的百分数
  地塞米松丙炎松氟甲孕松17-戊酸倍他米松ABCDIJP     100630136±5*1742±130*165222±16*1176841745±185*687±49*38 75％75％＞90％70％＞90％＞90％＞90％
*  3-5的结果是平均值±SE
人血管收缩试验
试验化合物(10mM)溶解于乙醇/丙二醇(9/1)溶液中，将50μL混合物施加给直径8mm的圆贴片。乙醇蒸发后，将贴片施用给人自愿者的前臂，并用水不可渗透膜覆盖3小时。去除贴片后1，8，17和24小时，判断血管收缩强度。
血管收缩活性的等级量度如下；0，正常皮肤；1，浅苍白的模糊轮廓；2，苍白且至少两角出现轮廓；3，更加苍白且施用位点轮廓清楚；4，非常强的苍白。
                               表XI
   地塞米松，Loteprednol etabonate和各种式(Ia)化合物的血管收缩活性
Time(hour)     1     8     17     24
地塞米松-样品1地塞米松-样品2Loteprednol etabonate-样品1Loteprednol etabonate-样品2AB-样品1B-样品2CD-样品1D-样品2     0022233333     1132444444     1122444333     1121444222
因为皮肤无血色的程度取决于试验化合物固有的药效和化合物达到其作用位点的量，人们可以得出结论，本发明化合物是有效的且作用期长的表面抗炎药，其具有好的渗透性。
                   进一步的人血管收缩试验
方法1
试验化合物(0.1-10mM)溶解于乙醇/丙二醇(9/1)溶液中得到澄清的混合物。将50μL混合物施加给圆贴片(直径8mm)。乙醇蒸发后，将贴片施用给人自愿者的前臂，并用水不可渗透膜覆盖3小时。去除贴片后以不同时间间隔判断血管收缩强度(量度0-4)。血管收缩活性的等级量度如下；0，正常皮肤；1，浅苍白的模糊轮廓；2，苍白且至少两角出现轮廓；3，更加苍白且施用位点轮廓清楚；4，非常强的苍白。对相同的人进行皮肤试验(对每种化合物试验2-4次)，结果在下面的表XII和XIII中列出。
方法2
试验化合物(0.1-5mM)溶解于乙醇/丙二醇(9/1)溶液。将20μL混合物施加给圆贴片(直径1/4英寸)。将贴片施用给人自愿者的前臂，并用水不可渗透膜覆盖3小时。去除贴片后在不同时间点通过皮肤无血色的出现判断血管收缩活性。对相同的人进行皮肤试验，从2-4次观察获得结果，结果在下面的表XIV中列出。
地塞米松，17-戊酸倍他米松和loteprednol etabonate用作为了比较目的的参考化合物。也试验了上述式(VII)的下面化合物：
  式(VII)化合物     R13   R23    R33   R43
    ABCDIJKP   CH3CH2CH3CH(CH3)2CH2ClCH3CH2CH3CH2ClCH2CH3   COCHCl2COCHCl2COCHCl2COCHCl2COCHCl2COCHCl2COCHCl2COCH2CH3     HHHHCH3CH3CH3H     HHHHFFFH
化合物A，B，C和D是本发明式(Ia)化合物。化合物I，J和K是本发明式(Ib)化合物。化合物P是为比较目的而选择的17α-未卤代的链烷酰氧基化合物。
                      表XII
        3和20小时后的血管收缩活性(方法1)
3小时
试验化合物                                        浓度，mM
    10     5     1     0.5     0.1     0.05     0.01
地塞米松17-戊酸倍他米松LoteprednoletabonateABCDIJKP 144444444-- -33-3--43-3 -33-3--43-2 -22-2--32-1 -11-1--22-0 -10-1--21-0 -00-0--10-0
20小时
试验化合物                              浓度，mM
    10     5     1     0.5     0.1     0.05     0.01
地塞米松17-戊酸倍他米松LoteprednoletabonateABCDIJKP 1222211-2-- -11-1--21-1 -10-1--11-1 -10-1--11-0 -10-1--10-0 -10-0--10-0 -00-0--00-0
                           表XIII
                   24小时后的血管收缩活性，
                在20-21小时时1小时再闭塞(方法1)
24小时
试验化合物                     浓度，mM
    0.5     0.1     0.05     0.01
    17-戊酸倍他米松BIJP     22322     22321     11210     11110
                                        表XIV
                       应用方法2在不同时间点测定的血管收缩活性
4小时
试验化合物                             浓度，mM
    5     1     0.5     0.1     0.05    0.01
    IJK17-戊酸倍他米松     ++++     ++++      +---     +---      ----     ----
                                   表XIV，续
                     应用方法2在不同时间点测定的血管收缩活性
8小时
试验化合物                              浓度，mM
    5     1     0.5     0.1     0.05     0.01
    IJK17-戊酸倍他米松     ++++     ++++     ++++     +-+-     +---      ----
10-22小时
试验化合物                              浓度，mM
    5     1     0.5     0.1     0.05    0.01
    IJK17-戊酸倍他米松     ++++     ++++     ++++     +---     ----     ----
24小时
    试验化合物                            浓度，mM
    5     1   0.5     0.1   0.05   0.01
    IJK17-戊酸倍他米松     ++++     ++++     +++-     +---    ----    ----
在上面的表XIV中，“-”指得到了否定结果。在这里的其它表中，“-”指没有进行试验。
人血管收缩试验被用作糖皮质激素的经皮吸收，活性和生物利用度的指数。比较了本发明化合物，结构相关的化合物和公知的抗炎药。上面表XII列出的结果表明，在去除贴片后3小时和20小时，本发明式(I)代表性化合物显示出与17-戊酸倍他米松相同的或大于17-戊酸倍他米松的血管收缩活性。
去除贴片后20小时的一小时再闭塞导致皮肤苍白的明显再出现。又如上面表XIII所示，本发明式(I)代表性化合物显示出与17-戊酸倍他米松相同的或大于17-戊酸倍他米松的血管收缩活性。
在上面的表XIV中，使用判断血管收缩活性的简化方法的结果，其中只记录了“正”(观察到苍白)或“负”(没有监测到苍白)结果。再一次地，本发明式(I)代表性化合物显示出与17-戊酸倍他米松相同的或大于17-戊酸倍他米松的血管收缩活性。
表XII，XIII和XIV还表明，当式(I)化合物中的特征性17α-二氯乙酰氧基被17α-丙酰氧基置换时，局部抗炎活性大大减小。这些表还表明本发明17α-二氯乙酰氧基化合物当17β-基团是乙酯或甲酯时一般显示出最大活性。
式(I)化合物可以与合适的无毒性药学可接受载体相混合，得到用于治疗表面或其它局部炎症的药物组合物。明显地，从其没有全身活性的角度来看，本发明活性化合物不是要治疗指明了全身肾上腺皮质治疗的症状，例如肾上腺皮质不全。作为可以用含有至少一种本发明化合物和一种或几种药学载体的药物组合物治疗的炎症的例子，可以提到下面的炎症：皮肤病，例如特应性皮炎，痤疮，牛皮癣或接触性皮炎；变应性状态，例如支气管哮喘；眼炎和耳病，包括急性和慢性变应性和炎症反应(例如，眼炎病症，例如睑盐，结膜炎，巩膜外层炎，巩膜炎，角膜炎，前葡萄膜炎和交感神经眼炎)；呼吸病；口腔炎，龈炎和/或咽喉炎，例如龈炎或口腔溃疡；鼻粘膜炎症，例如由过敏性引起的一种；上肠和下肠的炎症，例如溃疡性结肠炎；与关节炎相关的炎症；和肛门直肠炎，与痔相关的骚痒和疼痛，直肠炎，隐窝炎，裂，术后疼痛和骚痒ani。这样的组合物也可以局部施用作为抗炎和抗与移植相关产生的组织排斥的预防性措施。
明显地，载体和剂量的选择将随着要施用的组合物的具体病症而不同。
表面/局部给药的各种类型制剂的例子包括软膏，洗剂，乳膏，粉末剂，滴剂(例如眼或耳或鼻滴剂)，喷雾剂(例如用于鼻或咽喉)，栓剂，固位灌肠剂，口嚼剂或含片或丸剂(例如用于治疗口腔溃疡)和气雾剂。软膏和乳膏可以例如与含水基质或油基质配制，加入合适的增稠剂和/或凝胶剂和/或二醇类。这样的基质例如可以包括水和/或油，例如液体链烷烃或植物油，例如花生油或蓖麻油，或者二醇类溶剂，例如丙二醇或1，3-丁二醇。根据基质的性质可以使用的增稠剂包括软石蜡，硬脂酸铝，鲸蜡硬脂醇，聚乙二醇，羊毛脂，氢化含水羊毛脂和蜂蜡和/或单硬脂酸甘油酯和/或非离子乳化剂。
甾类化合物在软膏或乳膏中的溶解度可以通过加入芳香醇，例如苄醇，苯基乙基醇或苯氧基乙基醇而加大。
洗剂可以用水性或油性基质配制，并且一般也包括一种或几种下面的物质，即乳化剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂，溶剂，着色剂和香水。粉剂可以借助于任何合适的粉末基质例如滑石粉，乳糖或淀粉来配制。滴剂可以用含水基质配制，也包含一种或几种分散剂，悬浮剂或促溶剂等。喷雾剂组合物可以例如和气雾剂一样配制，使用合适的抛射剂，例如二氯二氟甲烷或三氯氟代甲烷。
可以制备喷雾化的或粉末化的制剂用于治疗哮喘的口吸入剂，这一点是本领域公知的。可以制备溶液和悬浮液用于在治疗肠炎中使用的口给药或直肠给药，例如下面的实施例中将更详细地描述。根据非经肠的制剂领域技术人员公知的方法，可以制备非经肠的/可注射的制剂，用于直接注射到关节中治疗关节炎。
