PT98605A - Processo para a preparacao de alquilcarbonatos de 17-corticoide substituidos naposicao 17 e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

I k 7

ί

na qual A significa CHOH, em qualquer orientação estereoquímica, CH-a, C=0 Y significa hidrogénio, fluor, cloro, Z significa hidrogénio, fluor, meti lo,

Rd) significa F, Cl, Br, I, Q-acilo de fórmula 11s -O-CO- (ΟΗβ)ρ,-Ρ(4) , oxicarboniloííialquilo de fórmula III: -0-C0-0-ÍCHa)„-R(4), sulfonila21quilo, éster arílico de ácido sul fónico de fórmula IV: -Q-SOs-R(5), com R(4) significando hidrogénio, alquilo (Ci-C10)i cicloalquilo ¢03-0,5,), ou quando nel, fluor, cloro, bromo, R<5) significando alquilo (Cí-Ca), fenilo, clorofenilo, meti 1fenilo, n é um número inteiro de 0 a 4, R<2) significa alquilo <C3~CQ) ramificada, - (CH^.) s-^-OCH:», R<3) significa hidrogénio, ef-metilo.

Preferem-se os compostos de fórmula I, em que Rd), A, Y, Z e R<3) se definem como indicado acima, e R<2) significa alquilo (C3-Ce) ramificado e - (CHss) a-OCH.·*, R (5) significa meti lo, etilo, propilo, fenilo, não substituído ou substituído na posição p-por cloro ou meti lo.

Preferem-se muito em especial os compostos de fórmula I, em que Y significa hidrogénio e Z significa hidrogénio ou metilo, e ainda

R (2) significa -CH(CH3)a, -CH«-CH (CH«) *, -CHa-C (CH«) *, -CHss-íCHaJa-O-CHaJ e a ligação entre Ct e Ca é uma ligação simples ou dupla, como representado pela linha a ponteado na fórmula I.

A invenção refere—se ainda a um processo para a preparação de compostos de fórmula I, caracterizado par se hidrolisarem compostos de fórmula V

cam um ácida -fraca, e se esterificar o composto 21~hidroKilado obtido, com um halogeneto ou anidrido de ácido carboKílico de fórmula VI R (4) - (CHíe) n~COOH (VI)

ou com um halogenofarmato de fórmula VII R (4) - (CHss) (-,-OCO-halogénio (VII)

ou com um halogeneto de ácido sulfónica de fórmula VIII R (5)-SOjs-halogénio (VIII), e, conforme o caso, se transformarem os ésteres de ácido 21-sulfónico assim obtidos, com sais de halogeneto, em 21-halogenetos de fórmula I, em que R(l) significa cloro, bromo, iodo ou fluor. É ainda um objectivo da invenção um processo para a preparação de compostos de fórmula V,

caracterizado por reagir carticosteroides básicas de fórmula VI > 3 3

(VI)

com tetraalquilartacarbonatos de fórmula VII

C

(VII) ramificadas ou substituídos na parte alquílica, num solvente inerte, a temperaturas superiores a 20°C até 12Q°C, de preferência até ao ponto de ebulição da mistura reaccional, em especial de cerca de 50° a 60°C.

Nas fórmulas VI, A, Y, Z, e R(3) ttm significados acima mencionados, R(6) é hidrogénio, CH;s e R (?) é CHra, CHCCHsíja, CÍCI-b):.*, ou CHa0CH».

Está excluída a preparação de compostos em que, simultaneamente, R(6) é hidrogénio e FM7) não contém uma cdeia de hidrocarboneto ramificada»

Os 17-21-dialquilortocarbonatos de 4

esteróide de -Fórmula V utilizados como reagentes de partida preparam-se de modo análogo ao do processo da patente alemã N2 16 68 079. Aliás, para a preparação dos 17-21- -dialquilortocarbonatas ramificados no grupo alquilo e substituídos por grupos alcooKilo, de fórmula V, são em geral necessários temperaturas reaccionais muito mais elevadas, normal mente superiores a 50°C, e tempos reaccionais maiores (de 2 a 4 vezes), do que no caso dos análogos lineares de acordo com a patente alemã 16 68 079 (HOE 68/F 012). □ grupo 21-hidroxilo, conforme se deseje preparar um 21-alquilcarbonato, um 21-derivado de ácido carboxílico ou um éster de ácido 21-alqui1- ou 21~aril~ Lsulfónico, pode fazer-se reagir com os agentes de acilação li | usuais para tal fims a) Para a preparação de 21- -alqui1carbonatos utilizam-se de preferência ésteres alquílicos do ácido clorofórmico, de fórmula

Cl-C-0-(CHa)n-R(4),

II 0 em que R(4) tem o significado indicado para a fórmula I. De preferência utiliza—se um éster metílico, etílico, propílico ou butílico do ácido clorofórmico. b) Para a preparação de ésteres de ácido 21—car-box í 1 ico utilizam-se halogenetos de ácido carboxílico de fórmula

Hal-C- (CHia)r,-R (4) ,

II α em que Hal representa 01, Br ou I e R(4) possui o significado indicado para a fórmula I, • ou anidridos de ácido carboxílico de fórmula

C0C-íCH*)n-R(4)3*0, em que R(4) possui o significado indicado para a -fórmula I. Podem utilizar-se por exemplo cloretos ou anidridos de ácido acético, propiónico, butírico, valérico ou cloretos do ácido ciclopropanóico, ciclopentiIpropiónico ou enantóico. c) Para a preparação de ésteres de ácido 21-sulfónico utilizam-se halogenetos de ácido sul-fónico de fórmula | Cl—SQa—R(5) i i na qual R(5) possui o significado indicado para a fórmula I. j

Utilizam-se de preferência cloretos |

I do ácido metanossulfónico ou p-ciorofeniIsulfónico ou cloretos !

