PL186637B1 - Pochodne androstenu, kompozycje farmaceutyczne zawierające je oraz ich zastosowanie - Google Patents
Pochodne androstenu, kompozycje farmaceutyczne zawierające je oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL186637B1 PL186637B1 PL97329802A PL32980297A PL186637B1 PL 186637 B1 PL186637 B1 PL 186637B1 PL 97329802 A PL97329802 A PL 97329802A PL 32980297 A PL32980297 A PL 32980297A PL 186637 B1 PL186637 B1 PL 186637B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- fluoro
- formula
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001443 androstenes Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 241
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 30
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- -1 haloalkyl ester Chemical class 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 20
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 15
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical group C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 8
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 8
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N loteprednol etabonate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)OCCl)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N 0.000 description 8
- 229960003744 loteprednol etabonate Drugs 0.000 description 8
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 8
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 7
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 6
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N Hydrocortisone Natural products O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 5
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 5
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical group O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 5
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical group C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 4
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- LFAGQMCIGQNPJG-UHFFFAOYSA-N silver cyanide Chemical compound [Ag+].N#[C-] LFAGQMCIGQNPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 4
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 4
- JMDKZCFWCUZPPB-SWAWSRFWSA-N (8r,9s,10s,13s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical class C([C@H]12)CC3CCCC[C@]3(C)[C@H]1CC[C@@]1(C)C2=CC=C1C(O)=O JMDKZCFWCUZPPB-SWAWSRFWSA-N 0.000 description 3
- XNZSRYSTBKQWGZ-XLXYOEISSA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XNZSRYSTBKQWGZ-XLXYOEISSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 241000283891 Kobus Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229940098221 silver cyanide Drugs 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GMMHBKMABYKJSN-HUHOBSQKSA-N OC[C@@]12[C@H]([C@@H](C[C@H]1[C@@H]1CCC3=CC(C=C[C@]3(C)[C@H]1CC2)=O)C)C(=O)O Chemical compound OC[C@@]12[C@H]([C@@H](C[C@H]1[C@@H]1CCC3=CC(C=C[C@]3(C)[C@H]1CC2)=O)C)C(=O)O GMMHBKMABYKJSN-HUHOBSQKSA-N 0.000 description 2
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical group C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 2
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 2
- 208000020670 canker sore Diseases 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N diisopropyl fluorophosphate Chemical compound CC(C)OP(F)(=O)OC(C)C MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical group O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 2
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 2
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical group C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical group C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 2
- 229960005051 fluostigmine Drugs 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000033687 granuloma formation Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M silver monofluoride Chemical compound [F-].[Ag+] REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011684 sodium molybdate Substances 0.000 description 2
- 235000015393 sodium molybdate Nutrition 0.000 description 2
- TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N sodium molybdate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 2
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 6alpha-Fluoroprednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-11,16,17-trihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=CC2(C)C3(F)C(O)CC(C)(C(C(O)C4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFOJLJWZNBTBX-MJWISQFFSA-N 9alpha-Fluoro-11beta,17alpha,21-trihydroxy-6alpha-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 AWFOJLJWZNBTBX-MJWISQFFSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTHQBROSBNNGPU-UHFFFAOYSA-N Butyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCOS(O)(=O)=O ZTHQBROSBNNGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010015084 Episcleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010056740 Genital discharge Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940067621 aminobutyrate Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006364 carbonyl oxy methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPSLCOWKFFNQKK-ZPSUVKRCSA-N chloroprednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](Cl)C2=C1 NPSLCOWKFFNQKK-ZPSUVKRCSA-N 0.000 description 1
- 229950006229 chloroprednisone Drugs 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 125000000017 cortisol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003306 cortisone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical group OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMMUKUYEPRGBFB-UHFFFAOYSA-L dichromic acid Chemical compound O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O CMMUKUYEPRGBFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000032625 disorder of ear Diseases 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950009769 etabonate Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OJDJHGIXNZPZFD-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen diphosphate Chemical compound CCO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O OJDJHGIXNZPZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- 229960000618 fluprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910021332 silicide Inorganic materials 0.000 description 1
- FVBUAEGBCNSCDD-UHFFFAOYSA-N silicide(4-) Chemical compound [Si-4] FVBUAEGBCNSCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096017 silver fluoride Drugs 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 201000005428 steroid-induced glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000008791 toxic response Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- QUSLQENMLDRCTO-YJNKXOJESA-N win 35428 Chemical compound C1([C@H]2C[C@@H]3CC[C@@H](N3C)[C@H]2C(=O)OC)=CC=C(F)C=C1 QUSLQENMLDRCTO-YJNKXOJESA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne androstenu o aktywności przeciwzapalnej, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne, nowe pośrednie związki chemiczne przydatne przy wytwarzaniu tych pochodnych, i sposoby podawania tych pochodnych ssakom przy leczeniu zapalenia.
Stosowanie miejscowe lub inne lokalne silnych glukokortykoidów może spowodować ciężkie efekty toksyczne takie jak cechy choroby Cushinga, zahamowanie przysadki i nadnerczy, zanik skóry, immunosupresję i zahamowanie gojenia ran. Długookresowe stosowanie leków tego typu powoduje inne rodzaje odpowiedzi toksycznych, w tym alergie i zaćmy.
Stosowanie oczne glukokortykosteroidów przedstawia dodatkowe problemy. Mechanizmy obronne wbudowane w oko umożliwiają tylko małym ilościom podanych do oka dawek osiągnięcie miejsc docelowych w oku; ogólnie ponad 90 procent dawki całkowitej trafia do obiegu ogólnego. To z kolei prowadzi do poważnych ogólnoustrojowych efektów ubocznych typu opisanego wyżej. Ponadto istnieje bardziej poważny i specyficzny efekt uboczny, gdy te leki są używane do oczu, którym jest wzrost ciśnienia śródocznego (IOP). W istocie od wczesnych lat sześćdziesiątych donoszono o chronicznej lub ostrej jaskrze wywoływanej przez kortykosteroidy. Ogólnie, kortykosteroid jest potrzebny tylko miejscowo dla opanowania zapalenia. Jednakże zaabsorbowany steroid jest odpowiedzialny za poważne efekty uboczne zauważone powyżej. Uważa się, że działanie SortySostyroidu na wodną drogę odpływu i na glikozaminoglikany (GAG's) przylegającej tkanki jest istotne w rozwoju nadciśnienia ocznego wywołanego glukokortykoidami.
Istnieje zatem poważne zapotrzebowanie na silne miejscowe steroidy przeciwzapalne bez aktywności ogólnoustrojowej, a zatem nie dające poważnych ogólnoustrojowych efektów ubocznych związanych z lekami tej klasy.
Glukokortykosteroidy naturalne i wiele z ich dostępnych na rynku pochodnych to A4 i Δi’4 pregneny mające podstawniki 21-hydrokselowy. Istnieje jednak szereg Δ4 i Δ1’4 androstenów przeciwzapalnych opisanych w literaturze. Tak więc w patencie USA nr 3636010, na rzecz Annera i in., (18 stycznia 1972), opisano estry kwasu Δ4 i Δl’4-16α-metylo-6α, 9adifluoro-11e, 17a-dihydro^^.s^^ί3-oSso-androst^κ^ii^r^c^^l7^ł^ί^I^^^c^l<^S^llOW<ygo o „dobrej aktywności przeciwzapalnej i grasicolitycznej”. Aktywność grasicolitycz.na jest jednak wskazaniem aktywności ogólnouslrojowyj.
W latach siedemdziesiątych i wczesnych osiemdziesiątych wydano kilka patentów opisujących pochodne androstenu, które miały mieć bardziej pożądane proporcje aktywności przeciw zapalnej do niepożądanych efektów ubocznych. Obejmują one brytyjski patent nr 1384372; patent USA nr 3828080 na rzecz Phillipsa i in.; patent USA nr 3856828 na rzecz Phillipsa i in.; patent USA nr 4093721 na rzecz Phillipsa i in.; brytyjskie zgłoszenie patentowe nr 2014579; patent USA nr 4188385 na rzecz Edwardsa; patent USA nr 4198403 na rzecz
186 637
Alvareza; i patent USA nr 4263289 na rzecz Edwards. Pochodne Δ4 i Δ1’4 3-oksoandrostenu ujawnione w tych patentach mogą mieć rozmaite podstawniki w pozycjach 6, 9, 11 i 16 i typowo mają podstawnik 17α-hydroksylowy lub 17(x-alka]^oiloksylowy. Ugrupowanie w 17β może być estrem alkilowym kwasu karboksylowego, estrem chlorowcoalkilowym kwasu karboksylowego lub estrem alkilowym kwasu tiokarboksylowego. W brytyjskim patencie nr 1578243 i jego amerykańskim odpowiedniku, patencie USA nr 4285937 na rzecz Kalvoda i in., opisano również kwasy androstadieno-17-karboksyłowe i ich estry. Związki według Kalvoda i in. są przedstawione w opisie patentowym 937 jako nowe estry kwasów androstadieno-17-karboksylowych o wzorze
w którym R' oznacza wolną grupę hydrol^i^^ll^^wą lub grupę hydroksylową, która jest zestryfikowana kwasem karboksylowym mającym nie więcej niż 7 atomów węgla, R oznacza grupę metylową w pozycji a lub β lub grupę metylenową, R oznacza H lub Cl, każdy z X i Y oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, z zastrzeżeniem, że co najmniej jednym z tych podstawników jest jeden z tych fluorowców, gdy R oznacza Cl, i że Y oznacza tylko Cl lub F i X tylko Cl, gdy R oznacza H i że grupa estru kwasu androstadieno-17-karboksylowego nie zawiera więcej niż 11 atomów węgla. Twierdzi się, że te związki mają wyraźne działanie przeciwzapalne sprzężone z zauważalnie niskimi ogólnoustrojowymi efektami ubocznymi i są szczególnie przydatne do stosowania dermalologiczIlego. Estry steroidowych kwasów 17-karboksylowych są pochodnymi alkoholi zawierających do 1 do 10 atomów węgla typu alifatycznego, aralifatycznego i heterocyklicznego, które są niepodstawione lub podstawione chlorem, fluorem, bromem, grupą hydroksylową niższą alkoksylową łub niższą alkanoiloksylową twierdzi się, że te alkohole obejmują niższe alkanole (metanol, etanol, izopropanol etc.). Grupą estrową w pozycji 17 może również być grupa chlorometoksykarbonylowa, fluorometoksykarbonylowa albo 2-chloro- lub 2-fluoroetoksykarbonylowa. Twierdzi się, że zestryfikowana grupa hydroksylowa R' pochodzi z nasyconego lub nienasyconego kwasu CrC7karboksylowego, który jest niepodstawiony lub podstawiony atomami fluorowca, grupami hydroksylowymi lub niższymi grupami alkoksylowymi; jako przykłady R' wymieniono grupy formyloksylową, acetoksylową, propionyloksylową, butyryloksylową waleryloksylową dietyloacetoksylową, kaproiloksylową chloroacetoksylową chloropropionyloksylową, oksypropionyloksylową lub acetoksypropionyloksylową. Jednakże jedynym określonym związkiem ujawnionym przez Kalvoda i in., w którym pozycja 2 jest niepodstawiona, jest 9a-chloro-6afluoro-11 β -hydroksy-16a-metylo-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dieno-17-karboksylan metylu. W istocie wszystkie związki wyszczególnione przez Kalvoda i in. są to związki 17αpropionyloksylowe. Wobec tego, że należy spodziewać się, iż związki według Kalvoda i in. hydrolizują w ustroju żywym uwalniając kwas, z którego pochodzi 17a-ester, nie dziwi fakt, że kwasem preferowanym przez Kalvodę i in. do wytworzenia pochodnej grupy 17ahydroksylowej jest kwas propionowy, o którym wiadomo, że ma LD50 u szczurów równe tylko 4,29 g/kg przy podawaniu doustnym. LD50 kwasu octowego, który również zasadniczo jest nietoksyczny, wynosi u szczurów przy podawaniu doustnym 3,53 g/kg. W przeciwieństwie, LD 50 kwasu chlorooctowego u szczurów doustnie wynosi 76 mg/kg, co jest stosunkowo toksyczne.
Ostatnio opracowano miękkie steroidy w celu uzyskania związków mających mocną aktywność przeciwzapalną przy minimalnej aktywności ogólnoustrojowej. Te związki obejmują δ4 i δ1’4 17a-alkoksy-11e-hydroksy-3-oksoandrosteny ewentualnie z podstawnikami w pozycjach 6, 9 i 16 i pokrewne związki 11 -podstawione, które są estrami lub tioestrami
186 637 kwasów 17β-karboksylowech. Te Ua-etery są opisane w patencie USA nr 4710495 na rzecz Bodora. Twierdzi się, że korzystnymi związkami są estry fluorowcoalkilowe kwasów 17a-alkoksylo-11e-111x1^^3731^0:414-0^3-00-17 β-karboksylowych.
Inną grupą steroidów, które są opisane jako mające mocną aktywność przeciwzapalną. przy minimalnej aktywności ogólnoustrojowej, są 17a-węglany ujawnione w patencie USA nr 4996335 na rzecz Bodora. Te związki jako korzystne odmiany obejmują 17^-^oksyka^r^(^]^^ll^]k^;^-11 βhydroksyaidross-4-cn-3-on-17e-karboksylany fluorowcoalkilu i odpowiednie Δ1,4 związki, ewentualnie mające podstawniki 6a- i/lub 9a-fluorowe i 16a- lub 16β-metylowy. Jednym z tych związków jest 17α-ytoksekαrIb^nyloksy-11β-hedrokseandrosta-1,4-dien-3-on-17β-karbokselan chlorometylu, znany również jako etabonian loteprednolu, dla którego zakończono opracowanie kliniczne i który oczekuje na ostateczne dopuszczenie przez FDA.
Mimo to istnieje poważne zapotrzebowanie w tej dziedzinie na nowe steroidy przeciwzapalne, które mają silną miejscową aktywność przeciwzapalną, zarazem mając minimalną lub nieistniejącą aktywność ogólnoustrojową.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne androstenu o aktywności przeciwzapalnej, które to pochodne określone są wzorem strukturalnym
w którym:
R oznacza grupę C-C-talkilową, która jest niepodstawiona lub ma jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej chlor, fluor, grupę Ci-Ctalkoksylową, grupę C'l-C4alkiloliolową, grupę Ci-C4alkil<^^^l^llfi^^zllO^^ćąi Ci-C4alkilosulfonelową;
R3 oznacza atom wodoru, grupę α^ιιΙιιΑβυ^χ; grupę .-hydrokssrnową, grupę α-metylową, grupę β-mylelowc, grupę =CH2,
O
II lub α- lub β-OCCHCF;
R4 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru;
R5 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub grupę metylową;
X oznacza -O- lub -S-;
Z oznacza grupę karbonylowa, grupę β-hydroksymetylenową lub β-chlorometylenową; zaś linia przerywana w pierścieniu A wskazuje, że wiązanie 1,2 jest nasycone lub nienasycone.
W tej grupie związków korzystne są następujące podgrupy:
(1) związki, w których R3 oznacza H, R4 oznacza H lub F i R5 oznacza H, F lub CH3;
(2) związki, w których R3 oznacza α-OH lub β-Cft, R4 oznacza H lub F i R5 oznacza H, F lub CH3; oraz (3) związki, w których R3 oznacza a-OH, β-OH, a-OCOCHCl2 lub β-OCOCHCh, R4 oznacza H lub F i R5 oznacza H, F lub CH3.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze (I) mające jedną lub więcej z następujących cech strukturalnych:
186 637 (1) Ri oznacza niepodstawioną grupę C1-C4 alkilową lub grupę chlorometylową, zwłaszcza gdy Rj oznacza niepodstawioną grupę alkilową, szczególnie gdy Ri oznacza grupę metylową lub etylową;
(2) X oznacza -O-;
(3) Z oznacza grupę β-hydroksymetylenową;
(4) wiązanie 1, 2 jest nienasycone;
zwłaszcza, gdy zmienne R3, R4 i R5 są korzystnymi podstawnikami opisanymi w poprzednim akapicie.
Grupa szczególnie korzystnych pochodnych według wynalazku ma wzór strukturalny
w którym Rn oznacza grupę metylową, etylową, izopropylową lub chlorometylową, zwłaszcza gdy Rj 1 oznacza grupę metylową, etylową lub izopropylową.
Pochodne androstenu o wzorze (I) są wyjątkowo silnymi środkami przeciwzapalnymi działającymi miejscowo, pozbawionymi aktywności ogólnoustrojowej. Zatem związki według niniejszego wynalazku mogą być stosowane do lokalnego (na przykład miejscowego) leczenia stanów zapalnych bez poważnych ogólnoustroj owych efektów ubocznych, które towarzyszą stosowaniu wielu znanych glukokortykosteroidów. Ponadto z uwagi na ich doskonałe właściwości wiązania receptorów i zwężania naczyń, niniejsze związki tworzą nową klasę bezpiecznych i skutecznych steroidowych środków przeciw zapalnych o doskonałym profilu bezpieczeństwa.
W odniesieniu do rozmaitych grup objętych stosowanymi tu ogólnymi określeniami, w niniejszym opisie mają zastosowanie następujące definicje i wyjaśnienia:
Ugrupowania alkilowe mogą być grupami o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającym wyżej wymienioną liczbę atomów węgla. Podobnie każda z części alkilowe ugrupowań alkoksylowych, alkilotiolowych, alkilosulfinylowych i alkilosulfonylowych może być o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.
Konkretne przykłady rodników alkilowych objętych wzorem (I), jako konkretne wartości Rj, lub jako część grupy Rj, obejmują grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową i n-bytylową.
Ugrupowania alkoksylowe, alkilotiolowe, alkilosulfmylowe i alkilosulfonylowe są, odpowiednio, typu
-O-alkil
-S-alkil
-SO-alkil i
-SO2-alkil, gdzie grupa alkilowa oznacza jak zdefiniowano i objaśniono przykładami powyżej.
Chociaż wszystkie ze związków objętych powyższym wzorem (I) zasadniczo spełniają cele niniejszego wynalazku, korzystne są pewne grupy związków, takie jak te, które mają korzystne podstawniki podane powyżej. Szczególnie korzystną grupę związków o wzorze (I) przedstawiono wzorem (la), określonym powyżej.
Jeszcze inna szczególnie korzystna grupa związków obejmuje związki o wzorze (I) mające podstawnik 16a-metylowy lub 16β-metylowy, zwłaszcza te, w których Z, X i Ri mają znaczenie jak zdefiniowano przy wzorze (I), a pozostałe zmienne strukturalne są identyczne z tymi w odpowiednich pozycjach deksametazonu, betametazonu, flumetazonu lub parametazonu, zwłaszcza, gdy R| oznacza niepodstawioną grupę Ci-C4alkilową lub chlorometylową,
186 637 szczególnie, gdy R oznacza niepodstawioną grupę C1-C4alkilową. W tej grupie korzystnych związków, związki o szczególnym znaczeniu, określone są wzorem
R51 w którym R11 oznacza jak zdefiniowano przy wzorze (Ia), R31 oznacza a-CH3 lub β-CHa, R41 oznacza H lub F i R51 oznacza H lub F, zwłaszcza, gdy R11 oznacza grupę metylową lub etylową.
Inna korzystna grupa związków obejmuje związki o wzorze (I), w którym Z, X i R1 oznaczają jak zdefiniowano przy wzorze (I) powyżej, a pozostałe z odmian strukturalnych są identyczne z tymi w odpowiednich pozycjach hydrokortyzonu (tj. każde z R3, R4 i R5 oznacza atom wodoru, a wiązanie 1, 2 jest nasycone) lub prednisolonu (tj. każde z R3, R4 i R5 oznacza atom wodoru, a wiązanie 1, 2 jest nienasycone), zwłaszcza gdy R1 oznacza niepodstawioną grupę C1-C4alkiiową lub chlorometylową, szczególnie gdy R1 oznacza niepodstawioną grupę C1-C4alkilową.
Inna korzystna grupa związków obejmuje analogi 16a-i/lub 9α-fluorowe związków wskazanych w poprzednim akapicie. W tej grupie szczególnie korzystne są związki, w których Z, X i R1 oznaczają jak zdefiniowano przy wzorze (Γ), a pozostałe zmienne strukturakie są tożsame z tymi w odpowiednich pozycjach fluorokortyzonu, triamcinolonu, flupredmsolonu, isofluprednonu lub difluprednatu, zwłaszcza gdy R1 oznacza niepodstawioną grupę CrCtialdiową lub chlorometylową, szczególnie, gdy R1 oznacza niepodstawioną grupę CC-C-iałlukową. Jeszcze innymi interesującymi związkami są te, w których Z, X, i R1 oznaczająjak zdefiniowano przy wzorze (I),
O
II
R3 oznacza a- lub (i-OCCHCk, a pozostałe zmienne strukturalne są tożsame z tymi w odpowiednich pozycjach triamcinolonu, zwłaszcza, gdy R1 oznacza niepodstawioną grupę C1-C4 alkilową. lub chlorometylową szczególnie, gdy R1 oznacza niepdstawioną grupę C1-C4 alkilową.
Jeszcze innymi pochodnymi androstenu o szczególnym znaczeniu są związki o wzorze (I) mające podstawnik 6a-metylowy, zwłaszcza te, w kórych Z, X i R1 oznaczająjak zdefiniowano przy wzorze (I), a pozostałe zmienne strukturalne są tożsame z tymi w odpowiednich pozycjach fluorometolonu lub metyIopre<rnissIonu, zwłaszcza gdy, R1 oznaczzi niepodstawioną grupę ©-(ριΤί^νη lub chlorometylową szczególnie gdy R1 oznacza niepodstawioną grupę CrC4<aldiową
W każdej z grup związków wskazanych w trzech poprzedzających akapitach związki, w których X oznacza atom tlenu, są szczególnie korzystne. Najbardziej korzystne są związki objęte grupami wskazanymi powyżej, w których Z oznacza grupę β-hydrokssynetyłenową w których X oznacza atom tlenu, i w których R1 oznacza niepodstawioną grupę Cl-C4alkiiową lub chlorometylową, zwłaszcza niepodstawioną grupę C1-C4alkiiową (szczególnie metylową, etylową lub izopropylową).
Chociaż związki o wzorze (I), w których Z oznacza grupę β-hydrok.symnnytenową, są ogólnie korzystne, to poszczególne pochodne, w których Z oznacza grupę β-chlorometylenową lub w których Z oznacza grupę karbonylową, mają również istotne znaczenie. Obejmują one związki, w których wiązanie 1,2, R3, R4, Rsi Z są tożsame z odpowiednimi częściami dichlorisonu (w którym Z oznacza grupę β ichlorometyłenową) lub w których wiązanie 1, 2, R3, R4, Rs i Z są tożsame z odpowiednimi częściami prednisonu, chIoroprernitonu lub kortyzonu (we wszystkich io
I86 637 z nich Z oznacza grupę karbonylową). Jak poprzednio, pochodnymi największym znaczeniu są te, w których Ri oznacza niecdnttawidną grupę Ci^ankiową lub cOldOdmeteldwą.