本发明组合物中活性成分的比例随着所使用的具体化合物，制备的制剂类型和给药该组合物所针对的具体病症而不同。制剂一般含有大约0.0001至大约5.0％重量的式(I)化合物。表面制剂一般含有0.0001至2.5％，优选0.01至0.5％，并且每天给药一次，或者根据需要给药。一般来说，本发明化合物可以混入到表面和其它局部组合物中，这些组合物基本上和当今可获得的含有已知的糖皮质激素的组合物类型一样配制，以与已知的高活性药剂例如醋酸甲强龙和二丙酸氯地米松相比大约相同的(或者在本发明最有效的化合物的情况下，适当地降低)剂量水平，或者以与较小活性的已知的药剂例如氢化可的松相比低得多的剂量水平配制。
因此，例如，适用于治疗哮喘的吸入制剂可以根据制药领域技术人员公知的方法制备成含有本发明代表性化合物例如17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸乙酯或17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯的剂量的气雾剂单位。这样的气雾剂单位可以含有上述化合物在合适的抛射剂(例如三氯氟代甲烷和二氯二氟甲烷)中的微晶悬浮液，和油酸或其它合适的分散剂。每个单位一般含有1-10毫克上述活性成分，其中大约5-50微克在各作用点释放。
本发明另一个药物组合物的例子是适于肛门或肛门周施用的治疗多种炎性肛门直肠疾病的泡沫剂，其在丙二醇，乙氧基化硬脂醇，聚氧乙烯-10-硬脂基醚，鲸蜡醇，羟苯甲酸甲酯，羟苯甲酸丙酯，三乙醇胺，和水的粘液粘合泡沫基质中含有0.05％-0.1％式(I)化合物，例如17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸乙酯或17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯，和1％局部麻醉剂，例如丙吗卡因盐酸盐和惰性抛射剂。
本发明另一个药物制剂是适于用作固位灌肠剂的溶液或悬浮液，其单一剂量一般含有20-40毫克本发明化合物，例如17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸乙酯或17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯，以及氯化钠，吐温80和1-6盎司的水(使用之前不久加入水)。悬浮液可以作为固位灌肠剂给药或者通过每周连续滴用几次治疗溃疡性结肠炎。
本发明其它药物制剂在下面的实施例中详细描述。
不用进一步详尽阐述，相信本领域技术人员应用上面的描述，将本发明利用到其最完全的程度。因此下面的实施例只是为了详细说明而不是在任何方面限制本发明说明书和权利要求书。
在下面的合成实施例中，所使用的所有的非甾类化合物和溶剂是试剂级的。所有的熔点是用Fisher-Johns熔点仪测定的，并且熔点仪没有校正。使用Varian T-90，QE-300或Varian Unity-300光谱仪获得300 MHz1H-NMR数据，并且以相对于四甲基甲硅烷的每百万的份数记录(δ)。元素分析通过Atlantic Microlab，Inc.，Atlanta，Georgia US进行。用Kratos MFC500仪和快原子轰击(FAB)获得质谱。薄层色谱(TLC)用Merck DC-铝箔片包被一层厚0.2mm的含有荧光(254)指示剂的硅胶60的Merck DC-铝箔片进行。硅胶(粒度32-63)从Selecto Scientific购得。
                          实施例1
室温下，向四氢呋喃(120ml)和甲醇(30ml)中的强的松龙(15g，0.04mol)的溶液中加入温的(大约50℃)偏高碘酸钠(25.7g，0.12mol)在水(100ml)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌5小时，然后减压浓缩去除四氢呋喃和甲醇。固体与50ml水研制，过滤分离，用水洗涤几次，并在50℃真空下干燥3小时。以大约94％的产率(13.5g)得到产物11β，17α-二羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸1(其也称之为Δ1-cortienic acid)，为白色粉末，熔点231-232℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；5.51(s，1，CH＝CH)，1.41(s，3，19-CH3)，0.92(s，18-CH3)。元素分析：对于C20H26O5的计算值：C，69.36；H，7.51。实测值：C，69.31；H，7.56。该产物具有下面的结构式；
Figure C9719607500441
                          实施例2
用相当量的一种下面列出的起始物代替实施例1中使用的强的松龙，并且基本上重复所描述的方法，得到标明的产物；
起始物               产物
氟氢可的松         9α-氟-11β，17α-二羟基雄甾-4-烯
                   -3-酮-17β-羧酸，m.p.250-253℃
倍他米松           9α-氟-11β，17α-二羟基-16β-甲基雄甾-1，4-二烯
                   -3-酮-17β-羧酸，m.p.248-249℃
地塞米松           9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯
                   -3-酮-17β-羧酸，m.p.275-278.5℃
氢化可的松         11β，17α-二羟基雄甾-4-烯
                   -3-酮-17β-羧酸，m.p.231-234℃(即cortienic acid)
                          实施例3
用相当量的一种下面列出的起始物代替实施例1中使用的强的松龙，并且基本上重复所描述的方法，得到标明的产物；
起始物          产物
可的松        17α-羟基雄甾-4-烯-3，11-二酮-17β-羧酸
氯强的松      6α-氯-17α-羟基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮-17β-羧酸
二氟美松      6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基
              雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
氟强的松龙             6α-氟-11β，17α-二羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
甲基强的松             17α-羟基-16β-甲基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮-17β-羧酸
甲强龙                 11β，17α-二羟基-6α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
对氟米松               6α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
强的松                 17α-羟基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮-17β-羧酸
去炎松                 9α-氟-11β，16α，17α-三羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
异氟龙                 9α-氟-11β，17α-二羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
6α，9α-二氟强的松龙    6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基雄甾
                             -1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
氯地米松                 9α-氯-11β，17α-二羟基-16β-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
                             17β-羧酸
9α-氯-6α-氟            9α-氯-6α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基雄甾
-16α-甲强龙                 -1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
9α-氟-6α-甲强龙        9α-氟-11β，17α-二羟基-6α-甲基雄甾
                             -1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
二氯松                   9α，11β-二氯-17α-羟基雄-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
9α-氯-16α-甲强龙       9α-氯-11β，17α-二羟基-16α-甲基雄甾
                             -1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
                          实施例4
11β，17α-二羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸1(3.12g，9.0mmol)溶解于碳酸氢钠(7.56g，90mmol)在水(100ml)中的溶液中。加入二氯甲烷(100ml)后加入四丁基硫酸氢铵(1.0g)。剧烈搅拌混合物，并且经5分钟滴加二氯甲烷(10ml)中的二氯乙酰氯(1.51g，17mmol)。继续搅拌大约5小时，然后分离有机相，并依次用5％碳酸氢钠水溶液，水，和饱和的硫代硫酸钠水溶液洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥并真空浓缩。得到的固体粗产物通过色谱纯化，用体积比是1∶100的甲醇∶二氯甲烷洗脱。