I do ácido p-toluenossulfónico. j d) Os ésteres de ácido corticoide--17-alquilcarbonato-21-sulfónica obtidos podem transfarmar— se nos correspondentes 21-halogenetos de carticoide-17--alquilcarbonato, conforme o caso, com sais de halogeneto, em solventes inertes, de acordo com a patente europeia 00 04 975.

Para a segunda etapa do processo dissolve-se o componente esteróide num solvente inerte, por exemplo num éter como dioxano, tetra-hidrofurano, diglina, ou em hidrocarbonetos conforme o caso halogenados como benzeno, tolueno, ciclo-hexano, cloreto de meti leno, clorofórmio ou numa mistura destes solventes. Para a remoção do halogeneto de hidrogénio formado na reacção adicionam-se 1 a 1000 equivalentes molares de uma base terciária, como piridina, quinolina, trietilamina ou dimetilani1ina. Mas pode utilizar-se também uma base inorgânica como hidrogenocarbonetos de sódio ou carbonato de cálcio para a remoção do ácido. em seguida, adicionam-se gota a gota 1-200 equivalentes molares, de • preferencia 1-3 equivalentes molares de um dosz agentes de é>

acilação acima indicados, eventual mente dissolvido num dos solventes acima referidos, a uma temperatura de 40°C até ao ponto de ebulição do solvente utilizado, de preferência de 0°C a 25°0, Em seguida, deixa-se a mistura reaccional em repousa de 1 a 120 horas a uma temperatura de -40°C até ao ponto de ebulição do solvente, de preferência de 0°C a 25°C.

Quando se utilizam anidridos de ácido carboxílico como agentes de acilação é frequentemente vantajoso trabalhar sem adição de solvente. É geral mente suficiente adicionar simplesmente a base orgânica, de preferência piridina, ao anidrido de ácido presente em excesso.

Para terminar a reacção deita-se a mistura reaccional em água, à qual se adicionou, conforme o caso, bicabornato de sódio, precipitando os produtos da reacção, normal mente apenas após longo repouso, na forma de cristais. Os produtos reaccionais que permanecem na forma de óleo são extraídos com um solvente apropriado e recuperam-se por evaporação. Os produtos reaccionais podem separar-se ou purificar-se, caso seja necessário, por recristalização ou por cromatografia. Também é muitas vezes suficiente uma digestão intensiva num solvente orgânico que não dissolva ou dissolva muito pouco o produto, como éter dietílica ou ciclohexana ou uma mistura destes compostos, para posterior purificação dos produtos reaccionais.

Um grupo hidroxilo na posição 11 pode, conforme o caso, oxidar-se a um grupo carbonilo íceto), de acordo com métodos usuais. Efectua-se de preferência esta oxidação com trióxido de crómio em meio ácido e num solvente orgânico inerte.

Os produtos preparados de acordo com este processo possuem valiosas propriedades farmacológicas. Têm em especial uma forte acção antiflogística local e tópica e apresentam em parte um comportamento surpreendente de acção antiinflamatória local a sistémica, como tem sido demonstrado por testes padrão farmacológicos. É por isso também um objectivo da invenção um meio de tratamento de dermatoses inflamatórias constituído por ou contedo um composta de fórmula I.

Os produtos preparados pelo processo de acordo com a invenção podem aplicar-se em terapia veterinária e humana para o tratamento de dermatoses inflamatórias de várias origens, na forma de suspensões, pomadas, cremes, aerossois, etc. É de referir como vantagem especial para a aplicação local e tópica destas formas terapêuticas, o facto de os produtos de acordo com a invenção terem muito pouco efeitos secundários sistémicos, devido ao seu bom comportamento na acção antiflogística local a sistémica, mesmo em terapias com doses elevadas e longa duração. Para tratamento externa utilizam-se pomadas, cremes, suspensões etc. com uma concentração de 0,01 a 2% em peso de componente activo. Em especial, os produtos de acordo com a invenção mostram em testes farmacológicos um melhor comportamento parcial na acção antiinflamatória local a sistémica, comparadas com os produtos correspondentes com um grupo i7-alqui1carbonato linear, entre os quais se encontra também o prednicarbato descrito na patente europeia nfí, 742. Além disso, os produtos de acordo com a invenção apresentam também parcialmente uma eficácia antif logística local unais forte do que os seus análogos corticoides conhecidos com grupos alquilo lineares nos grupos «17-alqui lcarbonato. Além disso, os 21-derivados de corticoide— -IT^-al qui 1 carbonato com grupos alquilo ramificadas no grupo 17— alquilcarbonato apresentam ainda uma mais baixa atrofogenidade, comparados com os 21-derivados de corticoide—17- -alquilcarbonato com grupos alquilo lineares na cadeia lateral de 17-alquilcarbonato, o que constitui mais uma vantagem para um tratamento dermoterapêutico.

Ensaios farmacológicos 0 21~acetato de prednisolona-17-—isopropi1carbonato (exemplo 4, 42 composto)= composto 1 CPonto de fusão 126-128°C5 CCF:RFtí0,71, em comparação com o 21-acetato de prednisolona-17-n-propilcarbonato = composto II, mostra um • efeito antiflogístico local cerca de 3 vezes mais forte, e em 8

relação a outros um comportamento nitidamente melhor no que respeita à acção antif logística local/sistémica, como se pode concluir pelos testes farmacológicos a seguir apresentados! 1» Acção antiflogística local no edema da orelha provocado por crotonóleo em ratas após aplicação epicutânea

