JPS617291A - 新規なコルチコイド誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規なコルチコイド誘導体およびその製法に関
する〇 本発明に係るコルチコイドｌりα−ノ・ロゲン化アルキ
ルカルボン酸エステル誘導体は、全身性抗炎症作用に比
べ局所抗炎症作用が強く、急性・慢性湿疹、脂漏性湿疹
、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾解などの疾患の
治療に有用である。−１：た、該化合物は、局所の抗炎
症活性が極めて強い上に全身性副作用の指標である胸腺
萎縮作用が極めて弱いという特徴を有し、安全性の高い
皮膚炎症の治療薬として有用である。

（発明の要旨） 本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）： は水素原子またはハロゲン原子な表わし；Ｂは水素原子
、オキソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲン原
子または低級アルキル基乞表わし；Ｚは水酸基、・・ロ
ゲン原子、下記式（■）ニー　０ｆＥＯＲ２（■） （式中　Ｒ２は炭素数／〜ＩＯのアルキル基またはハロ
ゲン化アルキル基を表わす。）で示される基または下言
已式（ｍ） 一０００Ｒ３（■） （式中、Ｒ３は炭床数／−／　０のアルキル基またはハ
ロゲン化アルキル基を表わす。）で示される基を表わし
；Ｒ１は水素原子またはα−位もしくはβ−位の炭素数
ｌ〜１０のアルキル基７表わ（−；ｎはθ〜３の整数欠
表わし；Ｘは）−ロゲン原子を表わし：　’１＋０２間
の結合は一重結合または二重結合であり；ＤはＣＩ＋０
２間が一重結合σ）とぎは水素原子、二ＭＷｊ会のとき
は水素原子またはハロゲン原子７表わす。〕 で示さ」するコルチコイド１７α−７１０ゲン化アルキ
ル力ルボン酸エステル誘導体およびその製法に存する。

（発明の構成） 本発明の詳細な説明すると、本発明のコルチコイド１７
α−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステル誘導体は、
下記一般式（ｉ）で示される。

上記式中−０１＋０２間の結合は一重結合または二し、
ＤはＣ１，０２間が一重結合のとき水素原子を表わし、
二重結合のとき水素原子またはノ１０ゲン原子乞表わす
。Ｙは水素原子または、フッ素。

塩素、臭素およびヨウ素から選ばれるノ・ロゲン原子を
表わすが１％に、フッ素および塩素原子が好ましい。

Ｂは、水素原子、オキソ基あるいはα−位もしくはβ−
位のハロゲン原子または低級アルキル基を表わすが、特
に水素原子およびオキソ基が好ましい。

２は水酸基；フッ禦、塩累、臭素およびヨウ素から選ば
れるハロゲン原子；次式（■）：０８０、Ｒ２（ＴＩ） Ｃ式中　１（２は炭素数）〜／Ｑ（１”Ｉアルキル基ま
たはハロゲン化アルキル基を表わす。）で示される基ま
ｔこは次式（ＩＩＩ）　ニ ーｏａｏｎ３（■） Ｃ式中、Ｒ８は炭素数／、／　Ｑのアルキル基またはハ
ロゲン化アルキル基を表わす。ノで示される基を表わす
が、特にハロゲン原子が好ましい。

Ｒ２およびＲ３の具体例としては、メチル、エチル。

プロピル、ペンチル等の炭素数ｌ〜ＩＯのアルキル基お
よびトリフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチ
ル、クロロエチル、クロロプロピル等の炭素数１Ａ−Ｉ
Ｏのハロゲン化アルキＲ１は水素原子またはメチル、エ
チル、プロピル、ブチル等の炭素数／−／　Ｑのアルキ
ル基を示し、α−位およびβ−位のいずれでもよく、特
にα−メチル基およびβ−メチル基が好ましい。

ｎはθ〜３の整数を表わし、Ｘは、フッ素。

塩素、臭素およびヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表
わすが、特に塩素原子が好ましい。

本発明に係るコルチコイド１７α−７１０ゲン化アルギ
ル力ルボン酸エステル誘導体の具体例としては、たとえ
ば２ノークロロ−７りα−（ｌＩ−クロロブチリルオキ
シ）−９α−フルオロ−／／β−ヒドロキシーノロβ−
メチルプレグナーノ、ｌＩ−−ジエン−、？、：ＬＯ−
ジオン、２１−クロロ−７りα−（ｑ−クロロブチリル
オキシ）−９α−フルオロ−／／β−ヒドロキシ＝１６
β−メチルプレグナ−７、クージエン−３，Ａ、、２０
−トリオン１．２ノークロロ−／７α−（ダークロロプ
チリルオキシＪ−９α−フルオロ−１／＝１５− β−ヒドロキシ−／Ａα−メチルプレグナー／４−ジエ
ン−３，コＯ−ジオン、２１−クロロ−／’７α−クロ
ロアセトキシーｑα−フルオロ−／　、／β−ヒドロキ
シー／ｌｌＩ−メチルプレグナ−／、４Ｌ−ジエン−４
？、コＯ−ジオン、−７−りロローｌりα−（３−クロ
ロプロピオニルオキシ）−９α−フルオロ−ノｌβ−ヒ
ドロキシー／Ａβ−メチルプレグナ−／、４−ジエン−
３，コ０−ジオン、２１−クロロ−７りα−（Ｓ−クロ
ロバレリルオキシノ−９α−フルオロ−７ｌβ−ヒドロ
キシー／Ａβ−メチルグレグナー／、ｌＩ−ジエン−３
，コ０−ジオン、２／−クロロ−１りα−クロロアセト
キシ−９α−フルオロ−１ｌβ−ヒドロキシ−／４β−
メチルプレグナー／、ＩＩ−ジエン−３，６，−〇−ト
リオン、２／−クロロ−１７α−（ｑ−ブロモブチリル
オキシ）−９α−フルオロ−１／β−ヒドロキシ−１６
β−メチルプレグナ−／、＜Ｚ−ジエン−３，２０−ジ
オン、／７α−（ダークロロプチリルオキシ）−９α−
フルオロ−／ｌβ−ヒドロキシー／Ａβ−メチルー、ｌ
Ｉ−メタンスルホニルオキシプレグナ−／、４−ジエン
−３，：ＬＯ−ジオン、ｌりα−（４（−クロロブチリ
ルオキシ）−９α−フルオロ−／／β、−１−ジオール
ー１６β−メチルプレグナーノ、ｌ−ジエン−３，，２
０−ジオン。