                  1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.00(s，18-CH3)，1.42(s，19-CH3)；4.30(m，11-CH)；5.93(s，4-CH)；6.24(m，2-CH)；6.87(s，COCHCl2)；7.30(m，1-CH＝C).FAB 质谱：457(M+)，元素分析  计算值C22H26O6Cl2：C，57.77；H，5.69；Cl，15.54.实测值C，56.58；H，5.83；Cl，15.14.产物17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸 4具有下面的结构式：
                          实施例5
用相当量的9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸代替实施例4中使用的11β，17α-二羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸，并且基本上重复所详细描述的方法，得到17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸 5，其具有下面的结构式：
Figure C9719607500471
通过在硅胶上快速层析纯化粗产物，用10∶100甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到5，产率90％。MS：490.7([M+H])，510.7([M+Na])。
                          实施例6
根据实施例4的一般方法，并且取代其中的适当的反应物，得到本发明下面的新的中间体：
化合物    R3      R4    R5       Z      Δ
No.
6-1       H        H      H     
Figure C9719607500473
   4
6-2       H        F      H     
Figure C9719607500474
   4
6-3      β-CH3   F      H        1，4
6-4      α-CH3   F      F        1，4
上面的化合物6-1至6-4名称如下；
6-1：17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸
6-2：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸
6-3：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16β-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-
     羧酸
6-4：17α-二氯乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-
     酮-17β-羧酸
                          实施例7
根据实施例4的一般方法，并且取代其中的适当的反应物，得到本发明下面的新的中间体：
Figure C9719607500481
化合物    R3         R4    R5       Z       Δ
No.
7-1       H           H      H     
Figure C9719607500482
   4
7-2       H           H      F     
Figure C9719607500483
 1，4
7-3       β-CH3     H      H        1，4
化合物    R3           R4     R5     Z         Δ
No.
7-4      α-CH3        H       F       1，4
7-5      H              H       H   
Figure C9719607500492
     1，4
7-6      α-OCOCHCl2   F       H       1，4
7-7      H              H       Cl        1，4
7-8      H              H       CH3     1，4
7-9      H              F       H   
Figure C9719607500496
   1，4
7-10     H              F       F   
Figure C9719607500497
    1，4
7-11     β-CH3        Cl      H   
Figure C9719607500498
    1，4
7-12     α-CH3        Cl      F   
Figure C9719607500499
     1，4
7-13     H              F       CH3 
Figure C97196075004910
    1，4
7-14     H              Cl      H          1，4
7-15     α-CH3        Cl      H         1，4
化合物7-1至7-15名称如下：
7-1：17α-二氯乙酰氧基雄甾-4-烯-3，11-二酮-17β-羧酸
7-2：17α-二氯乙酰氧基-6α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
7-3：17α-二氯乙酰氧基-16β-甲基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮-17β-羧酸
7-4：17α-二氯乙酰氧基-6α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
     17β-羧酸
7-5：17α-二氯乙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮-17β-羧酸
7-6：16α，17α-双(二氯乙酰氧基)-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-
     羧酸
7-7：6α-氯-17α-二氯乙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮-17β-羧酸
7-8：17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基-6α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
7-9：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
7-10：17α-二氯乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧
      酸
7-11：9α-氯-17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基-16β-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
      17β-羧酸
7-12：9α-氯-17α-二氯乙酰氧基-6α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-
      3-酮-17β-羧酸
7-13：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-6α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
      17β-羧酸
7-14：9α，11β-二氯-17α-二氯乙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
7-15：9α-氯-17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
      17β-羧酸
                          实施例8
17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸 4(0.23g，0.5mmol)溶解于碳酸氢钠(0.2g，2.34mmol)在水(50ml)中的溶液中。加入二氯甲烷(50ml)后加入四丁基硫酸氢铵(0.2g)。剧烈搅拌混合物，同时经5分钟滴加二氯甲烷(1ml)中的碘甲烷(0.16g，1.12mmol)。继续搅拌大约5小时，然后分离有机相，并依次用5％碳酸氢钠水溶液，水，和饱和的硫代硫酸钠水溶液洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥并真空浓缩。得到的固体粗产物通过色谱纯化，用体积比是1∶200的甲醇∶二氯甲烷洗脱。以85％的产率(0.2g)获得产物。从正己烷和二乙醚的混合物中重结晶进行进一步纯化，得到17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯8，熔点115-117℃，其具有下面的结构式：
Figure C9719607500511
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.02(s，18-CH3)；1.40(s，19-CH3)；3.75(s，COOCH3)；4.51(m，11-CH)；5.93 (s，4-CH)；6.24(m，2-CH)；6.85(s，COCHCl2)；7.30(m，1-CH＝C).FAB  质谱：471(M+).元素分析  计算值C23H28O6Cl2：C，58.60；H，5.94；Cl，15.07.实测值C，58.64；H，6.15；Cl，14.73.
                          实施例9
重复实施例8的一般方法，但是使用相当量的碘乙烷代替所使用的碘甲烷，得到17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸乙酯9，熔点208-210℃，其具有下面的结构式：
Figure C9719607500512
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.05(s，18-CH3)；1.27(t，CH2CH3)；1.37(s，19-CH3)；4.25(s，COOCH2)；4.51(m，11-CH)；5.93(s，4-CH)；6.24(m，2-CH)；6.87(s，COCHCl2)；7.30(m，1-CH＝C).FAB  质谱：485(M+).元素分析
计算值 C24H30O6Cl2：C，59.38；H，6.19；Cl，14.64.实测值 C，59.48；H，6.26；Cl，14.72.