Związki o wzorze (I) można ogólnie wytwarzać znanymi sposobami, a wybrany sposób zależy od tożsamości rozmaitych podstawników w pożądanym produkcie końcowym.
Ogólnie cooenatne sposób wytwarzania związków o wzorze (I), w których Z oznacza grupę β-OenroksymeteteIldwą i X oznacza atom tlenu, wykorzystuje materiały wyjściowe steroidowe o wzorze
r5 w Stóoem R4, R5 i linia przerywana w pierścieniu A oznaczają jak zdefiniowano we wzorze (I), a R3' oznacza atom wodoru, grupę a-metylową, grupę β-metylową grupę «-OH, grupę β-OH lub grupę =CH2 (i które można ndgdnnie wytworzyć działając na odpowiednie 21-OynodStecoegnendlone o wzorze
... Rs .
w którym R4, R5, R3' 1 lima przerywana w pierścieniu A oznaczają jak zdefiniowano powyżej, NaIO4 w przydatnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pokojowej lub podwyższonej). Zgodnie z tym sposobem według wynalazku materiał wyjściowy o wzorze (II) poddaje się reakcji z chlorkiem nic0loacetylu (Cl2CHCOCl), w warunkach bezwodnych, w odpowiednim obojętnym rozpuszczalnikiem organicznym takim jak chlorek metylenu, chloroform lub tetrahenoofhoan, korzystnie w obecności przydatnego akceptora kwasu (np. t.rietyloamine, pirydyny, węglanu wapnia, wodorowęglanu sodu lub innej odpowiedniej zasady). Czas i temperatura nie są czynnikami krytycznymi; jednak reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą pokojową, przez około 1 do 6 godzin. Powstały nowy l7α-nic0ldoodctan kwasu 17e-karboksylowego ma wzór
R5
186 637
Π w którym Rą, R5 i linia przerywana w pierścieniu A oznaczają jak zdefiniowano powyżej, a R3 oznacza H, a-CH3, p-CH3, a-OCOCHCl2, β-OCOCHCh lub =CH2. Gdy R3' w materiale wyjściowym o wzorze (II) oznacza a-OH lub β-ΟΗ, wówczas wykorzystuje się chlorek dichloroacetylu w ilości zapewniającej utworzenie ugrupowań dichlooctanowych w pozycji 16 jak również w pozycji 17 [t j., gdy R3' we wzorze (II) oznacza OH, wówczas R3” w powstałym związku pośrednim o wzorze (I) oznacza a- lub β-OCOCHCy. Jeżeli jest to pożądane, grupę 16a- lub 16β-0000ΗΟ2 można następnie usunąć metodą selektywnej hydrolizy odtwarzając grupę 16-hydroksylową np. metodą hydrolizy wodnym roztworem wodorowęglanu sodu lub działaniem kwasu solnego w metanolu. Alternatywnie, gdy w materiale wyjściowym obecna jest grupa 16a- lub β-hydroksylowa, wówczas można ją zabezpieczyć metodą tworzenia eteru trimetylosililowego lub estru trifluoroacetylowego, a następnie 16-zabezpieczony związek pośredni można poddać opisanemu powyżej acylowaniu, a następnie powstały 16-zabezpieczony 17a-dichlorooctan kwasu 17β-karboksylowego można potraktować w dobrze znany sposób usuwając grupę zabezpieczającą i otrzymując odpowiedni 17a-dichlorooctan kwasu 16-hydroksy-17β-karboksylowego.
Stwierdzono, że kiedy podstawnik 17a wprowadza się jak opisano w poprzednim akapicie, oczyszczanie związków pośrednich może być czasochłonne, ponieważ wartości Rf zanieczyszczeń i pożądanych związków pośrednich o wzorze (III) mogą być bardzo zbliżone. Jednak, kiedy materiał wyjściowy o wzorze (Π) poddaje się reakcji z chlorkiem dichloroacetylu w heksametylofosforamidzie (HMPA) ogrzewając w obecności cyjanku srebra, pożądane związki pośrednie można otrzymać z wysoką (w pewnych przypadkach niemal ilościową) wydajnością i z tak małą ilością zanieczyszczeń, że można je łatwo oczyścić albo można je zastosować w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Reakcję można dogodnie prowadzić w około 80°C w krótkim okresie czasu, np. rzędu 10 do 15 minut.
Po opisanym wyżej wprowadzeniu podstawnika 17a powstały nowy związek pośredni o wzorze (III) łatwo przekształca się w odpowiedni związek o wzorze (I) działaniem halogenku alkilu Rj-Hal [np. CH3I, C2HsI, (CH3)2CHI] albo, kiedy Ri oznacza grupę fluorowcoalkilową, działaniem halogenku fiuorowcoalkilu [np. C1CH2I] albo chlorosiarczanu fluorowcoalkilu Hal-SO3Ri [np. C1SO3CH2C1]. Gdy w produkcie końcowym Rj oznacza alkoksylopodstawioną grupę alkilową lub alkilotioalkilową wówczas halogenek alkoksyalkiłu lub halogenek alkilotioalkilu można poddać reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III). Ten etap sekwencji reakcji można dogodnie prowadzić w temperaturze pokojowej przez około 1 do 24 godzin, we właściwym rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu.
Reakcję opisaną w poprzednim akapicie wykorzystano stosując halogenek alkilu w wodorowęglanie sodu w obecności wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (TBA) jako katalizatora przeniesienia fazowego, ale daje ona produkty końcowe z niską wydajnością całkowitą. Ponadto rozdzielenie zanieczyszczeń i pożądanych produktów jest czasochłonne. Jednak, kiedy związek pośredni o wzorze (IU) wywarza się sposobem z cyjankiem srebra w HMPA, a ten związek pośredni poddaje się reakcji z jodkiem alkilu w obecności węglanu potasu w HMPA w temperaturze pokojowej, wydajność całkowita podnosi się znacznie, do około 90%. W istocie wydajność niemal ilościową można otrzymać w drugim etapie, kiedy związek pośredni o wzorze (ΙΠ) stosuje się w postaci oczyszczonej. Reakcję pozostawia się biegnącą aż do zupełności (zazwyczaj około 1,5 do 2 godzin).
Związki o wzorze (I), w których Ri oznacza ugrupowanie zawierające grupę sulfinylową lub sulfonylową można wytworzyć metodą utlenienia odpowiednich tiosteroidów. Tak więc, np. związek o wzorze (I), w którym Rj oznacza grupę alkilotioalkilową, można poddać reakcji z 1 równoważnikiem kwasu m-chloronadbenzoesowego w temperaturze 0° do 25°C przez 1 do 24 godzin, w przydatnym rozpuszczalniku takim jak chloroform, otrzymując odpowiedni związek o wzorze (I) w którym Ri oznacza grupę alkilosulfinylalkilową lub z 2 równoważnikami kwasu m-chloronadbenzoesowego, otrzymując odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę alkilosulfonyłalkilową.
Kiedy pożądane są związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza grupę lub β-hydroksylową można je wytworzyć metodą częściowej hydrolizy kwasowej odpowiednich związków o wzorze (I), w którym R3 oznacza grupę a- lub β-OCOCHCb, w przydatnym środowi12
186 637 sku rozpuszczalnika. Pożądane jest zastosowanie łagodnego odczynnika, np. wodnego roztworu wodorowęglanu sodu lub kwasu szczawiowego w metanolu. Alternatywnie, jak już zauważono powyżej, hydrolizę 16-dichlorooctanu do 16-hydroksyzwiązku można przeprowadzić na wcześniejszym etapie schematu syntetycznego po wprowadzeniu ugrupowań 16,17-bis(dichlorooctanowych), np. przez selektywną hydrolizę związku pośredniego o wzorze (III) mającego ugrupowania 16 i 17-dichlorooctanowe do odpowiedniego 16-hydroksy-17-dichlorooctanu, a następnie konwersję do odpowiedniego związku o wzorze (I), jak opisano poniżej.
Inny możliwy sposób wytwarzania związków według niniejszego wynalazku, który można zastosować do wytwarzania związków o wzorze (I), w którym Z oznacza grupę β-hydroksymetylenową i X oznacza atom tlenu lub siarki, wykorzystuje związki pośrednie Πα-dichlorooctany kwasu 17e-karboksylowego o wzorze (III) powyżej. Zgodnie z tym sposobem, na związek pośredni o wzorze (III) kolejno działa się najpierw łagodnym środkiem tworzącym chlorek acylu, np. takim jak dietylochlorofosforan lub chlorek oksalilu, otrzymując odpowiedni nowy chlorek kwasowy o wzorze
r5 w którym R3”, R4, R5 i linia przerywana w pierścieniu A oznaczają jak zdefiniowano powyżej, a następnie RjXM', w którym R1 i X mają znaczenie jak zdefiniowano powyżej, i M' oznacza atom wodoru lub M, gdzie M oznacza odpowiedni metal, np. atom metalu alkalicznego (takiego jak sód lub potas), atom metalu ziem alkalicznych/2 albo tal albo NI.U, w obojętnym rozpuszczalniku (np. CHG3, THF, acetonitryl lub DMF) , w temperaturze pomiędzy około 0°C i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika, przez 1 do 6 godzin, otrzymując odpowiedni związek o wzorze (1). Przy stosowaniu związku o wzorze R1XM' w którym M' oznacza atom wodoru, w układzie reakcyjnym korzystnie znajduje się substancja usuwająca kwas, taka jak trietyloamina. Dwa etapy tego sposobu można bardzo dogodnie przeprowadzić w tym samym rozpuszczalniku, bez wyodrębniania chlorku kwasowego o wzorze (IV) utworzonego w pierwszym etapie. Ten sposób ma szczególną wartość, kiedy pożądany jest związek o wzorze (1), w którym X oznacza S.
Reakcję wymiany fluorowca opartą na względnych rozpuszczalnościach można zastosować do przekształcenia Πβ-karboksylanu chloroalkilu o wzorze (I) do odpowiedniej pochodnej fluoroalkilowej. W tej reakcji, która jest prowadzona w przydatnym rozpuszczalniku organicznym (np. acetonitrylu), i która jest szczególnie przydatna przy wytwarzaniu związków, w których R1 oznacza grupę fluorometylową lub fluoroetylową, można wykorzystać fluorek srebra.
21-Hydroksypregnenolony, z których wytwarza się steroidowe materiały wyjściowe o wzorze (Ii), można otrzymać w handlu lub wytworzyć znanymi sposobami. Podobnie, niesteroidowe materiały wyjściowe stosowane w rozmaitych sposobach omawianych powyżej są dostępne w handlu lub można je wytworzyć stosując znane procedury chemiczne.
Można również materiał wyjściowy o wzorze (II) powyżej poddać reakcji z chlorkiem dichloroacetylu otrzymując związek pośredni o wzorze
I86 637
I3
w którym R3', R4, R5 i linia przerywana w pierścieniu A oznaczają jak zdefiniowano powyżej, który można przekształcić w odpowiedni związek pośredni o wzorze (III) określonym powyżej metodą częściowej hydrolizy, z wyodrębnianiem związku o wzorze (V) lub bez jego wyodrębniania. Tę reakcję materiału wyjściowego o wzorze (II) z chlorkiem nicOidOdacetylu można przeprowadzić w takich samych warunkach jak reakcję związku o wzorze (II) z chlorkiem nicOldrdacytylu jak opisano powyżej, z tym, że chlorek nicOndrdacytelu stosuje się w ilości 2 moli lub więcej na jeden mol związku o wzorze (II). Częściową hydrolizę powstałego związku o wzorze (V) można przeprowadzić w obojętnym rozpuszczalniku w obecności katalizatora. ProeUłane przydatnych katalizatorów obejmują trzeciorzędowe αlkildαmine takie jak trie^ioamina, ^metyloamina lub tym podobne; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, 4,4-nimetylo-0mlinopirynena, chinolina lub tym podobne; drugorzędowe aiUiidamine takie jak niyteidamina, dimetyloamina lub tym podobne; i zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorowęglan potasu, lub tym podobne. Korzystnie wykorzystuje się pirydynę i wodorowęglan potasu. Przykłady cooenatnycO rozpuszczalników obojętnych do stosowania w hydrolizie obejmują wodę; niższe alkohole takie jak etanol, metanol lub tym podobne; etery takie jak eter nimytyidwe, eter metylowy, nimytdSyyetan, dioksan, tytoa-Oenodfuran, lub tym podobne; węglowodory fludrowcdwαny takie jak chlorek metylenu, chloroform lub tym podobne; aminy trzeciorzędowe takie jak pirydyna, trietyloamina lub tymi podobne; lub mieszaninę dwóch lub więcej z rozpuszczalników·' wymienionych powyżej. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze równej od około 0 do I00°C, korzystnie w temperaturze pokojowej do 50°C, przez i do 48 godzin, korzystnie przez 2 do 5 godzin.
W jeszcze innym aspekcie, przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki o wzorze
R5 w którym Ri R3, R, R5, X i linia przerywana w pierścieniu A oznaczają jak zdefiniowano w odniesieniu do wzoru (I) powyżej. 11-Ketoowiąz.ki o wzorze (Ic) można Wytworzyć procedurami opisanymi powyżej dla wywarzania odpowiednich iiβ-enOookeywviąkóów o woem/e (I).Tak więc, materiał wyjściowy odpowiadający wzorowi (II), ale mający grupę ii-ketonową, poddaje się reakcji z chlorkiem nicOidodacytylu otrzymując odpowiedni nowy związek pośredni odpowiadający wzorowi (III) lub (V), ale mający grupę ii-ketonową, który następnie można poddać reakcji jak opisano powyżej dla iiβ-hnOdokeyzwiosóów, osłatcon.nie otoeemując związek o wzorze (I), w którym Z oznacza grupę karbonylową [tj. związek o wzorze (Ic)]. Wszystkie warunki reakcji są takie, jak opisano poprzednio w odniesieniu do odpowiednich
186 637 sposobów wytwarzania odpowiednich 11 β-hydroksyzwiązków o wzorze (I). Ponadto wytwarzanie związków o wzorze (Ic), w którym R1 oznacza ugrupowanie- zawierające grupę sulfinylową lub sulfo^low^ lub w którym R3 oznacza grupę hydroksylową, ogólnie zachodzi jako etap końcowy w schemacie syntetycznym w sposób analogiczny do stosowanego dla odpowiednich 11β-hydroksyzwdązków' o wzorze (I).
W podobny sposób związki o wzorze (I), w którym Z oznacza grupę β-chloeometylenową, można łatwo wytworzyć sposobami analogicznymi do zastosowanych do wytworzenia związków, z których Z oznacza grupęβ-hydroksymetylenow·c lub karbonylową.
Ponadto 11-ketozwkązki o wzorze (Ic) można wytworzyć poddając odpowiednie 11β-hydeoksezwiązki o wzorze (I) reakcji ze środkiem utleniającym. Utlenianie 11β-hedroksezwiązku o wzorze (I) w celu przekształcenia go w odpowiedni związek o wzorze (Ic) zazwyczaj prowadzi się stosując środek utleniający w odpowiednim rozpuszczalniku. Rozpuszczalnikiem może być dowolny typowy rozpuszczalnik, np. woda, kwas organiczny (np. kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy'), alkohol (np. metanol, etanol), węglowodór fluorowcowany (np. chloroform, chlorek metylenu), lub tym podobne. Środkiem utleniającym może również być dowolny typowy środek skuteczny przy utlenianiu grupy hydroksylowej do grupy karbonylowej, np. chlorochromian pirydyniowrn, tritlenek chromu w pirydynie, nadtlenek wodoru, kwas dichromowy, dichromiany (np. dichromian sodu, dichromian potasu), kwas nadmanganowy, nadmanganiany (np. nadmianganian sodu, nadmanganian potasu), lub tym podobne. Środek utleniający typowo stosuje się w ilości 1 mol lub więcej, korzystnie 1 do 3 moli, na mo 1 Πβ-hydroksy związku o waorze I)) . Rekjję zaazwyeaaj prowadzi się w ecmperauurze równej 0 do 40°C, korzystnie około temperatury pokojowej, przez około 6 do 30 godzin.
Nowe związki o wzorze (Ic) są przydatne nie tylko jako steroidowe środki przeciwzapalne, lecz również jako prekursory odpowiednich 11 β-hydroksyzwiązków·’ w ustroju żywym lub in vitro. Tak więc, związki o wzorze (Ic) można zredukować in vitro z wytworzeniem odpowiednich 11β-hedroksyzwiczków o wzorze (I), stosując środek redukujący znany jako zdolny do redukcji grupy 11 -okso do grupy 11β-hydroksylowej bez modyfikowania pozostałości steroidowego materiału wyjściowego. Typowo, korzystna do przeprowadzenia pożądanej przemiany jest redukcja mikrobiologiczna, chociaż możliwa jest również redukcja chemiczna. Następnie związki o wzorze (Ic) można wprowadzić do odpowiednich postaci użytkowych (np. wlewy zatrzymujące) do leczenia stanów takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy. Uważa się, że w takich postaciach użytkowych związki o wzorze (Ic) są redukowane mikrobiologicznie przez bakterie w ciele (np. w okrężnicy) do wysoce aktywnych Ιΐβ-hydroksystyroidów, które wywołują pożądaną odpowiedź przeciwzapalną.
Korzystnymi związkami o wzorze (Ic) są te, które są prekursorami korzystnych związków o wzorze (I), w którym Z oznacza grupę β-hedroksymetylenow^ą. Szczególnie korzystna grupa związków o wzorze (Ic) obejmuje te związki, w których X i R1 oznaczają jak zdefiniowano powyżej w odniesieniu do wzoru (I), a pozostałe odmiany strukturalne są tożsame z tymi w odpowiednich pozycjach kortyzonu (tj. każde z R3, R4, i R5 oznacza atom wodoru, a wiązanie 1, 2 jest nasycone), prednisonu (tj. każde z R3, R4 i R5 oznacza atom wodoru, a wiązanie 1, 2 jest nienasycone), lub ich analogów 6α- i/lub 9α-fluorowych, obejmujących związki 16a-metylowe i ^-metylowe takie jak betametazon i deksametazon, szczególnie gdy R1 oznacza niepodstawioną grupę C1-C4 alkilową lub chlorometylową. Najbardziej korzystnymi z tych pochodnych są te, w których X oznacza atom tlenu.
Wyniki rozmaitych badań dotyczących aktywności reprezentatywnych związków według wynalazku, dyskutowane szczegółowo poniżej, wskazują wyraźnie na silną aktywność przeciwzapalną i minimalną aktywność ogólnousteojową/tokseczność związków o wzorze (I). Wobec tego pożądanego wskaźnika teea^^^^t^l^<c:^^nygo, tj., rozdzielenia aktywności miejscowej i ogólnoustrojowej, związki według wynalazku można stosować w leczeniu stanów' zapalnych miejscowych lub innych zlokalizowanych, bez powodowania poważnych ogólnoustrojowych efektów ubocznych typowo wykazywanych przez znane glukokortykosteroidy naturalne i syntetyczne takie jak kortyzon, hydrokortyzon, 17a-maślan hydrokortyzonu, n-walerianian betametazonu, tramcinolon, dipropionian betametazonu i tym podobne. Badania wiązania receptorów, również dyskutowane poniżej, pokazują, że związki według wynalazku mają
186 637 znakomite właściwości wiązania receptorów. Ponadto testowanie zwężania naczyń u ludzi, również opisane poniżej, wskazuje, że niniejsze związki działają silnie i długo. Inne testy pokazały, że związki o wzorze (I) wykazują również pożądany poziom stabilności.
Nie chcąc krępować się żadną szczególną teorią, uważa się, że korzystne właściwości związków według niniejszego wynalazku są związane ze sposobem, ich metabolizowania. Stwierdzono, że mimo zawady w dostępie do grupy 17a-dichloroacetoksylowej, w ustroju żywym i w testach we krwi nieoczekiwanie grupa 17a jest wybiórczo i szybko hydrolizowana z wytworzeniem estru alkilowego kwasu 17<a-hydroksy-17e-karboksylowego, który następnie hydrolizuje z wytworzeniem nietoksycznego kwasu kortienowego lub jego analogów. Jest to w przeciwieństwie do metabolizmu prostych estrów alkilowych kwasu 17a-alkaioiloksy-17e-karboksylowego, w którym najpierw następuje hydroliza grupy 17β z wytworzeniem kwasu 17a-alkanoiloksy-17e-karboksylowego który może ulegać wewnątrzcząsteczkowemu przeniesieniu grupy reszty acylowej do pozycji 17β, z wytworzeniem reaktywnego bezwodnika mieszanego zgodnie ze schematem:
Test obrzęku ucha
Przy działaniu na grupy myszy wybrane ilości związku testowanego rozpuszczano w acetonie zawierającym 5% oleju krotonowego; następnie 50 mikrolitrów roztworu naniesiono na wewnętrzną powierzchnię prawego ucha każdej myszy. Grupę kontrolną myszy identycznie potraktowano samym nośnikiem, tj., 5% olejem krotonowym w acetonie. Po sześciu godzinach od prowokowania olejem krotonowym zmierzono grubość każdego ucha. Wyniki testu, wykazały hamowanie obrzęku równe 37,4% i 92,1% przy dawkach 10 μ g/ml i odpowiednio 100 μg/ml, reprezentatywnego związku według wynalazku, tj., 17a-dichloroacetoksy-9a-fluoro-11 β -hydroksy-16a-metyloandrosta-1,4-dien-3 -on-17e-karboksylanu metylu. Te wyniki były znacząco różne od wartości kontrolnych, p < 0,001, i pokazały, że reprezentatywny związek według wynalazku ma silną miejscową aktywność przeciwzapalną.
Test wagi skóry
Samce szczurów Sprague-Dawley ważące około 210 g lekko znieczulone eterem, ogolono i wstrzykniętym podskórnie niebieskim barwnikiem oznaczono w trzech polach na każdym boku. Pola na każdym prawym boku służyły jako nie poddane działaniu próby kontrolnej, zaś na pola na każdym lewym boku miejscowo naniesiono roztwory 0,1% wybranego związku testowanego w N,N-dimetyloformamidzie (DMF). Poddane działaniu zwierzęta kontrolne otrzymywały codziennie miejscowo dawkę samego nośnika (DMF). Rozpuszczalnik i roztwory związku testowanego (10 μΐ) nanoszono raz dziennie przez 10 kolejnych dni, goląc ponownie w razie konieczności. Jedenastego dnia zwierzęta uśmiercono, zdjęto z nich skóry i z każdego pola wycięto krążki o średnicy 16 mm. Krążki starannie zdrapano dla usunięcia podskórnego tłuszczu i mięśni, następnie odciśnięto na bibule filtracyjnej i zważono. Wyniki są przedstawione w tabeli I poniżej. Zanik skóry jest znanym efektem ubocznym związanym ze stosowanymi miejscowo steroidami przeciwzapalnymi. Wyniki pokazują związek reprezentatywny, który chociaż jest bardziej aktywny wewnętrznie niż 17-maślan hydrokortyzonu, powoduje mniejszy zanik skóry.
