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經濟部中央標準局印製 :-f wn : 1 : 本發明傜關於式I之類皮質激素-1 7 -烷基磺酸酯 CH2-R(1) CO 1,.-0- CO- 0-R(2) « z 其中 A為呈任何所需立韹排列之C Η 0 H , C H 2或C = 0 , Y為氫，氣或氯， Z為氫，氣或甲基， R(l)為 F, Cl, B「， I ,式1 之 0-鏜基：-0-C0-(CH2)n -RU)或式I之氧基羰g氧烷基：-0-C0-0-(CH2 )n -R (4)或式W之烷基磺酸酯或芳基磺酸酯·· _〇-S〇2_R(5)其 R(4)等於氮，（Ci-Cio) -院基， (C3_Cs)_環院基，如 、 η = 1為氟，氨或溴， Μ5)等於（Ci-C4) -烷基，苯基，氛苯基或甲苯基， η為整數由0至4 , R(2)為支鐽之（C3 -CS )-烷基或-(CH2 )2 - 4 -〇CH3

基 甲 I α 或 氫 且為 甲 4 (210X297公釐） A 6 B 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· .線. A 6 B 6 :亡明2) 式I之化合物較好為 R (1 ) , A , Y , Z與R ( 3 )如上所示且 R.(2)等於支鐽之（C3 -C5 )-烷基及- (CH2 )2 -OCH3 , R(5)等於甲基，乙基，丙基或苯基，它們未經取代或可 在p -位置上經氛或甲基取代。 化合物I待別好為 Y等於氫及 Z等於氫或甲基，及 R(2)等於-CH(CH3 )2 -, -CH2 -CH(CH3 )2 , -CH a C(C Η β )3 或- (CH2 )2 -OCHs ;及 Ci與〇2間之鍵為單鍵或雙鍵，如式I中虛線所示。 本發明另外還涉及化合物I之製造'方法，此法包含利 用一種弱酸使式V之化合物水解 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

-線· 經濟部中央標準局印製 並將所得21-羥基化合物以鹵化物或式VI羧酸之酸酐 R(4)-(CH2 )n -C00H ( VI ) 或式VO鹵代甲酸 ' -4 - 甲 4 (210X297公愛：) A 5 B 6 -：^ -i-J ：：S I 3 R ( 4 ) - ( C H 2 ) - 0 C 0 -鹵素 或式va之磺醯鹵化物將其酯化

R(5)-S〇2-鹵素 \M 且，如果需要，將所得之2 1 -磺酸酯與鹵化物鹽類作用 生成式（I)之21-鹵化物，其R(l)等於氛，溴，碘或 氣。 本發明更進一步涉及製造式V化合物之方法，其中基 本的式VI皮質類固醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· ρί2·ΟΗ C * 0

Ζ (VI) 與式VB之四烷基原磺酸酯，其烷基部分為支鐽或經取代 者 '、 •線· R(6)\

C OCH 經濟部中央標準局印製 (VII) R(7) 4 於惰性溶劑中在溫度超過2 0 °至1 2 0 下作用，較好是 约 是 別 特 用 作 下 點 沸 之 物 合 混 應 反 在 P ο 6 至 甲 4 (210X297公釐） A 6 B 6 , 4 在式VI中，A, Y, Z與R (3)具上述意義， R ( 6 )為H或C Η 3及 R.(7)SCH3，CH (CH 3 )2，C (CH a )3 或 CH2 OCH 3。 同時，將R ( 6 )為H且R ( 7 )不含支鐽磺鐽者排除在化合 物之裂法外。 所需之式V脂醇-1 7 , 2 1 -二烷基原磺酸酯起始物傜依 據德國專利1 , 6 6 8 , 0 7 9之方法製得。但是，在製備烷基 部分有支_且有烷氧基取代之式V17, 21-二烷基原磺 酸酯時，通常地比依據德國專利1,668,079 (HOE 68/F 012)製備直鐽之同類物需要實質上更高的反應溫度，通 常超過50 °C,及較長的反應時間（二倍至四倍長的反應 時間）。 2卜羥基，由其是否需要製備下文中類皮質激素-17-烷基磺酯之2卜烷基磺酸酯，2卜羧酸衍生物或21-烷基-或-芳基磺酸酯而定，可與慣用的醛化劑在此目的下作 用： a)製備21-烷基碩酸酯時，較好採用下式之烷基氨代甲 酸酯 C 1 - C - 0 - ( C Η 2 ) η - R ( 4 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· •線· 經濟部中央標準局印製 R 或 2 中基備 其丙裂 b 基 乙 基 甲 用 .採 以 〇 義 意 。 之佳 示為 所酯 中酸 I 甲 式 m 具基 物 化 鹵 珉 之 式 下 用 採 時 酯 酸 羧 甲 4 (210X297公釐） ^030^6 A 5 B 6 ^ -：.：； ^ ^ 5 .

Hal-C~(CH2 )n -R(4)