                          实施例10
重复实施例8的一般方法，但是使用相当量的碘代异丙烷代替所使用的碘甲烷，得到17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸异丙酯 10，熔点222-223℃，其具有下面的结构式：
Figure C9719607500521
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.01(s，18-CH3)；1.22(d，CH(CH3)2)；1.39(s，19-CH3)；4.25(s，COOCH)；4.51(m，11-CH)；5.93(s，4-CH)；6.24(m，2-CH)；6.86(s，COCHCl2)；7.32(m，1-CH＝C).FAB  质谱：499(M+).元素分析
计算值  C25H32O6Cl2：C，60.12；H，6.41；Cl，14.23.实测值C，59.99；H，6.49；Cl，14.31.
                          实施例11
重复实施例8的一般方法，但是使用相当量的氯甲基碘化物代替所使用的碘甲烷，得到17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸氯甲酯 11，熔点122-123℃，其具有下面的结构式：
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.98(s，18-CH3)；1.36(s，19-CH3)；4.45(m，11-CH)；5.76(ABq，CH2Cl)；5.95(s，4-CH)；6.24(m，2-CH)；6.89(s，COCHCl2)；7.28(m，1-CH＝C).FAB  质谱：505(M+).元素分析：计算值
C23H27O6Cl3：C，54.65；H，5.35；Cl，21.09.实测值C，54.61；H，5.41；Cl，20.94.
通过下面描述的方法更优选地制备相同的产物：
17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸 4(0.024mol)溶解于含有碳酸氢钠(9.90g)的水(100ml)中。加入二氯甲烷(80ml)后加入四丁基硫酸氢铵(0.47g，1.18mmol)。剧烈搅拌，同时经30分钟滴加二氯甲烷(20ml)中的氯代硫酸氯甲酯(4.75g，0.09mol)。搅拌2小时后分离有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发至干，得到粗产物17α-二氯乙酰氧基-11-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸氯甲酯 11。通过根据实施例8中的色谱和重结晶纯化后，产物熔点122-123℃。
                          实施例12
重复实施例8的一般方法，但是使用相当量的17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸 5代替所使用的17α-二氯乙酰氧基-11β雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸 2，得到17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯 12，其具有下面的结构式；
Figure C9719607500531
其进一步的特征在于248-251℃的熔点。
                          实施例13
根据实施例8的一般方法，并且取代其中的适当的反应物，得到下面的化合物：
化合物     R1            R3      R4      R5   Z          Δ
No.
13-1       C2H5       α-CH3     F       H   
Figure C9719607500542
   1，4
13-2       iso-C3H7   α-CH3     F       H   
Figure C9719607500543
   1，4
13-3       CH2Cl       α-CH3     F       H       1，4
13-4       CH3         H           H       H   
Figure C9719607500545
     4
化合物    R1          R3   R4   R5   Z          Δ
No.
13-5      C2H5       H      H    H         4
13-6      iso-C3H7   H      H    H         4
13-7      CH2Cl       H      H    H   
Figure C9719607500553
     4
13-8      CH3         H      F    H         4
13-9      C2H5       H      F    H   
Figure C9719607500555
     4
13-10     iso-C3H7   H      F    H         4
13-11     CH2Cl       H      F    H         4
13-12     CH3        β-CH3 F    H       1，4
13-13     C2H5      β-CH3   F    H   
Figure C9719607500559
 1，4
13-14     iso-C3H7  β-CH3   F    H   
Figure C97196075005510
 1，4
化合物    R1           R3      R4     R5   Z           Δ
No.
13-15     CH2Cl      β-CH3     F      H   
Figure C9719607500561
   1，4
13-16     CH3        α-CH3     F      F       1，4
13-17     C2H5     α-CH3     F      F        1，4
13-18     iso-C3H7  α-CH3     F      F       1，4
13-19     CH2Cl      α-CH3     F      F 
Figure C9719607500565
   1，4
13-20     CH3        H           H      H   
Figure C9719607500566
       4
13-21     C2H5      H           H      H   
Figure C9719607500567
       4
13-22     iso-C3H7  H           H      H           4
13-23     CH2Cl      H           H      H   
Figure C9719607500569
       4
13-24     CH3        H           H      F         1，4
化合物    R1         R3      R4   R5   Z          Δ
No.
13-25     C2H5      H         H    F   
Figure C9719607500571
   1，4
13-26     iso-C3H7  H         H    F       1，4
13-27     CH2Cl      H         H    F   
Figure C9719607500573
   1，4
13-28     CH3        β-CH3   H    H        1，4
13-29     C2H5      β-CH3   H    H        1，4
13-30     iso-C3H7  β-CH3   H    H   
Figure C9719607500576
 1，4
13-31     CH2Cl      β-CH3   H    H        1，4
13-32     CH3        α-CH3   H    F       1，4
13-33     C2H5      α-CH3   H    F   
Figure C9719607500579
   1，4
13-34     iso-C3H7  α-CH3   H    F   
Figure C97196075005710
   1，4
化合物    R1            R3          R4   R5    Z       Δ
No.
13-35     CH2Cl        α-CH3      H    F   
Figure C9719607500581
  1，4
13-36     CH3            H          H    H   
Figure C9719607500582
   1，4
13-37     C2H5          H          H    H       1，4
13-38     iso-C3H7      H          H    H   
Figure C9719607500584
   1，4
13-39     CH2Cl          H          H    H   
Figure C9719607500585
   1，4
13-40     CH3        α-OCOCHCl2   F    H      1，4
13-41     C2H5      α-OCOCHCl2   F    H   
Figure C9719607500587
  1，4
13-42     iso-C3H7  α-OCOCHCl2   F    H      1，4
13-43     CH2Cl      α-OCOCHCl2   F    H      1，4
13-44     CH3            H          H    Cl      1，4
化合物     R1         R3  R4  R5     Z         Δ
No.
13-45      C2H5      H    H    Cl       1，4
13-46      iso-C3H7  H    H    Cl   
Figure C9719607500592
   1，4
13-47      CH2Cl      H    H    Cl   
Figure C9719607500593
   1，4
13-48      CH3        H    H    CH3    1，4
13-49      C2H5      H    H    CH3 
Figure C9719607500595
  1，4
13-50      iso-C3H7   H    H    CH3 
Figure C9719607500596
 1，4
13-51      CH2Cl      H    H    CH3    1，4
13-52      CH3        H    F    H    
Figure C9719607500598
   1，4
13-53      C2H5      H    F    H    
Figure C9719607500599
   1，4
13-54      iso-C3H7  H    F    H    
Figure C97196075005910
  1，4
化合物    R1         R3       R4   R5   Z          Δ
No.
13-55     CH2Cl      H         F     H   
Figure C9719607500601
   1，4
13-56     CH3        H         F     F   
Figure C9719607500602
   1，4
13-57     C2H5      H         F     F       1，4
13-58     iso-C3H7  H         F     F   
Figure C9719607500604
   1，4
13-59     CH2Cl      H         F     F       1，4
13-60     CH3        β-CH3   Cl    H   
Figure C9719607500606
   1，4
13-61     C2H5      β-CH3   Cl    H   
Figure C9719607500607
   1，4
13-62     iso-C3H7  β-CH3   Cl    H       1，4
13-63     CH2Cl      β-CH3   Cl    H   
Figure C9719607500609
   1，4
13-64     CH3        α-CH3   Cl    F       1，4
化合物    R1          R3     R4   R5   Z            Δ
No.