Utilizou-se o método da orelha de rato de Tonelli et al.: Trataram-se ratos Wistar machos de criação própria, com um peso de 50 g, na orelha direita com a substância irritante ou com a substância irritante contendo a substância a testar, por via epicutlnea (20 pl interna ou ei-íternamente). A orelha esquerda não foi tratada. Para desencadear a inflamação utilizou-se crotonóleo (C), nas seguintes mistura de solventes! C: piridina! etanol: éter 4:20:10:66. Os carticoides a testar dissolveram-se até às concentrações finais indicadas. Os animais de controle receberam apenas a mistura de solventes C. Quatro horas após o tratamento epicutâneo narconizaram-se os animais com éter. Da orelha direita (tratada) e da esquerda (não tratada) retiraram--se fatias de S mm de diâmetro e pesaram-se imediatamente. Utilizou-se esta diferença como parâmetro para o grau de inflamação nos controles (mg, 7í ± s) - 100. A acção antiflogística caracteriza-se pela quantidade em mg/ml necessária para provocar uma inibição a 50%s

Composta I:

Tratamento mg/ml κ ± s(mg) Inibição em % Controle - 12,0 3,8 - Composto I 0,30 3,0 2,4 75% Composto II o,30 5,0 3,6 58% 9

Daqui se conclui como dose de inibição de 50%:

Composto I =0,1 mg/ml Composto II = 0,3 mg/ml 2. Ensaio do e-feito anti-f logístico sistémico pelo teste da "Acção antiflogística após administração subcutânea no edema da pata provocado por carragenano em ratos"

Como teste para acção anti-f logística sistémica aguda escolheu-se o do edema da pata provocado por carragenano em ratos, segundo o método descrito por Winter et al. (1962). Administrou-se a ratos Sprague-Dawley machos, de 120 g, as substâncias a testar, por via subcutânea (s.c.)(0,2 ml/lOOg), dissolvidas em óleo de sésamo. Trinta minutos mais tarde injectou-se na pata oposterior traseira 0,1 a 0,5% de uma solução de carragenano. Seis horas mais tarde mediu-se o aumenta do volume do inchaço. Os volumes da pata indicam-se em ml, Tí ± s. A acção anti-f logística caracteriza-se também aqui pela dose necessária, em mg/kg, para provocar uma inibição de

Dose em Valor de partida Aumenta de vol. (ml) mg/kg (ml) após 6 h HW ± s HW s Controle 1,26 ± 0,18 0,53 í 0,14 Composto I 0,3 1,28 i 0,0? 0,49 ± 0,23 3,0 1,34 ± 0,11 0,55 ± 0,10 Composto II 0,3 1,25 ± 0,13 0,60 + 0,11 3,0 13,2 ± 0,10 0,13 ± 0,11

Daqui resulta como dose de inibição a 50%; Composto I > 3,0 mg/kg Composto II ~ 0,5 mg/kg

Com base nos resultados dos testes 1 e 2 acima obtidas, veri-fica-se para o par de preparadas I e II, em animais idênticos, um efeito antiflogística local 3 veses mais forte para o composto I comparado com o composto II e, por outro lado, uma diminuição do efeito sistémico de I em relação a II por um factor >6. Assim se documenta claramente que o 21-acetato de prednisolona -17-isopropiIcarbonato = I tem um comportamento melhor que α 2i-acetato de prednisolona -17~n~ -propiIcarbonato = II.

Os produtos de acordo com a invenção podem ainda combinar—se com diversos antibióticas de acçãa local, bem assimiláveis pela pele, por exemplo do tipo da gentamicina, neomicina, eritromicina, tetraclina ou ácido fusidínica e outros, em formulações galénicas. Essas combinações de compostos de acordo com a invenção e de antibióticos de acção local podem utilizar-se para o tratamento de dermatoses inflamatórias bacterianas primárias ou bacterianas super-infectadas.

Ex emp1os

Em relação aos exemplos a seguir apresentados devem considerar-se as observações gerais seguintes:

Os pontos de fusão determinaram-se num aparelho de Tottoli (da firma Bíichi) e não estão corrigidos.

Os espectros de IV (infravermelhos)(em KBr) foram traçados com o espectrofotómetro de fenda Perkin-Elmer 251. Só se indicam, em cada caso, as bandas caracteristicas. G traçada dos espectros de UV(ultravioleta)(em metanol) efectuou-se com o espectrofotómetro Beckmann DK 1 A. Os testes de espectrometria de massa (MS) efectuaram-se principalmente com o aparelho MS 9 (firma AEI). Os dados dos espectros de MS (pico molecular) são principalmente em: MS = m/z ~.....(M+H”-) (medida com isótopos • puros). Em geral traçaram-se espectros FAB-MS. 11

Par-a a cromatografia em camada fina (CCF) uti 1 izar-am-se placas de sílica gel pré-preparadas Fssm^ (firma Merck). Salvo indicação em contrário, utili sou-se como eluente cloreto de metilenos metanol = 19; 1 (percurso de eluição: 7 cm). Procedeu-se em cada caso a um desenvolvimento duplo. As manchas detectaram-se com uma lâmpada de UV a 254 nm ou revelaram-se por pulverização com uma solução de ácido sulfúrico a 10% em metanol e por aquecimento a 100°C.

Os valores de R* são sempre apenas relativos. Para a cromatografia em coluna utilizou-se sílica gel 15,60, de tamanha de grão 0,063-0,2mm (da firma Merck).

Exemplo 1 a.l) Deixa-se em repouso durante 5 horas a 22°C uma solução de 1,2 g de prednisolona-17,21-diisopropilortocarbonato (CCF; R* cerca de 0,65) em 18 ml de ácido acético e 0,18 ml de água. Após um teste por CCF verificou-se que após este tempo se encontrava presente uma quantidade óptima do prenisolona-17-isopropi1 carbonato desejado.