ｌりα−（４１−クロロブチリルオキシ）−９α−フル
オロ−／／β−ヒドロキシー１６β−メチルー：１ノ−
プロピオニルオキシプレグナ−／、４（−ジエン−３，
−〇−ジオン、ｌりα−（ダークロロプチリルオキシ）
−９α−フルオロ−／ｌβ−ヒドロキシーノロβ−メチ
ル−，２／−メタンスルホニルオキシプレグナ−１，ク
ージエン〜３．　ｔ、、　、２（７−）ジオン、ツクα
−（ダークロロプチリルオキシ）−９α−フルオロ−／
／βコｌ−ジヒドロキシー１６β−メチルプレグナ−／
、ｌｌ−ジエン−３，６，−〇−トリオン、ｌりα−（
ｌＩ−クロロブチリルオキシノ−９α−フルオロ−１／
β−ヒドロキシ−１６β−メチルー−ｌ−プロピオニル
オキシプレグナ＝／、Ｑ−ジエン−３，４，１０−トリ
オン、／７α−クロロアセトキシー７α〜フルオロ−／
／β−ヒドロキシ−／Ａβ−メチルー、２ノーメタンス
ルホニルオキシプレグナ−７１４ｔ−ジエン−３，２０
−ジオン、／りα−クロロアセトキシ−９α−フルオロ
−７ｌβ、：ｌｌ−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレ
グナ−／、４−ジエン−３，、ｚｏ−ジオン。

／ｌα−（４’−クロロブチリルオキシノ−９α−フル
オロ−／ｌβ、２１ｌβ上ドロキシー１６α−メチル−
プレグナ−／、＋−ジエン−３，２０−ジオン、９α、
コアージクロロ−１７α−（４’−クロロブチリルオキ
シ）−１１β−ヒドロキシ−７６β−メチルプレグナ−
７、クージエン−３，コ０−ジオン、１７α−（ｑ−ク
ロロブチリルオキシ〕−９α、コｌ−ジフルオロ−／／
β−ヒドロキシー１６β−メチルプレグナ−／、４（−
ジエン−３，１２０−ジオン、ｌりα−（ｌｌ−クロロ
ブチリルオキシ）　−／　／β１．２１−ジヒドロキジ
プレグンーグーエン−３，２０−ジオン、／７α〜（グ
ークロロブチリルオキシ−ｔｉβ−ヒドロキシ−コン−
グロビオニルオキシプレグン＝ダーエン−３，り０−ジ
オン。

１７α−クロロアセトキシ−７１β９．２ノージヒドロ
キシブレグン−４−エン−、？、ｊＯ−ジオン、１７α
−（、？−クロロプロピオニルオキシ）−／／β、：１
ノ−ジヒドロキシプレグンーグーエン−３，１０−ジオ
ン、コノ−クロロ−／７α−（３−クロロプロピオニル
オキシ）−９α−フルオロ−／／β−ヒドロキシーノｔ
β−メチルプレグナ−／、ＩＩ−ジエン−３，６１コＯ
−トリオン等カ挙げられコｌ−クロローツクα−クロロ
アセトキシ−９α−フルオロ−／ノβ−ヒドロキシーノ
ｔβ−メチルプレグナーノ、グージエン−３，，２０−
ジオン、ニア−クロロ−１７α−（３−クロロプロピオ
ニルオキシ）−９α−フルオロ−１／β−ヒドロキシ−
１６β−メチルプレグナ−／、４−ジエン−３，−〇−
ジオン、−ノーりロローノ７α−（ｌｌ−クロロブチリ
ルオキシ）−９α−フルオロ−／／β−ヒドロキシー／
Ａβ−メチルプレグナ−／、４Ｚ−ジエン−３、−〇−
ジオン、２ノーりクロロ１７α−Ｃ左−１９＝ 一クロロバレリルオキシ）−９α−フルオロ−１／β−
ヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−／、グージエン
−３，＋２０−ジオン、コノ−クロロ−１７α−（ｌＩ
−クロロブチリルオキシ）−９α−フルオロ−７ｌβ−
ヒドロキシ−／Ａβ−メチルプレグナー／、ｌＩ−ジエ
ン−３，コ０−ジオン、／７α−（タークロロブチリル
オキシ）−９α、コｌ−ジフルオロー／／β−ヒドロキ
シ−１６β−メチルプレグナ−／、ｌＩ−ジエン−３、
コＯ−ジオン、＋２７−クロロ−１７α−クロロアセト
キシ−９α−フルオロ−／／β−ヒドロキシー１６β−
メチルプレグナーノ、４ｔ〜ジエン−３，Ａ、：１０−
）ジオン、ユｌ−りクロロ１７α−（，７−１’ロロプ
ロビオニルオキシ）−９α−フルオロ−／ｌβ−ヒドロ
キシー１６β−メチルプレグナ−／、４（−ジエン−３
，６，−〇−トリオン、、２／−クロロ−７りα−（グ
ークロロブチリルオキシ）−９α−フルオロ−１／β−
ヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−／、４／−ジエ
ン−３，Ａ、、２０−）ジオン、：ｌノークロロ−ノア
α−２０〜 −（＆−クロロバレリルオキシ）−９α−フルオロ−ｌ
ノβ−ヒドロキシ−１６β−メ千ルプｌ／グナーノ、４
／−ジエン−３，Ａ、　２０−トリオン等の、２１位ハ
ロゲン化誘導体は局所抗炎症活性が極めて高いので特に
好ましい。

つぎに本発明化合物の製法について述べるが。

一般式（Ｉ）における２を４つの場合に分けて説明する
。

（Ａ）　　Ｚが水酸基の場合、すなわち、下記一般式％
式％）： Ｃ式中、Ａ、Ｙ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１，ｎおよびＸは一般式（
Ｔ）で定義したとおりである。）で示されるコルチコイ
ド１７α−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステル誘導
体は、下記反応式に示すとおり、ｉ７α、、！／−ノオ
ール誘導体ＣＴＶ）を酸性条件下でオルトエステル（Ｖ
）と反応させて１７α、、２１−オルトエステル（■）
を得、これケ酸性条件下で力Ｉ水分解することにより製
造される。