II ο .其中C 1 , Β Γ或I及.R ( 4 )具式I所示意義，或甩式 [0 C - ( C H 2 ) n - R ( 4 ) ] 2 0之羧酸酐，其中R (4 )具式I 所示之意義。例如，可採用下列之化合物：乙醯，丙 藍，丁鞺或戊輕氯或酸酐，琛丙烷羰基，環戊基丙ϋ 基或庚韹氯。 c) 製備21-磺酸酯時，適合的磺藍氛有式U-S02 -R(5) 的那些，其中R(5)具式I所示之意義。以採用甲烷磺 醯或P -氛苯基磺襤氛或P -甲苯磺醯氛為佳。 d) 所得之類皮質激素-17 -烷基碩酸酯- 21-磺酸酯可任由 選擇是否依據歐洲專利0,004,975_ 在愔性溶劑内與 齒化物鹽類作用生成相對應之類皮質激素-17 -烷基磺 » 酸酯- 21-鹵化物。 在第二値製法步驟中，類固醇部分偽溶於愔性溶劑内 ，例如一種醚，像二噁烷，四氫呋喃，雙-(2-甲氧乙 )K ,或任憑鹵化與否之烴類，像苯，甲苯，瀑己烷， 二氣甲烷或氨仿或溶於這些溶劑之混合物内。反匦中所 生成之氫鹵酸藉加進1-1000莫耳當量之叔鹾而除去，如 吡啶，哼啉，三乙胺或二甲苯胺。但是，無機鹼亦可用 來去酸，如磺酸氫納或碩酸鈣。然後，於-4 0 t：以上至 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •線· 經濟部中央標準局印製 至好 OC 較 ο 量 以當 ，耳 下莫 度？ 鲇 沸 的 劑 溶 用 所 以 量 當 耳 莫 1 於 入溶 加否 滴是 -擇 好選 較由 P 任 甲 4 (210X297公釐） A 6 B 6 -明！6: 上述溶劑之上述醯化劑中之一。然後將反應混合物於 -4 0 °C以上至溶劑的沸點之溫度下，以Ο υ至2 5 °C較好 ，靜置1至1 2 0小時。 在使用羧酸酐為韹化劑時，不加溶劑對進行經常較為 有利。一般在所用過量之酸酐中加進有機鹼，以吡啶較 好，便足夠了。 繼之，將反應混合物倒進水中，此水内可任由加進碩 酸氫鈉，在這之後通常得到呈晶狀之反應生成物，但常 只有在相當長時間靜置後才得到。留下之油狀反應生成 物藉與適當之萃取劑振盪及蒸發而濃縮。如有需要，可 將反應生成物以再結晶或層析法使之分離或纯化。經常 ,將其徹底浸煮於一種溶解反應生成_物盡可能少之溶劑 内或不溶解反應生成物之溶劑内，像二乙醚或環己烷或 這些成分之混合物，也足以'使反應生成物更進一步純化 ..................................^ .............装· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 法性 強況學 化 方情 常倩藥 I 的及 非些由 式 見 I 有某可 含 慣介 具於此 或 以酸 們且， 成 要用 它，例 稱 否利 。者比 所 是是 質處好 物 揮好 性局良 合 選較 學及之 化 意用。藥部 I 任作行之局性 式 可化進用於活 由 基氧鉻有對炎。及 羥此化具是抗知涉 之。氧物別身而還 上基三成待金斷明 置酮之生，對推發 位成中之性部法本 I 化劑•法活局試 ， 11氧溶製炎示測此 。在其機本抗顯準因 了將有 之中標 •線. 甲 4 (210X297公釐） 經濟部中央標準局印製 A 6 B 6 ^ f：J c?| · η 合物，用來治療皮唐炎之榘劑。 本裂法之生成物在懸浮液，油音，霜劑，噴劑等形態 τ可用於獸與人韹以治療起因最多樣化之皮虜炎。 在此情形下，特別有利於局部及局處治療方式者選出 這樣的事實即甚至在高劑量及長期治療下，由於本裂法 之生成物在局部對全身抗炎活性上非常有利的比例，它 所造成的金身性副作用才能很小。在外用治療方面偽採 用具有重量比0 . 0 1至2 %濃度之油音，箱劑，懸浮劑等 。詳而言之，藥學測試本製法之生成物顯示在某些情況 中比亦含有P「ednica「bate述於歐洲專利742具直鐽17-烷基碳酸酯之相對應製劑具更好的局部/全身分離（比 例）的抗炎活性。此外，於某些倩況中，本製法之生成 物還顯示比在1 7 -烷基磺酸脂部分其烷基具直鐽排列的 已知同類類皮質激素具有更強的局部抗炎活性。更甚者 ，在烷基部分具支鐽17 -垸基碩酸酯團之類皮質激素-17 -烷基碳酸酯-2卜衍生物在發生萎縮上較具有直鐽安排 的17 -烷基磺酸酯作為支鐽之同類的類皮質激素-.17 -烷 基碩酸酯-2卜衍生物輕徹，此點在皮廉療法治療中為另 一項®點。 藥學試驗部分 於是，例如培尼皮質醇-17 -異丙基碩酸酯- 21-醋酯 (實例4 ,第四値化合物）=化合物I 〔熔點126°_ 128t： ; TLC: s 0.7〕，與已知（EP 742)之培尼皮質 〇. 9 ·-> 甲 4 (210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •線· A 5 B 6 i 8 ) 醇-1 7 -正丙基碳酸酯-2 1 -醋酸酯異構物=化合物E比較 ，一方面它顯不三倍強的局部抗炎活性，另一方面亦明 顯地在局部/金身抗炎活性上有較佳的分離性.此可由 以下的藥學試驗得知： 1.在老鼠巴豆油耳水腫外皮上给藥後之局祁抗炎療效 我們偽採用Tonelli et al.之老E耳朵試驗法：將我 們自己飼養重約5 0克之雄性Wi s t a r老鼠其右耳的外皮 上（在内表或外表上施以2 0 w 1 )施加含剌激物及/ 或試驗物質之混合物。左耳則保持不予治療狀態。誘 導發炎，依序，使用巴豆油（C ),此巴豆油偽以下面 的溶劑混合物呈現：C :吡啶：乙醇：乙酸為4 : 2 0 : 1 0 :1 6 。受測試之類皮質激素以所示最後嬝度溶解於此 。控制組只接受C溶劑混合物。外皮治療4小時後， 以乙醚將動物麻醉。從右耳（治療者）及左耳（未治 療者）取下直徑δ毫米的扁平画狀表面並立即秤其重 量。以控制组重量上的差異（rag 5 土 s)定在100為 發炎程度的參數。在m g / m 1表示下以約5 0 %受^抑制之 劑量作為抗炎療效之鑑定 化合物I : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂. •舄· 經濟部中央標準局印製 曱4 210X297公釐） ._______B_6 治 療 抑 制 作 用 之 01 g / m 1 X 土 S ( m g ;) % 控 制 組 - 1 2 .0 3 . 8 - 化 合 抱 I 0 .30 3 .0 2 . 4 75¾ 化 合 物 I 0 .30 5 .0 3 . 6 58¾ 由 此 得 知 > 下 列 结 果 為 約 50% 受 抑 制 之 劑 量 化 合 物 I == 0 . 1 mg / ffl 1 化 合 物 E = 0 . 3 mg /οι 1 以 試 驗 法 皮 下 给 藥 後 之 抗 炎 療 效 ： ”老鼠之鹿角菜精 寧 (C a r r a δ e e η an )足腫” 測试金身性抗炎療效 選 出 依 據 y i n t e r e t a 1 (1 9 6 2 ) 所 述 老 鼠 鹿 角 菜 精 寧 足 腫 的 方 法 以 測 試 急 性 金 身 抗 炎 之 療 效 〇 使 m 重 約 在 120 克 之 雄 性 S p r a δ u e - Da w i e y 老 鼠 接 受 溶 於 芝 麻 油 之 測 試 饬 質 s. c ( 0 . 2毫升/ Μ 00 克 ) 〇 30分 鐘 後 » 將 0 . 1至0 .5% 之 鹿 角 菜 精 寧 溶 液 注 射 入 左 後 爪 〇 6 小 時 後 » 測 量 腫 脹 所 增 加 的 賭 積 〇 控 制 組 只 接 受 生 油 〇 足 爪 證 積 以 ra l » X 士 S 表 示 0 抗 炎 療 效 在 此 亦 以 約 50 % 受 抑 制 之 劑 量 在 IQ g / k g 表 示 下 示 之 ...................................................裝...........................訂..........................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -11- 甲 4 (210X297公釐）