Deita-se a mistura reaccional em 0,5 1 de água, cujo pH se tinha ajustado a 5 com uma solução de amoníaco, verificando-se a formação de um precipitado cristalino. Após filtração, lavagem com água e secagem, obtêm-se após digestão 0,7 g de prednisolona-17-isopropi1 carbonato, de ponto de fusão (p.f.) 128°C (Tottoli). 0 filtrado aquoso que resta extrai-se com cloreto de metileno. Após destilação do solvente resta um resíduo espumoso que se recristaliza de éter diisopropílico e do qual se obtêm mais 0,3 g de prednisolona-isopropiIcarbonato, de p.f. 126°C. Reunem-se as duas fracções e recristalizam-se de etanol. P.f. 131°C (Tottoli)

Espectro de massa; MS; m/z = 447 (M-H-l·*·) CCF; R* tí 0,45 (CHaClMS/CH30H=19:1)

Bandas de IV características; 3450, 2940, 2870, 1740, 1720, 1270 cm-*. 12

a. 2.) Para se obter- o mesmo produto pode proceder-—se do modo seguintes

Agita-se uma solução ou suspensão de 24 g de pr-ednisolona-17,21-diisopropilor-tocar-bonato em 120 ml de ácido acético e 50 g de acetato de amónio, durante 2 horas a 22°C, e após controle por CCF (vide a.l), agita-se em 3 1 de água saturada com NaCl. 0 óleo pricipitado recupera-se após decantação da -fase aquosa através de um -filtro de pregas e extrai-se com cloreto de meti leno isento de ácido. Lava-se a fase orgânica com água e seca-se com sulfato de sódio. Após destilação do solvente obfim-se 18,5 g de prednisolona-17--isopropilcarbonato, na forma de um óleo ou de uma espuma, e que por CCF (R* cerca de 0,45) se verifica ser unitário, e que após secagem em óleo vácuo se pode utilizar para as reacções seguintes sem mais tratamento.

Para obter uma forma cristalizada recristalizam~se 5 g de etanol/éter dietílico. Obtém-se o produto como em a.l.), com o P.f. 131°C e CCF(R* = 0,45). b. ) De modo análoga ao descrita no exemplo 1) a.2.), fazem-se reagir 35 g de prednisolona-17,21-diisobutilortocarbonato em 175 ml de ácido acético com 73 g de acetato de amónio, e continua-se o processo da forma aí indicada. 0bt'ê'm~se 28,4 g de prednisolona-17-isobutilcarbonato na forma de uma espuma. CCF : R* = cerca de 0,5 MSs m/z = 461 (M+H-). c. ) De modo análogo ao descrito no exemplo 1) a.2.), fazem-se reagir 43 g de prednisolona-17,21-di-ter- -butilmetilortocarbonato em 201 ml de ácido acético com 89 g de acetato de amónio e continua-se o processo da mesma forma. Purifica-se o produto reaccional oleosa (34 g) em sílica gel 35-70 (coluna de 5,5x41 cm) por cromatografia. Após eluição com 3 1 de cloreto de metileno/metanol 89:2 (produto secundário identificado por CCF) elui-se com 1,5 1 de cloreto de . metileno/metanol 96:4. Após destilação do solvente obtém-se o 13

prednisolona~i7-ter~butilmetiIcarbonato desejado, na forma de um óleo claro. CCF s cerca de 0,5 (R*) MSs m/z = 475 (M+H-). d.) De modo análogo ao descrito no exemplo 1) a.2.), agitam-se 21 g de prednisolona-i7,2i-dimetaxietilortocarbonato em em 105 ml de ácido acético e 44 g de acetato de amónio, durante 4 horas a 35-40°C e continua-se o processo do mesmo modo.O produto oleoso obtido (13,5 g) recristaliza-se de éter dietílica e abttm-se 8,2 g de prednisolana-17- -etoxieti 1 carbonato de F:'.f. 131°C. MS: m/z - 463 (M+H"H).

Exemplo 2 a. ) A uma solução de 6 g de prednisolona-17-isobutilcarbonato em 55 ml de piridina adicianam-se 35 ml de anidrido acética. Após 4 horas de agitação a 20°C, agita-se com 1,8 1 de uma solução aquosa de cloreto de sódio semi concentrada, pricipitando um óleo. Decanta-se a fase aquosa, toma-se o óleo em cloreto de meti leno, lava-se a fase orgânica com água e seca-se com sulfato de sódio. Após destilação do solvente resta um óleo, que se recristaliza de éter dietílico.. 0bt'êm-se 3,5 de prednisolona-17-isobutilcarbonato-21-acetato cristalina, de P. f. 185°C. MSs m/z = 503 (M+H-). b. ) A uma solução de 6,85 g de prednisolona-17- -isobutilcarbonato em 68 ml de piridina absoluta adicionam-se, gota a gota, sob agitação, a 0o0, durante 60 minutos, 2 g de cloreto de propionilo puríssimo em 2 ml de dioxano. Após 30 minutos de agitação a 0°C e 3 horas de agitação a 20°C, deita--se a mistura reaccional em 1,8 1 de água contendo 100 g de NaCl. Filtra-se α precipitado oleoso, lava-se bem com água e seca—se em alto vácuo. Obtém—se 6,3 g de uma espuma que, na 14

CCF, para além da mancha principal a R* = 0,7 apresenta ainda manchas secundárias a R* cerca de 0,5-0,55.

Para a purificação procede-se a uma cromatogra-f ia com 150 g de sílica gel (tamanha de grão 0,063-0,200 mm (Merck AG); coluna de 28x5 cm) com 1,7 1 de cloreto de meti leno e 800 ml de cloreto de metileno/metanol = 995 : 5.

Após destilação do solvente obt#m—se 3,8 g de prednisolona—17— -isobuti1carbonato-21-n-propionato, recristalizado de éter dietílica, de P.f. 136°C MS! m/z = 571 (ΙΊ+Η·*·). CCF! 0,7.