13-65     C2H5     α-CH3   Cl    F         1，4
13-66     iso-C3H7 α-CH3   Cl    F     1，4
13-67     CH2Cl     α-CH3   Cl    F         1，4
13-68     CH3        H        F     CH3  
Figure C9719607500614
   1，4
13-69     C2H5      H        F     CH3  
Figure C9719607500615
   1，4
13-70     iso-C3H7  H        F     CH3      1，4
13-71     CH2Cl      H        F     CH3      1，4
13-72     CH3        H        Cl    H          1，4
13-73     C2H5      H        Cl    H     
Figure C9719607500619
    1，4
13-74     iso-C3H7  H        Cl    H     
Figure C97196075006110
    1，4
化合物    R1      R3       R4   R5   Z        Δ
No.
13-75    CH2Cl    H         Cl    H       1，4
13-76    CH3      α-CH3   Cl    H      1，4
13-77    C2H5    α-CH3   Cl    H   
Figure C9719607500623
  1，4
13-78    iso-C3H7α-CH3   Cl    H      1，4
13-79    CH2Cl    α-CH3   Cl    H   
Figure C9719607500625
  1，4
13-80    n-C3H7  H         H     H   
Figure C9719607500626
  1，4
13-81    n-C4H9  H         H     H      1，4
13-82    n-C3H7  H         F     H   
Figure C9719607500628
  1，4
13-83    n-C4H9  H         F     H      1，4
13-84    n-C3H7  H         F     F      1，4
化合物    R1             R3       R4   R5   Z          Δ
No.
13-85    n-C4H9         H          F    F       1，4
13-86    n-C3H7         H          H    F       1，4
13-87    n-C4H9         H          H    F   
Figure C9719607500633
   1，4
13-88    n-C3H7    α-OCOCHCl2    F    H   
Figure C9719607500634
   1，4
13-89    n-C4H9    α-OCOCHCl2    F    H   
Figure C9719607500635
   1，4
13-90    n-C3H7         H          Cl   H       1，4
13-91    n-C4H9         H          Cl   H   
Figure C9719607500637
   1，4
13-92    n-C3H7         H          F    CH3 
Figure C9719607500638
  1，4
13-93    n-C4H9         H          F    CH3 
Figure C9719607500639
  1，4
上面的化合物名称如下；13-1：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
  17β-羧酸乙酯
13-2：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
      17β-羧酸异丙酯
13-3：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
      17β-羧酸氯甲酯
13-4：17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯
13-5：17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸乙酯
13-6：17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸异丙酯
13-7：17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸氯甲酯
13-8：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯
13-9：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸乙酯
13-10：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸异丙
       酯
13-11：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸氯甲
       酯
13-12：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16β-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸甲酯
13-13：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16β-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸乙酯
13-14：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16β-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸异丙酯
13-15：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16β-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸氯甲酯
13-16：17α-二氯乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-
       3-酮-17β-羧酸甲酯
13-17：17α-二氯乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-
       3-酮-17β-羧酸乙酯
13-18：17α-二氯乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-
       3-酮-17β-羧酸异丙酯
13-19：17α-二氯乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-
       3-酮-17β-羧酸氯甲酯
13-20：17α-二氯乙酰氧基雄甾-4-烯-3，11-二酮-17β-羧酸甲酯
13-21：17α-二氯乙酰氧基雄甾-4-烯-3，11-二酮-17β-羧酸乙酯
13-22：17α-二氯乙酰氧基雄甾-4-烯-3，11-二酮-17β-羧酸异丙酯
13-23：17α-二氯乙酰氧基雄甾-4-烯-3，11-二酮-17β-羧酸氯甲酯
13-24：17α-二氯乙酰氧基-6α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
       甲酯
13-25：17α-二氯乙酰氧基-6α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
       乙酯
13-26：17α-二氯乙酰氧基-6α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
       异丙酯
13-27：17α-二氯乙酰氧基-6α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
       氯甲酯
13-28：17α-二氯乙酰氧基-16β-甲基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮-17β-羧酸甲
       酯
13-29：17α-二氯乙酰氧基-16β-甲基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮-17β-羧酸乙
       酯
13-30：17α-二氯乙酰氧基-16β-甲基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮-17β-羧酸异
       丙酯
13-31：17α-二氯乙酰氧基-16β-甲基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮-17β-羧酸氯
       甲酯
13-32：17α-二氯乙酰氧基-6α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸甲酯
13-33：17α-二氯乙酰氧基-6α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸乙酯
13-34：17α-二氯乙酰氧基-6α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸异丙酯
13-35：17α-二氯乙酰氧基-6α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸氯甲酯
13-36：17α-二氯乙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮-17β-羧酸甲酯
13-37：17α-二氯乙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮-17β-羧酸乙酯
13-38：17α-二氯乙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮-17β-羧酸异丙酯
13-39：17α-二氯乙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮-17β-羧酸氯甲酯
13-40：16α，17α-双(二氯乙酰氧基)-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸甲酯
13-41：16α，17α-双(二氯乙酰氧基)-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸乙酯
13-42：16α，17α-双(二氯乙酰氧基)-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸异丙酯
13-43：16α，17α-双(二氯乙酰氧基)-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸氯甲酯
13-44：6α-氯-17α-二氯乙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮-17β-羧酸甲酯
13-45：6α-氯-17α-二氯乙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮-17β-羧酸乙酯
13-46：6α-氯-17α-二氯乙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮-17β-羧酸异丙
       酯
13-47：6α-氯-17α-二氯乙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮-17β-羧酸氯甲
       酯
13-48：17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基-6α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧
       酸甲酯
13-49：17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基-6α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧
       酸乙酯
13-50：17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基-6α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧
       酸异丙酯
13-51：17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基-6α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧
       酸氯甲酯
13-52：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
       甲酯
13-53：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
       乙酯
13-54：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
       异丙酯
13-55：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
       氯甲酯
13-56：17α-二氯乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-
       羧酸甲酯
13-57：17α-二氯乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-
       羧酸乙酯
13-58：17α-二氯乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-
       羧酸异丙酯
13-59：17α-二氯乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-
       羧酸氯甲酯
13-60：9α-氯-17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基-16β-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮
       -17β-羧酸甲酯
13-61：9α-氯-17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基-16β-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸乙酯
13-62：9α-氯-17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基-16β-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸异丙酯
13-63：9α-氯-17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基-16β-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸氯甲酯
13-64：9α-氯-17α-二氯乙酰氧基-6α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯
       -3-酮-17β-羧酸甲酯
13-65：9α-氯-17α-二氯乙酰氧基-6α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯
       -3-酮-17β-羧酸乙酯
13-66：9α-氯-17α-二氯乙酰氧基-6α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯
       -3-酮-17β-羧酸异丙酯
13-67：9α-氯-17α-二氯乙酰氧基-6α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯
       -3-酮-17β-羧酸氯甲酯
13-68：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-6α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸甲酯
13-69：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-6α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸乙酯
13-70：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-6α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸异丙酯
13-71：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-6α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸氯甲酯
13-72：9α，11β-二氯-17α-二氯乙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯
13-73：9α，11β-二氯-17α-二氯乙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸乙酯
13-74：9α，11β-二氯-17α-二氯乙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸异丙
       酯
13-75：9α，11β-二氯-17α-二氯乙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸氯甲
       酯
13-76：9α-氯-17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸甲酯
13-77：9α-氯-17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸乙酯
13-78：9α-氯-17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸异丙酯
13-79：9α-氯-17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸氯甲酯
13-80：17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸正丙酯
13-81：17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸正丁酯
13-82：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
       正丙酯
13-83：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
       正丁酯
13-84：17α-二氯乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-
       羧酸正丙酯
13-85：17α-二氯乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-
       羧酸正丁酯
13-86：17α-二氯乙酰氧基-6α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
       正丙酯
13-87：17α-二氯乙酰氧基-6α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸
       正丁酯
13-88：16α，17α-双(二氯乙酰氧基)-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸正丙酯
13-89：16α，17α-双(二氯乙酰氧基)-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸正丁酯
13-90：9α，11β-二氯-17α-二氯乙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸正丙
       酯
13-91：9α，11β-二氯-17α-二氯乙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸正丁
       酯
13-92：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-6α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸正丙酯
13-93：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-6α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
       17β-羧酸正丁酯
                          实施例14
使实施例4和实施例5的产物，化合物 2和 4分别进行反应，首先与氯代磷酸二乙酯然后与CH3SNa在氯仿中反应大约6小时。在第一步中得到下面的中间体：
Figure C9719607500691
化合物No.