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以m s / k S表 起始值（m i ) 6小時後所增加的語 示之劑量 Μ ^ ± S 積（m l ) M W 土 S 控制组 1 . 2 6 ± 0 . 1 S 化合物 I 0.3 1 . 2 8 ± 0 . 0 7 3.0 1 . 3 4 ± 0.11 化合物 E 0.3 1.25±0.13 3 . 0 1.32 ± 〇.1〇 由此，下列结果卽約5 0 %抑制之劑量 化合物 I : >3.0 rag/ks 化合物I:〜0.5iHs/kg 由以上忒駿1與試驗2所得结果得知'，化合物I較化合 钧ϋ的局部抗炎療效強三倍，另一方面，對相同動枋二 種裂割I與I在全身性療效上I比1減少5 6倍。脫氫 皮質薛-17 -異丙基磺酸酯- 21-醋酸酯=I較培尼皮質薛 17-η -正丙基-2卜醋韵酯=Ε在劃分性程度上為佳，έ 此法明確得到印證。 \ 0 · 53 ± 0 · 1 4 0 · 49 ± 0 · 2 3 0 . 5 5~± 0 · 1 0 0.60 ± 0 · 11 0 . 1 3 ± 0 . 1 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· 绶濟部中央標準局印¾ 具，他有细 高η')其部或 性ci及局菌 容ray者類細 相ta型此是 商en類與要 皮(G物主 與素 産療 含徽¾之治 物大 f 法來 • 镑 産慶？ 裂用 -之如本可 〇12 法例或將起病 " 製，素。一商 明素琛中在皮 發生四方合性 本抗，配结炎 據種素劑袤發 依各荃藥生之 ，之红在抗染 者果-加之恝 甚效素可炎再 更部徵，抗性 局新的效菌 •線. 甲 4〔210X297公贷）

/-η < II A 6 B 6 經濟部中央標準局印製 實例 ， 以下的一般性註釋傜針對下列之實例： .熔點按T 0 11 ο 1 i ( B u c h i )之装置測定且並未加以校正。 採用Perkin Elmer 521光搁光譜儀紀錄IR光譜（〇「 片）。每一例子只出不特徵帶。採用Beckmann DK 1 A 光譜儀紀錄U V光譜（甲醇）。質譜儀研究（M S )主要是探 用M S 9裝置（A F I)進行。M S光箝资料（分子量譜峰）之主 要在 MS = m/e =……（M + Η + )(以純淨之同位素測出） 照例，得測定F A Β - M S。 薄層層析（T L C )偽採用即可用之矽膠片（M e「c k )。 如無待別指明，提取液（提取距離_ 7公分）係採用二 氨甲烷：甲醇=19 : 1 。每一 Η顯層二次。斑點以U V燈 在2 5 4 n m或以1 0 %強度硫酸甲酵液噴灑並加熱至1 0 0 °C 後目視檢测。須瞭解R f值常僅為對值。管柱層析採用 15 5夕膠 60,粒子大小為 0.063-0. 2mra (Merck)。 實例1 、 a. 1.)將在18毫升冰醋酸中之1.2克培尼皮質醇-17, 21-二異丙基原磺酸酯（TLC:RF約0.65)與0.18毫升之水 置於2 2 °C下5小時。T L C檢査顯示在此段時間後所要的 脱氫皮質醇-17 -異丙基磺酸酯呈現最佳量。 將反應混合物倒入已利用氨水溶液使p Η = 5之水中，其 後結晶沉澱而出。濾出後以水冲洗並加以乾燥，於蒸煮 -13.- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂· •線· 甲 4 (210X297公釐） 經濟部中央標準局印製 A 6 B 6 後得0.7克熔點為12S°C之培尼皮質醇-17 -異丙基磺酸酷 。剩下之水溶性濾液以二氣甲烷萃取。蒸出溶劑後，留 T泡沫狀之殘留物以二異丙醚結晶另外又生成熔點126° 之培尼皮質醇-17 -異丙基碳酸酯0.3克。將二次調製合 在一起以乙醇再結晶。 熔點 1 3 1 C ( Τ 〇 11 ο 1 i ) 質譜：MS:mZe=447(M+H+) TLC：R f s 0.45 (CH 2 C1 2 ：CH a 0 H = 1 9 : 1 ) 特點：IR帶：3450, 2940, 2870, 1740， 1720， 1 2 7 0 cm'1 a . 2 .)以下列步驟可望得到相同之反應生成物： 將2 4克培尼皮賨醇-1 7 , 2卜二異丙基原磺酸酯於1 2 0 毫升冰醋酸及5 0克醑酸銨之溶液或懸浮於2 2亡下攪拌2 小時，且經T L C檢査後（參看a . 1 .),攪拌加入3升的 N a C 1飽和水中。沉澱之油狀物在經摺紙漏斗傾析出水溶 掖層並以無酸之二氛甲烷萃取後罃縮之。有機層'以水洗 祿並加硫酸納乾燥。蒸出溶劑後，得到呈油狀或泡沫狀 之培尼皮質醇17-異丙基磺酸酯，依照TLC(Rf約0.45 )研判它們為單一物質於高度宾空下乾燥後可在以下之 之反應中使用而無須更進一步的處理。 取5克以乙醇/二乙醚使之結晶生成晶狀製劑。得到 焰點131¾及TLC (Rf =0.45)與a. 1.)所述相同之反應 =14.- 甲 4 (210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装， •線