186 637
Tabela I
Wpływ na wagę skóry po 10 dniach działania miejscowego u szczura
| Działanie | Dawka dzienna | Liczba zwierząt | Przyrost wagi ciała (g) | Waga grasicy (mg) | Waga skóry wilgotnej (mg) | ||||
| Nie poddana działaniu | Spadek %a) | Poddana działaniu | Spadek (%) | ||||||
| % | Pg | ||||||||
| Próba kontrolna | DMF | 6 | 46,8+2,6 | 480+20 | 83,7+7,0 | 99,3+2,0 | |||
| 17α-Dichloroacytoksy9a-fluoro-11 β-hedrokse16α-mylyloandrosta-1,4dien-3-on-17e -karboksylan metylu | 0,1 | 30 | 4 | 40,8+4,1 | 481+32 | 74,3+4,9 | 11,2 | 87,8+1,7* | 11,6 |
| 17-Maślan hydrokortm- zonu | 0,1 | 30 | 3 | 45,7+10,6 | 540+61 | 72,0+4,7 | 14,0 | 86,3+1,5** | 13,1 |
| 17-Propionian klobetazolu | 0,1 | 30 | 3 | 24,2+2,3*** | 190+14*** | 67,6+6,2 | 19,2 | 78,2+2,3333 | 21,2 |
(średnia + SE) a)Wartości wyrażone jako procentowy spadek względem próby kontrolnej. Znacząco różne od grupy kontrolnej: *, p < 0,05; **, p < 0,01; ***, p < 0,001
Test tworzenia ziarniniaka
Związek testowany rozpuszczono w acetonie i próbki o zmieniających się stężeniach wstrzyknięto do pastylek z bawełny. Pastylki wysuszono, a następnie pod skórę każdego szczura testowanego wszczepiono jedną pastylkę. Po sześciu dniach zwierzęta uśmiercono i usunięto tkankę ziaminową (ziarniniak), która powstała w i wokół wszczepionej pastylki, wysuszono i zważono. Ponadto usunięto i zważono grasicę i nadnercza. Zdolność związku do hamowania tworzenia ziarniniaka w tym teście jest bezpośrednim wskazaniem miejscowej aktywności przeciwzapalnej; tak więc, im niższa waga tkanki ziarninowej, tym lepsza aktywność przeciwzapalna. Z drugiej strony, znaczący spadek wagi grasicy dowodzi znaczącej aktywności ogólnoustrojowej; i odwrotnie, gdy związek testowany nie zmniejsza znacząco wagi grasicy w porównaniu z próbą kontrolną, dowodzi to braku (lub bardzo minimalnych) ogólnoustrojowych efektów ubocznych.
Przy testow'aniu w ten sposób, reprezentatywne związek według wynalazku, mianowicie 17α-dichloroacytoksy-9α-fluoro-11 β-hydroksy-16a-mytyloandrosla-1,4-dien-3 -on-17 β-karboksylan metylu, wykazywał znaczącą miejscową aktywność przeciw /upalną mając relatywnie znacznie mniejsze działanie ogólnoustrojowe.
Z wyników otrzymanych w teście opisanym powyżej obliczono wartości ED50 i względną moc reprezentatywnego związku według wynalazku i steroidów według dotychczasowej techniki, i przedstawiono je w tabeli II poniżej. Jednemu ze steroidów według dotychczasowej techniki, mianowicie walerianianowi betametazonu, przypisano wartość mocy równą 100 na poziomie ED00, i moce pozostałych związków wyrażono względem tego. Wartości ED50 są to dawki wymagane dla osiągnięcia 50% zmniejszenia ciężaru tkanki ziaminowej.
Test hamowania grasicy
Przeprowadzono kilka dalszych badań dla określenia działania wybranego związku według wynalazku i steroidów według stanu techniki na wagę grasicy u szczurów przy układowym podawaniu leków. W każdym z tych badań wykorzystano samce szczurów SpragueDawley. Związki testowane zawieszono w 0,5% CMC (karl^ol^^^s^em^t^l^ll^}cylulo/a) i wstrzykiwano podskórnie raz dziennie przez trzy dni. Piątego dnia (48 godzin po ostatnim zabiegu), zwierzęta uśmiercono i zanotowano wagę grasic. Po 24 godzinach od ostatniego zabiegu mierzono przyrost wagi ciała. Z wyników testu obliczono wartości TED40 (dawki skuteczne grasicolitycznie, to znaczy dawki potrzebne dla uzyskania 40% zahamowania wagi grasicy) i względną moc reprezentatywnego związku według wynalazku i steroidów odniesienia.
186 637
W tabeli II poniżej, względnej mocy steroidu odniesienia 17-walerianianu betametazonu przy dawce TED40 przypisano wartość równą 100, i moc innych związków wyrażono względem tej wartości. Oczywiste jest, że im wyższa jest aktywność hamowania grasicy przy danej dawce, tym bardziej toksyczny jest związek.
Wartości ED 50 obliczone dla miejscowego testu ziarniaka z pastylką, bawełnianą i wartości TED40 obliczone na podstawie testu hamowania grasicy jak opisano powyżej zastosowano do ustalenia względnej mocy i wskaźnika terapeutycznego dla reprezentatywnych związków według wynalazku w porównaniu ze steroidami według dotychczasowej techniki. Z wyników w tabeli II, wyraźnie wynika silna aktywność przeciwzapalna i minimalna toksyczność ogólnoustrojowa związku reprezentatywnego według niniejszego wynalazku.
Tabela II
Porównanie działania miejscowego i ogólnoustrojowych efektów ubocznych
| Związek testowany | Ziarniniak względna moc przy ED50 (a) | Grasicoliza względna moc przy ED40 (b) | Wskaźnik terapeutyczny (a/b) |
| 17α-DichIoroacetokse-9α-fluoro-11 β^άτοίαγ-16a-metyloandrosta-1,4-dien-3-on-17β-karbonyIan metylu | 1107 | 156 | 7,10 |
| 17-Maślan hydrokortyzonu | 70 | 57 | 1,23 |
| 17-Propionian klobetyzolu | 2965 | 1927 | 1,54 |
| Walerianian betametazonu | 100 | 100 | 1,00 |
Dodatkowe reprezentatywne związki według wynalazku poddano rozmaitym badaniom stabilności i wiązania receptorów jak również testowaniu na zwężanie naczyń u ludzi, jak opisano szczegółowo poniżej.
BADANIA STABILNOŚCI
Metoda Analityczna
Opracowano metodę wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) do ilościowego oznaczania następujących związków według wynalazku:
Związek testowy Nazwa chemiczna
A 7α-Dichloroaceaoksy-11 β -hydroksyandrosta- 1,4-dien-3-on-17β-karboksylan metylu
B 17a.-Dichooroacetoksy-11 [i-hydroksyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-k;tfboksylan etylu
C 17at-^ l·iic-kOn^sa^i^t2to^e^eΛ_ 11β -hydroksyandrosta-1,4-dien-3-on-17f3-karbo)ksylan izopropylu
D 7a-Dichloroacetoksy-11 β-he'droksyandrosaa-1,4-dien-3-on- 17fi-karboksylan chlorometylu.
Są to korzystne związki według wynalazku określone wzorem (la) przedstawionym wcześniej w niniejszym opisie.
Kolumnę Whatman C-18 (4,6 mm x 108 mm) podłączono do systemu Spectra-Physics składającego się z precyzyjnej pompy izokratycznej SP 8810, injektora Rheodyne 7125 (20 pl objętości wstrzykiwanej), detektora SP 8450 UV/VIS o zmiennej długości fali (230 nm), oraz integratora SP 4290. System pracował w temperaturze otoczenia. Faza ruchoma zawierała acetonitryl, kwas octowy i wodę (60:0,1:40). Przy szybkości przepływu równej 1,0 ml minutę czasy retencji związków testowanych wynosiły 4,74 minut dla Związku A, 5,84 minut dla Związku B, 6,93 minut dla Związku C, i 5,72 minut dla Związku D.
Pola pików HPLC i wysokości pików stosowano jako miarę stężenia związków testowanych i wykreślano względem czasu W celu określenia szybkości zaniku związków. Stabil18
186 637 ność oznaczano mierząc stałą szybkości pseudo-pierwszego rzędu (kobs w min'1 ) lub okres półtrwania (ti/2 w min) dla, związku testowanego w buforze. Wartości kobs określano z nachylenia log krzywej zaniku [kobs = nachylenie x (-2,303)], a okres ti/2 związku testowanego obliczono z równania ti/2 = 0,693/kbbsStabilność w Buforach
Stabilności związków testowanych A, B, C, i D testowano w roztworach w buforze w zakresie pH równym 4,0 do 9,0. Porcję 0,1 ml każdego związku o stężeniu równym 1 mM mieszano z 10 ml buforu fosforanowego wytworzonego przez połączenie 0,05 M NaH2PO4, i 0,05 M Na2HPO4 z 0,05 M NaCl) otrzymując stężenie końcowe równe 0,01 mM. Mieszaniny inkubowano w 37°C, i w odpowiednich odstępach czasu pobierano próbki i wstrzykiwano do systemu HPLC. Profile pH każdego związku testowanego pokazano w tabeli III poniżej.
Tabela III
Stabilność, okres półtrwania (tm, min) związków testowanych w wodnym roztworze buforu fosforanowego (pH 7,40) w 37°C
| Związek o wzorze (Ia) | Okres półtrwania (minuty) przy podanych wartościach pH | |||||
| nr | Rn | 4,50 | 6,56 | 7,40 | 8,08 | 9,00 |
| A | CH3 | * | 1146 | 202 | 21,0 | 9,00 |
| B | CH2CH3 | * | 1004 | 305 | 52,0 | 8,67 |
| C | CH(CH3)2 | * | 680 | 974 | 125 | 16,2 |
| D | ch2ci | 841 | 49,3 | 13,9 | 2,9 | 1,07 |
* W ciągu dwóch dni nie zaobserwowano rozkładu.
Stabilność w środowiskach biologicznych
Próbkę 0,2 ml roztworu podstawowego (1 mM) każdego ze związków testowanych A, B, C i D dodano do 2 ml każdego ze środowisk biologicznych (heparymzowaną pełna krew szczura, 20% homogenizat wątroby szczura, i 6-krotnie rozcieńczony homogenizat płuca w buforze izotonicznym o pH 7,40 wytworzonym przez połączenie 0,05 M Na2HPO4 i 0,05 M NaH2PO4 z 0,05 M NaCl), które utrzymywano w łaźni wodnej w 37°C, otrzymując stężenie końcowe równe 0,1 mM w każdym środowisku biologicznym. Przez 2 godziny w odpowiednich odstępach czasu pobierano próbki po 0,1 ml (0, 3, 5, 10, 20, 40, 60, 90 i 120 minut) i mieszano z 0,2 ml acetonitrylu zawierającego 5% DMSO. Każdą mieszaninę odwirowywano i supernatant wstrzykiwano do HPLC. Stabilności (fi/2, okresy półtrwania) związków testowanych we krwi szczura, homogenizacie wątroby i homogenizacie płuca przedstawiono w tabeli IV poniżej.
T a b ela IV
Stabilność, okres półtrwania (t^, min) związków testowanych w wodnym roztworze buforu fosforanowego (pH 7,40) i rozmaitych środowiskach biologicznych w 37°C
| Związek o wzorze (la) | Okres półtrwania (minuty) przy podanych wartościach pH | ||||
| nr | Rn | Bufor | Krew | Wątroba | Płuco |
| A | CH3 | 201,9 | 26,9 | 3,70 | 43,1 |
| B | CH2CH3 | 304,8 | 77,4 | 18,8 | 137,2 |
| C | CH(CH3)2 | 657,6 | 106,9 | 29,3 | 170,4 |
| D | CH2CI | 13,9 | 11,6 | 7,60 | 52,4 |
Stabilność w Cytosolu
W celu określenia, czy związki według wynalazku mogą być stabilne podczas okresu inkubacji, badano stabilność związków testowanych A, B, C i D w warunkach inkubacji
186 637 w badaniu na wiązanie receptorów, to znaczy w temperaturze pokojowej i w ciągu 2 godzin. Zamrożony cytosol sporządzony do badania wiązania receptorów rozmrożono w łaźni wodnej i rozcieńczono 1 częścią buforu do inkubowania (10 mM Tris/HCl, 10 mM molibdenianiu sodu i 2 mM 1,4-ditiotreitolu) o stężeniu 15 mM inhibitora enzymu, fluorofosforanu diizopropylu. Porcję (560 μl) rozcieńczonego cytosolu dodano do probówek do wirówki zawierających porcje 80 pl ślepego buforu do inkubowania zamiast objętości znacznika (acetonidu [rH] triamcinolonu), który byłby użyty przy badaniu wiązania receptora (RBS, receptor binding study) , 80 pl roztworu kwasu A-kortienowego (0,1 mM) w buforze (stężenie końcowe kwasu A-kortienowego w środowisku do inkubacji wynosiło 10 nM) , i 80 pl roztworu związków testowanych o stężeniu 100000 nM w etanolu otrzymując stężenie końcowe równe 10000 nM. Tę mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. W odpowiednich odstępach czasu pobierano próbki 0,1 ml (po 0, 0,5, 1, 1,5, 2 godzinach) i mieszano z 0,2 ml acetonitrylu zawierającego 5% DMSO. Każdą mieszaninę odwirowywano i supematant wstrzykiwano do HPLC. Stabilności (% pozostały po inkubacji) związków testowanych w cytosolu w różnych warunkach przedstawiono w tabeli V.
Tabela V
Stabilność związków testowanych w środowisku do inkubacji
| Związek o wzorze (Ia) | % pozostały po 2 godzinach inkubacji | |
| nr | Rn | |
| A | ch3 | 75,1 |
| B | ch2ch3 | 100 |
| C | CH(CH3)2 | 100 |
| D | CH2C1 | 70,6 |
DALSZE BADANIA STABILNOŚCI I METABOLIZMU Metoda Analityczna
Opracowano metodę wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) do ilościowego oznaczania następujących związków wynalazku:
ORl3
I
| Związek o wzorze (VII) | Rl3 | R23 | R-33 | R43 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| B | ch2ch3 | COCHCl2 | H | H |
| F | ch2ch3 | H | H | H |
| H | H | COCHCl2 | H | H |
| I | CH3 | COCHCI2 | ch3 | F |
186 637
c.d. tabeli V
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| J | CH2CH3 | COCHC2 | CH3 | F |
| L | H | COCHCh | CH3 | F |
| M | CH2CH3 | H | CH3 | F |
| N | H | COCHC2 | CH3 | F |
| O | CH3 | H | CH3 | F |
Kolumnę fenylową Waters NOYA-PAK podłączono do systemu Spectra-Physics składającego się z precyzyjnej pompy izokratycznej SP 8810, injektora Rheodyne 7125 (wstrzykiwana objętość 20 pl), detektora SP 8450 UV/VlS o zmiennej długości fali (pracującego przy 254 nm), oraz integratora SP 4270. Faza ruchoma zawierała acetonitryl, wodę i kwas octowy w proporcji objętościowej równej 40:60:0,1, przy szybkości przepływu równej 1,0 ml/minutę. Czasy retencji związku według wynalazku B oraz jego metabolitów F i H wynosiły odpowiednio 6,32, 2,25 i 1,66 minuty. Czasy retencji związku według wynalazku J oraz jego metabolitów L i M wynosiły odpowiednio 8,64, 2,70 i 2,45 minut. Czasy retencji związku według wynalazku I oraz jego metabolitów N i O wynosiły odpowiednio 5,84, 2,70 i 1,81 minuty. Czas retencji kwasu kortienowego wynosił 1,00 minuty.
Stabilność w Osoczu Człowieka lub Szczura
Stosowano świeżo zebrane osocze człowieka lub szczura. Próbkę roztworu 10 mM związku testoanego w etanolu dodano do wstępnie ogrzanego (37°C) osocza, uzyskując stężenie końcowe równe 100 μM. W odpowiednich odstępach czasu pobierano próbki (0,1 ml) i mieszano z 0,2 ml roztworu 5% dimetylosulfotlenku/acetonitrylu. Mieszaniny odwirowano i supematanty analizowano metodą HPLC. Metodą analizy regresj i liniowej określano stałą szybkości pseudo-pierwszego rzędu dla zaniku związku w środowiskach biologicznych z nachylenia log pola piku i wysokości piku względem czasu.
Stabilność określano przez stałą szybkości pseudo-pierwszego rzędu (k, h’1 i okres półtrwania (t/2, h) zaniku związku testowego w środowisku. Wyniki są podsumowane w tabelach VI i VII poniżej.
Tabela VI
Stabilność związków według wynalazku w osoczu ludzkim w 37°C
| Związek testowy | k, h’1 | tw, h | r |
| B | 0,138 | 5,03 | 0,970 |
| I | 0,0633 | 10,94 | 0,994 |
| J | 0,0173 | 40,11 | 0,989 |
T a b e l a VII
Stabilność związków według wynalazku w osoczu szczura w 37°C
| Związek testowy | k, h’1 | tl/2, h | r |
| B | 0,136 | 5,08 | 0,999 |
| I | 0,0702 | 9,88 | 0,999 |
| J | 0,0170 | 40,73 | 0,996 |
Dane kinetyczne uzyskane przez obserwację zaniku związków według wynalazku metodą HPLC wykazały tworzenie się wszystkich z oczekiwanych metabolitów, tj. odpowiednich związków o wzorze (VII), w których R13 oznacza H (H, L, N) tych, w których R23 oznai86 637
2i cza H (F, M, O), jak również ostatecznych metabolitów, w których Rn oznacza H i R23 oznacza H (kwas korneno-wy i odpowiedni kwas 9α-fluood-16α-mytyldwy).
BADANIA WIĄZANIA RECEPTORÓW
Materiały
Substancje chemiczne nie znakowane uzyskano z Sigma ChemicT Co. (St. Louis, MO). Związek znakowany cromiyniotwórczd, acetonid 1,2,4-[3H]-toiτecindlonu (45 Ci/mmol) zakupiono z New England Nuclear (Boston, MA). Rozpuszczalniki dla faz ruchomych miały stopień czystości do HPLC zaświadczony przez ACS.
Aparatura
Do testów wiązania receptora stosowano co następuje: Oomogeniz^ator laboratoryjny szeregu T (Talboys Engineering Corp., Emerson, NJ); Odmdgynioatdo Y^tis 45 (The Yirtis Co., Gardiner, nY); Ultrawirówka Beckman L8-70 M z rotorem T-i70 (Palo Alto, CA); Mikrowirówka Fischer, Model 235 C (Fischer Scientific Co., Fairlawn, NJ); Licznik Scynte'iαcli Cieczy Beckman LS 500 TD (Fullerton, CA).
Wytworzenie Cytosolu
Samce szczurów Scrague-Dawiyy, ważące po i50 do 200 g, użyto po 6 dniach po wycięciu nadnerczy. Szczury uśmiercono przez obcięcie głów. Bezpośrednio po wycięciu płuc tkankę zamrożono w lodzie. Cytoyoi wytworzono stosując nieznaczną modyfikację uprzednio opisanego sposobu (Dahlberg, i984); Po dodaniu 6 objętości buforu do inkubacji (i0 mM Tris/HCl, i0 mM molibdenianu sodu, i 2 mM 1,^-nitidt^<eit<oiu) ochłodzonego lodem, tkankę homogenizowano homdgenioτtdoem νή^ 45 przy pełnej szybkości, przez 4 okresy po i0 sekund z W-sekundowym okresem chłodzenia między każdym etapem. Homogenizat odwirowano przy 35,000 g przez i godzinę w 4°C w ultrawirówce Beckman L8-70M wyposażonej w rotor T-i70. Porcje (5 ml) cytosolu zamrożono w ciekłym azocie i przechowywano w -80°C.
Badania Wiązania
W tych badaniach badano następujące związki według wynalazku A, B, C i D, oraz ich domniemane metabolity E, F, G i H:
(VIII)
| Związek o wzorze (VIII) | R|2 | R22 |
| A | CH3 | COCHCI2 |
| B | ch2ch3 | COCHCI2 |
| C | CH(CH3)2 | COCHC12 |
| D | CH2Cl | COCHCI2 |
| E | CH3 | H |
| F | CH2CH3 | H |
| G | CH(CH3)2 | H |
| H | H | COCHCl2 |
186 637
Reprezentatywne związki według wynalazku (A, B, C, i D), ich metabolity (E, F, G, i H), deksametazon, i acetonid triamcinolonu rozpuszczano w etanolu otrzymując stężenie 1 mM i rozcieńczono 40% etanolem w wodzie otrzymując rozmaite stężenia w zakresie równym 300000 nM do 10 nM. Cytosol rozmrożono w łaźni wodnej i rozcieńczono 1 częścią buforu do inkubacji zawierającego stężenie 15 mM fluorofosforanu diizopropylu. Porcje (140 pl) rozcieńczonego cytosolu dodano do probówek do wirówki zawierających porcje 20 pl roztworu podstawowego acetonidu [3H]^^cinolonu w buforze do inkubacji (stężenie końcowe znacznika w każdym środowisku do inkubacji wynosiło 10 nM), 20 pl roztworu kwasu Δ1 kortienowego (0,1 mM) w buforze (stężenie końcowe kwasu Δΐ-kortienowego w środowisku do inkubacji wynosiło 10 nM), i 20 pll rozmaitych stężeń konkurenta (związki według wynalazku A, B, C, i D; ich metabolity, E, F, G, i H; deksametazon; i acetonid triamcinolonu) w etanolu. Po okresie 2 godzin inkubacji w temperaturze pokojowej (24°C), niezwiązany steroid usunięto dodatkiem 2% zawiesiny węgla aktywowanego w buforze do inkubacji (400 pl). Mieszaninę inkubowano przez 5 minut w temperaturze pokojowej, a następnie odwirowano przy około 10000 g przez 3 minuty w mikrowirówce. Radioaktywność (cpm) supematantu (400 pl) określano metodą zliczania scyntylacji w cieczy. Wiązanie niespecyficzne określano w obecności nie znaczonego deksametazonu (10’6) i we wszystkich przypadkach było mniejsze niż 10% całkowitego wiązania.
Wartość IC50 badanego steroidu (stężenie konkurenta konieczne do wyparcia 50% związanego acetonidu [3H] triamcinolonu) i współczynnik nachylenia uzyskanej krzywej konkurencji określano sposobem dobierania krzywej nieliniowej stosując moduł NON-LIN wersji Macintosh SYSTAT. Dane dopasowuje się do następującej funkcji logistycznej:
B - T - T * CN/(CN + IC50N) + NS, gdzie B - CPM w obecności konkurenta, T - CPM pod nieobecność konkurenta, C = stężenie konkurenta, N = współczynnik nachylenia Hilla, i NS - cpm (zliczenia na minutę) w warunkach wiązania niespecyficznego. Uzyskaną wartość IC50 przekształcono we względne powinowactwo wiązania (RBA, relative binding affinity) stosując deksametazon (RBA - 100) jako wzorzec odniesienia:
RBA(X) = IC50 (deksametazon) /ICso(X) * 100.