            R3       R4    Δ
14-1        H         H      1，4
14-2        α-CH3   F      1，4
在第二步中得到下面的式(I)化合物：
化合物No.   R3       R4     Δ
14-3        H         H      1，4
14-4        α-CH3   F      1，4
当根据上述两步方法处理实施例6的产物和实施例7的产物时，得到相应的下式化合物：
化合物    起始物       R3        R4  R5   Z        Δ
No.
14-5       6-1         H          H    H        4
14-6       6-2         H          F    H        4
14-7       6-3      β-CH3       F    H   
Figure C9719607500713
   1，4
14-8       6-4      α-CH3       F    F   
Figure C9719607500714
   1，4
14-9       7-1         H          H    H   
Figure C9719607500715
     4
14-10      7-2         H          H    F   
Figure C9719607500716
    1，4
14-11      7-3      β-CH3       H    H        1，4
14-12      7-4      α-CH3       H    F   
Figure C9719607500718
   1，4
14-13      7-5         H          H    H   
Figure C9719607500719
    1，4
14-14      7-6      α-COCHCl2   F    H   
Figure C97196075007110
   1，4
化合物   起始物      R3     R4    R5     Z       Δ
No.
14-15    7-7         H       H      Cl       1，4
14-16    7-8         H       H      CH3 
Figure C9719607500722
  1，4
14-17    7-9         H       F      H   
Figure C9719607500723
   1，4
14-18    7-10        H       F      F   
Figure C9719607500724
   1，4
14-19    7-11      β-CH3   Cl     H   
Figure C9719607500725
   1，4
14-20    7-12      α-CH3   Cl     F       1，4
14-21    7-13        H       F      CH3    1，4
14-22    7-14        H       Cl     H   
Figure C9719607500728
   1，4
14-23    7-15      α-CH3   Cl     H       1，4
                          实施例15
用7.00ml 1M氢氧化钠甲醇溶液处理17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸4(7.00mmol)，然后加入500ml乙醚以形成沉淀。过滤分离沉淀，在抽空的干燥器中干燥过夜，得到期望的盐，即17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸钠。该盐溶解于40ml六甲基磷酰胺，并缓慢加入1当量的氯甲基甲基硫醚。快速形成氯化钠沉淀。反应混合物在室温下搅拌大约1小时，然后用乙酸乙酯稀释至总体积200ml，并依次用3％碳酸氢钠和水洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥并过滤。真空下将滤液浓缩成油，该油用硅胶进行色谱，用乙酸乙酯，氯仿和乙酸为洗脱剂。色谱过的产物用乙醚和己烷的混合物结晶，得到17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲硫基甲酯，其特征在于下面的结构式：
向2ml二氯甲烷中17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲硫基甲酯(1mmol)的溶液中加入间-氯过氧苯甲酸(2mmol过酸)。接着发生放热反应，其很快沉淀。反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤去除形成的沉淀，真空浓缩滤液，得到17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲基磺酰基甲酯，其具有下面的结构式：
重复上段中描述的方法，但是只使用1mmol间-氯过氧苯甲酸，得到17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲基亚磺酰基甲酯。
                          实施例16
重复实施例15第一段的方法，但是用相当量的下面列出的起始物代替所使用的17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸，得到指明的产物：
起始物                                   产物
17α-二氯乙酰氧基                    17α-二氯乙酰氧基-9α-氟
-9α-氟-11β-羟基-16                 -11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-
α-甲基雄甾-1，4-二烯                二烯-3-酮-17β-羧酸甲硫基甲酯
-3-酮-17β-羧酸
16α，17α-双(二氯乙酰氧基)          16α，17α-双(二氯乙酰氧基)-9α-氟
-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯      -11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮
3-酮-17β-羧酸                       -17β-羧酸甲硫基甲酯
17α-二氯乙酰氧基                    17α-二氯乙酰氧基-9α-氟
-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-          -11β-羟基雄甾-1，4-
二烯-3-酮-17β-羧酸                  二烯-3-酮-17β-羧酸甲硫基甲酯
17α-二氯乙酰氧基                    17α-二氯乙酰氧基-6α，9α-二氟
-6α，9α-二氟-11β-羟基雄甾         -11β-羟基雄甾-1，4-二烯
-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸            -3-酮-17β-羧酸甲硫基甲酯
9α，11β-二氯-17α-二氯乙酰氧基     9α，11β-二氯-17α-二氯乙酰氧基
雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸        雄甾-1，4-二烯-3-酮
                                     -17β-羧酸甲硫基甲酯
                          实施例17
根据实施例15第二段描述的方法，氧化实施例16中获得的各产物，分别得到：
17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲基磺酰基甲酯；
16α，17α-双(二氯乙酰氧基)-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲基磺酰基甲酯；
17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲基磺酰基甲酯；
17α-二氯乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲基磺酰基甲酯；和
9α，11β-二氯-17α-二氯乙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲基磺酰基甲酯。
                          实施例18
根据实施例15第三段描述的方法，氧化实施例16中获得的各产物，分别得到：
17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲基亚磺酰基甲酯；
16α，17α-双(二氯乙酰氧基)-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲基亚磺酰基甲酯；
17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲基亚磺酰基甲酯；
17α-二氯乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲基亚磺酰基甲酯；和
9α，11β-二氯-17α-二氯乙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲基亚磺酰基甲酯。
                              实施例19
向3g 17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸氯甲酯在100ml乙腈中的溶液中，加入10∶1摩尔比的AgF与甾类化合物，混合物在室温下搅拌12天，同时将反应系统避光。然后过滤反应混合物，用乙酸乙酯充分洗涤过滤器上的固体。合并滤液和乙酸乙酯溶液，混合物用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏溶剂，得到粗的结晶产物。使产物进行制备薄层色谱(硅胶60F254，Merck)，使用氯仿和甲醇的混合物(15∶1)为洗脱溶剂。然后产物用四氢呋喃和正己烷的混合物重结晶，得到17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸氟甲酯。
                          实施例20
根据实施例19的一般方法，并且取代其中的适当的反应物，得到下面的化合物：
化合物
          R3          R4  R5     Z       Δ
No.
20-1    α-CH3        F    H      1，4
20-2      H            F    H   
Figure C9719607500763
   1，4
20-3      H            F    F   
Figure C9719607500764
   1，4
20-4    α-OCOCHCl3   F    H       1，4
化合物   R3       R4   R5        Z      Δ
No.