(J 經濟部中央標準局印製 A 6 B 6 1 ,13) 生成物。 b )以相同於實例1 ) a . 2 .)所述的方式將3 5克之培尼皮質 醇-17, 2卜二異丁基原磺酸酯與含73克醋酸銨之175毫 升冰醋酸作用，混合物經處理，得到泡沫狀之培尼皮質 醇-1 7 -異丁基磺酸酯2 8 . 4克 T L C = R f 約 0 . 5 MS:ai/e = 461(M + H+) c)以相同於實例1之a.2.)所述的方式，將43克之培尼 皮質醇-17, 2卜二異丙基原磺酸酯與89克之醋酸銨於 201毫升之冰醋酸中作用。將油狀反應生成物（34克 )置於矽膠3 5 - 7 0 (管柱尺寸5 . 5 X 4 1公分）予以層析 純化。在3升之二氣甲烷/甲醇=S 9 : 2通過後（根據 生成物之TLC),使1.5升之洗提液二氛甲烷/甲醇= 9 6 ·· 4通過。 蒸出溶劑後得到淡色油狀想要的培尼皮質醇-1 7 -特丁 基甲基磺酸酯。 T L C 約 0 . 5 、 MS: in / e = 4 7 5 (M + H+ ) d )以相同於實例1 a . 2 .)所述的方式，在3 5 - 4 0 1C下將2 1 克之培尼皮質醇-17, 2卜二甲氧乙基原磺酸酯於105毫 升冰醋酸及44克醋酸銨攪拌4小時並處理混合物。所得 之油狀反應生成物（13.5克）以二乙醚結晶生成熔點 131¾之培尼皮質醇-17 -甲氣乙基碩酸酯8.2克 =15.- 甲 4 (210X297公蝥） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· .線

·予帘踅明（14) HS ： m/e=463 (H+H+ ) 實例2 : a .)將35毫升之醋酸酐加進含6克培尼皮質醇-17-異丙基 磺酸酯之5 5毫升吡啶内的溶液中。於2 0 下攪拌4小時 後，使混合物攪拌加入1 . 8升氛化鈉半飽和水溶掖，其 後油狀物沉出。將水溶液層析除去，油狀物以二氛甲烷 溶解，有機層經水洗滌並以硫酸鈉乾燥之。在蒸出溶劑 後，殘留之油狀物以二乙醚使之结晶。得到熔點為1 8 5 它之晶狀培尼皮質酵-17 -異丁基磺酸酯-2卜醋酸酯3.5 免〇 MS ： m/e 503 (M+H+ ) b.)將2克最純之丙醛氛於2毫升二噁烷内在0°C攪拌下 於60分鐘内滴加入含6.85克培巵皮質醇-17 -異丁基磺酸 酯之68毫升絶對Pth啶溶液内。於0 拌30分鐘並在20 它下擬拌3小時後，反應混合物倒入含1 0 0克N a C 1之1 . 8 升水中。濾出油狀沉澱物，以水徹底洗滌並於高度真空 下乾燥。得到6.3克之泡沫狀物，它在TLC片上成了 Rf = 0.7之主要斑點外，尚有撤弱的第二點約在0.5-0.55 。為使其變纯，將生成物置於150克矽膠上層析（粒子 大小為 0.063-0. 200 ram (Merck AG);管柱 28><5απ), 以1.7升二氮甲烷及800毫升二氛甲烷/甲醇= 995: 5洗 提。將洗提液蒸出後.由乙醚中得到熔點為1 36它之培 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· -線· 經濟部中央標準局印製 酯 酸 硝 基 丁 異 - 7 1X - 醇 質 皮 尼 克 8 3 酯 酸 丙 甲 4 (210X297公釐）

AJ O30b〇 A 6 B 6 子:W5! i 15:. MS： in/e = 571 (M + H* ) TLC ： R f = 0.7 筲例3 表1所示具有自由21-羥基（R(1)=0H)之式I皮質類 固醇偽以相同於實例1 a. 1.)或a.2.)所述之方法由皮質 類固醇-1 7 , 2卜正烷基烷基碩酸酯得之： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •線· 經濟部中央標準局印製 17· 甲 4 (210X297公釐） c

A B 3'e^-2 a丨鄯^丨 0^^s. =(ic-u穴芑 2?1&_) Μ— 3 \κ„ —ί 明 發 五 Q--3^-葫向淬鲑頊 苣河蟀II 5 • · · nj

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ICH2丨 Η H 丨0H2CH(CH3}2 ffi s = 3 ICH(CH3)2 H