Exemplo 3

De modo análogo ao descrito nos exemplos 1 a.l) ou a.2), prepararam-se, a partir de corticosteroide-17,2l“or'toalquicarbonatos de -fórmula V, os corticasteroide-^-^lq1·1! 1 carbonatos com grupo 21-hidroxi lo livre (R(l) = 0H), d® -fórmula I, apresentados na Tabela I:

Isj *

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Exemplo 4

De modo análogo, procedendo como em 2. b.), a partir de prednisolona-17-isopropilcarbonata, prednisolona-17-ter—buti1 carbonato e prednisolona-17- -metoxieti 1 carbonato, obtlm-se os seguintes compostoss prednisolona-17-isopropilcarbonato-21-propionato MS: m/z = 503 (M+H*) . p r edn i so1on a-17-tei—but i1met i1c ar b onato-21-p r op ionat o MS: m/z = 531 (M+H*). prednisolona-17-metoxieti lcarbanato-21-propianata MS: m/z ~ 519 (M+H*), e procedendo como em 2.a.): p r ed n iso1ona-17-isop r op i1carb on ato-21~acetato MS: m/z - 489 (M+H*) . prednisolona-17-tet—butiImetiIcarbonato~21-acetato MS: m/z « 505 (M+H*). prednisolona-17-metox i eti1carbonato-21-acetato MS: m/z = 505 (M+H*)„

Ehemplo 5

De modo análogo ou idêntico ao descrita nos exemplos 2.a.) e 2.b.) se preparam os seguintes corticosteroide-17-alquiIcarbonata-21-éster carboxí1icos (R(1) * 0C0(CHa)n-R(4)) , ou -21-carbonoéeteree (Rd) = 000« (0Η«)„- -R(4)) ou ΞΙ-alquil ou ariléster de ácido sul-fónica (Ríl) -080« R (5)), de -fórmula I, con-Forme se apresenta nas Tabelas 2--7, quando no exemplo 2.a.) em vez de anidrido acética se empregam os anidridos de ácido carboxílico correspondentes (C0CC0(CHs)r,R(4> ]») ou no exemplo 2.b.) em vez do cloreto de propionilo se empregam cloretos do ácido (C1-C0-(0Η«)οΗ(4)) ou. clorocarbonatos ou ésteres do ácido cloro-f órmico (C1-C0-0--(OH®)(4)) ou cloretos de alquil-ou ari1-sulfonilo (Cl-SOa— R í 5) ) » 18

Qs significadas de A, Y, Z, R(3) , R(2) , Rd), R(4), R(55 são os já indicados para a fórmula I.

Observaçõess

Nas reacções com cloretos de alqui-oli ari1-sulfonilo é vantajoso adicionar acetona absoluta â mistura reaccional, sendo a razão acetona/piridina de cerca de 10s4.

Nas reacções com cloretos de acilo é muitas vezes vantajoso adicionar dioxano absoluto à mistura reaccional, por exemplo no caso do cloreto do ácido ciclopropilcarboxílico, sendo a razão dioxano/piridina de cerca de 1;1, e para acelerar a reacção, aquece-se frequentemente a mistura reaccional a cerca de 60°C, em especial no caso do cloreto do ácido ciclopropilcarboxí1ico, seguindo-se o decurso da reacção por CCF. A caracterização dos produtos reaccionais pode efectuar—se por cromatografia em camada fina (CCF), tendo os produtos valores de R* de cerca de 0,65-0,75. Os produtos reaccionais caracterizam-se em geral pelos seus espectros de massa, com MSs m/z = ... (M+H*·) (em geral espectros FAB). Os valores de M+H"1· estão arredondados. Podem também utilizar-se para a caracterização os espectros de IV, 4H-NHR e UV. 19

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Cortlcolde de partida = Predr* Iso lena CPred,

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Exemplo ò

Faz-se reagir uma solução de 540 mg de prednisolona-17-isobuti lcarbonato-21-p-clorobenzenossul-Fona-to em 5,6 ml de dimeti 1-formam!da absoluta com 1,04 g de cloreto de lítio seco e agita-se durante 4 horas a 100°C, sob atmosfera de azoto. Deita-se a mistura reaccional sobre 200 ml de uma solução aquosa de cloreto de sódio, filtra-se o precipitado formado, seca-se este e recristalisa-se de acetona/cloreto de metileno/éter dietílico. Obtfm-se 420 mg de pradnisolona-17-- i sob ut i 1 c ar b on a t o-21 -c 1 or et α.

P.f.s 132°C MS! m/z = 480 CM+H*3 CCF ! 0,7.

De modo análogo se obtêm! prednisolona-17“isopropilcarbonato~21-cloreto a partir de prednisolona-17-isopropi1carbonato-21-clorobenzenossulfanato; prednisolona-17-ter-butilmetilcarbonato-21-cloreto a partir de p r ed n i so1ona-17-tei—but i1met i1carb onato-21-p-c1arobenz enossu1-fonato; prednisolona-17-metoxietilcarbonato-21-cloreto a partir de prednisolona-17-metoxietilcarbonato-21-p-clorobenzenossulfanato.

Exemplo 7

Fas-se reagir uma solução de 300 mg de prednisolona-17-isobutilcarbonata-21“p-clorobenzenossulfonato em 3 ml de dimetilformamida absoluta com 630 mg de brometo de lítio seco e agita-se durante 4 horas a 110°C, sob atmosfera de azoto. Deita-se a mistura reaccional sobre 20 ml de uma solução aquosa de cloreto de sódio, filtra-se o pricipitado formado, seca-se este e cromatografa-se em sílica gel (coluna de 17x3 cm) utilizando cloreto de metileno/metanol 99 : 1 como eluente. Após destilação do solvente obtém-se, após . recristalização de éter dietílico, 310 mg de prednisolona-17~ 44

·-i sobut i 1 carbonato-21 -brometo. MSs m/z = 524 CM+th”]

Obtém-se a mesmo produto quando em vez de LiBr se utilizam 0,5 g de brometo de potássio na reacção, continuando-se o tratamento e a puri-ficação como acima descrito (por cromatogra-fia) .