（ＩＶ） （ＶＩ） （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｙ、Ｒ１，ｎおよびＸは一般式（
ＩＪで定義したとおりであり％Ｒ４は低級アルキル基を
表わす。〕 該オルトエステル（Ｖ）としては、たとえば。

オルトクロロ酢酸トリメチル、オルト３−クロロプロピ
オン酸トリメチル、オルトｌ−りロロ酪酸トリメチル、
オルト３−クロロ吉草酸トリメチル、オルト＜ｚ−クロ
ロ酪酸トリエチルなどが挙げられ、使用量は１７α、２
１−ジオール誘導体（ｆＶ）　１モルに対して７〜３モ
ルである。

上記１７α、２ノーオルトエステル（ＶＩＪ　Ｙ得る反
応は無溶媒もしくは、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、塩化メチレン。

酢酸エチル等の溶媒中で行われる。酸触媒としては、ｐ
−トルエンスルホン酸、ピリジンヒドロクロリド、硫酸
等が使用される。通常。

反応温度は０〜Ａθ℃１反応時間は、ＩＱ分〜３時間程
度である。

加水分解反応では１通常、酢酸、プロピオン酸および吉
草酸等の有機カルボン酸、ｅ−トルエンスルホン酸およ
びベンゼンスルホン酸等の有機スルホン酸、塩酸および
硫酸等の無機酸等が使用されろ。しかし、この場合には
、所望の１７α−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステ
ル以外に副生物としてコノ−エステルが生成する。そこ
で２／−エステルの副生な抑制するために、酢酸、プロ
ピオン酸などの有機カルボン酸に加えて酢酸ナトリウム
、プロピオン酸カリウムなどの有機酸のアルカリ金属塩
ン加えて反応液のｐＨをＳ−６にするか、あるいは塩化
アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸が使用されるが
、ルイス酸が好ましい。

ルイス酸を用いる場合、溶媒として、含水アルコールあ
るいは含水テトラヒドロフラン。

含水ジオキサンなどの含水環状エーテルカ使用され、好
適には、含水アルコールが使用される。また、更に溶解
度を高めるため酢酸エチルなど７加えてもよい。使用す
るアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロ
パツール、ブタノールなどが挙げられる。アルコール叩
に含まＪｌろ水の量は１通常ｏ、ｒ〜ｌθ重嗣゛％であ
り、反応温度は０〜５０℃、反応時間はｏ、ｒ〜３時間
程度ｔある。

（Ｂ）　　Ｚが一８Ｏ□Ｂｇの場合、すなわち、下記一
般式％式％）： Ｃ式中、Ａ、Ｙ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１，ｎ、ＸおよびＲ３は、
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）で定義したとおりである。

フで示される。２ノ一スルホン酸エステル誘導体は、（
Ａ）で得られた１７α−ハロゲン化アルキルカルボン酸
エステル誘導体（Ｉａ）に、下記一般式（ＩＩａ）また
は（Ｈｂ）　：（Ｒ２８０２）２０（■ａ） Ｒ２８０，Ｘｉ　　　　　　（Ｉ’［ｂ）（式中　Ｒ２
は一般式（Ｔｌ）で定義ｔ７たとおりであり　ＸＩはハ
ロゲン原子を表わす。）で示されろスルボン酸無水物ま
たはスルホン酸ノ・ライドを反応させることにより製造
される。

該スルホン酸誘導体としては、たとえば。

メタンスルホニルクロリド、／）−）ルエンスルホニル
クロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、無
水トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられ、使用
量は、／７α−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステル
誘導体（Ｔａ）に対して７〜３モルである。

溶媒としては、ピリジンなどの芳香族アミン類またはト
リエチルアミンなどの三級アルキルアミン類が使用され
るが、その際、塩化メチレン、ジクロロエタンなどのノ
ーロゲン化炭化水素類などで稀釈してもよい。

反応温度は−ｔｉｏ〜４０℃であり、反応時（Ｃ）　　
Ｚがｌ夛＠ｌｌの場合、すなわち、下記一般式％式％）
： ０式中、Ａ、Ｙ、Ｂ、Ｄ、Ｒ’、ｎ、！およびＲ３は一
般式ＣＩ）および（Ｒ１）で定義したとおりである。フ
で示される。２ノ一カルボン酸エステル誘導体は、（Ａ
）で得られた１７α−ノ１０ゲン化アルキルカルボン酸
エステル誘導体（ＩａＪに下記一般式（■ａ）または（
ｍｂ）　：（Ｒ”　Ｏ）２０　　　　　　（ＴＨａ）Ｒ
３００Ｘｉ　　　　　　　（ｍｂＪ （式中、Ｒ３は一般式（ｍＵで定義したとおりであり、
Ｘｉはハロゲン原子を表わす。）で示されるカルボン酸
無水物またはカルボン酸ノ・ライドを反応させることに
より製造されろ。

該カルボン酸誘導体としては、たとえば、無水酢酸、無
水プロピオン酸、ブチリルクロリド、シクロプロパンカ
ルボン酸クロリドなとが拳げられ、使用量は、／７α−
ノ・ロゲン化アル搾ルカルボン酸エステル誘導体（Ｉａ
Ｊ　１モルに対して７〜３モルである。

溶媒としては、ピリジンなどの芳香族アミン類またはト
リエチルアミンなどの三級アルキルアミン類が使用され
るが、その際、塩化反応温度は−ｘｉ　ｏ　−ｓθ℃で
ｔ）す、反応時間は、ＩＱ分〜３時間程度である。

（Ｄ）　　Ｚがハロゲン原子の場合、すなわち、下記一
般式（ｌａ）　： Ｃ式中Ａ、Ｙ、Ｂ、Ｄ、ｎ、ＸおヨヒＲ１バー２８一 般式（ＩＪで定義したとおりであり、ｒはハロゲン原子
を表わす。）で示される。２１−ノ１０ゲン化コルチコ
イドは、上記ＣＢ）　Ｋ記載した方法に従って製造され
る：１．！−スルホン酸エステル誌導体（Ｉｂ）Ｋハロ
ゲンイオン放出剤る試剤を反応させることによって製造
される。