CO ^ LU 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐） o σ\ 6a i-璐 ig igs® ?2·) CHOH H F —CH2CH(CH3)2 H 479 0.55 6 a , 16 a 丨 u43S 葫PIl%Bgl a. 2.) CHOH H S3 -CH2CHnH3) N S3 S9 ίπ/δ^Μ^a··) c"0 Η H ICH(CH3)2 Η * , 3 -- Η . _CH2CH(CH3)2 Η " 3 3 = 3 ICH2C{CH3)3 = 3 " " = ·· —0κΜηαΜ0ηαω "

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Y 33(2) R{3} »mu/e) M+H+ •TLn! Rr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装- .線. 一 19*τ γ〇3〇Γ?〇 A 6 B 6 經濟部中央標準局印製 L 今明#_明！ 18) 實例4 相同方式下，下列各化合物得自培尼皮質醇-1 7 -異丙 萆碩酸酯，得自培尼皮質醇-17 -持丁基甲基磺酸酯及得 自培尼皮質醇-17 -甲氣乙基磺酸酯， 1 .)步驟如實例2 , b .): 培尼皮質醇-17 -異丙基碩酸酯-2卜丙酸酯 MS=ra/e=503 (M+H+ ) 培尼皮質醇17 -特-丁基甲基磺酸酯- 21-丙酸酯 MS=ro/e 531 (M+H+ ) 培尼皮質醇-17-甲氧乙基磺酸酯- 21-丙酸酯 MS=m/e 519 (M+H+ ) 2 ·)步驟如實例2 , a .): 培尼皮質醇-17 -異丙基磺酸酯- 21-醋酸酯 _ u MS = ni/e 489 (M + H+ ) 培尼皮質醇-17 -特丁基甲基磺酸酯- 21-醋酸酯 MS=m/e 505 (M+H+ ) 培尼皮質醇-17 -甲氣乙基磺酸酯-2卜醋酸酯 、 MS=m/e 4505 (M+H+ ) 簧例5 以相同或相似於實例2 . a .)與2 . b .)所述之法，如果在 實例2.a.中不使用醋酸酐而改用同類的羧酸酐 (C0[C0(CH2 )n R(4)]2),或在實例2, b.)中不用丙醯 氛，而改用相對應之羧酸氮化物（C卜C 0 - ( C H 2 ) n Μ 4 )) -20.- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) •裝· •訂. •線. 甲 4 (210X297公釐） k,〇3〇 Ο A 5 B 6 經濟部中央標準局印製 :二(19) 或磺酸氨化物或氛甲酸酯（C卜C Ο - Ο - ( C Η 2 ) n R ( 4 )或烷 基-或芳基磺醛氛（C1-S02 -R(5))，可製得或得到表2-7中之下列式I皮質類固醇-17 -烷基磺酸酯- 21-羧酸酯 類（R(l)=OCO(CH2)n -RU)), -2 卜碩酸酯類（R(1)=0C02 (CH2 )n -R(4))或2卜烷基-或芳基磺酸酯類 (R (1)=OSO 2 R (5))〇 A，Y , Z，U 3 ) , R ( 2 ) , R (1 ) , R ( 4 )與 R ( 5 )所具之意 義已示於式I之起始處。 附註 在與烷基或芳基磺韹氛化物的相對應反應中，反應混 合物中加入絶對丙酮有益，丙酮/吡啶之比例約為10: 4 〇 在與羧酸氛化物之反應中，反應混合物中加絶對二噁 院常為有益，例如，在環丙&基羰醯氛的例子中，二噁烷 /吡啶之比例約1 : 1 ,並且為了加速反應經常將反應混 合物加熱，待別在環丙基羰醯氯的例子中，約加熱至60 O(TLC追蹤反應進行）。 、 反應生成物之鑑定可藉薄層層析（TLC)進行；在此情 況中，反應生成物R f值約0 . 6 5 - 0 . 7 5。照例，反應生成 __ 物以質葙示鑑定MS = m/ e =……（M + H+ )(照例為FAB光譜 )〇 毎一例中之M + H+值採四捨五入。鑑定時也採用IR, 1 H-NMR及UV光譜 -21 - 甲 4 (210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· -線. s r*2 o 3 o

6 6 A B (20 明 説 明 發 五 包0 CH3oH2)2scl CH3oH2)3cocl CH3oH2)4scl oh3)2ss2 oH3)3l:i CH, ¥§1 0H2CH2COC1 〕s-cl C2H50S-C1 C3H7-OS-C1 CH3S2-2 ellp-crc5H4-s02-2p—CH'cgH-so-cl (p-TosylchloHd%〕 3 If 3 3 n s n 3

Pred. 2.b.) I Η Η H -S(CH3)2 0 2a UUil (遛¾涊 mr?兹) a 窆Μ N>-Ma:&笫

A Y Z Rs Ks 辦钭婪洧®薛紳=破初^«鞲(pred.) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •線- 經濟部中央標準局印製 ocooh2)233 §oh2)3s3 0s(s2)4s3iHoH3)2ococoH3)3/-S2 §-CH/VI OCOCHS^HJ §233 OCO202工5§203工7 0S0S3i2ceH5 0502*ogH^po1ao 2 ,00^=- p - c= 517 531 s 517 531ss 505 519 23 529 S7 52 601 甲 4 (210X297公釐） -22-' R(l) 3/e M+H+ & ΰ ύ 3 ο

A B .¾ 2b ¾¾¾ (雜遛1¾妈鲫今兹) 23(2)203 CH3oH2)3sc1 ch3(ch2)4— oh3)2scoc1 (CH3)3CC0C1 S2/ ✓CH-COC1 f^oH2slv»coc1 ¥303-Cl C2H50S-C1 C3H7-0C0-2 · <^CH3S02-C1 a^H5s2-2 ^- C1 - cgH'so*c 1 I-S3.C6H4-S02-C1 hp-TosylchloHde) 3 S η * X 9 3 9f pre- 3 Η 3 3 3 * * * * a 3 3 η 3 η 3 ··} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 99 Η 3 3 3 Η 3 * η 3 3 3 SOH Η Η Η -CH2CH(CH3)2

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ss 559sssssss 27s sl 6- 甲 4 (210X297公釐） -2 3Γ R{1) (m/e) M+H+ ~3 i ,,J it

A B 明 説 明 發 i' C2H50S-C1 S3S2-C1 p)0rcgH4-s02-cl p s-scl CH3(CH2)2C0C1 CH3oH2)3cocl CH3(CH2)4i (CH3)2SC0C1 (CH3)3CC0C1 -0H2 0 2c K逵 (識遷si^m-fb 甚) 3 at W 00 pred- n 3 0 窆 22.b.)