Powinowactwa wiązania receptorów (RBA) reprezentatywnych związków według wynalazku A, B, C, i D, oraz ich domniemanych metabolitów, E, F, G, i H dla receptora glukokortykoidu płuca szczura pokazano w tabeli VIII poniżej.
Tabela VIII
Względne powinowactwa wiązania (RBA) związków testowych
| Związek testowy | ic50 | RBA“ |
| A | 49,45 | 165 |
| B | 40,06 | 204 |
| C | 69,77 | 117 |
| D | 11,93 | 684 |
| E | >2000 | < 1 |
| F | >2000 | < 1 |
| G | >2000 | < 1 |
| H | >2000 | <2 |
| Deksametazon | 81,61 | 100 |
| Acetonid triamclNoIoNu | 13,00 | 628 |
a Względne powinowactwo wiązania w odniesieniu do deksametazonu (RBA -100).
186 637
Stwierdzono, że inny reprezentatywny związek według wynalazku, 17a-dichloroacytokse-9a-fluoro-11 β-hedroksy-16a-meteloandeosta-1,4-dien-3-on-17β-kaeboksylan metylu, ma RBA równe 495 przy testowaniu w ten sposób. Uprzednio stwierdzono, że etabonian loteprednolu ma RBA równe 420. W przeciwieństwie, stwierdzono, że związki o wzorze (VI), w których R12 oznacza grupę etylową i R2 oznacza niższą grupę alkanoilową, tj. dobrze znane 17a-alkanoiloksy-17β-karbokselany alkilu, analogi związków według niniejszego wynalazku, mają RBA równe mniej niż 1.
Wpływ kwasu Δ1 -kortienowego na powinowactwa wiązania receptora
Dla reprezentatywnego związku według wynalazku B, badano powinowactwo wiązania receptora w obecności kwasu Δi-koetienowygo i bez w roztworze do inkubacji dla zbadania wpływu kwasu Δi-koetiynowygo na wiązanie receptora. Wyniki pokazano w tabeli IX poniżej.
Tabela IX
Porównanie powinowactwa wiązania receptora (RBA) w obecności i bez kwasu Ahkortienowego w badaniu wiązania receptora przez Związek B
| Stan | Powinowactwo wiązania receptora |
| z kwasem Δ1-kortienowem | 204 |
| bez kwasu Δi-kortienowego | 181 |
Uprzednio stwierdzono, że etabonian lotypeydnolu ma RBA równe 152 bez kwasu Δkortienowego, zaś jego RBA z kwasem Δ1 korti^now^'m wynosi 420. Inaczej niż etabonian loteprednolu, niniejsze związki nie wiążą teanskoeteny. Wskutek tego niniejsze związki są bardziej dostępne dla pożądanej dezaktywacji enzymatycznej, co z kolei wzmaga dalej ich brak niepożądanych efektów ubocznych.
DALSZE BADANIA WIĄZANIA RECEPTORÓW
Podjęto dalsze badania dla oceny względnego powinowactwa wiązania receptora przez związki według wynalazku, inne związki o wzorze (VII) powyżej i dobrze znane steroidy przeciwzapalne, stosując przedstawione powyżej sposoby opisane w BADANIACH WIĄZANIA RECEPTORÓW. Dobrze znanymi testowanymi steroidami były deksametazon, acetonid triamcinolonu, f luorortietolon i 17-walerianian betametazonu. Testowanymi związkami według wynalazku były związki A, B, C, D, I i J jak przedstawiono powyżej. Dla porównania testowano również następujący związek mający powyższy wzór (VII):
| Związek o wzorze (VII) | R.3 | R23 | R33 | R43 |
| P | CH2CH3 | COCH2CH3 | H | H |
Wyniki są przedstawione w tabeli X poniżej.
Tabela X
Względne powinowactwo wiązania receptora (RBA) dla związków testowanych
| Związek testowy | RBA | % pozostały po inkubacji |
| 1 | 2 | 3 |
| Deksametazon | 100 | |
| Acetonid | 630 | |
| triamcinolonu | ||
| Fluorometolon | 136 ± 5* | |
| 17-Walerianian | 1742±130* |
186 637
c.d. tabeli X
| 1 | 2 | 3 |
| belamyla/onu | ||
| A | 165 | 75% |
| B | 222+ 16* | 75% |
| C | 117 | > 90% |
| D | 684 | 70% |
| I | 1745+ 185 * | > 90% |
| J | 687 + 49* | > 90% |
| P | 38 | > 90% |
* średnia + SE dla 3-5 wyników.
TEST ZWĘŻANIA NACZYŃ U LUDZI
Związki testowane (10 mM) rozpuszczono w roztworze etanolu/glikolu propylenowego (9/1), i po 50 pl mieszanin naniesiono na koliste plastry o średnicy 8 mm. Po odparowaniu etanolu plastry naniesiono na przedramię zdrowego ochotnika i przykryto warstwą wodoszczelnej folii na 3 godziny. Intensywność zwężenia naczyń oceniono po 1, 8, 17 i 24 godzinach od usunięcia plastrów'.
Skala stopniowania aktywności zwężania naczyń była jak następuje: 0, skóra normalna; 1, nieznaczna bladość o niewyraźnym konturze; 2, bladość o co najmniej dwóch zarysowanych krawędziach; 3, równomierna bladość o wyraźnym konturze miejsc przyłożenia; 4, bardzo intensywna bladość.
T a b e l a XI
Aktywność zwężania naczyń deksametazonu, etabonianu loteprednolu i rozmaitych związków o wzorze (Ia)
| Czas (godziny) | 1 | 8 | 17 | 24 |
| Deksamyla/on-βróbka 1 | 0 | 1 | 1 | 1 |
| Dyksamyla/on-βróbka 2 | 0 | 1 | 1 | 1 |
| Etabonian loteprednolu-Próbka 1 | 2 | 3 | 2 | 2 |
| Etabonian loteprednolu-Próbka 2 | 2 | 2 | 2 | 1 |
| A | 2 | 4 | 4 | 4 |
| B-Próbka 1 | 3 | 4 | 4 | 4 |
| B-Próbka 2 | 3 | 4 | 4 | 4 |
| C | 3 | 4 | 3 | 2 |
| D-Próbka 1 | 3 | 4 | 3 | 2 |
| D-Próbka 2 | 3 | 4 | 3 | 2 |
Ponieważ stopień bladości zależy zarówno od mocy wewnętrznej związku testowanego i od ilości związku osiągającej jego miejsce działania, to można wnioskować, że reprezentatywne /wią/ki według niniejszego wynalazku są działającymi silnie i długo środkami przeciwzapalnymi do stosowania miejscowego o dobrych właściwościach przenikania.
186 637
DALSZE TESTY ZWĘŻANIA NACZYŃ U LUDZI
Sposób 1
Związki testowane (0,1-10 mM) rozpuszczono w roztworze etanolu/glikolu propylenowego (9/1) otrzymując przezroczystą mieszaninę. Mieszaniny w ilościach 50 μ.1 naniesiono na koliste plastry (8 mm średnicy). Po odparowaniu etanolu plastry naniesiono na przedramię ochotnika, i przykryto warstwą wodoszczelnej folii na 3 godziny. Intensywność zwężania naczyń (skala 0-4) oceniano w rozmaitych odstępach czasu po zdjęciu plastrów. Skala stopniowania aktywności 5 zwężania naczyń była jak następuje: 0, skóra normalna; 1, nieznaczna bladość o niewyraźnym konturze; 2, bladość o co najmniej dwóch zarysowanych krawędziach; 3, równomierna bladość o wyraźnym konturze miejsc przyłożenia; 4, bardzo intensywna bladość. Testy skórne (2-4 testy każdego 10 związku) przeprowadzono na tej samej osobie. Wyniki są podane w tabelach XII i XIII poniżej.
Sposób 2
Związki testowe (0,1-5 mM) rozpuszczono w roztworze etanolu/glikolu propylenowego (9/1). Mieszaniny w ilościach 20 μl naniesiono na koliste plastry (1/4 cala średnicy). Plastry naniesiono na przedramię ochotnika, i przykryto warstwą wodoszczelnej folii na 3 godziny. Aktywność zwężania naczyń oceniano na podstawie wyglądu bladości w rozmaitych momentach po usunięciu plastrów. Testy przeprowadzono na tej samej osobie, a wyniki otrzymano z 2-4 obserwacji. Wyniki są podane w tabeli XIV poniżej.
Dla porównania jako związki odniesienia zastosowano deksametazon, 17-walerianian betametazonu i etabonian loteprednolu. Testowano również następujące związki o powyższym wzorze (VII):
| Związek o wzorze (VII) | R13 | R23 | R33 | R43 |
| A | CH3 | COCHC12 | H | H |
| B | CH2CH3 | cochci2 | H | H |
| C | CH(CH3)2 | COCHCl2 | H | H |
| D | CH2C1 | COCHCb | h | H |
| I | CH3 | COCHC12 | CH3 | F |
| J | CH2CH3 | COCHCl2 | CH3 | F |
| K | CH2C1 | COCHCl2 | CH3 | F |
| P | CH2CH3 | COCH2CH3 | H | H |
Związki A, B, C i D są związkami według wynalazku o wzorze (Ia). Związki I, J i K są związkami według wynalazku o wzorze (Ib) . Związek P to nie fluorowcowany związek 17αalkanoiloksylowy wybrany dla porównania.
Tabela XII
Aktywność zwężania naczyń po 3 i 20 godzinach (Sposób 1) 3 godziny
| Związek testowany | Stężenie, mM | ||||||
| 10 | 5 | 1 | 0,5 | 0,1 | 0,05 | 0,01 | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Deksametazon | 1 | - | - | - | - | - | - |
| 17-Walerianian betametazonu | 4 | 3 | 3 | 2 | 1 | 1 | 0 |
| Etabonian loteprednolu | 4 | 3 | 3 | 2 | 1 | 0 | 0 |
| A | 4 | - | - | - | - | - | - |
186 637
c.d. tabeli XII
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| B | 4 | 3 | 3 | 2 | 1 | 1 | 0 |
| C | 4 | - | - | - | - | - | - |
| D | 4 | - | - | - | - | - | - |
| I | 4 | 4 | 4 | 3 | 2 | 2 | 1 |
| J | 4 | 3 | 3 | 2 | 2 | 1 | 0 |
| K | - | - | - | - | - | - | - |
| P | - | 3 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 |
godzin
Tabela XIII
Aktywność zwężania naczyń po 24 godzinach przy ponownym wchłanianiu przez 1 godzinę po 20-21 godzinach (Sposób 1) 24 godziny
| Związek testowany | Stężenie, mM | |||
| 0,5 | 0,1 | 0,05 | 0,01 | |
| 17-Walerianian betametazonu | 2 | 2 | 1 | 1 |
| B | 2 | 2 | 1 | 1 |
| I | 3 | 3 | 2 | 1 |
| J | 2 | 2 | 1 | 1 |
| P | 2 | 1 | 0 | 0 |
186 637
Tabela XIV
Aktywność zwężania naczyń określona Sposobem 2 w różnych momentach godziny
| Związek testowany | Stężenie, mM | |||||
| 5 | 1 | 0,5 | 0,1 | 0,05 | 0,01 | |
| 1 | + | + | + | + | - | - |
| J | + | + | - | - | - | - |
| K | + | + | - | - | - | - |
| 17-Walerianian betametazonu | + | + | - | - | - | - |
godzin
| Związek testowany | Stężenie, mM | |||||
| 5 | 1 | 0,5 | 0,1 | 0,05 | 0,01 | |
| I | + | + | + | + | - | - |
| J | + | + | + | - | - | - |
| K | + | + | + | + | - | - |
| 17-Walerianian betametazonu | + | + | + | - | - | - |
10-22 godzin
| Związek testowany | Stężenie, mM | |||||
| 5 | 1 | 0,5 | 0,1 | 0,05 | 0,01 | |
| I | + | + | + | + | - | - |
| J | + | + | + | - | - | - |
| K | + | + | + | - | - | - |
| 17-Walerianian betametazonu | + | + | + | - | - | - |
godziny
| Związek testowany | Stężenie, mM | |||||
| 5 | 1 | 0,5 | 0,1 | 0,05 | 0,01 | |
| I | + | + | + | + | - | - |
| J | + | + | + | - | - | - |
| K | + | + | + | - | - | - |
| 17-Walerianian betametazonu | + | + | - | - | - | - |
W tabeli XIV powyżej „ oznacza, że otrzymano wynik negatywny. W innych tabelach niniejszego oznacza, że nie testowano.
Test zwężania naczyń u ludzi zastosowano jako wskaźnik absorpcji przez skórę, aktywności i biodostępności glukokortykoidów. Porównano związki według wynalazku, związki spokrewnione strukturalnie i dobrze znane środki przeciwzapalne. Wyniki w tabeli XII powyżej pokazują, że po 3 godzinach i 24 godzinach po zdjęciu plastra reprezentatywne związki według wynalazku o wzorze (I) wykazywały aktywność zwężania naczyń równą lub większą niż 17-walerianian betametazonu.
186 637
Jednogodzinne ponowne wchłanianie po 20 godzinach po usunięciu plastra spowodowało wyraźne ponowne pojawienie się bladości na skórze. Ponownie, jak pokazano w tabeli XIII powyżej, reprezentatywne związki według wynalazku o wzorze (I) wykazały aktywność zwężania naczyń równą lub większą niż 17-walerianian betametazonu.
W tabeli XTV powyżej stosowano wyniki prostszego sposobu oceny aktywności zwężania naczyń, w którym zapisywano tylko wyniki „pozytywne” (można było zaobserwować bladość) lub „negatywne” (nie można było zaobserwować bladości). Ponownie reprezentatywne związki według wynalazku o wzorze (I) wykazywały aktywność równą lub lepszą niż 17-walerianian betametazonu.
Tabele XII, XIII i XIV pokazują również, że kiedy charakterystyczną grupę 17a-dichloroacetoksylową w związkach o wzorze (I) zastępuje się grupą 17a-peopionylokselow'ą, to miejscowa aktywność przeciwzapalna zostaje znacznie zmniejszona. Te tabele pokazują również, że niniejsze związki 17a-dichloroacetoksylowe ogólnie wykazują większą aktywność, kiedy grupą 17β jest ester etylowy lub metylowy.
Związki o wzorze (I) można łączyć z przydatnymi nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami otrzymując kompozycje farmaceutyczne do stosowania w leczeniu zapalenia miejscowego lub inaczej zlokalizowanego. Oczywiście, wobec ich braku aktywności ogólnoustrojowej, związki według niniejszego wynalazku nie są przeznaczone do leczenia stanów, gdzie wskazane jest ogólnoustrójowe leczenie adrenokortykoidowe, np. niedomogi kory nadnerczy. Jako przykłady stanów zapalnych, które można leczyć kompozycjami farmaceutycznymi zawierającymi co najmniej jeden związek według wynalazku i jeden lub więcej nośników farmaceutycznych, można wymienić następujące: zaburzenia dermatologiczne takie jak atopowe zapalenie skóry, trądzik, łuszczyca lub kontaktowe zapalenie skóry; stany alergiczne takie jak dychawica oskrzelowa; choroby oczu i uszu obejmujące ostre i chroniczne odczyny alergiczne i zapalne (np. stany zapalne oka takie jak zapalenie powiek, zapalenie spojówek, zapalenie nadtwardówki, zapalenie twardówki, zapalenie rogówki, zapalenie błony naczyniowej przedniego odcinka oka i współczulne zapalenie naczyniówki); choroby układu oddechowego; zapalenia ust, dziąseł i/lub gardła; takie jak zapalenie dziąseł lub afty ust; zapalenia błon śluzowych nosa, np. powodowane przez alergie; zapalenia górnego i dolnego odcinka jelit takie jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy; zapalenia związane z zapaleniem stawów; i zapalenie odbytniczo-odbytowe, świąd i ból związane z hemoroidami, zapalenie odbytnicy, zapalenie uchyłków, szczeliny, ból pooperacyjny i świąd odbytu. Takie kompozycje można również stosować miejscowo jako środek zapobiegawczy przeciw zapaleniu i odrzuceniu tkanki, które pojawia się w związku z przeszczepami.
Oczywiście wybór nośnika(ów) i postaci użytkowej zależu od konkretnego stanu, dla którego podawana ma być kompozycja.
Przykłady' rozmaitych typów preparatów do podawania miejscowego/lokalnego obejmują maści, płyny kosmetyczne, kremy, proszki, krople (np. krople do oczu lub krople do oczu lub nosa), preparaty do rozpylania (np. do nosa lub gardła), czopki, wlewy ciągłe, tabletki lub pastylki do żucia lub ssania (np. do leczenia wrzodów typu aft) i aerozole. Maście i kremy można np. przygotować na podłożu wodnym lub olejowym z dodatkiem przydatnych środków zagęszczających i/lub żelujących i/lub glikoli. Takie podłoże może zatem zawierać np. wodę i/lub olej taki jak ciekła parafina lub olej roślinny taki jak olej arachidowy' lub olej rycynowy, lub rozpuszczalnik glikolowy taki jak glikol propylenowy lub 1,3-butanodiol. Środki zagęszczające, których można użyć zgodnie z naturą podłoża obejmują parafinę miękką, stearynian glinu, alkohol cetosteaeylowe, glikole polietylenowe, lanolinę, uwodornioną lanolinę i wosk pszczeli i/lub monoste^arynian gliceryd i/lub niejonowe środki emulsyfikujące.
Rozpuszczalność steroidu w maści lub kremie można zwiększyć włączając alkohol aromatyczny taki jak alkohol benzylowy, alkohol fenyloetylowy lub alkohol fenoksyetelowe.
Płyny kosmetyczne można przygotować na podłożu wodnym lub olejowym, i na ogół będą zawierać również jeden lub więcej z następujących środków, mianowicie środki emulsyfikujące, środki dyspergujące, środki zawieszające, środki zagęszczające, rozpuszczalniki, środki barwiące i zapachowe. Proszki można wytwarzać przy pomocy dowolnego przydatnego podłoża np. talku, laktozy lub skrobi. Krople można przygotować na podłożu wodnym zawiei86 637 rającym również jeden lub więcej środków dyspergujących, środków zawieszających, lub środków zwiększających rozpuszczalność, itd. Kompozycje do rozpylania można np. przygotować jako aerozole przy zastosowaniu przydatnego crdcelentτ/ np. nicOioronifluooomytanu lub trichlorofluorometanu.
Postacie użytkowe nebulizowane lub sproszkowane można wytworzyć do wdychania doustnego przy leczeniu astmy, jak dobrze wiadomo w technice. Roztwory i zawiesiny można przygotować do podawania doustnego lub doodbytniczego do stosowania w leczeniu zapalenia jelit, np. jak opisano bardziej szczegółowo w dalszych przykładach. Postacie użytkowe Cdzajelitowy/wytrzykiwalny można przygotować do bezpośredniego wstrzykiwania do stawów przy leczeniu zapalenia stawów zgodnie ze sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie pozajelitowych postaci użytkowych.
Udział składnika aktywnego w kompozycjach według wynalazku zależy od dokładnie zastosowanego związku, typu przygotowanej postaci użytkowej i konkretnego stanu, dla którego ma być stosowana kompozycja. Postać użytkowa ogólnie zawiera od około 0,000i do około 5,0% wagowo związku o wzorze (1). Preparaty do stosowania miejscowego ogólnie zawierają 0,000i do 2,5%, korzystnie 0,0i do 0,5%, i mają być podawane raz dziennie lub wedle potrzeby. Ponadto, mówiąc ogólnie, związki według wynalazku można włączyć do kompozycji do stosowania miejscowego i innych tego rodzaju kompozycji przygotowanych zasadniczo tak jak obecnie dostępne typy kompozycji zawierających znane giukdkortySosteodiny; w przybliżeniu w tych samych (albo, w przypadku najsilniej działających związków według wynalazku, w proporcjonalnie niższych) poziomach dawkowania w porównaniu ze znanymi środkami wysoce aktywnymi takimi jak octan mytelocrynniydlonu i ^^0^^^ beklometayonu lub w znacznie niższych poziomach dawkowania w porównaniu z mniej aktywnymi środkami takimi jak Oynrokootyzon.
Tak więc, np. postać użytkową do wdychania przydatną do stosowania w leczeniu astmy można wytworzyć jTko jednostkę aerozolu o odmierzanej dawce zawierającą reprezentatywny związek według wynalazku taki jak 17α-nic0k>roacetokye-l Cβ-ynddoksyłmcloosta-1,4-nien-3-on17β-Sarboktelan etylu lub Γ7α-dichioooαcetoksy-9α-fludOd-1iβ-hynrolSty-i6α-metyloannodstal,4-nien-3-<on-17β-SaoboSseΊan metylu, zgodnie z procedurami dobrze znanymi specjalistom w noiydeinie farmaceutycznych postaci użytkowych. Taka jednostka aerozolu może zawierać zawiesinę mikrokrystallczną wyżej wymienionego związku w przydatnych crdcylyntacO (np. trichlorofluorometanie i nichlor0nif[udOdmytaniy), z kwasem olejowym lub innym przydatnym środkiem dyspergującym. Każda jednostka typowo zawiera i-i0 miligramów wyżej wymienionego składnika aktywnego, którego w przybliżeniu 5-50 mikrogramów uwalnia się za każdym uruchomieniem.
Innym cozySłanym kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest pianka przydatna do leczenia wielu różnorodnych zaburzeń zapalnych odbytowo-odbytniczych, do stosowania doodbytniczo lub okołoodbytowo, zawierająca 0,05% do 0,i% związku o wzorze (I) takiego jak 17α-nichioooacetokyy-11β -hynroSsyτnnrosta-i,4-nien-3-on-i7β-kaobdksylan etylu lub i7anichioroαcetoksy-9α-fiuoro- ii β -hynroSty- i 6α-metyloannoostτ-1 ,4-dien-3-on-17e-karboksylTn metylu, i 1% środka znieczulającego miejscowo takiego jak chlorowodorek coαmokyyny, w przylegającej do błon śluzowych podstawie pianki z glikolu propylenowego, etoksylowTnego alkoholu ytyarylowego, eteru polioksyytyleno-10-steτrylow'egd, alkoholu cetylowego, metyldparabynu, cropelocarabynu, trietanoloaminy, i wody, z obojętnymi procylyntami.
Jeszcze inną farmaceutyczną postacią użytkową według wynalazku jest roztwór lub zawiesina przydatne do stosowania jako wlew zatrzymujący, którego pojedyncza dawka typowo zawiera 20-40 miligramów związku według wynalazku takiego jak 17α-nichidroacetoS.sy-11β-hynrdksyτnnrosta-1,4-nien-3-on-i7β-Saoboksylan etylu lub 17α.-nichloodacytdksy-9a-fiuoIΌ-11β-Oynooksy-16α-mytyidandoostτ-i,4-niyn-3-on-i7β-kτoboksylan metylu, razem z chlorkiem sodu polisoobatem 80 i od 28,35 g do i70,i g wody (wodę dodaje się na krótko przed użyciem).
Zawiesinę można podawać jako wlew zatrzymujący lub jako wkraplanie ciągłe kilka razy tygodniowo przy leczeniu wozonoiejącego zapalenia okrężnicy.