De modo análogo se obtéms prednisolona-17-isopropi lcarbonato--2i-brometo a partir de p r edn i so 3. on a-17- i sop r op i 1 c ar bon a t o--21 -p ~c 1 or ob en z en ossul -f on ato 5 predni solona-17-ter-buti1meti1carbonato-2i-brometo a parti r de p r ed n i so1ona™ 1 7-ter—buti1met i1car b on at o-2 i-p-c1or ob en zenossul™ •f anatos prednisolona-17-metox ieti1carbonato-21-brometo a partir de prednisolona-17-metoKÍeti 1 car bonato-2 i-p-cl orobenz enossul -fone-to.

Exemplo 8

Fas-se reagir uma solução de 540 mg de prednisolona-17~isabutil-21-p-clorobenzenossul-fonato em 10 ml de dirneti l-formamida com 1,00 g de iodeto de potássio seco e agita-se durante 2 horas a 100°C, sob atmosfera de azoto. Deita-se a mistura reaccional sobre 200 ml de uma solução aquosa de cloreto de sódio, -filtra-se o pricipitado -formado, seca-se este e recristaliza-se de acetona/cloreto de meti leno/éter d i etílico ou cromatogra-f a-se como descrita no exemplo 7 para o 21-brometo correspondente. Qbt'§m-se 300 mg de p r ed n i-17-i sobut i1carbonat0-21-i od eto.

P.-f. s 110°C MSs m/z =571 tM+H-l CGF i 0,7 n

De modo análogo se obtéms a partir de pr edn i sol ona-17-i sopr op :i 1 carbonat α-21 ~i odeto p r ed n i sol ona- i 7- i sopr op i 1 c ar bon at o-2 i ~p -c 1 or oben z enossul -f on at o; pr edn i sol ona-17-ter-but :l 1 met i 1 carbonat o-21 -iodeto a partir de 45

prednisalona-i7”ter-butiImetilcarbonato-21-p-clorabenzenassul-fonatoj prednisalQna-17“metaxietilcarbanata-21-iadeta a partir de prednisalana-17“metaxietilcarbanata-21“p~clarobenzenossulf ona-to.

Obttm-se os mesmos produtos aquecendo a refluxo durante 3 horas, sob azoto, 300 mg de um 21-clarossulfonato acima mencionado com 60 mg de iodeto de lítio em 6 ml de acetona absoluta ou 2-butanol, ddeitando a mistura sobre 20 ml de H-aO, extraindo com cloreto de meti leno e, após tratamento usual, recristalizando de éter diisopropílico (200-300 mg de rendimento).

Exemplo 9

De acorda com a Tabela 8 preparam-se com halogenetos alcalinos, a partir dos corticoide-17-alquiΙου 17-metoxil-carbonata-21-p-clarabenzenassulfonatos os correspondentes 21-halo-derivados de fórmula I, efectuando as reacções dos modos descritos nos exemplos 6,7 e 8. A caracterização dos produtos reaccionais pode efectuar-se por cromatografia em camada fina (CCF); apresentando os produtos valores de R* de cerca de 0,65-0,75. Em geral, caracterizam-se também os produtos reaccionais pelos seus espectros de massa com MSs m/z = ... (ΙΊ+Η-*-) (em geral espectros FAB) . Os valores M-t-H4· são arredondados. Podem também utilizar-se para a caracterização os espectros de IV, *H-ÍMHR e UV. 46 ψ* w C£ NMH ^ MMK tm mm fu mm tm mm tm

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Tabela 8 CPar-a a» abrav la-fcuras do cor-tico Ida ds partida vide tabelas

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Exemplo 10 A uma solução de 1,5 g de prednisolona em 45 ml de dioxano absoluto adicionam-se 7 ml de ortacarbonata-tetraisopropiléter e 0,2 g de ácido p- -toluenossul-fónico» Após 3 a 5 horas de aquecimento a 60°C e agitação o cromatograma de CCF mostra uma mancha intensa com um valor de R* de cerca de 0,8 para o produto reaccional esperado e ainda uma mancha muito ténue correspondente ao composto de partida com um valor de R* de cerca de 0,3. Deita-se a mistura reaccional em 500 ml de uma solução aquosa de cloreto de sódio, •filtra-se o precipitado -formado, lava-se este com água e seca--se. Após recristalização de cloreto de metileno/etanol/éter dietílico obt@m—se 1,3 g de prednisolona—17,21— ~di isopropi lortocarbonato, de P.-f. 185°C. MS! m/z = 489 (M+H-) IV! 3420, 1730, 1660, 1620, 1600, 1100 cm~* UV: = 242,5 nm, 6= 15600

Repetindo a reacção, -mas em vez de aquecer a 60°C, agitando à temperatura ambiente (20°C) durante 3 horas, obtém-se após o mesmo procedimento, um produto reaccional (1,1 g) idêntico à prednisolona de partida em todos os dados espectrais (p. ex. MS = M + M-*- = 360). CCF: R*~ 0,3 = mancha muito nítida (^prednisolona) R* = cerca de 0,8, mancha muito ténue (= produto desejado).

Ex emplo 11 A uma solução de 25 g de prednisolona em 750 ml de dioxano absoluto adicionam-se 70 ml de tetraiisobuti1 éter de ácido ortocarbónico e 2 g de ácido p--toluenossulfónico. Após 5 horas de aquecimento a 60°C e agitação o cromatograma de CCF mostra uma mancha intensa com o valor de R* de cerca de 0,8 para o produto reaccional esperado . e apenas uma mancha muito ténue correspondente ao material de