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H 3 X 3 3 s2c(ch3}3 33(3) R(2} 辦讲k溢洧®结雑=璐闵沔*職(？60-·) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- •線· 經濟部中央標準局印製 oca(CHro)roCHOJocooH2)3CH3§oH2)4CH30C8H(S3)2 ococ(ch3)3\-s2 PCH / s2 0c02c2HtnOS02S3 0S2, cgH-^p- C1 s 559s 25 559 543s 553 650 R(l) ?A S+H+ 甲 4 (210X297公釐） -24-

B s3oh2)2co2 CH3(CH2)3C0C1 oH3)2CHCOCl S2 IVH-8C1 S2 C2H50C0-C1 CH3S02-2 p_ C1 · cgH's0'2 3 2V 明 説 明 發 五 pred. •b· ΟΙ Η Η Η • S2S20S3 塒 0 2 (M-Maly^

A Y Z R(3} R(2} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •線· 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐） 0C0(S2)2°H30S(S2)3S3 ococh(s3)2 c- §-5/S2 0C02C2H5osfsiCHutOS02. C5X4· po一 533 547 s s 535 545 638 —2 5— R(l) ns 31/e} M+H+ & Cο 3ο ) A B _0H2CS20 CH3CH2SC1 CH3(CH2)2§1 CH3oH2)3cocl CH3(CH2)4C0C1 (CH3)2SC0C1 §3)31:82soocl TCH2CH2COC1 JPC1 C2I5P2 WC3H7-PC1 WCH3S02-C1 發 PI crcgH^sorv»-ci五 p-CH3-c:--s02-c1 (p-TosylchloHde)

激 3 a 3 3 3 Η 3 Η 3 M,00 Dex, 3 n 3 3 讁窆 2 μ0 •a· ·· 2 3 3 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 3 3 s 3 3 3 H 3 -I n η n η n it 3 CHOH F H CH, =Μ II=

A Y z 0HoH3)2 R(3) Rs »钭泡洧¾薛铖=®m«職(Dex. •裝· •線· 經濟部中央標準局印製 S2ococr?CHro-<^l §2CH3 000202^5 0S2C3H7 0S2S3°so*cgH*p_cl oso*cgH-p*CH2 60327 sl52 561 654 633 甲 4 (210X297公釐）

03-CH ococo?ococpoHg §(CH2)2S3 §(S2)3CH3 §(CH2)4S3 §CH(CHu>)rv>ococoH3)3 CH, ri s 535 549 563 577s 563 547 -2ξ>- K(l) (m/e) M+H+ 明 説 明 發 ' 五

B (P-Tosyohlorld^) 0H30S20 CH3CH2SC1CH3(CH2)2§ ch3(ch2)3c§ s3oHrs»)4cocl oH3)2SCOG1 (S3)3CC0C1 S2 lr/H-cs X rrvCH2s2coo1 <308-Cl C2H50S-C1 C3H7-PC1 CH3S02-C1 C6H5.S02-Cl p-C1 - cgH-so·2 p—CH^—COH-^ISQ^—cl 經濟部中央標準局印製 a * 3 3 3

Dex.

It 3 3 3 n 3 3 •a.) ··} w S 2 n>m£1^s+ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a n 3 DC0--0C0(S2)2°H3 §(S2)3S3 OCO-H2-S3 0C8H(S3)2 i(s3)3 S2 oco-CH'l /p OCOCH2S2 OC020H3 0C02C23:5 §2C3H7 oslv»CHu* 0S02CS= so2*o5z:4. P.S2 050Γν»-ί^ΗΓ;ρ-5t*t

oi F H S3 -S2CH(S3)2 . ococ- 535 549 S3 577 591 563 577 561 617 s cna 52 571 633 ss 647 甲 4 (210X297公釐〉 -27-

A Y Z R(3) R(2) R(l) (m/e) M+H+ 谢钭致洧》薙紳=蹬沔»職(I) ex. .装· •訂. •線· 3 ...^ r>i o 3 o

A B 明 説 明 發 i' oH3s)20 S3S2SC1 S30H2)2SC1 (CH3)2S§1 3:2vHoocl A C2H50CO01 CH3S2-2p—crcgH-ph- S02.0 0 3 c K逮 (茇¾¾¾^ 兹)

Ds. z.a·)2.b.) I F H S30H2C(CH3)3

A Υ Ζ »(3) R{2) 辦讲趙洧»薄掷Η薛河S職(Dex, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •莩· 訂· •線· 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐） ocoscu 80C2H5 0C0(CH2)2S3 OCOCH(CH3)2 ss» \lrsj OS-CH 1 /CH2 0C02C23T5 OS02S3asr?·ogH^p-cl

s 52 S77 3 57tn 57VO S5 68Z -28- ΚΞ 0 (m/e) M+H+ δ ο 3 ο

6 6 A B C2H50C0.C1 27)S3S02-C1 v?o6工4-S2-C1 明 發 五 p oH-cocl CH, oH3s)20 CH3CH2SC1 S3(CH2)2SC1 (CH3)2cicl oH3 )3302 激 3d(¾¾¾¾^¾) n n

Dex. 2.a.) 2.b.) Μ β 2(M-yabitff (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 3 3 I F H S3 -CH2CH2SH3