該ハロゲンイオン放出剤としては、たとえば塩化リチウ
ム、臭化リチウム、沃化リチウム、塩化カリウムなどが
挙げられる。使用量は一ノースルホン酸エステル誘導体
ｒＩｂ）　１モルに対し、／−ｊモルである。

反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒中、ｏ
−１ｏｏ℃で行い、反応時間はθ、、ｔ−２０時間程度
である。

（Ａ）〜ＣＤ）の方法で得られるコルチコイドｌりα−
ハロゲン化アルキルカルボン酸エステル誘導体（Ｉ）は
、再結晶等により精製することができる。

（発明の効果） 不発明のコルチコイド／７α−ハロゲン化アルキルカル
ボン酸エステル誘導体（Ｉ）は後述するとおり局所抗炎
症剤用が強く、かつ全身性副作用が弱い抗炎症剤、特に
局所抗炎症剤として極めて二汀用である。

（実施例） 以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが
、本発明はその要旨２趙えない限り。

これらθ）実施例に限定されるものではない。

実施例／　　／’ｌα−（ｌＩ−クロロブチリルオキシ
）−９α−フルオロ−／ｌβずコア。

−ジヒドロキシ−／Ａβ−メチルプレ グナー／、ｌｌ−ジエン−，３，ｊＯ−ジオン９α−フ
ルオロ−１／β、／７αヅコ／−）リヒドロキシーノ６
β−メチルプレグナ−／、４（−ジエン−３，：１０−
ジオン／、Ｏｙにテトラヒドロフラン／−ｍｌ、ｐ′−
）ルエンスルホン酸θ、ｏコＩおよびオルトグークロロ
酪酸トリメチル／、ｌ’７ｇを加え、室温で／Ｊ時間攪
拌した。

得られた反応ｉｖ重曹を含む氷水中に注ぎ。

酢酸エチルで抽出し、水洗後乾燥する。溶媒を留去して
得た残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィ（ベン
ゼン：酢酸エチル−＝ｌｌ：／）によす精製し、？α−
フルオロー／Ａβ−メチル−７，グープレグナジェン−
／／β、／７α。

コノ−トリオ−ルー３．：１０−ジオン１７α。

−ノーメチルオルトクークロロブチレート１、コアｇを
得た。融点１３θ−／　ａｓ℃ｒ分解フ分解−９αオロ
−／Ａβ−メチルー１ｌｌＩ−プレグナジェン−１／β
、Ｉｔα、：Ｌ／−）リオールー３．ｓｏ−ジオンノア
α、２１−メチルオルトｌ−りロロブチレー）／、、２
．！９にメタノールＳθｍｌ、酢酸エチル１０ｍ１およ
び０１−ｇ％塩化アルミニウム水溶液ユ、　／　ｍｌを
加え、室温で３時間反応させて一晩放置した。

反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出俵、乾燥
した。溶媒を留去して得られたｔ、　、７　ｓ　ｇ　ノ
１ａ定形固体Ｙ酢酸エチルーｎ−ヘキサンで晶析し、１
７α−（ｌｌ−クロロブチリルオキシ）−９α−フルオ
ロ−／／βｌλ／−ジヒドロキシ−／Ａβ−メチルプレ
グナー／、９−ジエン−、’？、２０−ジオンｔ、ｔｌ
ｆＪを得た。や声／Ａｊ−ＩＡｇ℃ 実施例コ　：ｌｌ−クロロ−Ｉりα−（ｌＩ−クロロブ
チリルオキシノ−９α−フルオロ −ツノβ−ヒトヒドロキシ−／Ａβ− メチルプレグナ−７、クージエン−３，：１０−ジオン 実施例１で得た／７α−（ｌＩ−−クロロブチリルオキ
シＪ−９α−フルオロ−／／β、２ｉ−ジヒドロキシー
１６β−メチルプレグナ−／、ｌＩ−ジエン−Ｊ、Ｊ、
０−ジオン／Ａ、！；Ｏｆ／に塩化メチレン、？　ｏ　
ｏ　ｍｌおよびトリエチルアミン３り、７ｍｌ　Ｙ加え
、氷冷下、更にメタンスルホニルクロライド３．ｇＩ、
ｍｌを滴下して−４１１，を分間攪拌した。

反応ｍｙ塩酸を含んだ氷水中に注ぎ、塩化メチレン層を
よく洗浄し１分液する。有機層を更に炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥する。

溶媒乞留去して、／Ａ、グｇｇのｌりα−（グ一りロロ
プチリルオΦシ）−９α−フルオロ−１ｌβ−ヒドロキ
シ−Ｊ／−メタンスルホニルオキシ−１６β−メチルプ
レグナ−／、ｌＩ−ジエン−３，−〇−ジオンな無定形
固体として得た。

１７α−（４’−１０ロブチリルオキシ）−９α−フル
オロ−／／β−ヒドロキシー２／−メタンスルホニルオ
キシ−／６β−メチルプレグナー／、ダージエンー３．
２０−ジオン／６．りｇＩにジメチルホルムアミトコ１
Ｏｙｎｌおよび塩化リチウム７．０１１９’ｌ（加え、
９０℃で５時間攪拌した。

反応液を冷却後、酢酸エチル！ｒ００ｒｎｌを加え。

水でよく洗浄し、乾燥する。溶媒を留去して得ロロブチ
リルオキシ）−９α−フルオロ−／Ｉβ−ヒドロキシー
１６β−メチルプレグナ−／、９−ジエン−３，コＯ−
ジオンＡ、ｇｔｆ／を得た。

融点　１９！；−１９’１℃ 実施例３　　／７α−（ｌ−クロ口プチリルオキシ）−
９α−フルオロ−／／β−ヒド ロキシー７乙β−メチル−、Ｉノープロピオニルオキシ
プレグナ−／、ｌ−ジエン−３，、ＩＯ−ジオン 実施例１で得た１７α−（グークロロブチリルオキシ）
−９α〜フルオロ−／／β−ヒドロキシー１６β−メチ
ルプレグナ−！、ゲタ−エンー３．コ０−ジオンＯ１り
ｇｇに塩化メチレンｌ。