Inne farmaceutyczne postacie użytkowe według wynalazku zilustrowane są opisanymi poniżej przykładami.
186 637
Uważa się, że specjalista, na podstawie powyższego opisu może wykorzystać NiNiejszy wynalazek w pełnej jego rozciągłości. Zatem następujące przykłady mają charakter jedynie ilustracyjny i w żaden sposób nie ograniczają pozostałej części opisu i zastrzeżeń patentowych.
W następujących przykładach syntez wszystkie stosowane chemikalia niesteroidowe i rozpuszczalniki miały stopień czystości wymagany do analizy. Wszystkie temperatury topnienia określono stosując aparat Fisher-Johns do pomiaru temperatur topnienia i nie są skorygowane. Dane 1H-NMR 300 MHz otrzymano stosując spektrometr Varian T-90, QE-300 lub Varian Umty-300 i są przytaczane w częściach na milion (δ) względem tetrametylosilanu. Analizy elementarne wykonano w Atlantic Microlab, Inc., Atlanta, Georgia USA. Widma masowe otrzymano stosując przyrząd Kratos MFC 500 i tryb Fast Atom Bombardment (FAB). Chromatografię cienkowarstwową (TLC) wykonywano stosując płytki aluminiowe Merck DC powleczone do grubości 0,2 mm żelem krzemionkowym 60 zawierającym wskaźnik fluorescencyjny (254). Żel krzemionkowy (wielkość cząstek 32-63) nabyto od Selecto Scientific.
Przykład 1
Do roztworu prednisolonu (15 g, 0,04 mol) w tetrahydrofuranie (120 ml) i metanolu (30 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się ciepły (około 50°C) roztwór metanadjodanu sodu. (25,7 g, 0,12 mol) w wodzie (100 ml. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, następnie zatęża się pod zmniejszonym ciśnieNiem dla usunięcia tetrahydrofuranu i metanolu. Ciało stałe rozciera się z 50 ml wody, oddziela metodą sączenia, przemywa wodą kilka razy i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C przez 3 godziny. Produkt, kwas 11β , 17α-dihydroksyandrosta-1,4-dien-3-oN-17β-karboksylowy 1 (który można również nazwać kwasem Δ1 -kortienowym), otrzymuje się jako biały proszek z wydajnością w przybliżeniu 94% (13,5 g), mający temperaturę topnienia 231-232°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 5,51 (s, 1, CH-CH), 1,41 (s, 3 19-CH3), 0,92 (s, 18-CH3).
Analiza elementarna:
obliczono dla C20H26O5: C, 69,36; H, 7,551 stwierdzono: C, 6*9,31; H, 7755.
Produkt ma wzór strukturalny:
Przykład 2
Zastąpienie prednisolonu użytego w przykładzie 1 równoważną ilością jednego z materiałów wyjściowych wymienionych poniżej i zasadnicze powtórzenie procedury z przykładu 1 daje wskazane produkty':
MATERIAŁ. WYJŚCIOWY fluorokortyzon betametazon deksametazon hydrokortyzoon
PRODUKT kwas 9a-fluoro-117,17α-dihydroksye^ndrostt4-en-3-on-17β-karboksylowy, t.t. 250-253°C kwwa 9affluorob 11 β i 17a-dihydroksy-16β-meeySo<nrdrosta-1,4-dien-3-on-17β-karboksylowy, t.t. 248-249°C kwaa 9a.ffluoro- 11β,17a-dihydroksy-16α.-metySoandrosta-1,4-dien-3-on-17|3-karboksylow'y, t.t. 275-278,5°C kwas 11β, 17α-dihydroksyandrostt4-en-3-on-17β-karboksylowy, t.t. 231-234°C (tj. kwas kortienowy)
186 637
Przykład 3
Zastąpienie prednisolonu użytego w przykładzie 1 równoważna ilością jednego z materiałów wyjściowych wymienionych poniżej i zasadnicze powtórzenie procedury z przykładu 1 daje wskazane produkty:
MATERIAŁ WYJŚCIOWY kortyzon chloroprednison flumetazon fluprednisolon meprednison metyloprednisolon parametazon prednison triamcinolon izofluprednon
6a, 9a-difluoroprednisolon beclometason
9a-chloro-6a-fluoro-16a-metylo- prednisolon
9a-fluoro-6a-metyloprednisolon dichlorison
9a-chloro-16a-metyloprednisolon
PRODUKT kwas 17a-hydroksyandrost-4-eno-3,11 -dion-17P-karboksylowy kwas 6a-chloro-17a-hydroksyandrosta-1,4-dieno-3,11-dion-17β-karboksylowy kwas 6a, 9a-difluoro-1 ^,17a-dihydroksy-16a-metyloandrosta-1,4-dien-3 -on-1 ^-karboksylowy kwas 6a-fluoro-11 β, 17α-dihydroksyandrosta-1,4-dien-3 -on-17 β -karboksylowy kwas 17α-hydroksy-16β-metyloandrosta-l,4-dieno-3,l 1-dion-17β-karboksylowy kwas 11 β, 17a-dihydroksy-6a-metyloandrosta-1,4-dien-3-on-l 7{l-karboksylowy kwas 6a-fluoro-11 β, 17a-dihydroksy-16a-metyloandro-sta-1,4-dien-3-on-17a-karboksylowy kwas 17a-hydroksyandrosta-l,4-dieno-3,l 1^ΐοη-17β-karboksylowy kwas 9a-fluoro-11 β, 16α, 17a-trihydroksyandrosta-1,4-dien-3 -on-17β -karboksylowy kwas 9a-fluoro-11 β, 17a-dihydroksyandro sta-1,4-dien-3 -on-17 β -karboksylowy kwas 6a, 9a-difluoro-lip,17a-dihydroksyandrosta-l,4-dien-3-on-l 7β-karboksylowy kwas 9α-chloro-llβ,17α-dihydroksy-16β-metyloandrosta-1,4-dien-3-on-17 β-karboksylowy kwas 9a-chloro-6a-fluoro-11 β, 17a-dihydroksy-16a-metyloandrosta-1,4-dien-3-on-17β-karboksy]owy kwas 9a-fluoro-11 β, 17a-dihydroksy-6a-metyloandrostametyloandrosta-1,4-dien-3 -on-17 β -karboksylowy kwas 9α, 11 β-dichloro-17a-hydroksy-androsta-1,4-dien-3-on-17a-karboksylowy kwas 9a-chloro-11 β, 17a-dihydroksy-16a-metyloandrosta-1,4-dien-3 -on-17 β-karboksylowy
Przykład 4
Kwas l^,17a-dihydroksyandrosta-l,4-dien-3-on-^-karboksylowy 1 (3,12 g, 9,0 mmol) rozpuszcza się w roztworze wodorowęglanu sodowego (7,56 g, 90 mmol) w wodzie (100 ml.). Dodaje się chlorek metylenu (100 ml), a następnie wodorosiarczan tetrabutyloamoniowy (1,0 g). Mieszaninę miesza się energicznie i w ciągu 5 minut dodaje kroplami chlorek dichloroacetylu (1,51 g, 17 mmol) w chlorku metylenu (10 ml). Mieszanie kontynuuje się przez w przybliżeniu 5 godzin, następnie fazę organiczną oddziela się i przemywa kolejno 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą, i nasyconym wodnym roztworem tiosiarczanu sodu. Roztwór organiczny suszy się nad śiarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały surowy produkt stały oczyszcza się metodą chromatografii, eluując metanolem:chlorkiem metylenu 1:100 objętościowo.
'H-NMR (DMSO-dó) δ (ppm): 1,00 (s, 18-CH3), 1,42 (s, 19-CH3); 4,30 (m, 11-CH); 5,93 (s, 4-CH); 6,24 (m, 2-CH); 6,87 (s, COCHCĘ); 7,30 (m, 1-CH=C).
186 637
Widmo masowe FAB: 457 (M+).
Analiza elementarna:
obliczono dla C22H26O6Cl2: C, 57,77; H, 5,69; <, 15,54.
stwierdzono: C, 56,58; H, 5,83; Ck 15,14.
Produkt, kwas 17a-dichloroacetoksy-11p-hydroksyandrosta-1,4-dien-3-on-17p-karboksylowy 4, ma wzór strukturalny:
OH l
Przykład 5
Zastąpienie równoważnej ilości kwasu 9a-fluoro-11P ,17a-dihydroksy-16a-metyloandrosta-1,4-dien-3-on-17p-karboksylowego kwasem 11β, 17a-dihydroksyandrosta-1,4-dien3-on-17a-karboksylowym użytym w przykładzie 4 i zasadnicze powtórzenie przedstawionej tam procedury daje kwas 17a-dichloroacetoksy-9a,-fluoro-11p-hydroksy-16a-metyloandrosta1,4-dien-3-on-17e-karboksylowy 5, który ma wzór strukturalny
OH
I
Oczyszczanie surowego produktu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym metanolem:chlorkiem metylenu 10:100 dało 5 z wydajnością 90%. MS: 490,7 ([M+H]), 510,7 ([M+Na]).
Przykład 6
Postępując zgodnie z procedurą ogólną z przykładu 4 i zastępując w niej odpowiednie odczynniki otrzymuje się następujące nowe związki pośrednie według niniejszego wynalazku:
OH
H,C
186 637
| Numer związku | R3 | R4 | R3 | Z | A |
| 6-1 | H | H | H | Ή | 4 |
| 6-2 | H | F | H | ^r/°H | 4 |
| 6-3 | P-CH3 | F | H | 1,4 | |
| 6-4 | α-CHj | F | F | °H | 1,4 |
Powyższe związki 6-1 do 6-4 można nazwać jak następuje:
6-1: kwas 17a-dichloroacetoksy-l 1 P-hydroksyannrost-4-en-3-on- 17β-karboksylowy
6-2: kwaa 17α-^richlsooncetoS.sa-9α-fluoro-11β-hydroksy;n-drost-4-en-3-on-17β-karboksylowy
6-3: kwas 17α-dichloroacntoksy-9α-fluoro-11 β -hydroksy-16e-metyloandrosta-1,4dien-3-on-17 β-karboksylowy
6-4: kwas 17α-dichloroacetoksy-6α,9α-difluoro-11β-hadroksy-16β-mntylonndrosta-1,4-rien-3-on-17 P-karboksylowy
Przykład 7
Postępując zgodnie z procedurą ogólną z przykładu 4 i zastępując w niej odpowiednie odczynniki otrzymuje się następujące nowe związki pośrednie według niniejszego wynalazku:
| Numer związku | R3 | R4 | r5 | Z | A |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 7-1 | H | H | H | 22 c = o | 4 |
| 7-2 | H | H | F | 1,4 | |
| 7-3 | β-CHj | H | H | 2>c = o | 1,4 |
| 7-4 | α-CHj | H | F | ^OH | 1,4 |
186 637
c.d. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 7-5 | H | H | H | >C = O | 1,4 |
| 7,6 | a-OCOCHCk | F | H | OH '•H | 1,4 |
| 7-7 | H | H | Cl | > C = O | 1,4 |
| 7-8 | H | H | CH3 | \ /0H | 1,4 |
| 7-9 | H | F | H | ^r/°H X H | 1,4 |
| 7-10 | H | F | F | ><0H | 1,4 |
| 7-11 | e-CH3 | Cl | H | ^r/°H / -Η | 1,4 |
| 7-12 | a-CH3 | Cl | F | ><0H 'Ή | 1,4 |
| 7-13 | H | F | CH3 | . OH 'ή | 1,4 |
| 7-14 | H | Cl | H | \ /.Cl ^H | 1,4 |
| 7-15 | a-CH3 | Cl | H | >/0H / C^H | 1,4 |
Związki 77-1 do 7-15 można nazwać jak następuje:
7-1: kwas 17ct-dichl7roacetoksyandrost-4-eno-3,11 -dion-17P-karboksylowy
7-2: kwas 17(r-dichloroacetoksy-6α-fluoiΌ-llβ-hydIΌksy-4-dIΌSta-1,4-dien-3-on-17β-karboksylowy
7-3: kwas 1 77r-lachtoroace-oksy-l 6β-metylo4ndrosta-l ,<4~die—o-3,11 -dion-177β-k^4rbo-ksylkwy
7-4: kwas 1 77t-dich loroace-oksy-6cr-fuoro -11 β4ιγ&^γ-16α.-metylyandΓosta-1,4-died-3-on-17βlkarboks ylowy
7-5: kwas 17α-d-chlotokcr-oktyyny4daΐa-l,α-dieno-a,- l-d1oa--aβ-kβryaksolowy
7-6: kwas 1 1α, 17α-bis(dichloroacetoksy)-9αlfluoro-ll β-hydroksyćα-drosta-1 ,4-dienln-on-77βlk4rboksylowy
7-7: kwas 6cαchlolΌ-177I-dichtcrΌO4etokyyarldrorta--,4ldiend-3,l 1 -dion-^P-kaboksylowy
7-8: kwas 1 77αdichtoroacetoksy-l 1 β-hydroksy-6α-metyloandrosta-l,4-dien-3-on- 17β-karboksylowy
7-9: kwas 1 777α-dchtoiΌace-oksy-9<α-Πuoro-ll β-hydroksyaI-drorta-l ,4-dien-3-ol--17 β -karboksylowy
7-10: kwas 1 77^-l^ic^lall^l^c^-^c^ί^-t^l^^s^^1^(^,‘9<r^<^i:^fl^<y^t5-:^ 1^^^^^<^:rcO^^S^^Iddl^ry^tt^-l
-on-17 β-karboksylowy
186 637
7-11: kwas 9α-chloeo-17α-dichloeoacetoksy-11β -hydeoksy-16β-metyloandeosta-1,4-dien-3-on-17 β-karboksylowy
7-12: kwas 9a-chlorr-- 7a-dichloroacetoksy-6a-fluoro--1 β-hhdrrksy- 16a-metyloandrosta- 1,4-dien-3-on- 17β-kaebokselowe
7-13: kwas 17a-dichloroacetoksy-9a-fluoro-11 β -hydroksy-6a-metyloandrosta-1,4-dien-3 -on- 17β -karboksylowy
7-14: Ikwća 9ίX,liβ-dicłhlo-o-17fx-dichloroaaeyt>kkyandrooSa-li4-diem3-oml 7P-kiaboksylowy
7-15: kwas 9a-chloro-17a-dichloeoacetokse-11 β -hydroksy-1 óa-metyloandrosta-1,4dien-3 -on-17β-karbokselowe
Przykład 8
Kwas 17α-dichloroacytokse-11β -hyrroksyanrrosta-1,4-rien-3-on-17β-karboksylowy 4 (0,23 g, 0,5 mmol) rozpuszcza się w roztworze wodorowęglanu soda (0,2 g, 2,34 mmol) w wodzie (50 ml). Dodaje się chlorek metylenu (50 ml), a następnie wodorosiarczan tetrabutyloamoniowy (0,2 g). Mieszaninę miesza się energicznie dodając kroplami jodek metylu (0,16 g, 1,12 mmol) w chlorku metylenu (1 ml) dodaje kroplami w ciągu 5 minut. Mieszanie kontynuuje się przez w przybliżeniu 5 godzin, następnie fazę organiczną oddziela się i przemywa kolejno 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu wodą i nasyconym wodnym roztworem tiosiarczanu sodowego. Roztwór organiczny suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały surowy produkt stały oczyszcza się metodą chromatografii, eluując metanolem: chlorkiem metylenu 1:200 objętościowo. Produkt otrzymuje się z wydajnością 85% (0,2 g). Dalsze oczyszczanie metodą rekrystalizacji z mieszaniny n-heksanu i eteru dietelowego daje 17α-dichloroacetokse-11β-h.ydroksyanrrosta-i,4-dien-3~on-17βkarboksylan metylu 8, topiący się w temperaturze 115-117°C i mający wzór strukturalny:
OCH I 3
‘H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1,02 (s, 18-CH3); 1,40 (s, 19-CH3); 3,75 (s, COOCH3); 4,51 (m, 11-CH); 5,93 (s, 4-CH); 6,24 (m, 2-CH); 6,85 (s, COCHCb); 7,30 (m, 1-CHcC).
Widmo masowe FAB: 471 (M+).
Analiza elementarna:
obliczono dla C22H28O6CI2: C , 58,60; H .5,94 j Cl, 11,07.
stwierdzono: C, 58,64; Η.645 j Cll 14,73.
Przykład 9
Powtarzając procedurę ogólną z przykładu 8, ale stosując równoważną ilość jodku etylu zamiast stosowanego tam jodku metylu, otrzymuje się 17a.-dichloeoacytokse-1lβ -hedeokseandrosta-1,4-dien-3-on-17a-karboksylan etylu 9, topiący się w temperaturze 208-210°C i mający wzór strukturalny
OCHCH I 2 3
C=O
illOCOCHCl.
186 637 *H NMR (CDC13) δ (ppm): 1,05 (s, I8-CH3); 1,27 (t, CH2CH3); 1,37 (s, 19-CH3); 4,25 (s, COOCH2); 4,51 (m, 11-CH); 5,93 (s, 10 4-CH); 6,24 (m, 2-CH); 6,87 (s, COCHC12); 7,30 (m, 1-CH=C).
Widmo masowe FAB: 485 (M+).
Analiza elementarna:
obliczono dla C24H30O6CI2: C, 59,38; H, 6,19; Cl, 14,64.
stwierdzono: C, 59,48; H, 6,26; Cl, 14,72.
Przykład 10
Powtarzając procedurę ogólną z przykładu 8, ale stosując równoważną ilość jodku izopropylu zamiast stosowanego tam jodku metylu, otrzymuje się 17a-dichloroacetoksy-117hydroksyandrosta-l,4-dien-3-on-177-karboksylan izopropylu 10, topiący się w temperaturze 222-223°C i mający wzór strukturalny:
OCH(CH3) 2
‘H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,01 (s, I8-CH3); 1,22 (d, CH(CH3)2); 1,39 (s, 19-CH3); 4,25 (s, COOCH); 4,51 (m, 11-CH); 5,93 (s, 4-CH); 6,24 (m, 2-CH); 6,86 (s, COCHC12); 7,32 (m, 1-CH=C).
Widmo masowe FAB: 499 (M+).
Analiza elementarna:
obliczono dla C25H32O6CI2: C, 60,12; H,6,41; Cl, 14,23.
stwierdzono: C, 59,99; H, 6,49; Cl, 14,31.
Przykład 11
Powtarzając procedurę ogólną z przykładu 8, ale stosując równoważną ilość jodku chlorometylu zamiast stosowanego tam jodku metylu, otrzymuje się 17a-dichloroacetoksy-l 1β-hydroksyandrosta-l,4-dien-3-on-17p-karboksylan chlorometylu 11, topiący się w temperaturze 122-123°C i mający wzór strukturalny:
OCH,Cl I 2
‘H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 0,98 (s, I8-CH3); 1,36 (s, 19-CH3); 4,45 (m, 11-CH); 5,76 (Abq, CH2C1); 5,95 (s, 4-CH); 6,24 (m, 2-CH); 6,89 (s, COCHC12); 7,28 (m, 1-CH=C).
Widmo masowe FAB: 505 (M+).
Analiza elementarna:
obliczono dla C23H27O6CI3: C, 54,65; H, 5,35; Cl, 21,09.
Stwierdzono: C, 54,61; H, 5,41; Cl, 20,94.
Ten sam produkt korzystniej wytwarza się w następujący sposób opisany poniżej: 17a-Dichloroacetoksy-117-hydroksyandrosta-l,4-dien-3-on-177-karboksylan 4 (0,024 mol) rozpuszcza się w wodzie (100 ml) zawierającej wodorowęglan sodowy (9,90 g). Dodaje się chlo186 637 rek metylenu (80 ml), a następnie wodorosiarczan tetrabutykonnoinowy (0,47 g, 1,18 mmol). Energicznie mieszając dodaje się kroplami chlorosiarezan chlorometylu (4,75 g, 0,029 mol) w chlorku metylenu (20 ml) w ciągu 30 minut. Po 2 godzinach mieszania fazę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy 17a-dichloro-aceioksy-11e-hydrok.syandrosta-1,4-dien-3-on-17e-karboksylan chlorometylu 11. Po oczyszczeniu metodą chromatografii i rekrystalizacji jak opisano w przykładzie 8, produkt topi się w temperaturze 122-123°C.