partida com um valor de R* de cerca de 0,3» Deita-se a mistura reaccional em S 1 de uma solução aquosa de cloreto de sódio, filtra-se o precipitada, lava-se este com água e seca-se. Após recristalização de cloreto de metileno/etanol/éter· dietílico obt@m-se 3S,3 g de prednisolona-17,2i-diisobuti1ortocarbonato, de P.f. 113°C« MSs m/z - 517 (M+H-) IV: 3380, 1750, 1735, 1660, 1615, 1600, 1120, 1090 cm-4 Exemplo 12 A uma solução de 25 g de prednisolona em 550 ml de dioxano absoluto adicionam-se 60 ml de tetra-ter-butlImeti1 éster do ácido ortocarbónico e 2 g de ácido p-toluenossulfónico» Após 6 horas de aquecimento a 60°C e agitação o cromatograma de CCF apresenta uma mancha intensa com o valor de R* de cerca de 0,8 para o produto reaccional esperado e apenas uma mancha muito ténue correspondente ao material de partida com o valor de Fi* de cerca de 0,3. Deita-se a mistura reaccional em 8 1 de uma solução aquosa de cloreto de sódio, filtra-se o precipitado oleoso, toma-se em cloreto de meti leno, lava-se a fase orgtnica com água, seca-se e destila--se o solvente. Cromatografa-se o óleo (35 g) em óxido de alumínio, neutro, Akt-St. II (coluna de 25x8 cm) com cloreto de metileno como eluente (fracções de 100 ml). As fracções, que na CCF apresentam um valor de R* de cerca de 0,8, reunem-se, evapora-se o eluente e obt'ê'm-se, após purificação, 14 g de prednisolona-17,21-de-ter-buti1meti1ortocarbonato na forma de um óleo amarela. HSs m/z = 545 ÍH+H-)

Exemplo 13 A uma solução de 25 g de prednisolona em 500 ml de dioxano absoluto adicionam-se 7 ml de

tetra-metoxietiléster· da ácido ortocarbónico e 2 g de ácida p-—taluenossulfónico. Após 5 horas de aquecimento a 60°C e agitação α cromatagrama de CCF apresenta uma mancha intensa com α valor de R* de cerca de 0,8 para o produto reaccional esperado e apenas uma mancha muito ténue correspondente ao material de partida com o valor de R* de cerca de 0,3. Deita-se a mistura reaccional em 8 1 de uma solução aquosa de cloreto de sódio, filtra-se o precipitado oleoso. Continuando o tratamento e purificando por cromatografia como no exemplo 12, obt'i'm~se 27,5 g de prednisolana-17,21~dimetoxietilartacarbanata de R* 125°C (com decomposição)(apôs agitação com éter dietílico). MS! m/z = 521 (M+H-) IVs 3400, 1725, 1660, 1620, 1600, 1125, 1060 cm"1.

Exemplo 14

De modo análogo ao descrito no exempla 10 se preparam os seguintes compostos, utilizando em vez de pr-ednisolona os reagentes de partida indicados: a partir de dexametasona dex ametasona-17,21-d i i sopropi1ortocarbonato MS: m/z = 521 (M+M-*) , a partir de 6 âí-metiIprednisolona 6 0S -meti 1 predni sol ona-17,21-di isopropi 1 ortocarbonato MS: m/z = 503 (M+M-), a partir de 6 o(-f 1 uorodex amet asona 6 —f 1 uorodexametasona-17,21-di isopropi 1 ortocarbonato MS: m/z * 539 (M+M-) , a partir de cortisol cort isol-17,21-di isopropi1ortocarbonato MS: m/z = 491 (M+M-), a partir de prednisona prednisona-17,21-diisopropi1ortocarbonato MS: m/z = 487 (M+M-), a partir de cor-tisana c or t i son a-17,21-d i i soprop i1ortoc arbonat o | MS: m/z = 489 (M+M-), 53

a partir da "Substância S d® Reichstein" CSubstãncia S de Reichstein3-17,21-diisopropilartocarbanata MSs m/z = 475 (Μ+Μ·*·) , a partir de 6», lò^-dimetiIprednisolona 6ac, 16at~dimetilpredni sal ona-17,21-di isopropi1ortocarbonato MSs m/z = 517 (Μ-ΗΊ·*·) , a partir de òoi—fluoroprednisolona 691-f 1uorop red n i so1ona-17,21-d i i soprop i1or toc arb onato MSs m/z = 507 (M+M·*·) ,

Exemplo 15

De modo análogo ao descrito no exemplo 11 se preparam os seguintes compostos, utilizando em vez de prednisolona os reagentes de partida indicadoss a partir de dexametasona dexametasona-17,21-di isobuti1ortocarbonato MSs m/z = 549 CM+M*), a partir de 6 -meti Iprednisolona 6 & -“meti Iprednisolana-17,21~-di isobuti 1 ortocarbonato MSs m/z = 531 (M+M-*-) , a partir de 6 —f 1 uorodexametasona 6 o< —f 1 uorodexametasona-17,21-di isobuti 1 ortocarbonato MSs m/z = 567 (M+!*~) , a partir de cortisol cortisol-17,21-di isobuti1ortocarbonato MSs m/z = 519 (M+M·*·) , a partir de prednisona prednisona—17,21-di isobuti1ortocarbonato MSs m/z = 515 ÍM+M-), a partir de cortisana c or t i son a- i 7,21 -d i i sob ut i 1 or t oc ar b on at o MSs m/z = 517 (M+M-), a partir da "Substância S de Reichstein" CSubstãncia S de Reichstein3-17,21-diisobutilortocarbonato MSs m/z = 503 (M+M-), 54

a partir de 6x,Ifrx-dimetilprednisolona 6^, i&itf-dimetilprednisolona-17,21-diisobutilortocarbonato MSs m/z = 545 (M+M-*·) , st partir de 60<~f luoroprednisolona &5í~f luoroprednisDlona-i7,2i-di isobuti lortocarbonato MSs m/z -- 535 CM+M"1-) , a partir de éO(-metiIdexametasona di meti1dexametasona—17,2i—dii sobuti1ortocarbonato