20-5     β-CH3   F      H    
Figure C9719607500771
   1，4
20-6     H         F    α-CH3    1，4
20-7     H         Cl      H    
Figure C9719607500773
  1，4
上面的化合物的名称如下：
20-1：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
      17β-羧酸氟甲酯
20-2：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸氟
      甲酯
20-3：17α-二氯乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-
      羧酸氟甲酯
20-4：16α，17α-双(二氯乙酰氧基)-9α-氟-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
      17β-羧酸氟甲酯
20-5：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16β-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
      17β-羧酸氟甲酯
20-6：17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-6α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-
      17β-羧酸氟甲酯
20-7：9α，11β-二氯-17α-二氯乙酰氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸氟甲
      酯
                          实施例21
室温下，向10ml HMPA(六甲基磷酰胺，Aldrich)中9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸(1g，2.64mmol，1当量)和氰化银(0.78g，5.83mmol，2当量)的混合物中一次加入二氯乙酰氯(1.42g，9.63mmol，3.6当量)。混合物在80℃油浴中搅拌12分钟。然后，搅拌下将混合物滴加到饱和的氯化钠水溶液(200ml)中，形成沉淀。过滤收集沉淀，并溶解于四氢呋喃中。过滤四氢呋喃溶液去除不溶的固体氰化银。将滤液浓缩到大约10ml，并且通过用200ml饱和的氯化钠水溶液稀释而沉淀。收集的沉淀(1.29g，100％产率)用甲醇/二氯甲烷显示出单一的TLC斑点。该沉淀不用任何纯化即可直接用于下一步反应。通过用13∶100甲醇/二氯甲烷在硅胶上快速层析可以制备用于分析的无色纯的17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸。m.p.217-218℃.1H NMR(CDCl3-DMSO-d6)：0.96(3H，d，16-CH3)，1.12(3H，s，18-CH3)，1.55(3H，s，19-CH3)，2.59(1H，m，6α-H)，2.65(1H，m，6β-H)，3.42(1H，m，16β-H)，4.24(1H，宽峰d，11-H)，1.28，1.76，1.81，1.84，2.12，2.16，2.22和2.40(8H，m，环上其他氢)，6.D3(1H，s，4-H)，6.25(1H，d，2-H)，6.43(1H，s，CHCl2)，7.33(1H，d，1-H)ppm.
                          实施例22
室温下，剧烈搅拌下，向25ml水和25ml二氯甲烷中17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸(0.80g，1.63mmol)，碳酸氢钠(0.69g，8.2mmol，5当量)和四丁基硫酸氢铵(0.11g，0.32mmol，0.2当量)的混合物加入5ml二氯甲烷中的碘乙烷(0.54g，3.5mmol，2.1当量)。混合物在室温下搅拌5小时。分离有机层，并用饱和的氯化钠水溶液洗涤。去除溶剂，得到粗产物，其通过用3.5∶100和13∶100甲醇/二氯甲烷在硅胶上快速层析纯化，得到17α-二氯酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸乙酯(154mg，22.6％)，m.p.234-236℃。MS：518.1([M+H])。
                          实施例23
室温下，剧烈搅拌下，向二氯甲烷和水(各150ml)中11β，17α-二羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸(1.09g，3.14mmol，1当量)，碳酸氢钠(2.64g，31.4mmol，10当量)和四丁基硫酸氢铵(0.31g，0.91mmol，0.3当量)的混合物加入5ml二氯甲烷中的二氯乙酰氯(6.28mmol，2当量)。混合物在室温下搅拌5小时。分离有机层，并用饱和的氯化钠水溶液洗涤。去除溶剂，得到粗产物，其通过用10∶100甲醇/二氯甲烷在硅胶上快速层析纯化，得到纯的17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸，产率95％。
                          实施例24
室温下，剧烈搅拌下，向60ml水和60ml二氯甲烷中17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸(3.24g，7.09mmol，1当量)，碳酸氢钠(2.96g，35.4mmol，5当量)和四丁基硫酸氢铵(2.96g，8.72mmol，1.2当量)的混合物加入5ml二氯甲烷中的碘乙烷(2.21g，14.17mmol，2当量)。混合物在室温下搅拌5小时。分离有机层，并用饱和的氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥并旋转蒸发，得到粗产物，其通过用2.1∶100甲醇/二氯甲烷在硅胶上快速层析纯化，得到纯化合物17α-二氯酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸乙酯(1.89g，54.9％产率)，m.p.207-208℃。MS：484.8([M+])。
                          实施例25
室温下，向六甲基磷酰胺(12ml)中实施例21中制备的未纯化的17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸(1g，2.0mmol，1当量)和无水碳酸钾(0.72g，5.21mmol，2.61当量)的混合物加入碘甲烷(3.8g，26.8mmol，13.4当量)。混合物在室温下搅拌2小时。搅拌下将该混合物加入到饱和的氯化钠水溶液(200ml)中，得到沉淀。该沉淀溶解于甲醇(200ml)。甲醇溶液通过用饱和的氯化钠水溶液(200ml)稀释而沉淀。沉淀通过用3∶100甲醇/二氯甲烷在硅胶(150g)上快速层析纯化，得到纯化合物17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯(0.95g，以实施例21的起始物即9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸为基础计算的产率是92％)。通过将产物溶解于二氯甲烷，过滤溶液并蒸发得到固体来获得用于元素分析的样品，其然后从二氯甲烷和已烷的混合物结晶，
m.p.252-253℃.1H NMR(CDCl3)：1.01(3H，d，16-CH3)，1.09(3H，s，18-CH3)，1.56(3H，s，19-CH3)，2.43(1H，m，6α-H)，2.63(1H，m，6β-H)，3.38(1H，m，16β-H)，3.75(3H，s，CO2CH3)，4.41(1H，宽峰d，11-H)，1.36，1.64，1.69，1.72，1.85，2.18，2.21和2.38(8H，m，环上其他H)，5.94(1H，s，CHCl2)，6.13(1H，s，4-H)，6.35(1H，d，2-H)，7.22(1H，d，1-H)ppm.
当使用纯化的17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸进行上述反应时，反应产率是定量的。
                          实施例26
室温下，向六甲基磷酰胺(10ml)中17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸(0.50g，1.02mmol，1当量)和碳酸钾(0.36g，2.60mmol，2.6当量)的混合物加入氯甲基碘化物(1.18g，6.69mmol，6.6当量)。混合物在室温下搅拌2小时，然后加入到饱和的200ml饱和的氯化钠水溶液中。向水溶液中通入空气以促进形成沉淀，该沉淀溶解于甲醇(10ml)，并加入到饱和的氯化钠水溶液(200ml)中。沉淀通过用3∶100甲醇/二氯甲烷在硅胶(47g)上快速层析纯化，得到纯化合物17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸氯甲酯(0.29g，产率53％)。熔点228-229℃(分解)。
1H NMR(CDCl3)：1.01(3H，d，16-CH3)，1.16(3H，s，18-CH3)，1.56(3H，s，19-CH3)，2.42(1H，m，6α-H)，2.64(1H，m，6β-H)，3.42(1H，m，16β-H)，4.45(1H.m.broad d，11-H)，1.35，1.63，1.73，1.78，1.83，1.88，2.22和2.37(8H，m，环上其他H)，5.56和5.94(2H，2d，CH2Cl)，5.96(1H，s，CHCl2)，6.14(1H，s，4-H)，6.37(1H，d，2-H)，7.23(1H，d，1-H)ppm.元素分析C24H28ClFO6：计算值C，53.60；H，5.25.实测值C，53.81；H，5.56.