Przykład 12
Powtarzając procedurę ogólną z przykład 8, ale stosując równoważną ilość kwasu 17a-dichloroacetoksy-9a-fluoro-11 β -hydroksy-16a-metyloandrosta-1,4-dien-3 -on-17e-karboksylowego 5 zamiast stosowanego tam kwasu 17a-dichloroacetoksy-1łe-hydroksyandrosta-1,4-dien-3-on-17e-karboksylowego 2, otrzymu je się 17a-dichloroacetoksy-9a-fluoro-11e -hydroksy-16a-metyloaLndrosta-1,4-dien-3-on-17e-karboksylan metylu 12, mający wzór strukturalny:
och3
i charakteryzujący się temperaturą topnienia 248-251°C,
Przykład 13
Postępując zgodnie z procedurą ogólną z przykładu 8, i podstawiając w niej odpowiednie odczynniki otrzymuje się następujące związki:
| Numer związku | R1 | R3 | R4 | R5 | Z | A |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 13-1 | C2Hs | α-CH 3 | F | H | χ OH / ''Ή | 1,4 |
| 13-2 | izo-C 3H7 | α-CH 3 | F | H | OH 'H | 1,4 |
i86 637
c.d. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| i3-3 | CH2Cl | a-CH3 | F | H | X z°n -C-H | i,4 |
| i3-4 | CH3 | H | H | H | ''H | 4 |
| i3-5 | C2H5 | H | H | H | χ DH | 4 |
| i3-6 | izo-Cj^ | H | H | H | χ on | 4 |
| i3-7 | CH2Cl | H | H | H | xcx°H X 'Ή | 4 |
| i3-8 | CH3 | H | F | H | xr/°H X ''Ή | 4 |
| i3-9 | C2H5 | H | F | H | °H Ή | 4 |
| i3-i0 | izo-C3H7 | H | F | H | χ OK X 'Ή | 4 |
| i3-ii | CH2Cl | H | F | H | χ on ' '''H | 4 |
| i3-i2 | CH3 | P-CH3 | F | H | XOH X 'Ή | i,4 |
| i3-i3 | C2H5 | β-ΟΗ3 | F | H | x on ' 'Ή | i,4 |
| i3-i4 | izo-C3H7 | β-ΟΗ3 | F | H | XCZH / 'Ή | i,4 |
| i3-i5 | CH2Cl | P-ch3 | F | H | VH x '-H | i,4 |
| i3-i6 | CH3 | a-CH3 | F | F | XCZ°H / ''H | i,4 |
| i3-i7 | C2H5 | a-CH3 | F | F | >r0H x 'Ή | i,4 |
| i3-i8 | izo-C3H7 | a-CH3 | F | F | XH x ''H | i,4 |
| i3-i9 | CH2Cl | α-CH, | F | F | on X ''Ή | i,4 |
186 637
c.d. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 13-20 | ch3 | H | H | H | ©C = O | 4 |
| 13-21 | c2h5 | H | H | H | >C = O | 4 |
| 13-22 | izo-C 3H 7 | H | H | H | >C = O | 4 |
| 13-23 | CH2C1 | H | H | H | >C = O | 4 |
| 13-24 | CH3 | H | H | F | χ /OH Ή | 1,4 |
| 13-25 | C2H5 | H | H | F | on | 1,4 |
| 13-26 | izo-C 3 H 7 | H | H | F | on - 'ή | 1,4 |
| 13-27 | CH2Cl | H | H | F | X >’H -C-H | 1,4 |
| 13-28 | CH3 | P-CH3 | H | F | ^C/OH /C''H | 1.4 |
| 13-29 | C2H5 | P-CH3 | H | H | >C = O | 1.4 |
| 13-30 | izo-C 3 H 7 | P-CH3 | H | H | ^C = O | 1,4 |
| 13-31 | CH2Cl | β-C^ | H | H | ^C = O | 1,4 |
| 13-32 | ch3 | a-CH3 | H | F | /ΟΠ X K*'H | 1,4 |
| 13-33 | C2H5 | a-CH3 | H | F | x /OH c; x ''H | 1,4 |
| 13-34 | izo-C3H7 | a-CH3 | H | F | x /OH x 'Ή | 1,4 |
| 13-35 | CH2Cl | a-CH3 | H | F | X z°H | 1,4 |
| 13-36 | CH3 | H | H | H | >C = O | 1,4 |
| 13-37 | C2H5 | H | H | H | >c = o | 1,4 |
| 13-38 | izo-C3H7 | H | H | H | >3 = 0 | 1,4 |
| 13-39 | CH2Cl | H | H | H | >c = o | 1,4 |
| 13-40 | CH3 | a-OCOCHCb | F | H | >/°H | 1,4 |
| 13-41 | C2H5 | a-OCOCHCl2 | F | H | OH X / /Cx Ή | 1,4 |
186 637
c.d. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 13-42 | izo-C3H7 | a-OCOCHCl2 | F | H | \ /OH zC' Z 'Ή | 1,4 |
| 13-43 | CH2Cl | a-OCOCHCl2 | F | H | \ „OH Cv z 'Ή | 1,4 |
| 13-44 | CH3 | H | H | Cl | j>C = O | 1,4 |
| 13-45 | C2H5 | H | H | Cl | ^C = O | 1,4 |
| 13-46 | izo-C3H7 | H | H | Cl | >c = o | 1,4 |
| 13-47 | CH2Cl | H | H | Cl | /C = O | 1,4 |
| 13-48 | CH3 | H | H | CH3 | x /OH cf z 'Ή | 1,4 |
| 13-49 | CH5 | H | H | CH3 | x /OH cf z Ή | 1,4 |
| 13-50 | izo-C3H7 | H | H | CH3 | X /OH cf z 'Ή | 1,4 |
| 13-51 | CH2Cl | H | H | CH3 | X OH C< ' Ή | 1,4 |
| 13-52 | CH3 | H | F | H | X /OH c; x 'ή | 1,4 |
| 13-53 | C2R | H | F | H | X OH c/ ' 'Ή | 1,4 |
| 13-54 | izo-C3H7 | H | F | H | x OH cf / X'H | 1,4 |
| 13-55 | CH2Cl | H | F | H | \ /OH c; / 'Ή | 1,4 |
| 13-56 | CH3 | H | F | F | \ OH Cf z '« | 1,4 |
| 13-57 | c2h5 | H | F | F | X OH cf x Ή | 1,4 |
| 13-58 | izo-C3H7 | H | F | F | x /OH cf z 'Ή | 1,4 |
| 13-59 | CH2Cl | H | F | F | x /OH cv ‘«H | 1,4 |
| 13-60 | CH3 | P-CH3 | Cl | H | x /OH Cx z 'Ή | 1,4 |
186 637
c.d. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 13-61 | C2H5 | P-CH3 | Cl | H | /OH /< Ή | 1,4 |
| 13-62 | izo-C3H7 | e-CH3 | Cl | H | \ /OH | 1.4 |
| 13-63 | CH2Cl | P-ch3 | Cl | H | W-0 x **H | 1,4 |
| 13-64 | CH3 | a-CH3 | Cl | F | x 0H 'Ή | 1,4 |
| 13-65 | C2H5 | a-CH3 | Cl | F | X χθΗ | 1,4 |
| 13-66 | izo-C3H7 | a-CH3 | Cl | F | >/OH x ''Ή | 1,4 |
| 13-67 | CH2Cl | a-CH3 | Cl | F | >/°H y 'Ή | 1,4 |
| 13-68 | CH3 | H | F | CH3 | X/OH - ''.H | 1,4 |
| 13-69 | C2H5 | H | F | CH3 | \„xOH / 'Ή | 1,4 |
| 13-70 | izo-C3H7 | H | F | ch3 | V/OH | 1,4 |
| 13-71 | CH2Cl | H | F | CH3 | >/°H x ''Ή | 1,4 |
| 13-72 | CH3 | H | Cl | H | XCI | 1,4 |
| 13-73 | C2H5 | H | Cl | H | X /Cl C7 Ή | 1,4 |
| 13-74 | izo-C3H7 | H | Cl | H | x /Cl ' 'Ή | 1,4 |
| 13-75 | CH2Cl | H | Cl | H | X Cl 'Ή | 1,4 |
| 13-76 | ch3 | a-CH3 | Cl | H | x OH Cx 'Ή | 1,4 |
| 13-77 | C2H5 | a-CH3 | Cl | H | X°H X 'Ή | 1,4 |
186 637
c.d. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 13-78 | izo-C3H7 | a-CH3 | Cl | H | X x°H | 1,4 |
| 13-79 | CH2Cl | a-CH3 | Cl | H | x /OH 7 Ή | 1,4 |
| 13-80 | n-C3H7 | H | H | H | x /OH z KH | 1,4 |
| 13-81 | n-C4Hq | H | H | H | x /OH c; z 'Ή | 1,4 |
| 13-82 | n-C3H7 | H | F | H | x OH Cz ' 'Ή | 1,4 |
| 13-83 | n-C4Hę | H | F | H | x /OH c; z ''H | 1,4 |
| 13-84 | n-C3H7 | H | F | F | x /OH c; ' 'ή | 1,4 |
| 13-85 | n-C^Hę | H | F | F | ' 'Ή | 1,4 |
| 13-86 | n-C3H7 | H | H | F | X°H z 'Ή | 1,4 |
| 13-87 | n-C^4^9 | H | H | F | V0H z 'Ή | 1,4 |
| 13-88 | n-C3H7 | a-OCOCHCl2 | F | H | X /OH Cs z ''H | 1,4 |
| 13-89 | n-C4H9 | a-OCOCHCl2 | F | H | X /OH z 'Ή | 1,4 |
| 13-90 | n-C3H7 | H | Cl | H | x /01 X z 'Ή | 1,4 |
| 13-91 | n-C„H9 | H | Cl | H | x /01 z Ή | 1,4 |
| 13-92 | n-C3H7 | H | F | CH3 | x OH C( z 'Ή | 1,4 |
| 13-93 | n-C4H9 | H | F | CH3 | OH | 1,4 |
186 637
Powyższe związki można nazwać jak następuje:
13-1: 17α-dichlosoaceSoksy-9cffluoso-11 β-hydroksy- 16α-metySnendsosaa-1 /-diien-3-on-17β-knoboksylnn etylu
13-2: 17α-dichlosoaceSoksy-9cfΠuoso-11 β-hydroksy-16α-metylnendsosaa-1 ,4-dńen-3-on-17e-karboksylan izopropylu
13-3: 17α-dichloroaceSoksy-9cfl^uoro-11 β-hyrOoksy-1óa-metyloirndrosaa-1 ,4-dien-3-oe-17β-knrboksylnn chlorometylu
13-4: 7m-dichloroacntoksa-11β-hyrroksyandrostt4-en-3-on-17β-knoboksylan metylu
13-5: 17cl-dichSoroaceSoksy-1lβ-hydroksyancloost-4-en-3-on-17β-karboksyl^m eydu
13-6: 17α-rϊehlors:>acetoksy- 11β-hydroSsyćmdosst-4-nI--3-s'>n- 17e--karboksylćm izopropyl
13-7: 17α-dichlorsacntsksy-11 β-hyrroksynndrostt4-en-3-on-17f3 -karboksylan chlorometylu
13-8: 17α-richloosncntoksy-9α-flusro-11 e-hydr<^^syandi^(^:^'^-^-4-e:^-3-on-17e-karboksylan metylu
13-9: 17αdiichSosoaceSoksy-9α-fluoro-11 β-Ηνΰ roSsaaedoost-4-en-3 on-17 β-klrrboksylan etylu
13-10: 17a-richls)ron;etoksy-9α-ίluoos-11 βlhadlΌksy;nκlrost-4-en-3-oe47β-knrboksylne izopropylu
13-11: 17α-dichloroncntoksy-9α-fluoro-11β-hyrroksy^an:dΌstt4-en-3-on-17β-SnoboSs3ylεn chlorometylu
13-12: 17α-richloooacetoSsa-9α-ίluoro-11 β -harroSsa-16β-metalonedoosta-1,4-dinn-3-on-17e-karboksylan metylu
13-13: 17α-ricbloooacetoSsa-9α-fluoro-11 β -hyrroksy-16β-metylonerrosta-1,4-dien-3-on-17β-karboksylnn etylu
13-14: 17α-dichloroncetoksy-9αf lluoro-11 β-hadroksy-16β-metyloletdrostn-1,4-dien-3-on-17β-knoboksylan izopropylu
13-15: 17α-richlorsncntoksy-9α-fluors-11β-hadroksy-16β-mntylonnrrsstn-1,4-rinn-3-on-17β-karboksylae chlorometylu
13-16: 17α-richloroacntoksy-6α,9α-difluoro-11 β -hydroksy-16β-mntylonndrosta-1,4-dinn-3-on-17β-karboksylan metylu
13-17: 17c--dichSoroacetoksy-6α,9α-difluolΌ-11 β-hydroksy-16cί-metySoćnrdrosta-1,4-rine-3-on-17β-karboksylan etylu
13-18: 17α-richloroacntoksy-6α,9α-difluoro-11 β-hydroksy-16β-metyloanrrosta-1,4^^-3-00-^ -karboksylan izopropylu
13-19: 17α-dichloroncetoksy-6α,9α-difluorol 11 β -hydroksy-16α-metylolmdrosta-1,4-Πϋ-^-οη-17β-knoboksylnn chlorometylu
13-20: 17ct-richloroacetoksyaedrost-4-nno-3,11lrion-17β-kaoboksylan metylu 13-21: 17α-richls)roncntssksyandrost-4-nns-3,11-dioe-17β-kaobcsSsylnn etylu 13-22: 17α-richloroacetoksynndrost-4-nns-3,11-dion-17β-kaoboksylan izopropylu
13-23: 17α-dichloroncntoksyaedrostl4-nno-3,11-dion-17β-kloboksylan chlorometylu 13 -24: 17a-dicHoroacetoksy-6a-fluoro-11 β -hyrrsksynndrosta-1,4-dien-3 -on-17β-klobsksylan metylu
13-25: 17α-rίchkmsacntoksy-6ttfΊussrOl11 β-harIΌSsynndrostn-1,4-dien-3-on-17β-Saoboksylan etylu
13-26: 17c^-richlc^IΌacetoSsa?-6α-lluoro-11 β lhyrroksynndrosta- 1,4-dien-3-on-17 βkarboksylan izopropylu
13-27: 17α-dichlor·oacetoksy-6α-flusro-11 β-hydosksyandrosta-1,4-di en-3 -on-17 β -karboksylan chlorometylu
13-28: 17α-dichloroacntoksy-16β-metyloamdrostn-1^-dieno^,11 -dion- 17β--aorbs'>kay I-i metylu
13-29: 17α-richloroacetoksy-16β-mntalsanroosta- M-dieno^, 11 -dioe-17 β-karboksylan etylu
186 637
13-30: 17αldichkrrkαcetoysyl16β-metyłoί-darostα-1,4laiedo-3,11laioa-17β-yαrboksylαn izopropylu
13-31: 17a-dichlyry4cetoysy-16β-metyloaadrosta-1,4-diedo-n .11 -ϋ—- ^β-!;: αrboysylan chlorometylu
13-32: 17αldichloryαcetoksyl6αlfluoro-71 β-hydroksy-16almetylkaddrosta- 1,4-^-ln-yd-77βlk4rboksylad metylu
13-33: 17α-dictdoroacetyksy-6α-fluoryl 11 β lhydroksy-16a.-me-yloandr-}sta-1 ,4-di—ln-yd-77βlkarboksylan etylu
13-34: 17αldichlyroαcetoysyl6αlfłuyro-11 β 16almelyΊo4narosta-1,4^—-3 ---17 β -Ι-τΕ^-Ι— izopropylu
13-35: 17α-dichloryacetoksy-6α-fluyryl 11 β3-hyaryksy- 16-1^6-40-dresta- 1,4-dienln-yd-77β-y4rbyksylan chlorymetylu
13-36: 17α-dichloroacetoksy4aairostal1,4-aiedOl3,71-diod-17β-karboysylad metylu
13-37: 17αlaichlorc>4cetkysyαdarostal1,4laiedo-3,11-dioa-17β-yllrboysylad etylu
13-38: 77αldicbloroacetkksy4aarosta-7,4-aiedo-3,17ldion-17β-k4rboysyl4a izopropylu
13-39: 17αldichloryacetyksyαd.arosta-1,4laieno-n,11laiod-17βlkarboysylαn chlorometylu
13-40: ^a^a-bis (dichłkroacetoysy)-9a-fluoro-11β-hydroksyandrosta-7,4lai—-3-—-17β-kαrboysylad metylu
13-41: 16a, 77a-bis(dichloroacetoksy)-9a-fluoro-11 β lhydryysyandrysta- 1,4laied-3—-17 β -kαrbkksyl4d etylu
13-42: 16a, 17 a.-bisadichlor-)acetoksy)l9a.-fluoro- 11βlhyarkysy4adri-sta-1,4-dien-3 -on-77βlkarboksylad izopropylu
-43: 16a, 17a-bis(dichlorΌ4cetoysy)l9r--l'luoryl 7 7βlhydroksy4ndrosta- 1,4ldien-3lOa-17βlkarbyksyl4d chlkrymetylu
-44: 6alchloro-17 4-aichloroacetyysyaddrosta-1,4^--3,11 17β-y4rbyysyl4d metylu
13-45: óa-chloro-17alaichloryacetoysyaddrost4-1,4^--3,11 -di—- 17β-karbi-ksyl4a etylu
13-46: óαlchk-ro-17a-dichlkryacetoysyadarosta-7,4-aieny-n, 11 laion-17β-yarbkysyl4d izopropylu
13-47: óαlchlyro-17a-dichlkryacetoksyandrost4-1,4-dieno-3,71 -dion-17β-karby ksylan chlyrometylu
13-48: 17aldichlyryacetyksylΠβ-hyaroksy-6almetylo4aarosta-7,4-died-3-od-17β-y4rbOl ksylan metylu
13-49: 17αldichloroacetyysyl 11 β -hyaroksy-óα-metyloαadrosta-1,4-dien-n-od-17β-k4rboksylan etylu
13-50: 17a.laichloro4cetyksy-11 β-hydroksy-6α-metylo4aarosta-7,4-dien-3-on-17β -karboksylan izopropylu
13-51: 17α-dichloroαcetyksyl17β-hydoksyl6α-metyly4aarosta-7,4ldien-3-on-17βly4rboksylan chlorymetylu
13-52: 17α-aichlyroacetkksy-9α-fluorOl 11 β -hydoksy4daryst4l 1,4-dien-3-od-17β-k4rbyysylad metylu
13-53: 17αlaichloro4cetkysy-9α^lfluorOl11β -hydroksyandrost4l1,4-aien-3-od-17βlyarbrksylan etylu
13-54: 17aldichloroacetyysy-9a-fluorOl 11 β -hydroysyadarosta-1,4-ώ—-3-—-17βlyarbyksyl4d izopropylu
13-55: 17a-dichloroacetoksy-9a-fluoro-11 β -hyaroksyandryst4l 1,4^--3---17β-karbkksylan chlyrometylu
13-56: 17a-dichlyryacetoksy-6a,9aldifluoro-11 βlhyaroksy4ddrost4-7,4-dien-3-on-17β-ka^^^isylan metylu
13-57: 17a-dichloryacetoysy-6a,9aldifluoro-71 β-hydryysyandrosta-1,4-died-3-on-17β-karboksylan etylu
13-58: 17α-dichlorkacetkksyl6α,9α-diflukro-71β -hydroysyandrostal 1,4-dien-3-on- 17βlyαrboysyl4n izopropylu
186 637
13-59: 17α-dichloroacetoksy-6α,9α-difluoro-11β-hydroksyandrosaa-1,4-dien-3-on-17 β-karboksylan chlorometylu
13-60: 9a-chloro-17a-dichloroacetoksy-11 β 16β-meayloandrosta- 1,4-dien-3-on-17β-karboksylan metylu
13-61: 9a-chloro-17a-dichkoroacetoksy-11 β -^^^<^^<oksy-16β-metyIoaNdrosaa- 1,4-dien-3-on-17β-karboksylan etylu
-62: 9a-chloro-17 a-dichloroacetoksy-11 β ihydroksy-16a-metyloandrosta- 1,4-dien-3-on-17β-karboksylan izopropylu
13-63: 9a-chloro-17a-dichloroacetoksy-11 β ihydroksy-16α-metylooandrosaa- 1,4-dien-3-oN-17β-karboksylan chlorometylu
13-64: 9a-chloro-17a-dkhloroacetoksy-6a-fluoro-11 β-hydroksy-16α-meayloandroslta-1,4-dien-3-on- 17β -karboksylan metylu
13-65: 9a-chloro-17a-dichloroacetoksy-6a-fluoro-11 β -hydroksy-16α-meaylssandrosta-1,4-dien- -3-soN-17β-karboksyIan etylu
13-66: 9a-chloro-17a-dichloroacetoksy-6a-fluoro-11 β-hydroksy-16α-metyloandlΌsta-1,4-dien- -3-ON-17β-karboksylan izopropylu
13-67: 9a-chloro-17a-dichloroacetoksy-6a-fluoro-11β -hydroksy-16α-meayloandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-karboksylan chlorometylu
13-68: 17a-dichloroacetoksy-9a-fluoro-11 β -hydroksy-6a-metyloandrosta-1,4-dien-3-on-17β-karboksylan metylu
13-69: 17a-dichloroacetoksy-9a-fluoro-11 β -hydroksy-6a-metyloandrosta-1,4-dien-3-on-17β-karboksylan etylu
13-70: 17a-dichloroacetoksy-9a-fluoro-11 β -hydroksy-6a-metyloandrosta-1,4-dien-3-ON-17β-karboksylan izopropylu
13-71: 17ot-dichSoroacetoksy-9αffluoro-11 β-hy’droksy-6a-metySoandro)sta-14^^dli<;n^^3 -on-17 β -karboksylan chlorometylu
13-72: 9oc, 11 β-dichloro-17a-dichloroacetoksyandrosta- 1.,4-dkN-3-oN-17β-karbc>ksylan metylu
13-73: 9α,1lβ-dkhkro-17α-dkhkraacetoktyandr0Sta-1,4-dkn-3-osn-17β-karboksylan etylu
13-74: 9a,11 β-ΠΛ^ο-17α-dichloroacetoksyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-karboksylan izopropylu
13-75: 9a, 11 β-dichloro-17a-dichloroacetoksyandrosta-1,4-dien-3 -on- 17β-karboksykN^ chlorometylu
13-76: 9a-chloro-17a-dichloroacetoksy-11 β -hydroksy-16a-metyloandrosta- 1,4-dien-3-on- 17β-karboksyIan metylu
13-77: 9a-chloro-17a-dichloroacetoksy-11 β ihydroksy-16a-metyloandrosta- 1,4-dien-3-on-17β-karboksylan etylu
13-78: 9a-chloro-17a-dichloroacetoksy-11 β -^^<^^<oksy-16a-metyloandrosta- 1,4-dien-3-oN-17β-karboksylan izopropylu
13-79: 9a-chloro-17a-dichloroacetoksy-11 β 16a-metyloandhOsta-1,4-dien-3-on-17β-karboksylan chlorometylu
13-80: 17a-dichloroacetoksy-11 β -hydraksyaNdrosta-1,4-dkn-3-oN-17β-karboksy]an . n-propylu
13-81: 17a-dichloroacetoksy-11 β -hydroksyaNdrosta- 1,4-dien-3 -on-17β-karboksylan n-butylu
-82: 17a-dichloroacetoksy-9a-fluoro-11 β -hydroksyandrosta-1,4-dien-3-oN-17 β-karboksylan n-propylu
13-83: 17a-dichlorooacetoksy-9a-fluoro- 11β -hydoksyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-karboksylan n-butylu
13-84: 17a-dichloroacetoksy-6a,9a-difluoro- 11β -hydroksyandrosta-1,4-dien-3 -on-17β-karboksylan n-propylu
13-85: 17a-dichloroacetoksy-6a,9a-difluoro- 11β -hydroksyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-karboksylan n-butylu
186 637 i3-86: 17a-dicHoroacetoksy-6affluoro- i1β-hynroSsyannrosta- i ,4-dien-3-o>n- i 7β-karboksylan n-propylu i3-87: i 7α-nic01oroαce'tdksy-6c<.-fludrΌ- iiβ-hynooksya.nnrosΐa- i ,4-nien-3-on- i 7β-Sarboksylan n-butylu i3-88: 16«, 17a-bis(dichloroacetoksy)-9affluoro-11 β-hynrdksyannrdsta-1,4-dien-3-on^e-karboksylan n-propylu
13-89: 16a. i 7a-bis(dichloroacetoksy)-9afnuoro-11 β -Oynooksyannr·dsta- i ,4-dien-3 -on-17β-Sτoboksylτn n-butylu
13-90: 9a,11 β-nichloro-17α-nichioroacetoSsyαnnrosta-1,4-nien-3-on- i 7β-kαrbdSyylan n-propylu
13-91: 9α, 1 i β-nichloro-17α-nichldrdαcetoksyannrostα-1,4-dien-3-on- i7β-kaoboSsyian n-butylu
13-92: 17c(.-nichloroacytoSsy-9c(.ffluoro-11 β -hynookyy-6α-metyloannoos1ta- i ,4-dien-3-on-i7β-Sarboksylτn n-propylu
13-93: 17 α-nichloooacetokse-9α-fluooo-11 β -hydroksy-6a-metyloandrosta-1,4-dien-3 -on-17β-kτoboksylan n-butylu
Przykład 14
Produkty z przykładu 4 i przykładu 5, odpowiednio związki 2 i 4, poddaje się reakcji, najpierw z nietylochloodfosforanym, a następnie z CHbSNa w chloroformie przez około 6 godzin. W pierwszym etapie otrzymano następujące związki pośrednie:
Cl l
C=O
O
| Numer związku | R3 | R4 | Δ |
| 14-1 | H | H | 1,4 |
| 14-2 | a-CH3 | F | 1,4 |
a w drugim etapie otrzymuje się następujące związki o wzorze (I):
Kiedy produkty z przykładu 6 i z przykładu 7 traktuje się zgodnie z powyższą procedurą dwuetapową, to otrzymuje się odpowiednie związki o wzorze:
186 637
SCH I 3
C=0
| Numer związku | Materiał wyjściowy | R-3 | R< | R5 | Z | A |
| 14-5 | 6-1 | H | H | H | x /OH ró,H | 4 |
| 14-6 | 6-2 | H | F | H | x /OH cf / 'Ή | 4 |
| 14-7 | 6-3 | β-CH^s | F | H | X /OH /Οχ Z Ή | 1,4 |
| 14-8 | 6-4 | a-CR | F | F | •>/OH / 'Ή | 1,4 |
| 14-9 | 7-1 | H | H | H | yc = o | 4 |
| 14-10 | 7-2 | H | H | F | X /OH c, z 'Ή | 1,4 |
| 14-11 | 7-3 | β-CR | H | H | ^C = O | 1,4 |
| 14-12 | 7-4 | a-CR | H | F | °H Z X'H | 1,4 |
| 14-13 | 7-5 | H | H | H | >C = O | 1,4 |
| 14-14 | 7-6 | u-COCHCk | F | H | x /OH cf z 'Ή | 1,4 |
| 14-15 | 7-7 | H | H | Cl | ^C = O | 1,4 |
| 14-16 | 7-8 | H | H | CR | >/°H | 1,4 |
| 14-17 | 7-9 | H | F | H | x /OH | 1.4 |
| 14-18 | 7-10 | H | F | F | - z°H | 1,4 |
| 14-19 | 7-11 | β-CR | Cl | H | z 'Ή | 1,4 |
186 637
c.d. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 14-20 | 7-12 | 0-CH3 | Cl | F | OH C H | 1,4 |
| 14-21 | 7-13 | H | F | ch3 | OH C H | 1,4 |
| 14-22 | 7-14 | H | Cl | H | OH C H | 1.4 |
| 14-23 | 7-15 | a-CH3 | Cl | H | OH C H | 1.4 |
Przykład 15
Na kwas 17a-dichloroacetoksy-11 β-hydroksyandrosΐa-1,4-diyn-3-on-17β-karboksylowe 4 (7,00 mmol) działa się 7,00 ml IM metanolowego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie dodaje się 500 ml eteru etylowego dla wywołania wytrącania. Osad oddziela się metodą sączenia i suszy w eksykatorze pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc otrzymując pożądaną sól, tj. 17α-dichloroacytoksy-11β -hedroksyandrosta-1,4-diyn-3-on-17β-karboksylan sodowy. Sól rozpuszcza się w 40 ml heksamylelofosforamidu i powoli dodaje się 1 równoważnik siarczku chlorometylowo-mytylowego. Gwałtownie tworzy się osad chlorku sodu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez w przybliżeniu 1 godzinę, następnie rozcieńcza się octanem etylu do objętości całkowitej równej 200 ml i przemywa kolejno 3% wodorowęglanem sodu i wodą. Warstwę organiczną oddziela się, suszy siarczanem magnezu, i sączy. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, a olej poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluenty octan etylu, chloroform i kwas octowy. Produkt po chromatografii krystalizuje się z mieszaniny eteru etylowego i heksanu otrzymując 17a-dichloroacetoksy-11e-hydroksyandrosta-1,4-dien-3-on-17e-karboksylan metylotiometylu, który charakteryzuje się wzorem strukturalnym
OCH, SCH I 2 3
Do roztworu 17a-dichloroacetoksy-11f3-hedrokseand[ΌS1ta-1,4-dien-3-on-17β-karboksylanu mytylotiometylu (1 mmol) w 2 ml dichlorometanu dodaje się kwas m-chloronadhenzoesowy (2 mmol nadkwasu). Następuje reakcja egzotermiczna, która szybko ustaje. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Powstały osad usuwa się metodą sączenia, a przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 17α-dichloroacetokse-11β -hydrokseandrosΐa-1,4-dien-3-on-17β-karbokselan metelosufonelometelu mający wzór strukturalny
186 637 och2so2ch3
Powtórzenie procedury opisanej w poprzednim akapicie, lecz przy użyciu tylko 1 mmol kwasu m-chloronadbenzoesowego, daje 17a-dichloroacetoksy-11e -hydroksyandrosta-1,4-dien-3-on- 17e-karboksylan metylosulfmylometylu.