ｍｉおよびトリエチルアミンθ、５ｑｒｎｌｙ７カ目え
、水冷下更にプロピオン酸クロリド０．２ｍ１ｑ７’Ｋ
Ｉ工。

ＩＯ分後室温に戻し、更にｑ時間攪拌した。

反応液に塩化メチレンｑｏｍｅｔ７加え、−Ｎ−塩酸、
飽和炭酸水素す）　ＩＪウム、飽和食塩水で洗浄し乾燥
する。

溶媒を留去して得た残渣ｔシリカゲルを用いたクロマト
グラフィ（ベンゼン：酢酸エチル＝り：ｌ）で精製し、
ｏ、ｌＩｑｇのｌりα−（グークロロブチリルオキシノ
−９α−フルオロ−１／β−ヒドロキシ−１６β−メチ
ルーフｌ−プロピオニルオキシプレグナ−／、９−ジエ
ン−３，２θ−ジオン乞無定形固体として得た。

実１１ｑ　コン−クロロ−／７α−（グークロロブチリ
ルオキシ）−９α−フルオロ −ｌノβ−ヒドロキシ−／Ａβ−メチ ルプレグナ−７，クージエン−３，Ａ、　、２θ−トリ
オン ９α−フルオロ−／ｌβ、１７α、コ／−）ジヒドロキ
シ−１６β−メチルプレグナ−／、９−ジエン−Ｊ、　
Ａ、−〇−トジオンθ、ｂｇｇにテトラヒドロフラン／
！；ｍｌ、ｐ−）ルエンスルホン酸ｏ、ｏｑｇおよびオ
ルトｌ−クロロ酪酸トリメチルｏ、ｑ：１ｇｙ加え、室
温で／、３時間攪拌した。

得られた反応液を重曹を含んだ氷水に注ぎ酢酸エチルで
抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥する８ 溶媒を留去して得た残直なシリカゲルケ用いたクロマト
グラフィ（ベンゼン：酢酸エチル＝４”　’　）　テ’
ｆｃｆｌｌＤし、９α−フルオロ−１６β−メチル−／
、４−プレグナジェン−１／β、／？α。

λ／−）リオールー３，６．−〇−）ジオンｌりα。

コン−メチルオルトｔ−りｃＪＯブチレートθ、１ｇｇ
を得た。融点／、ｔＡ〜１６６″（分解）９α−フルオ
ロ−１６β−メチル−／、ｌｌ−プレグナジェン−／／
βｌ　１７α、：１ｔ−）リオール−３．乙、２０−）
リオールｌりα、コｌ−メチルオルトダーりロロブチレ
ートθ、ｙｇ９にメタノール３０ｍ／、酢酸エチル１１
ｍ１．および０．Ｊざ優−塩化アルミニウム水溶液０．
ｇｍｌを加え、室温で３゛時間攪拌した。

反応ｇン飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥
する。

溶媒を留去すると／７α−（クークロ口プチリルオキシ
ノ−デα−フルオロ−ｌ）β、２１−ジヒドロキシー７
６β−メチルプレグナ−１、クージエン−３，鶴コ０−
トリオンＱ、ｌＩｇ９を得た。　随意１９４−一００℃ １７α−（グークロロブチリルオキシ）−９α−フルオ
ロ−７／βＩユｌ−ジヒドロキシ−／Ａβ−メチルプレ
グナー／、４１−ジエン−３１Ａ、２（７−）ジオンｏ
、ｑｇｇに塩化メチレン、２０ｍｌおよびトリエチルア
ミンθ、、３４ｍ１を加え、水冷下更にメタンスルホン
酸クロライドθ、Ｏｑｊｍｌを加えた。反応液は室温で
３０分撹拌した後、／Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム水溶液。

飽和食塩水で洗浄後、乾燥する。

溶媒を留去すると０．に２ｆｌの１７α−（タークロロ
ブチリルオキシ）−９α−フルオロ−／ｌβ−ヒドロキ
シーーｌ−メタンスルホニルオキシ−１６β−メチルプ
レグナ−／、ｌＩ−ジエン−３，６，−〇−）ジオンを
無定形固体として得た。

ｌりα−（弘−クロロブチリルオキシ）−タα−フルオ
ローノｌβ−ヒドロキシ−コノ−メタンスルホニルオキ
シ−／Ａβ−メチルプレグナー／、４１−ジエン−３，
６，−〇−）ジオンＯ，Ｓコｇにジメチルホルムアミド
ざｄおよび塩化リチウム０．−ｔｇを加えｇＯ℃で７時
間攪拌した。

減圧下溶媒を留去し、塩化メチン／を加え、水でよく洗
浄後、“乾燥する。

塩化メチレンン留去すると０．１７４９の残渣が得られ
、こｆｌをシリカゲルを用いたクロマトグラフィ（ベン
ゼン：酢酸エチル−１１：／）により精製し−Ｃ’／−
クロローｌりα−（Ｕ−クロロブチリルオキシ）−９α
−フルオロ−／／β−ヒドロキシー／Ａβ−メチルプレ
グナ−／、４Ｚ　−ジエン−３，Ａ、、２０−トリオン
０．３．２ｇを得た。

酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶′ｆろ。

融点　ココ０−ココｙｏ（分解） 実施例ｓ　　ユノークロロー１７α−（ｑ−クロ口プチ
リルオキシノ−デα−フルオロ ー／／β−ヒドロキシ−／Ａα−メチ ルプレグナー／、＋−ジエン−３，−〇−ジオン ９α−フルオロ−１／β、ｌりα、、２／−）リヒドロ
キシー１６α−メチルプレグナ−／、４（−ジエン−３
，：）、０−ジオン／、ｌ１ｇＫテトラヒドロ７ラン／
ｊｔｍ１４−）ルエンスルホン酸０．０３ｇおよびオル
）＋−クロロ酪酸トリメチル７．３ｇを加え、室温でＳ
時間反応後、−晩装置した。