Ex empIα 16

De modo análogo ao descrito no exemplo 12 se preparam os seguintes compostos, utilizando em vez de prednisolona os reagentes de partida indicadoss a partir de dexametasona dex ametasona-17,21-di-ter-buti1met i1ortocarbonato MSs m/;·: -- 577 (M+M-*·) , a partir de 6 -meti lprednisolona 6 ôv -meti 1prednisolona-17,21-di-ter-buti1metilortocarbonato MS: m/z * 559 (M+M-), a partir de 6 (X ~í 1 uorodexametasona é> o< —f luor odex ametasona-17,21-di -ter-buti lmeti lortocarbonato MSs m/z = 595 (M+M-) , a partir de cortisol cortisol-17,21-di-ter—but i1 met i1ortocarbonato MSs m/z = 547 (M+M-*·) , a partir de prednisona prednisona-17,21-di-ter-buti1 metilortocarbonato MSs m/z = 543 (M+M-*·) ,

Exemplo 17

De modo análogo ao descrito no exemplo 13 se preparam os seguintes compostos, utilizando em vez de prednisolona os reagentes de partida indicadoss

Claims (1)

1. a partir cie dexametasona dexametasona-17,2i~di metoxi eti1ortocarbonato MSs m/z = 553 (M+M*), a partir de 6 of™metilprednisolona 6 & --me t i 1 p r ed n i sa 1 on a- i 7,21 -d i meta;·; i et i 1 artoc ar b anato MSs m/z = 535 (M+M*), a partir de L· Of·—fluorodexametasana 6 — f 1 uorodexametasona-17,21-di metox i eti 1 ortocarbonato MSs m/z = ? (M+M*) , a partir de cortisol cort i sol -17,21-di metox i et i 3. ortocarbonato MSs m/z = 523 (M+M*), a partir de prednisona p r ed n i sana-17,21-d i metox i et i1or t oc ar b on ato MSs m/z = 519 (M+M*) , REIVINDICAÇ0ES - iâ - Processo para a preparação de um composto de fórmula I CH9-R(1) I co

   5é z

   qual A significa CHOH, em qualquer- orientaçáo ester-eoquímica, CHs», 0-0, Y significa hidrogénio, flúor, cloro, Z significa hidrogénio, flúor, metilo, R(l) significa F, Cl, Br, I, O—acilo de fórmula II: —0—CO— (CHai) r,-"R (4) , ok i carboni 1 ou i al qui 1 o de f órmul a III: -0-00-0-<CHa)n—R(4), sulfonilalquilo, éster arílico de ácido sulfónico de fórmula IV; -Ο-δΟ^-Η (5) , com R(4) significando hidrogénio, alquilo (Ci-Cio), cicloalquilo (Cns-C,*,) ou, quando n=l, fluor, cloro, bromo, R<5) significando alquila CCi-C^.) , fenilo, clarofenila, met i1f en i1 o, n é um número inteiro de zero a 4, R(2) significa alquila (C3-C0) ramificado, - (CH^) 3»~-<q.“QCl-l3, R(3) significa hidrogénio, metilo, caracterizado por se hidrolizar um composto de fórmula V

   com um ácido fraco, e se esterificar o composto 21-hidrowilado de fórmula I, em que Rt = 0H, obtido, com um halogeneto ou anidrido de ácido carboxílico de fórmula VI R(4)-<CHa)„-C0QH (VI) as ou com um halo—for-mato de -fórmula VII R (4> ~ (CHja) ^-OCO-halogénio (VII) ou com um halogeneto de ácido sul-fónica» de -fórmula VIII R(5)-SOs-halogénio (VII), e, con-forme o caso, se trans-formar o 21-éster de ácido sul fónico assim obtido, com sais de halogeneto, em 21" -halogenetos de fórmula I, em que Ríl) significa cloro, bromo» iodo ou fluor. - ?a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por- se preparar um composto de fórmula I, em que Rtl), A, Y, Z, R(3) e R<4> se definem como na reivindicação 1 R(2) significa alquilo(Ca*”Ce) ramificado ou (CHa)a-OCH», e R<5) significa meti lo, etilo, propilo ou fenilo, sendo este não substituído ou substituído na posiçaõ p- porei oro ou met i1 o. 3ã reivindicação 1, de fórmula VI Processo de acordo com a caracterizado por se fazer reagir um composto CH2 - OH C = 0

   5S (VI) na qual A, Y, Z, R<3) e 2====1 se definem como anterior-mente, com tetraalquil-ortocarbanatas ramificados ou substituídos na parte alquílica, de fórmula VIII, C OCH

   (VII) R(7) / 4 na qual R<&) significa H ou CH3, e R(7) significa CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 ou CH20CH3, r.ão significando contudo R<6) hidrogénio quando R(7) contém uma cadeia de hidrocarboneto não ramificada, em solventes inertes, a temperaturas de 20° a 120°C, de preferincia até ao ponto de ebulição da mistura reaccional, em especial a cerca de 500-60°C, e em seguida se hidrolizar o composto de fórmula V

   CO

   (V) ''R(3) Z 59 4 com um ácido fraco, e se esterificar o composto 21-hidroxilado de fórmula I, em que R% = OH, obtido, com um halogeneto ou anidrido de ácido carboxílico de fórmula VI R <4) - (CH;e) „-000Η < VI > ou com um halo-formato de fórmula VII R (4) --· (CH;a) n-OCO-hal ogérd ο (VII) ou com um halogeneto de ácido sul fónico, de fórmula VIII R (5)-SOsB-halogénio (VII), e, conforme o caso, se transformar o 21-éster de ácido sul fónico assim obtido, com sais de halogeneto, em 21--halogenetos de fórmula I, em que R(l) significa cloro, bromo, iodo ou flúor. - 4ã - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de dermatoses, caracterinado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade efectiva de um composto de fórmula I, quando preparado de acordo com qualquer das rei vindicações anteriores, juntamente com aditivas farmacêuticos usuais. 60 A requerente reivindica a prioridade do pedida de patente alemlo apresentado em 10 de Agosto de 1990, sob o Nfí. P 40 25 342.2. Lisboa, S de Agosto de 1991.

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