Przykład 16
Powtórzenie procedury z pierwszego akapitu przykładu 15, lecz przy podstawieniu równoważnej ilości jednego z materiałów wyjściowych wymienionych poniżej zamiast tam stosowanego kwasu 17a-dichloroacetoksy-1 łe-hydroksyandrosta-1,4-dien-3-on-17e-karboksylowego, daje wskazane produkty:
MATERIAŁ WYJŚCIOWY kwas 17α-dichloroacetoksy-9α-fluoro-ł 1βhydroksy-16a-metyloandrosta-1,4-dien-3 -on-17 β -karboksylowy kwas 16a, 17a-bis(dichloroacetoksy)-9a-fluoroas 1 β-hydroksyandrostaa 1,4-dien-3-on-17e-karboksyłowy kwas 17a-dichloroacetoksy-9-fluoro-l Ιβ-hydroksyaUldrostal 1,4-dian-3-oy-17p-karbokevIowy kwas 17a-dichloroacetoksy-6a,9a-difluoro^hydrok7ybndroota-a,4-diey-3-on-17β-karyoky^looky kwao 9y,l Ιβ-dichloro-l 7a-dichloroacetoksyandro 9a-1,1Ϊ--^ί€^η-^-r^o^^ 17β-karbo0oy1owy
PRODUKT
17α-dich>oroacetoksy-9αffluoro- 11βkydroksy-16a,-metyioandrosta-1,4-dien-3-on-ł7β-aarboasollan metylot>ometytu 16α, 17a.-bśs(dichloroac'etoksy)-9afnuoro4- β-hydroksymdrosta-1 ,4-rhenf 3-on-ł7β-kyrbyasyam metylotiometytu 17a-dichloroacetoksy-9a-fluoro-11 β lhabrokryandrosra-1 ·b3aifn-3obł 1----04x^0^11 roety-o ύοηιοίνΐ'aa--diahloroanetykoyi0n,9α-uiίluoroill β-hydroksyandros-6-1,4-016^3-00-17- ^orboAsylan mety'otibmety1u 9α,-1 β-dkMoro- 1 ni9-dich>oz9tocatoksy3adlo-ta-ł ,-ι-Ο-ιΌ on- c k β-karbokoy1on mety>etΐbl-ιetriu
Przykład 17
Utrenianie daż^ego z produktów otrzymanych w przykładzie 16 zgodnie z procedurą opisaną wdnigim aknpicte pIp·ykraazi9 13 daym, odpowicdrriz·.
n 7 9-dichioroaaatoksy-0α.--unzOi 11βryydrodro4 6a,-metyłoandrosta-1,4-dien-3 -on-17βΧΐΓ^^α-ηη m3ΐy>oyulfanyk)mely>u;
tk (o, a 7α-bisidiehloroacetokoyt--9α.-fluoro-11 β -hydroksyandrosta-1,4-dien-3 -on-17β -karboksyłan mato7osuifonylomety1u;
nα-yl3htoro-oetnktyl9α-f'luoro-11 βα-hydroksyandrosta-1,4-dien-3-on-1 7p-karboksylan metyl osu1fbnylomety-u· e 7α-eich>oooannioksy-6α,9tt-difIuoro-11 β-hydroksyandrosta-1,4-dien-3on-1 ϊβ-ίοτίτοίίεγlan mety1orulrooo0ynittylu; i
9a, t s βfyi-hloro- i rα-dichloroacetoksyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-karboksylan metyloPrzykład 18 ^^0^6 daż^go z produktów otrzymanych w przykładzie 16 zgodnie z procedurą opisanąw-ry-cim ażr9i3ie prz-niaku w 5 -trjo nynoyri εώ,ΐο:
186 637
Ta-dicOloroacetoksy^a-fluoro-i 1 β-hydroksy- 16a-metyloTndrosta-1,4-dien-3-on-17βkalboksylan metyiosulfinylometeΊu;
l6a,17a-bis(nichidroacetdksy)-9a-Πuooo-11β-hynooksyandroota-ll4-dien-3-on-17β-karbdksylan meteΊosulfmyiometylu;
17a-nichloodacetdksy-9a-fiudro-11 β -hydroksyii^i-osta-1,4-dien-3-on- 17β-karboksylan metylosulfinyldmy1tylu;
17a-nichld0dacytoSsy-6a,9a-nifluor(d- 11β-hydroSsyτnnrdsta-1,4-nien-3-on-17β -kaobokyylan me^losulfinylometyl^; i
9a, i 1 β-nichloro-17α-nichidroαcetoSseannrosta- i ,4-dien-3-on-17β-kτrboksylan metylosulfinylometylu.
Przykład 19
Do roztworu 3 gramów i7α-nichnoodαcetokty-11β-hynroksyτndrosta-l,4-dien-3-oni7β-kτoboksylanu chiordmetylu w 100 ml acetonitrylu dodaje się AgF w proporcji molowej 10:1 do steroidu, i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 12 dni osłaniając układ reakcyjny przed światłem. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się, i substancję stałą na sączku dokładnie przemywa się octanem etylu. Przesącz i roztwór w octanie etylu łączy się, a mieszaninę przemywa się wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Odpędza się rozpuszczalniki otrzymując surowy produkt krystaliczny. Produkt poddaje się preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (żel krzemionkowy 60 F254, Merck), stosując jako eluent mieszaninę chloroformu i metanolu (15:1). Następnie produkt rektyi^it^lizuje się z mieszaniny tetrahydrofuranu i n-Oeksanu otrzymując i7α-nichloroacetoksy-i1β -hynooksyannrosta-1,4-niyn-3-on-17β-kaobdksylan fluorometylu.
Przykład 20
Postępując zgodnie z procedurą ogólną z przykładu 19 i podstawiając w niej odpowiednie odczynniki otrzymuje się następujące związki:
OCH F l 2
| Numer związku | R3 | R4 | R5 | Z | A |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 20-1 | a-CH3 | F | H | x /OH c. 'Ή | 1.4 |
| 20-2 | H | F | H | x /OH ' -H | 1,4 |
| 20-3 | H | F | F | x /OH | 1,4 |
| 20-4 | «-OCOCHC2 | F | H | x /OH c ' | 1,4 |
186 637
c.d. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 20-5 | β-^ | F | H | x /OH c; | 1,4 |
| 20-6 | H | F | a-CH3 | OH - '^H | 1,4 |
| 20-7 | H | Cl | H | x /OH C< | 1,4 |
Powyższe związki można nazwać jak następuje:
20-1: 17α-dSc0loιΌOcetoksyfkα-fluoro-l 1 β-rodsoksy-ln<e,tmoty]oaoldro.lt4-ri4-dieΩ-3 -on-17 β -karboksylan fluorometylu
20-2: 17α-dihh-rsoace0oksy-9αflΊuoso-11 β-hydroksyimdrosta-144d^nn33-on-17 β-kabooksylan fluorometylu
20-3: 17α-όί c hor ra ttokesy-- <5 a , 9a-difluoro-11 β-hyrr·oksyίnrdroata-1,4-dien-3-on- 17βkarboksylan fluorometylu
20-4: 16β,17β-bis(dichloroaceaoksy)-9α-iluoro-11 β-hydroksyandrosta-1,4-dien-3-on-l7β-karboksylan fluorometylu
20-5: 17αdiich0oroacetokt5y-9αffluoro-11 β-Τ^ώο^-16β-meey-oandrosta-14-die.^n-3dn--17β-karboksylan fluorometylu
20-6: 17<c.-kic0lloroocseoksyf9c--r0uolo--1 β-hydroksy-nα-metNroίOsaL·Όs4ι-- ,e-dieo-3-on-17β-karboksylan fluorometylu
20-7: 9a,i 11 β-dichloro-17¢I-dichSoroacets)ksyandrosaa-1,4-dien-3-on-17 β -karboksylan fluorometylu
Przykład 21
Do mieszaniny kwasu 9α-fluoro-11β ,17a-dihydroksy-16a-metyloandrosta-l ,4-dien-3on-17β-karboksylowego (1 g, 2,64 5 mmol, 1 równoważnik) i cyjanku srebra (0,78 g, 5,83 mmol, 2 równoważniki) w 10 ml HMPA (heksametylofosforamid, Aldrich), dodano w jednej porcji chlorek dichloroacetylu (1,42 g, 9,63 mmol, 3,6 równoważnika) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano na łaźni olejowej w temperaturze 80°C przez 12 minut. Następnie mieszaninę dodano kroplami do nasyconego roztworu wodnego chlorku sodu (200 ml) z mieszaniem, tworząc osad. Osad zebrano metodą sączenia i rozpuszczono w tetrahydrofuranie. Roztwór w tetrahydrofuranie przesączono w celu usunięcia nierozpuszczalnego stałego AgCN. Przesącz zatężono do około 10 ml i wytrącono rozcieńczając 200 ml nasyconego wodnego roztworu NaCl. Zebrany osad (1,29 g, 100% wydajności) wykazywał pojedynczą plamkę na TLC rozwijanej MeOH/CHjCh 13:100. Ten osad można było zastosować wprost do następnego etapu bez jakiegokolwiek oczyszczania. Bezbarwny czysty związek, kwas 17a-dichloroacetoksy-9a-fluoro-11 β -hydroksel 16a-metyloandrosta- 1,4-dien-3-on-17β-karboksylowy, można było przygotować do analizy metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z MeOH/CH2Ch 13:100, temperatura topnienia 217-218°C.
JH NMR (CDCl3-DMSO-d6): 0,96 (3H, d, 16-CH3), 1,12 (3H, s, 18-CH3), 1,55 (3H, s, 19-CH3), 2,59 (1H, m, 6α-Η), 2,65 (1H, m, 6 β-Η), 3,42 (1H, m, 16β-Η), 4,24 (1H, szeroki d, 11-H), 1,28, 1,76, 1,81, 1,84, 2,12, 5 2,16, 2,22 i 2,40 (8 H, m, inny H w pierścieniu), 6,03 (1H, s, 4-H), 6,25 (1H, d, 2-H), 6,43 (1H, s, CHCh), 7,33 (1H, d, 1-H) ppm.
Przykład 22
Do mieszaniny kwasu 17α-dichloroacetoksy-9α-fluoro-11β-hydroksy-16α-metyloandrosta-1,4-dien-3-on-17β-karboksylowego (0,80 g, 1,63 mmol), wodorowęglanu sodu, (0,69 g, 8,2 mmol, 5 równoważników) i wodorosiarczanu aetrabulylooαnomowego (0,11 g, 0,32 mmol, 0,2 równoważnika) w 25 ml wody i 25 ml chlorku metylenu dodano jodoetan (0,54 g, 3,5 mmol, 2,1 równoważnika) w 5 ml, chlorku metylenu w temperaturze pokojowej przy energicznym
186 637 mieszaniu. Miesz-ninę mieszano w temperaturze pkkyjywej przez 5 gyazid. Warstwę organiczną oadzΐelodo i przemyto nasyc-ym wyddym roztworem NaCl. Usunięcie rozpuszczać nika dało surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemikdkowym McOH/chlorkiem metylenu 3,5:100 i 13:100 otrzymując 17α-dichloroacetoysyl 9α-fluorkl7 7β -hydroksy-76a-metylyaddrost4l1,4-dien-3-yd-17β-yarboksyl4a etylu (154 mg, 22,6%), temperatura topdiedia 234-236^. MS: 518,1 ([M+H]).
Przykład 23
Do mieszaniny kwasu 11β,17a.-aihydroysy4darosta-1,4ldien-3-on-17β-y4rboksylowegy (1,09 g, 3,14 mmol, 1 rówdyw4żdCy), N4HCO3 (2,64 g, 31,4 mmol, 10 rówdoważdΐków), wodkrysiarczadu tetrabuty-oamoniowegy (0,31 g, 0,91 mmol, 0,3 rówdkw4żdika) w chlorku metylenu i wodzie (po 150 ml) aoa4dy chlorek dichloroacetylu (6,28 mmol, 2 rówdyważdiki) w 5 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej przy energicznym mieszaniu. Mieszaninę miesz— w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Warstwę yrgaaiczdą oddzielono i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl. Usunięcie rozpuszczalnika dało surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym metadOl lem/chlorkiem metylenu 1θ:100, otrzymując czysty kwas 77aldichłoroacetoysyl11βlhydroksyandros't4-1,4-died-3-on-17β-karboksylowy z wyaαjnością95%.
Przykład 24
Do mieszaniny kwasu 17a-aichloroacetkysyl11βlhydrrysyadarosta-1,4-aien-3-on-17βl -karboksylowego (3,24 g, 7,09 mmol, 1 równoważnik), wodorowęglanu sodu (2,96 g, 35,4 mmol, 5 równoważników) i wOdorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (2,96 g, 8,72 mmol, 1,2 równoważnika) w 60 ml chlorku metylenu i 60 ml wody doa4ao jodek etylu (2,21 g, 14,17 mmol, 2 rówdoważdiyΐ) w 5 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej przy energicznym mieszaniu. Mieszαdidę mieszadk w temperaturze pokojowej przez 5 gkdzid. Warstwę organiczną kadzielydy, przemyto nasyconym, wodnym roztworem NaCl, osuszydy nad siarczanem sodut i odparowano na wyparce obrotowej otrzymując surowy produkt. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym met4aol lem/chlorkiem metylenu 2,1:100, otrzymując jako czysty związek 17αldichlkroacetkysyl71βhydroysyaadrosta-7,4-dien-3-on-17βlk4rbkksylad etylu (1,89 g, 54,9% wydajności), temperatura tkpniedia 207-208°C.
MS: 484,8 ([M+]).
Przykładl 25
Do miesz4didy nie oczyszczonego kwasu 17α-dichloroαcetoksyl9α-fluorol11βlhydrol ysy-76a-me1yly4darostal1,4-dien-3-od-17β-karboksylowegy (1 g, 2,0 mmol, 1 równoważnik) wytwyrzknego w przykładzie 21 oraz bezwodnego K2CO3 (0,72 g, 5,21 mmol, 2,61 równoważdCk4) w heksametylofysfkramidzie (12 ml) akdano jodek metylu (3,8 g, 26,8 mmol, 13,4 rówdoważdiya) w temperaturze pokojowej. Miesz4didę mieszano w temperaturze poyrJrwej przez 2 godziny. Mieszaninę dkdado do nasyckdegk wydnegy roztworu NaCl (200 ml) przy mieszaniu, otrzymując osad. Osad rozpuszczono w metanolu (200 ml). Roztwór metanolowy wytrąc— przez rozcieńczenie wkanym roztworem NaCl (200 ml). Osad oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (150 g) metαdol-m/chloryiem metylenu 3:100, otrzymując czysty 77α-dichlyroacetoysy-9αlfluyrol71β
-metylo4ndrosta-1,4-dien-3-od-17βly4rboksylan metylu (0,95 g, wydajność 92% obliczona na podstawie materiału wyjściowego z przykładu 21, tj. kwasu 9alfluorol11β, 17a-dihydroysy76a-metyloaddrosta-1,4ldied-3-on-17βlkarboksylowego). Próbkę do analizy elementarnej ytrzym4do rozpuszczając produkt w chlorku metylenu, przesączając roztwór i odparowując go z wytwkrzedΐem ciała stałego, które następnie przekIystallzow'αdr z miesz4nidy chlorku metylenu i heksanu, temperatura topdΐedia 252-253°C.
'HNMR (CDCl3): 1,01 (3H, d, 16-CH3), 1,09 (3H, s, 18<Η3), 1,56 (3H, s, 19-CH3), 2,43 (1H, m, 6a-H), 2,63 (1H, m, 6β-H), 3,38 (1H, m, 16β-Η), 3,75 (3H, s, CO2CH3), 4,41 (1H, szeroki d, 11-H), 1,36, 1,64, 1,69, 1,72, 1,85, 2,18, 2,21 i 2,38 (8 H, m, i—y H w pierścieniu), 5,94 (1H, s, CHCl2, 6,13 (1H, s, 4-H), 6,35 (1h, d, 2-H), 7,22 (1H, d, 1-H) ppm.
186 637
Kiedy opisaną wyżej reakcję przeprowadzono stosując oczyszczony kwas 17a-dichloroacetoksy-9α-fluoeo-11 β -hedeoksy-16a-metyloandeosta-1,4-dien-3 -on-17 β -karboksylowy, to wydajność reakcji była ilościowa.
Przykład 26
Do mieszaniny kwasu 17a-dichloroacytoksy-9a-fluoro-11β -hydroksy-16a-metyloandrosta-1,4-dien-3-on-17β-kaeboksylowygo (0,50 g, 1,02 mmol, 1 równoważnik) i K2CO3 (0,36 g, 2,60 mmol, 2,6 równoważnika) w heksametylofosforamidzie (10 ml) dodano jodek chlorometylu (1,18 g, 6,69 mmol, 6,6 równoważnika) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie dodano do 200 ml, nasyconego wodnego roztworu NaCl. Dla wywołania tworzenia osadu przez roztwór wodny barbotowano pęcherzyki powietrza. Osad rozpuszczono w metanolu (10 ml) i dodano do nasyconego wodnego roztworu NaCl (200 ml). Powstały osad oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (47 g) metanolem/chlorkiem metylenu 3:100, otrzymując czysty 17a-ciichloroacetokse-9a-fluoro- 11β ihydroksy-16a-metyloanrrosta-1,4-dien-3 -on-17 β -karboksylan chlorometylu (0,29 g, 53% wydajności), topiący się w temperaturze 228-229°C (rozkład).
1H NMR (CDCl3) : 1,01 (3H, d, 16-CH3), 1,16 (3H, s, 18-CH3), 1,56 (3H, s, 19-CHs), 2,42 (1H, m, 6a-H), 2,64 (1H, m, 6a-H), 3,42 (1H, m, 16β-Κ), 4,45 (1H, m, szeroki d, 11-H), 1,35, 1,63, 1,73, 1,78, 1,83, 1,88, 2,22 i 2,37 (8H, m, inny H w pierścieniu), 5,56 i 5,94 (2H, 2d, CH2Cl), 5,96 (1H, s, CHCfe), 6,14 (1H; s, 4-H), 6,37 (1H, d, 2-H), 7,23 (1H, d, 1-H) ppm.
Analiza elementarna:
obliczono dla C24H28ClFO6: C, 53,60; H. 5,25.
stwierdzono: C, 53,81; H.