反応液ケ重曹を含む氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
飽和食塩水で洗浄後、乾燥する。

溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルを用いたクロマト
グラフィ（ベンゼン：酢酸エチルーク二７）により精表
し、ｑα−フルオロ−／６α−メチルー／、ｌＩ−プレ
グナジェン−／ｌβ。

／りα、コ／−）リカールー３．コ０−ジオン１７αｌ
　２１−メチルオルトｑ−りクロブチレート１．グ３Ｉ
を結晶として得た。

９α−フルオロ−１６α−メチル−／、ｌＩ−プレグナ
ジェン−１／β、ツクα、、２／−）リオールー３．−
〇−ジオン７りα、λノーメチルオル）ｆ−クロロブチ
レートｉ、ｅ３ｇにメタノールｂｏｍ！、酢酸エチルｌ
！ｍｌおよびＯ，コｆ％−塩化アルミニウム水溶液、？
、　９　ｍ／を加え室温で２、Ｓ時間、更に４０℃で１
時間攪拌した。

反応液ヶ飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥
後、溶媒ビ留去すると一／、１Ｉ７９のｌりα−（ター
クロロブチリルオキシ）−９α−フルオロ−７／β、！
／−ジヒドロキシー１６α−メチル−プレグナ−／、４
１−ジエン−３，６−ジオンが無定形固体として得られ
た。

／？α−（ｌＩ−クロロブチリルオキシ〕−タα−フル
オロ−／ｌβ、コｌ−ジヒドロキシー／Ａα−メチルψ
プレグナー７．ｌＩ−ジエン−３、−〇−ジオンｌ、ｌ
Ｉｑｇに塩化メチレンコＯｍ、１およびトリエチルアミ
ン１．１２１ｎＩ！ｌ加え、水冷下更にメタンスルホニ
ルクロリド０．３ｏｍｌｆ加えた。室温で一時間攪拌後
、−晩放置し１反応９’Ｑ　／　Ｎ−塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後乾燥した。

溶媒を留去すると１．Ａ３９のｌりα−（４（−クロロ
ブチリルオキシ）−９α−フルオロ−１／β＝ヒドロキ
シ−２１−メタンスルホニルオキシ−１６α−メチルプ
レグナ−／、４ｉ−ジエン−３，コＯ−ジオンが無定形
固体として得られた。

１７α−（４ｔ−クロロブチリルオキシ〕−デα−フル
オロ−／／β−ヒドロキシーコｌ−メタンスルホニルオ
キシ−７乙α−メチルプレグナ−／、クージエン−３１
コＱ−ジオン／、４３ｇにジメチルホルムアミド３０ｒ
ｎｌ、塩化リチウム０、ざざｇケ加え１０℃で２Ｓ時間
攪拌しｔ−０反応後、減圧下溶媒を留去し、塩化メチレ
ンを加え、水でよく洗浄後乾燥する。塩化メチレンを留
去すると／、、１９ｇの残渣が得られ、これをシリカゲ
ルな用いたクロマトグラフィ（ベンゼン：酢酸エチルー
ダ；ｌ）で精製し、２／−クロロ−１りα−（ダークａ
ロブチリルオキシノ−９α−フルオロ−／ｌβ−ヒドロ
キシー１６α−メチルプレグナ−／、ｌＩ−ジエン−３
，：１θ−ジオｙｏ、ｑｏ９を得た。酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンで再結晶する。　融点２ＱＯ−コダク℃（分解
）実施例６　ｓ　ｔ−クロロ−７りα−クロロアセトキ
シ−９α−フルオロ−／ｌβ−ヒ ドロキシー／Ａβ−メチルｔプレグナ −／、ＩＩ−ジエン−３，−〇−ジオン９α−フルオロ
ーｌノβ、／７α、−ツートリヒドロキシー１６β−メ
チルプレグナ−７，ｌＩ−ジエン−３，コ０−ジオンコ
、θｇにテトラヒドロフランｔｏｒｎｅ、ｐ−）ルエン
スルホン酸０．　／ｇ　＋、；ヨヒオル）　りａ　口酢
酸１−リメチ７１／３．　ＩＩ　Ｉｎｌ　ｔｌ加え、室
温でｉｇ１時間攪拌た。

反応液に酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥する。

溶媒を留去して得た残渣はシリカゲルＺ用いたクロマト
グラフィ（ベンゼン：酢酸エチＡ／　＝９：／）により
反応原料ケ除き、９α−フルオロ−１６β−メチル−７
、ｔ−プレグナジェン−／／　　β　、　　ノ　　７　
α　、ｊ／−）　　リ　オ　−　ル　−　３．Ｊ、０−
ジオンｌりα９．２１−メチルオルトクロロアセテート
３．−ｇｇを得た。

９α−フルオロ−／Ａβ−メチルーｉ、ｔｉ−７’レグ
ナシエン−／／β、／？α、５ｌ−）リオールー３，２
０−ジオンｌりαｌ　２ノーメチルオルトクロロアセテ
ート ２０１ｎノ、エタノール’ｌ　Ｏ　ｍｌおよび０．２ｇ
％塩化アルミニウム水溶液Ａ　ｄ　’ａ？加え室温でｉ
ｇ時間攪拌（また。

反１ｔＴ，　ｆｆｆに塩化メチレンユｏｏｍｌを加え、
炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で塩化メチレン
層を洗浄し．乾燥する。

溶媒を留去するとｌりα−クロロアセトキシ−９α−フ
ルオローノｌβ，−）−ジヒドロキシ−ｌＡβ−メチル
プレグナ−／，１．ｔ−ジエン−Ｊ，　、２　０−ジオ
ンが得られ，これに塩化メチレン３ｏｒｎｌおよびトリ
エチルアミン！．　３　ｍ／　’Ｙ刀口え、更に水冷下
メタンスルホニルクロライド０．！；９ｗＬｌケ加え，
１時間攪拌した。

反応ｇ．ヲ塩酸を含んだ氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽
出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液。

飽和食塩水で洗浄後，乾燥する。

溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルを用いたクロマト
グラフィ（ベンゼン：酢酸エチル−左＝７）で精製し，
１．！．１９のｌりα−クロロアセ）７キシー９α−フ
ルオロ−ツノβ−ヒドロキシ−２７−メタンスルホニル
−１６β−メチルプレグナ−１．ｌＩ−ジエン−３．コ
０−ジオンな無定形固体として得た。