                          实施例27
软膏
式(I)化合物，例如17α-二氯乙酰氧基                               0.05％w/w
-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸乙酯
或异丙酯或者17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-
羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯
液体石蜡                                                         10.0％w/w
白矿脂                                                           89.95％w/w
口溃疡丸剂
式(I)化合物，例如17α-二氯乙酰氧基                               0.1mg
-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸乙酯
或异丙酯或者17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-
羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯
乳糖                                                   69.90mg
金合欢                                                 3.00mg
硬脂酸镁                                               0.75mg
固位灌肠剂
式(I)化合物，例如17α-二氯乙酰氧基                     0.001％w/v
-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸乙酯
或异丙酯或者17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-
羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯
吐温80                                                 0.05％w/v
乙醇                                                   0.015％w/v
对羟苯甲酸丙酯                                         0.02％w/v
对羟苯甲酸甲酯                                         0.08％w/v
蒸馏水                                                 足量100体积
滴眼液
式(I)化合物，例如17α-二氯乙酰氧基                     0.05％w/w
-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸乙酯
或异丙酯或者17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-
羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯
吐温80                                                 2.5％w/v
乙醇                                                   0.75％w/v
benzalkonium chloride                                  0.02％w/v
苯乙醇                                                 0.25％w/v
氯化钠                                                 0.60％w/v
注射用水                                               足量100体积
                          实施例28
软膏
式(I)化合物，例如17α-二氯乙酰氧基                     0.1％w/w
-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸乙酯
或异丙酯或者17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-
羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯
液体石蜡                                               10.0％w/w
白矿脂                                                 89.9％w/w
口溃疡丸剂
式(I)化合物，例如17α-二氯乙酰氧基                     0.15mg
-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸乙酯
或异丙酯或者17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-
羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯
乳糖                                                   60.85mg
金合欢                                                 3.00mg
硬脂酸镁                                               0.75mg
固位灌肠剂
式(I)化合物，例如17α-二氯乙酰氧基                     0.001％w/v
-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸乙酯
或异丙酯或者17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-
羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯
吐温80                                                 0.05％w/v
乙醇                                                   0.015％w/v
对羟苯甲酸丙酯                                         0.02％w/v
对羟苯甲酸甲酯                                         0.08％w/v
蒸馏水                                                 足量100体积
滴眼液
式(I)化合物，例如17α-二氯乙酰氧基                     0.1％w/w
-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸乙酯
或异丙酯或者17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-
羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯
吐温80                                                 2.5％w/v
乙醇                                                   0.75％w/v
benzalkonium chloride                                  0.02％w/v
苯乙醇                                                 0.25％w/v
氯化钠                                                 0.60％w/v
注射用水                                               足量100体积
                          实施例29
滴眼液
式(I)化合物，例如17α-二氯乙酰氧基                     0.5％w/w
-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸乙酯
或异丙酯或者17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-
羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯
吡咯烷酮                                               0.6％w/v
benzalkonium chloride                                  0.02％w/v
乙二胺四乙酸钠U.S.P.                                   0.10％w/v
甘油U.S.P.                                             2.5％w/v
四丁酚醛U.S.P.                                         3.0％w/v
氯化钠                                                 0.3％w/v
γ-氨基丁酸钠                                          1.0％w/v
灭菌蒸馏水                                             足量100体积
混合上面所列出的组成，然后校核pH，并且如果需要，通过用氢氧化钠碱化或者用盐酸酸化调节pH为5.0-5.5。

Claims (32)

1.具有下式的化合物：
其中
R1是C1-C4烷基，其是未取代的或者带有一个选自氯，氟，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚磺酰基和C1-C4烷基磺酰基的取代基；
R3是氢，α-羟基，β-羟基，α-甲基，β-甲基，＝CH2，α-OCOCHCl2或β-OCOCHCl2；
R4是氢，氟或氯；
R5是氢，氟，氯或甲基；
X是-O-或-S-；
Z是羰基，β-羟基亚甲基或β-氯代亚甲基；
A环中的虚线表示1，2-键是饱和的或不饱和的。
2.权利要求1的化合物，其中R3是氢。
3.权利要求1的化合物，其中R3是α-甲基或β-甲基。
4.权利要求1的化合物，其中R3是α-羟基或β-羟基。
5.权利要求1的化合物，其中R3是α-OCOCHCl2或β-OCOCHCl2。
6.权利要求1的化合物，其中R4是氢。
7.权利要求1的化合物，其中R4是氟。
8.权利要求1的化合物，其中R5是氢。
9.权利要求1的化合物，其中R5是氟。
10.权利要求1的化合物，其中R5是甲基。
11.权利要求1的化合物，其中R1是未被取代的C1-C4烷基或氯甲基。
12.权利要求11的化合物，其中R1是未被取代的C1-C4烷基。
13.权利要求12的化合物，其中R1是甲基或乙基。
14.权利要求1的化合物，其中X是-O-。
15.权利要求1的化合物，其中Z是β-羟基亚甲基。
16.权利要求1的化合物，其中的1，2-键是不饱和的。
17.权利要求1的化合物，其具有下述结构式：
其中R1、R3、R4、R5和虚线如权利要求1所定义。
18.权利要求17的化合物，其中R3是氢、α-羟基、β-羟基、α-甲基、β-甲基、α-OCOCHCl2或β-OCOCHCl2，R4是氢或氟和R5是氢、氟或甲基。
19.权利要求17的化合物，其中的1，2-键是不饱和的。
20.权利要求1的化合物，其具有下述结构式：
Figure C9719607500041
其中R11是未取代的C1-C4烷基或氯甲基。
21.权利要求20的化合物，所述化合物是
17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯；
17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸乙酯；
17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸异丙酯；或
17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸氯甲酯。
22.权利要求1的化合物，其具有下述结构式：
其中R11是未取代的C1-C4烷基或氯甲基；R41是氢或氟；和R51是氢或氟。
23.权利要求22的化合物，所述化合物是
17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯；
17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸乙酯；或
17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸氯甲酯。
24.权利要求1的化合物，其具有下述结构式：
Figure C9719607500051
其中
R3是氢，α-羟基，β-羟基，α-甲基，β-甲基，＝CH2，α-OCOCHCl2或β-OCOCHCl2；
R4是氢，氟或氯；
R5是氢，氟，氯或甲基；
Z是羰基，β-羟基亚甲基或β-氯代亚甲基；
和A环中的虚线表示1，2-键是饱和的或不饱和的。
25.权利要求24的化合物，其中Z是β-羟基亚甲基和/或其中R4是氢或氟和R5是氢、氟或甲基。
26.权利要求24的化合物，其具有下述结构式：
其中Z如权利要求24所定义。
27.权利要求24的化合物，其具有下述结构式：
Figure C9719607500062
其中Z如权利要求24所定义；R31是α-甲基或β-甲基；R41是氢或氟；和R51是氢或氟。
28.权利要求26的化合物，其是17α-二氯乙酰氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸。
29.权利要求27的化合物，其中Z是β-羟基亚甲基。
30.权利要求29的化合物，其是17α-二氯乙酰氧基-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸。
31.适合表面或其它局部施用的含有抗炎有效量权利要求1的化合物和非毒性药学可接受载体的药物组合物，特别是含有抗炎有效量权利要求1的化合物和非毒性眼科可接受载体的眼科组合物。
32.权利要求1的化合物在制备用于治疗表面或其它局部炎症特别是治疗眼科炎症的药物的用途。
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