A Υ Ζ RS κ(2) •線· 經濟部中央標準局印製 oco2023=uf OS02S30^0^—ow^» 50 0CSH3 0C0C2HITI §oH2)2s3 ocosoh3)2 0C0C(S3)3 r*u §_s

537 551s ss 52 563 s S77 R(l) MS 3/e) M+H+ 甲 4 (210X297公釐） ^03ϋϋ A6 B 6 五、發明説明（ 28' C2H5PC1 CH3S2-2 p-crc5H4-502-c1 -> ssa H-C0C1

oHsrro S3S2COC1 S3(CH2)2C0C1 (CH3)2SC0C1 oH3)3i CHO 谢 Ϊ (¾¾^.¾^聋) 3 M 3 3 s 3 M.pred. a s 3 2.a.) 2.b.) 0—

H CH, H 埔盞 2 iM--Malbi^

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Y Z 3 3 -S(S3)2 κ(3) κ(2) 桝钟溢洧《莾鄉=6,^--«桝游^渖》溫(〒^,「6?-) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- .線· 經濟部中央標準局印製 ococ-gs oco--517 0C0(CH2)2S3 OCOCH(CH3)2 si 0C0C(S3)3 s S2 §-s\l S29/CH2 03--5 S3oso--2W GSO-cgH'p·226 R(l) (m/€ a+K+ 甲 4 (210X297公釐〉 -30- ο 3ο

A B αΊ 2 /ί\ 明 説 明 發 5.' (CH33)20 CH3S2COC1 CH3(CH2)2C0C1 CH3oH2)3§(S3)2S§1 (S3)3CC0C1 CH/* lv-scl SS2CH2COC1 ecos-cl C3H7-OS-C1 S3S02-C17s-cgH*s·2 (•TosylchloHde) 2 3 η 3 3 fl M.pred. •ο ··) 0 4b HMsi^'amrf=tn 擀钭湓沔 ^00 摊滢 2 N-^al^链 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 3 3 η 3 η 3 01 Η S3 Η _CH2CH(CH3)2 經濟部中央標準局印製 OCOCH3 000023:5 0C0(CH2)2CH3 §oh2)3s3OCOCH(CH3)2 ococ(s3)3 、-s §-CH -/CH 0C0CH2S QC02o2Hcn §2C3H7 OS02S3s02-cgH 為-ρ·2 osoro-ccnH^p-CHcasg

517s 25 559 25 5Ss S9s SIs 650 甲 4 (210X297公釐） -31- 辦钭逛洧》练濉H6a --sm破初济》s(M-pred.) A γ Z R(、) 》(2)»Ξ 0 3/+φ一 Μ+Η+ •線· ,0301 1 \ 3 五、發明説明（30) oH3s)20 sutsroscloH3)2scocl (CH3)3CC0C1 :Hrs>vH-cocl S2c2H5aco-cl CH3S2-C1p- crcgH-pfc_ S2· C1 3 n n M.-pred z.e.)2.b.) 0 ^0 SJ (趙辑猓敦存兹) 脒钭織河 «薄邠 Η II 113 3 II33 n 3 113

iH H SI -CH2C(S3)3 oooox^ 桝1#缡河鹏兹摊=6 a --a唞破jg^slls'-pf'ed· A Y Z R(j) R(2) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· •線· 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐） s 08C2H5 s OCOCHoH3)2 s §C(S3)3 s S2 OCOOH I 557 /S2 §202=5 SI osofvicc?015 0502,05工4,72<n2 ^32- K(l)

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A B S3S)20 S3S2COC1 CH3(CH2)2CS S2 ιΓ/Η-iCA C2H50C0-2 S3S2-Cl p-crc3=-so2o1 \)/ 31 /l\ 明 説 明 發 i' 激 έ 弭邏 (¾¾¾»Γ?兹) η η 3 M.-pred 桝钟翘两 «蓉摊 2.a·) 2.b.) a 3 3 2 3 SOH H CH, S2S20S3 辦钟遒济》蓮铖=菡沔M職92」 、 Α γ Z Ks R{2) 贓漥 2 Μ ^ 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐） 80S3 s ococrsJHcns 0C0(CH2)2CH327SO.CH 125 /S2 OCO-2H5 549 0S£SJ s so*cgH·7Cl 奶- 33- R{1) (m/e) H+H+

B >C2H5§-C1 (32CH3S2-C1 明 p· crcgH^sr?ol 説 明 · 發 i' oHsrro S3S2COC1 CH3(CH2)2§1 CH3(CH2)3C0C1 oh3)2c=coc1 I/CH-COC1 F-DS. 2.a.) 2.b.) 05a (趄孕涊麴斤兹) 啉钭趙洧 ^00

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A Υ Ζ R(3) Rs 桝钭織沔«兹麴=6α -匏3瑤沔减聩(F.-Dexi) ..................................t ............裝. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· •線· 經濟部中央標準局印製 OCOCH3 000023:5 §(CH2)2S3 oco(ch2)3s3 ocosoJ=)2 SN»\ - N§-s I /CH2 000202工</1osroCHu* osrsJogH^p-Cl § CP53 567 581 567 565 569 579 «72 甲 4 (210X297公釐） -34- R(l) MS 3/e; M+H+ 經濟部中央標準局印製 CHf C2H50S-C1 JQH3S2-C1 33b-?c5H4-s02-c1 明 説 明 發 p CH-SC1 οΗ33)2σ CH3CH2C02 s3oH2)2s2 CH3(S2)3C0C1 (CH3)2C1 at 3 3 H 3 n 0002023:5 50NCH3 osors»· co»Hjl- p· C1

§-0H F-Dex· η Η η 3 2.a.)2.b.) 3 3 oi F F β CH, 0C0(CH2)2CH3 §(ch2)3s3 OCOCHoH3)2 -CH2CH(S3)2 ooooiw : 0C82H5 553 S7 581 S5 SI 579 S3ss 68<7i 甲 4 (210X297公釐） -35-