１７α−クロロアセトキシ−９α−フルオロ一／ｌβー
ヒドロキシーλｌーメタンスルホニル−／６βーメチル
ープレグナーｔ，ｙ−ジエン−３，、２０−ジオン／＃
．３９にジメチルホルムアミドｌ！ｒｍｌおよび塩化リ
チウムｏ．ｓｑｇｙ７加え、９０℃で３時間攪拌した。

反応液を冷却した後酢酸エチルを加え，水でよく有機層
を洗浄し．更に飽和食塩水で洗浄後乾燥する。

溶媒を留去して得た残渣ｔシリカゲルを用いたクロマト
グラフィ（ベンゼン：酢酸エチル＝１、！；：／）で精
製し，コｌ−りロローｌりα−クロロアセトキシ−ｔα
−フルオロ−／ｌβーヒドロキシー１６β−メチルプレ
グナ−／，４ｆ　−ジエン−３．−〇ージオン０．ＡＯ
ｇを得た。

融点　、２０７〜コｌＯ′（分解） 試験例 く万　法〉 本発明の化合物の薬理作用を明らかにするために，局所
性抗炎症試験および全身性副作用の指標である胸腺萎縮
作用試験を下記の手順に従って行った。

ｌ）局所抗炎症試験 体重！５〜２０９の雄性６．（１７系マウスな無作為に
１Ｑ匹ずつの群にわける。

蒸留水に塩化ナトリウムｏ．ｑ％，　Ｔｗｅｅｎｔｏｏ
．ｙ％、カルボキシメチルセルロース０、！ｒ％、ベン
ジルアルコール０．９％ヲ溶解モしくは顕濁させた液を
懸濁溶媒として使用する。

被試験化合物を懸濁溶媒：ピリジン：ジエチルエーテル
＝／：’Ｉ：！；の混合液に，所定濃度溶解し．等量の
１０％クロトン油含有ジエチルエーテルと混和し，これ
を塗布液とする。

市販の厚さ左闘のフェルトをり酊ＸＶｍｉ片に切り、瞬
間接着剤を用いリングピンセットに付Ｍさせる。このフ
ェルトを塗布液に浸し。

無麻酔下でマウス右耳に一定圧力でこすりつけ塗布する
、左耳は無処置とする。３時間後マウスを殺し．左右耳
を切断して重量音測定する。浮腫率として，右耳重量の
左耳に対すろ増加率（φ）を算出する。被試験化合物の
作用を、対照群で得られた値と比較して浮腫抑制率とし
て表わす。

：ｌ）＠腺萎縮作用試験 体重／２θ〜／！０９の雄性ウィスター系ラットを無作
為ｖｃ［匹ずつの群にわけろ。

被試験化合物をクロトン油：綿実油：エタノール＝／：
Ｉ９：１０の液に所定濃度溶解し、これを注入液とする
。

エーテルを吸入させてラットを麻酔し、細い注射針を用
い、ラットの背部皮下組織内に空気コｏ　ｍｌを注入し
て卵形の空気嚢をつくる。

ただちに上記薬物溶液ｏ、　、ｔ　１ｒＬｅｕ空気嚢内
へ投与する。麻酔から覚めたラットに飼料、水を自由摂
取させて飼育する。３日後、ラットな放血致死させ、解
剖して胸腺な摘出し、その湿重量を測定する。被試験化
合物の作用を、対照群で得られた値と比較して胸腺萎縮
率として表わす。

く結　果〉 抗炎症作用、胸腺萎縮作用とも、標準物質とシテクロベ
タゾールノクープロビオネートヲ使用し、平行線検定法
を用いてクロベタゾールｌクープロピオネートに対する
抗炎症活性比および胸腺萎縮活性比を算出した。

表　　ｌ 上記表ｌより明らかなように、本発明化合物）抗炎症活
性は、ベタメタシン１７．コン−ジプロピオネートと同
程度もしくはそれ以上であり、更に抗炎症活性と副作用
の分離度〔Ｒ−抗炎症活性比／胸腺萎縮活性比）は、ク
ロベタゾール１７−プロピオ不−トよりも高い。