Przykład 27
Maść
Związek o wzorze (I), np. 17α-dichloeoαcetokse-11β-hydeoksyandrosta-1,4-diyn-3-on-17β-karbokselan etylu lub izopropylu lub 17a-dichloroacetokse-9a-fluoro-11β-hedrokse16a-metylomdresta- i ,4-dien-3-on-17β-kαrboksylgn metylu Parafina ciekła
Biała parafina miękka
Pastylki przeciw owrzodzeniu aftowemu
Związek o wzorze (I), np. 17β-dichloeoacytoksy-11β-hedeoksyandeosta-1,4-dien-3-on-17β-karboksylαn izopropylu lub etylu lub 17a-dichloeoacetokse-9a-fluoeo-11β-hedeokse16a-metylomdrosta- i ,4-rien-3-on-17β-kaebokselan metylu Laktoza
Guma arabska
Stearynian magnezu
0,05% wag.
11,0% wag. 89,95% wag.
0,1 mg
69,90 mg
3,00 mg 0,T7i m^g
Wlew ciągły
Związek o wzorze (I), np. 17a-dichloroacelokse-11β -hydroksyandrosta-1,4-rien-3-on-17β-kaeboksylan wag./obj. etylu lub lub izopropylu lub Γ7α-dichloroacetokse-9α-fluoro-1lβ-hydrokse-16a-mϊeteΊoandeosta-1,4-dien-3-on-17α-kaebokselan metylu Tween 80
Etanol
Propyloparaben
Metyloparaben
Woda destylowana
0,001%
0,05% wag./obj.
0,015% wag./obj.
13,</^ bj^ wag./obj.
0,08% waa./obj. do 100 objętości
186 637
Krople do oczu
Związek o wzorze (I), np. 17a-dichloroacetoksy-l Ιβ-hydroksyandrosta-l,4-dien-3-on-17p-karboksylan izopropylu lub etylu lub 17a-dichloroacetoksy-9a-fluoro-11 β-hydroksy-16ametyloandrosta-1,4-dien-3 -on-17β-karboksylan metylu Tween 80
Etanol
Chlorek benzalkoniowy
Fenyloetanol
Chlorek sodu
Woda do iniekcji
Przykład 28
Maść
Związek o wzorze (I), np. 17a-dichloroacetoksy-l Ιβ-hydroksyandrosta-l,4-dien-3-on-17β-karboksylan izopropylu lub etylu lub 17a-dichloroacetoksy-9a-fluoro-l 1 β-hydroksy-16a-metyloandrosta-1,4-dien-3 -on-17 β-karboksylan metylu Parafina ciekła
Biała parafina miękka
Pastylki przeciw owrzodzeniu aftowemu
Związek o wzorze (I), np. 17a-dichloroacetoksy-l Ιβ-hydroksyandrosta-l,4-dien-3-on-17β-karboksylan izopropylu lub etylu lub ^-dichloroacetoksy-9a-fluoro-l 1 β-hydroksy-16ametyloandrosta-1,4-dien-3 -on-17 β-karboksylan metylu Laktoza
Guma arabska
Stearynian magnezji
Wlew zatrzymujący
Związek o wzorze (I), np. 17a-dichloroacetoksy-l Ιβ-hydro1^8η<ΐΓθ8ίη-1,4^ϊεη-3-οη-17β4ί3ΓΒο1<^ΐ3η wag./obj. izopropropylu lub etylu lub 17a-dichloroacetoksy-9a-fluoro-l 1 β-hydroksy- 16a-metyloandro sta-1,4-dien-3 -on-17 β -karboksylan metylu
Tween 80
Etanol
Propyloparaben
Metyloparaben
Woda destylowana
Krople do oczu
Związek o wzorze (I), np. 17a-dichloroacetoksy-l Ιβ-hydroksyandrosta-l,4-dien-3-on-17β-karboksylan wag./obj. izopropylu lub etylu lub 17a-dichloroacetoksy-9a-fluoro-l 1β-hydroksy-16a-metyloandrosta-1,4-dien-3-on-17β-1(ηΓΒο1^ΐ3η metylu
Tween 80
Etanol
Chlorek benzalkoniowy
0,05% wag.
2,5% wag./obj. 0,75% wag./obj. 0,02% wag./obj. 0,25% wag./obj. 0,60% wag./obj. do 100 objętości
0,1% wag.
10,0% wag. 89,9% wag.
0,15 mg
60,85 mg
3,00 mg 0,75 mg
0,001%
0,05% wag./obj. 0,015% wag./obj.
0,02% wag./obj. 0,08% wag./obj. do 100 objętości
0,1%
2,5% wag./obj.
0,75% wag./obj. 0,02% wag./obj.
186 637
Fenyloetanol Chlorek sodu Woda do iniekcji Przykład 29 Krople do oczu
Związek o wzorze (I), np. 17α-dichloroacytoksy-11β-hydroksyksyandlΌsta-1,4-dien-3-on-17β-karbokselan wag./obj. izopropropylu lub etylu lub 17a-dichloroacetoksy-9a-fluoro-11e-hydroksy-16a-metyloandrosta-1,4-dien-3-on- 17e-karboksylan metylu
Povidone
Chlorek benzalkoniowy Sodium edetate U.S.P Gliceryna U.S.P.
Tyloxapol U.S.P.
Chlorek sodowy γ-Aminomaślan sodu Woda destylowana sterylna
Wyżej wymienione składniki łączy się, następnie sprawdza się pH doprowadza do 5,0-5,5 alkalizując wodorotlenkiem sodu lub zakwaszając
0,:25% wag./obj. 0,60% wag./obj. do 100 objętości
0,5%
0,6% wag./obj. 0,,02% wag./obę 0,10% wag./obj.
2,5% wag./obj.
3,0% wag./obj.
0.,3% wag./obj.
ĘO^o wag./obj. do H0 ο^.ή^όοΐ i, jeśli to konieczne, kwasem solnym.
186 637
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Poołiodnn emnrooteen o wzoore IX-R, I 1 w którym:Ri oznacza grupę Ci-Caallkkwą, która jest niepodstawiona lub która ma jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej chlor, fluor, grupę Ci^allkoksylową grupę Ci-C4alkilotiolową, grupę Cl-C4all<iilds^ullfi^n^lc^d^eąlub Cl-C4alkildtulfdnyldwą;R3 oznacza atom wodoru, grupę «.-hydroksylowa, grupę β-hydroksylową, grupę α-metylową, grupę β-metylową, grupę =CH?,O O ll II a-OCCHCl2 lub β-σ^ΗΟι;R4 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru;R5 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub grupę metylowa;X oznacza -O- lub -S-;Z oznacza grupę karbonylową, grupę P-hydroksymetytenową lub grupę β-chldrdmetylenową;zaś linia przerywana w pierścieniu A wskazuje, że wiązanie 1, 2 jest nasycone lub ni enasycone.
- 2. Związek według eustu/. ł, mzjący .jedną led nąi lcej z ncertępujących ącyh (^πο^γ^ο stycznych:(a) R
- 3 oznacza atom wodoru, grupę a-metylową, grupę β-metylową, grupę a-hydroksylową, grupę β-OenroUseldwą, grupę a-OCOCHCh lub grupę J3-OCOCHCl2;(b) R4 oznacza atom wodoru lub fluoru;(c) R5 oznacza atom wOdoru lub fluoru;(d) Ri oznacza niecdnttewioną grupę Cl-C4alkiiowąlhb grupę cOldOdmeteldwą;(e) X oznacza -O-;(f) Z oznacza grhpęβ-he'nroksymetytendwą;(g) wiązanie 1, 2 jest nienasycone.186 637 w którym Ri R3, R4, R5 i linia przerywana oznaczająjak zdefiniowano w zastrz. 1; korzystnie gdy R3 oznacza atom wodoru, grupę α-metylową grupę β-metylową grupę α-hydroksylową, grupę β-hydroksylową, grupę a-OCOCHCl2 lub grupę β-ΘϋΟΟ-ΐα^, R4 oznacza atom wodoru lub fluoru, a R5 oznacza atom wodoru, fluoru lub grupę metylową; szczególnie korzystnie, gdy wiązanie 1, 2 jest nienasycone.
- 4. Związek według ząstrz. 1, o wzorze w którym Rn oznacza niepodstawioną grupę Ci-CTalkilowąlub grupę chlorometylową.
- 5. Związek według zastrz. 4, którym jest:17a-dichloroacetoksy-l 1 β~hydroksyandrotta-1,4-dien-3-ssn-17β-kalrboktylan metylu;17a-dichloroacetoksy-11 β -hydroksyandrrsta.-1,4-dien-3-on- 17p-karboksylan etylu;17α-dichloroaceaoksy-11 β -hydroktyandrotta-1,4-dien-3 -on-17β -karboksylan izopropylu;lub17α-dichloroaceaoS¢sy-11 β -^ydrok.syandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-karboksylan chlorometylu.
- 6. Związek według zastrz. 1, o wzorze _ w którym R1 oznacza niepodstawioną grupę ©^alkilową lub grupę chlorometylową. R31 oznacza α-CH3 lub β-Ο© ; R41 oznacza atom wodoru lub fluoru; a R51 oznacza atom wodoru lub fluoru.
- 7. Związek według zastrz. 6, którym jest:17α-rlchloroacetoksy-9α-fluoro-11 β-hy<rroksy-16α-metyloandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-karboksylan metylu;186 63717a-dichloroacetoksy-9a-fluoro-11β -hydroksy-16a-metyloandrosta- 1,4-dien-3-on-17β-karboksylan etylu; lub17α-dichloroacetoksy-9α-fluoro-11β -hydroksy-16a-metyloandrosta- 1,4-dien-3-on-17 β -karboksylan chlorometylu.
- 8. Źwiązek mający wzór OH w którym:R3 oznacza atom wodoru, grupę α-hydroksylową, grupę β-^^ydroksylow^^ grupę α-metylową, grupę β-metylową, grupę =CH2O OII II a-OCCHCh lub P-OCCHCk ;R4 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru;R 5 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub grupę metylową;Z oznacza grupę karbonylową, grupę β-hydroksymetylenowc lub grupę β-chlorometylenową;zaś linia przerywana w pierścieniu A wskazuje, że wiązanie 1,2 jest nasycone lub nienasycone.
- 9. Związek według zastrz. 8, w którym Z oznacza grupę β-hydrolsymetylenową i/lub w którym R4 oznacza atom wodoru lub fluoru, a R5 oznacza atom wodoru, fluoru lub grupę metylową.
- 10. Związek według zasto:. 8, o wzorzeOH w którym Z ma znaczenie jak zdefiniowano w zastrz. 8.
- 11. Związek według zasto. 8, o wzorzeOHI186 637 w którym Z ma znaczenie jak zdefiniowano w zastrz. 8; R31 oznacza grupę α-CH3 lub grupę β-ΟΕ; R^ oznacza atom wodoru lub fluoru; a R51 oznacza atom wodoru lub fluoru.
- 12. Związek według zastrz. 10, którym jest kwas Γ7α-dichloroacetoksy-11β-hydroksyandrosta-1,4-dien-3-on- 17p-karboksylowy.
- 13. Związek według zastrz. 11, w którym Z oznacza grupę β-hydroksymetylenową.
- 14. Związek według zastrz. 13, którym jest kwas 17a-dichloroacetoksy-9a-fluoro-11 β-hydroksy-16α-meteloandrosla- 1,4-dien-3 -on- 17β -karboksylowy.
- 15. Kompozycja farmaceutyczna znamienna tym, że zawiera skuteczną przeciwzapalnie ilość związku określonego w zastrz. 1 i nietoksyczny farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przydatna do stosowania miejscowego lub innego lokalnego, zwłaszcza kompozycja oczna zawierająca skuteczną przeciwzapalnie ilość związku określonego w zastrz. 1 i nietoksyczny dopuszczalny okulistycznie nośnik.
- 16. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia zapalenia miejscowego lub innego lokalnego, zwłaszcza do leczenia zapalenia ocznego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1710296P | 1996-05-09 | 1996-05-09 | |
| PCT/US1997/006812 WO1997042214A1 (en) | 1996-05-09 | 1997-05-01 | Androstene derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL329802A1 PL329802A1 (en) | 1999-04-12 |
| PL186637B1 true PL186637B1 (pl) | 2004-02-27 |
Family
ID=21780726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97329802A PL186637B1 (pl) | 1996-05-09 | 1997-05-01 | Pochodne androstenu, kompozycje farmaceutyczne zawierające je oraz ich zastosowanie |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5981517A (pl) |
| EP (1) | EP0902789B1 (pl) |
| JP (1) | JP3328938B2 (pl) |
| CN (1) | CN1144812C (pl) |
| AT (1) | ATE212351T1 (pl) |
| AU (1) | AU721622B2 (pl) |
| BR (1) | BR9709062A (pl) |
| CA (1) | CA2254079C (pl) |
| CZ (1) | CZ292860B6 (pl) |
| DE (1) | DE69710065T2 (pl) |
| DK (1) | DK0902789T3 (pl) |
| ES (1) | ES2171933T3 (pl) |
| HK (1) | HK1021539A1 (pl) |
| HU (1) | HUP9902449A3 (pl) |
| NO (2) | NO311646B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ332608A (pl) |
| PL (1) | PL186637B1 (pl) |
| PT (1) | PT902789E (pl) |
| RU (1) | RU2194053C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997042214A1 (pl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001066561A1 (fr) * | 2000-03-09 | 2001-09-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments preventifs ou therapeutiques contre des maladies des yeux |
| GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6787532B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| WO2002012265A1 (en) * | 2000-08-05 | 2002-02-14 | Glaxo Group Limited | 6.ALPHA., 9.ALPHA.-DIFLUORO-17.ALPHA.-`(2-FURANYLCARBOXYL) OXY!-11.BETA.-HYDROXY-16.ALPHA.-METHYL-3-OXO-ANDROST-1,4,-DIENE-17-CARBOTHIOIC ACID S-FLUOROMETHYL ESTER AS AN ANTI-INFLAMMATORY AGENT |
| US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6750210B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858593B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US20040102425A1 (en) | 2000-11-03 | 2004-05-27 | Barr Alexander Stephen | Selective glucocorticoid receptor agonists |
| UA77656C2 (en) * | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| SI1383786T1 (sl) * | 2001-04-30 | 2009-02-28 | Glaxo Group Ltd | Protivnetni 17.beta-karbotioatestrski derivati androstana s ciklično estrsko skupino na položaju 17.alfa |
| ES2307751T3 (es) * | 2001-06-12 | 2008-12-01 | Glaxo Group Limited | Nuevos esteres heterociclicos centi-inflamatorios 17 alfa de derivados 17 beta de carbotioato de androstano. |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) * | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| WO2004112800A1 (en) * | 2003-06-19 | 2004-12-29 | Bodor Nicholas S | Enhancement of activity and/or duration of action of selected anti-inflammatory steroids |
| ATE454154T1 (de) * | 2003-06-19 | 2010-01-15 | Nicholas S Bodor | Steigerung der aktivität und/oder der wirkungsdauer weicher steroide mit anti- entzündungswirkung für topische oder lokale verabreichung |
| AU2004285592B2 (en) * | 2003-11-03 | 2010-02-18 | Norton Healthcare, Ltd. | Soft steroid compositions for use in dry powder inhalers |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| TWI374147B (en) * | 2006-01-27 | 2012-10-11 | Sun Pharma Advance Res Company Ltd | Novel 11β-hydroxyandrosta-4-ene-3-ones |
| US7687484B2 (en) * | 2006-05-25 | 2010-03-30 | Bodor Nicholas S | Transporter enhanced corticosteroid activity |
| US7691811B2 (en) * | 2006-05-25 | 2010-04-06 | Bodor Nicholas S | Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| WO2018232007A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | Bodor Laboratories, Inc. | Potent soft anti-inflammatory corticosteroid compounds and uses therof |
| CN111100176A (zh) * | 2019-12-20 | 2020-05-05 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种化合物的制备方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE135476C (pl) * | ||||
| US3258473A (en) * | 1963-10-04 | 1966-06-28 | Syntex Corp | 17-dihaloacetate esters of 17alpha-hydroxy-21-desoxypregnane derivatives |
| US3636010A (en) * | 1968-12-23 | 1972-01-18 | Ciba Geigy Corp | Esters of steroid-17-carboxylic acids |
| GB1384372A (en) * | 1971-01-20 | 1975-02-19 | Glaxo Lab Ltd | Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids |
| US3828080A (en) * | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
| GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| US4093721A (en) * | 1974-08-30 | 1978-06-06 | Glaxo Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of 6α,9α-difluoro-androst-4-ene-17β-carboxylates and derivatives thereof |
| CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
| GB2014579B (en) * | 1978-02-08 | 1982-08-25 | Glaxo Group Ltd | Chloromethyl 17 acetoxy fluoro hydroxy 16 methyl 3 oxoandrosta 1,4 diene 17 carboxylate |
| US4263289A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| US4188385A (en) * | 1978-04-05 | 1980-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thioetianic acid derivatives |
| US4198403A (en) * | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes |
| US4335121A (en) * | 1980-02-15 | 1982-06-15 | Glaxo Group Limited | Androstane carbothioates |
| US4578221A (en) * | 1980-04-23 | 1986-03-25 | Glaxo Group Limited | Androstane carbothioic acids |
| US4996335A (en) * | 1980-07-10 | 1991-02-26 | Nicholas S. Bodor | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| US4710495A (en) * | 1980-07-10 | 1987-12-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| US4607028A (en) * | 1983-08-18 | 1986-08-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel carboxylic acid esters |
| FR2551069B1 (fr) * | 1983-08-26 | 1986-07-25 | Jouveinal Sa | 17-oxo-21-thioesters d'hydrocortisone, leur preparation et leurs applications comme medicament |
| JPS617291A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 新規なコルチコイド誘導体およびその製法 |
| PT78973A (en) * | 1984-07-25 | 1984-08-01 | Joao Emerico Villax | New preparation process of the 9alpha-fluoro 17,21-acylates or hidroxilades in 17 and 21 chloro-corticosteroid |
| US5223493A (en) * | 1984-12-28 | 1993-06-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory compounds for ophthalmic use |
| DE4025342A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1997
- 1997-04-24 US US08/840,038 patent/US5981517A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-01 CZ CZ19983616A patent/CZ292860B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-01 HU HU9902449A patent/HUP9902449A3/hu unknown
- 1997-05-01 BR BR9709062-0A patent/BR9709062A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-01 NZ NZ332608A patent/NZ332608A/xx unknown
- 1997-05-01 PT PT97921345T patent/PT902789E/pt unknown
- 1997-05-01 PL PL97329802A patent/PL186637B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-01 AT AT97921345T patent/ATE212351T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-01 EP EP97921345A patent/EP0902789B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-01 CN CNB971960755A patent/CN1144812C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-01 DE DE69710065T patent/DE69710065T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-01 JP JP53994997A patent/JP3328938B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-01 AU AU27407/97A patent/AU721622B2/en not_active Ceased
- 1997-05-01 DK DK97921345T patent/DK0902789T3/da active
- 1997-05-01 ES ES97921345T patent/ES2171933T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-01 WO PCT/US1997/006812 patent/WO1997042214A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-01 RU RU98122210/04A patent/RU2194053C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-01 CA CA002254079A patent/CA2254079C/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-11-09 NO NO19985232A patent/NO311646B1/no unknown
-
2000
- 2000-01-27 HK HK00100515A patent/HK1021539A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-27 NO NO20015790A patent/NO315425B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1997042214A1 (en) | 1997-11-13 |
| RU2194053C2 (ru) | 2002-12-10 |
| EP0902789A1 (en) | 1999-03-24 |
| BR9709062A (pt) | 2000-01-04 |
| CN1144812C (zh) | 2004-04-07 |
| CA2254079C (en) | 2004-09-14 |
| NO985232D0 (no) | 1998-11-09 |
| ATE212351T1 (de) | 2002-02-15 |
| AU2740797A (en) | 1997-11-26 |
| HK1021539A1 (en) | 2000-06-16 |
| CN1224429A (zh) | 1999-07-28 |
| NO20015790D0 (no) | 2001-11-27 |
| AU721622B2 (en) | 2000-07-13 |
| JP3328938B2 (ja) | 2002-09-30 |
| EP0902789B1 (en) | 2002-01-23 |
| NO311646B1 (no) | 2001-12-27 |
| PL329802A1 (en) | 1999-04-12 |
| ES2171933T3 (es) | 2002-09-16 |
| PT902789E (pt) | 2002-07-31 |
| HUP9902449A2 (hu) | 1999-11-29 |
| NO985232L (no) | 1998-12-04 |
| DE69710065T2 (de) | 2002-08-29 |
| NO20015790L (no) | 1998-05-04 |
| NO315425B1 (no) | 2003-09-01 |
| CA2254079A1 (en) | 1997-11-13 |
| EP0902789A4 (pl) | 1999-04-14 |
| HUP9902449A3 (en) | 2000-03-28 |
| DK0902789T3 (da) | 2002-05-06 |
| DE69710065D1 (de) | 2002-03-14 |
| JP2000509716A (ja) | 2000-08-02 |
| US5981517A (en) | 1999-11-09 |
| CZ292860B6 (cs) | 2003-12-17 |
| CZ361698A3 (cs) | 1999-03-17 |
| NZ332608A (en) | 2000-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL186637B1 (pl) | Pochodne androstenu, kompozycje farmaceutyczne zawierające je oraz ich zastosowanie | |
| EP0057401B1 (en) | Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4242334A (en) | Corticoid 17-(alkyl carbonates) and processes for their preparation | |
| US4267173A (en) | Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US4187301A (en) | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes | |
| US4172132A (en) | 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| JP5097129B2 (ja) | 新規１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン | |
| NZ190076A (en) | 3-oxoandrost-4-ene-17 beta-thiocarboxylate derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CS209919B2 (en) | Method of making the esters of the 4-halogen-9-fluor-3-oxo-androst-4-en and 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta -1,4-dien-17beta-thiocarboxyl acid | |
| EP1653974A1 (en) | Enhancement of activity and/or duration of action of soft anti-inflammatory steroids for topical or other local application | |
| JPS6411037B2 (pl) | ||
| EP0200692B1 (en) | Androstane-17-beta-carboxylic-acid esters, process for their preparation and pharmaceutical compound containing them | |
| US5266566A (en) | Method of treating fungal infections using sterodial ester compounds | |
| JPH0453879B2 (pl) | ||
| CA2558941C (en) | Enhancement of activity and/or duration of action of selected anti-inflammatory steroids | |
| RU2081879C1 (ru) | Сложные эфиры 16 альфа 17 альфа - ацетальзамещенной андростан-17 бета - карбоновой кислоты или их стереоизомеры | |
| CA1129407A (en) | Antiinflammatory steroid of the androstane series | |
| IE47729B1 (en) | New steroids of the pregnane series substituted in the 17-position,and their manufacture and use | |
| US4185101A (en) | 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| PT883628E (pt) | Derivados 17beta-(2-oxo-tetra-hidrofurano-4-il)-tio-androstano (derivados de grupo 17beta-(lactona do acido gama-butirico)-tio) para o tratamento de inflamacoes composicoes farmaceuticas e processo para a sua preparacao | |
| GB1603281A (en) | Derivatives of 9-fluoroprednisolone | |
| JPH02134396A (ja) | ２１−アルコキシプレグナン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050501 |