このように１本発明の化合物は１局所抗炎症活性が強く
、かつ、副作用との分離度が高く。

皮膚炎症の治療薬として有用である。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし；Ｙは水素
   原子またはハロゲン原子を表わし；Ｂは水素原子、オキ
   ソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲン原子また
   は低級アルキル基を表わし；Ｚは水酸基、ハロゲン原子
   、下記式（II）； −ＯＳＯ＿２Ｒ＾２（II） （式中、Ｒ＾２は炭素数１〜１０のアルキル基またはハ
   ロゲン化アルキル基を表わす。）で示される基または下
   記式（III） −ＯＣＯＲ＾３（III） （式中、Ｒ＾３は炭素数１〜１０のアルキル基またはハ
   ロゲン化アルキル基を表わす。）で示される基を表わし
   ；Ｒ＾１は水素原子またはα−位もしくはβ−位の炭素
   数１〜１０のアルキル基を表わし；ｎは０〜３の整数を
   表わし；Ｘはハロゲン原子を表わし；Ｃ＿１、Ｃ＿２間
   の結合は一重結合または二重結合であり；ＤはＣ＿１、
   Ｃ＿２間が一重結合のときは水素原子、二重結合のとき
   は水素原子またはハロゲン原子を表わす。〕で示される
   コルチコイド１７α−ハロゲン化アルキルカルボン酸エ
   ステル誘導体。
2. （２）下記一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし；Ｙは水素
   原子またはハロゲン原子を表わし；Ｂは水素原子、オキ
   ソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲン原子また
   は低級アルキル基を表わし；Ｒ＾１は水素原子またはα
   −位もしくはβ−位の炭素数１〜１０のアルキル基を表
   わし；Ｃ＿１、Ｃ＿２間の結合は一重結合または二重結
   合であり；ＤはＣ＿１、Ｃ＿２が一重結合のときは水素
   原子、二重結合のときは水素原子またはハロゲン原子を
   表わす。）で示されるコルチコイド１７α、２１−ジオ
   ール誘導体を下記一般式（Ｖ）： （Ｒ＾４Ｏ）＿３Ｃ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＿２Ｘ（Ｖ）
   ０〜３の整数を表わし；Ｘはハロゲン原子を表わす。）
   で示されるオルトエステルと反応させることを特徴とす
   る下記一般式（VI）：▲数式、化学式、表等があります
   ▼（VI） （式中、Ａ、Ｙ、Ｂ、Ｄ、Ｒ＾１、Ｒ＾４、ｎおよびＸ
   は一般式（IV）および（Ｖ）で定義したとおりである。 ） で示されるコルチコイド１７α、２１−オルトエステル
   誘導体の製法。
3. （３）下記一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし；Ｙは水素
   原子またはハロゲン原子を表わし；Ｂは水素原子、オキ
   ソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲン原子また
   は低級アルキル基を表わし；Ｒ＾１は水素原子またはα
   −位もしくはβ−位の炭素数１〜１０のアルキル基を表
   わし；Ｒ＾４は低級アルキル基を表わし；ｎは０〜３の
   整数を表わし；Ｘはハロゲン原子を表わし；Ｃ＿１、Ｃ
   ＿２間の結合は一重結合または二重結合を表わし；Ｄは
   Ｃ＿１、Ｃ＿２間が一重結合のとき水素原子を表わし、
   二重結合のとき水素原子またはハロゲン原子を表わす。 ）で示されるコルチコイド１７α、２１−オルトエステ
   ル誘導体を加水分解することを特徴とする下記一般式（
   I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ａ、Ｙ、Ｂ、Ｄ、Ｒ＾１、ｎおよびＸは一般式
   （VI）で定義したとおりである。） で示されるコルチコイド１７α−ハロゲン化アルキルカ
   ルボン酸エステル誘導体の製法。
4. （４）下記一般式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし；Ｙは水素
   原子またはハロゲン原子を表わし；Ｂは水素原子、オキ
   ソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲン原子また
   は低級アルキル基を表わし；Ｒ＾１は水素原子またはα
   −位もしくはβ−位の炭素数１〜１０のアルキル基を表
   わし；ｎは０〜３の整数を表わし；Ｘはハロゲン原子を
   表わし；Ｃ＿１、Ｃ＿２間の結合は一重結合または二重
   結合であり；ＤはＣ＿１、Ｃ＿２間が一重結合のとき水
   素原子を表わし、二重結合のとき水素原子またはハロゲ
   ン原子を表わす。）で示される化合物を、下記一般式（
   IIａ）または（IIｂ）： （Ｒ＾２ＳＯ＿２）＿２Ｏ（IIａ） Ｒ＾２ＳＯ＿２Ｘ＾１（IIｂ） （式中、Ｒ＾２は炭素数１〜１０のアルキル基またはハ
   ロゲン化アルキル基を表わし、Ｘ＾１はハロゲン原子を
   表わす。）で示されるスルホン酸誘導体と反応させるこ
   とを特徴とする下記一般式（ I ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中Ａ、Ｙ、Ｂ、Ｒ＾１、Ｄ、ｎ、ＸおよびＲ＾２は
   一般式（ I ａ）、（IIａ）および（IIｂ）で定義した
   とおりである。）で示されるコルチコイド １７α−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステル誘導体
   の製法。
5. （５）下記一般式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし；Ｙは水素
   原子またはハロゲン原子を表わし；Ｂは水素原子、オキ
   ソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲン原子また
   は低級アルキル基を表わし；Ｒ＾１は水素原子またはα
   −位もしくはβ−位の炭素数１〜１０のアルキル基を表
   わし；ｎは０〜３の整数を表わし；Ｘはハロゲン原子を
   表わし；Ｃ＿１、Ｃ＿２間の結合は一重結合または二重
   結合であり；ＤはＣ＿１、Ｃ＿２間が一重結合のとき水
   素原子を表わし、二重結合のとき水素原子またはハロゲ
   ン原子を表わす。）で示される化合物を、下記一般式（
   IIIａ）または（IIIｂ）： （Ｒ＾３ＣＯ）＿２Ｏ（IIIａ） Ｒ＾３ＣＯＸ＾１（IIIｂ） （式中、Ｒ＾３は炭素数１〜１０のアルキル基またはハ
   ロゲン化アルキル基を表わし、Ｘ＾１はハロゲン原子を
   表わす。）で示されるカルボン酸誘導体と反応させるこ
   とを特徴とする下記一般式（ I ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） （式中、Ａ、Ｙ、Ｂ、Ｒ＾１、Ｄ、ｎ、ＸおよびＲ＾３
   は一般式（ I ａ）、（IIIａ）および（IIIｂ）で定義
   したとおりである。）で示されるコルチコイド１７α−
   ハロゲン化アルキルカルボン酸エステル誘導体の製法。
6. （６）下記一般式（ I ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし；Ｙは水素
   原子またはハロゲン原子を表わし；Ｂは水素原子、オキ
   ソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲン原子また
   は低級アルキル基を表わし；Ｒ＾１は水素原子またはα
   −位もしくはβ−位の炭素数１〜１０のアルキル基を表
   わし；ｎは０〜３の整数を表わし；Ｘはハロゲン原子を
   表わし；Ｒ＾２は炭素数１〜１０のアルキル基またはハ
   ロゲン化アルキル基を表わし、Ｃ＿１、Ｃ＿２間の結合
   は一重結合または二重結合であり；ＤはＣ＿１、Ｃ＿２
   間が一重結合のとき水素原子を表わし、二重結合のとき
   水素原子またはハロゲン原子を表わす。）で示される化
   合物をハロゲンイオンを放出する試薬と反応させること
   を特徴とする下記一般式（ I ｄ）：▲数式、化学式、
   表等があります▼（ I ｄ） （式中、Ａ、Ｙ、Ｂ、Ｒ＾１、Ｄ、ｎおよびＸは一般式
   （ I ｂ）で定義したとおりであり、Ｘ＾２はハロゲン
   原子を表わす。）で示されるコルチコイド１７α−ハロ
   ゲン化アルキルカルボン酸エステル誘導体の製法。