B 05b ¾¾ (趙¾¾¾^兹) 桝钭溢铒« 0 0 减窆 2 Nl--Malbi·路 —il3®^®^(F.-Dex./) >Y Z50(3) R(2) R(l} {m/e M+H+ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂· .線· ‘3 )3〇^0 A6 B 6 五、發明説明（34) (CH3S)20CH3CH2SC1 p- crcgH-ek- S02· C1 F-DS. 2.a.) 2.b.) -¾ 5c (遷球遝满存兹) ^讲類济 * 0 0 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐） OHOH P F S3 -S2C(CH3)3 oc§3 567 = === --0C0C2H5 s = =-= = OS02-C5H4-P01so — 36-

A Υ Ζ R{3) R(2} R(l) MS (m/e) M+H+

瞄钭溫洧脑莛掷=6 α -匏方链河崦職(F.-D^OXJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂· •線· -ψ^·' “ 五、發明説明（35) (CH3S)20 S3S2SC1 S3(CH2)2SC1 CHrvJ 一 /s-1S2 C2H50S-C1 F-DS. 2.a J 2.b.)

CHOH F F S3 CH2CH2SH3 A6 B 6 泔 5d (遷孕链娜存兹) SSIs 2 2-MiIe孫

A Y Z R(3) R(2)

IliH钭織沔熵薛摊=6 a -pit 鹿¾¾ 職{F.-Dex、) ....................................~ ..........裝...........................訂.................π …線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐〉 csf OCO-OH I / S2 0c02c2Htn osorv»· eg,?-?C1 0C0CHOJ oscroHul oco(s2)roCH3 55S 569 S3 5815a 688 • 37- R(l) MS (m/e) K+H+ -030^° A6 B 6 明 cJ=sorv»-cl _ P-Cl*cg^-S02-Cl 發 五 S2 CH2SC1 00-Cl oH-scl

0H3CS20 CH3CH2SC1 CH3(CH2)2C0C1 CH3(CH2)3SC1 (CH3)2SC0C1 CHO

Cort. 1¾¾ (趙^遇麴左兹) 06 a η 窆 2 Nl·^-a0 z.ao 2.b.} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 -CH2 03S2S2-<^J O0O2C2H5 c sorvJCHOJ owo^—

0C0-CH oscIVJHg 0C0(CH2)2CH3 0S(CH2)3S3 DCOCH(CH3)2 so CH0H Η Η H -CH(CH3)2 0SCK3 51 ss s 533 519 517s 521 531 624 甲 4 (210X297公釐） s -^38-

A Υ Ζ R(3) R(2} (涊一, 2'R-g : 1_ 2-ug) 榭讲纈河赃建掷=^|^海»屬(corr) •裝. •線. R(l) (m/e) M+H+ o ·. J ci

A B 谢? S (.¾¾.¾.¾ {b ϊ oH3s)20 CH3CH2S2 CH3(CH2)2C0C1 CH3(S2)3C0C1 (CH3)2CHC0C1 S2 IVH-SC1 CHro C2H50S-C1 )oH3s2-2 (x,-crc>- S02-C1 明 説 明 發 i' 桝钟绚海 K0 0 cort. 塒盞 2 2.a.) 2.b.) s-gΗ Η H -CH2CH(CH3)2 稱钭缡沔》莛摊=喊_浓»鍾(cort.) >γ Z»3) R{2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •線· 經濟部中央標準局印製 0SS3 DSC2H5 0c0(ch2)2ch3 0S0H2)3S30SS(S3)2 CHroocoofn/S2 oco2023:5 soroCHckl 0S02-C0H^P_£2 505 S19 S3 547 533 531 53cn 21 6300 甲 4 (210X297公釐） -39- R(l) (m/e) M+H+ 五、發明説明（38) 0H3CS20 S3CH2COC1porc5H4-so2-cl

Cort. 2.a.) 2.b.)

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A B 谢 (键srsrmirT兹) 眯钭缡沔 S薄雑 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐） osor\»-cgH 私-p-Cl 652 -CHrsJc^HCJcrooocc? = OSS” 519 533 —40— 榭讲遒闷皰蓬钟npt_海¾圍(cort.) >γ z»3) R{2) 晡漥 2 N-^My® κ(1) (3/e) M+H+ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· .訂· .線· k〇3〇W A6 _ . B 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（39〉 (CHs)2a S3S2COC1 CH3(CH2)2SC1 S2lv-scl S2 C2H5SO—C1

Cort. 2.a.)z.bw

01 H S2CH20S3

CJC0S3 507 ococfslHtn^ §(CH2)2S3 535 S2 os-ci I 533 /S2 OC02C2H5 soso'cgH··264D 谢 £as (1¾¾¾¾^ 兹) 辦钭遛洧 乸练紳 g 銮 2 fM--MHIj^tff

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Z R{3) R(2) R(l) MS 3/+fD) M+H+ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •穿· .t. 甲 4 (210X297公釐） -41- 恤。 ,1二 ..·" -· -α充 s:. η.-3 .-f η 曰 A 6 B 6 五、發明説明（40) (S3S)20 CH3CH2SC1 CH3(CH2)2C0C1 CH3oH2)3coc1 (CH3)2SC0C1 oH3)3ccocl CH^ Is-SCI s~\ H -CHrosfNJcocl C2H5OCO-01 p-crc5H4-s02-c1 pr?n Z.a J 2.b.)

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(請先跹讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 ί21〇Χ2974；Φ) *裝· b〇 A6 B 6 五、發明説明（42〉 oH3s)2o CHCJsrsiCOCI CHPO I/CH-C0C1 C2H50CO01 p-crcOTH-p·-S02.01 pr?n 2.a.) 2,b.) C=0 -CH2C(CH3)3 谢 7csj (遷翠媒諷迕兹) 辦钭溢沔 g flj 2 ^Malbiffi 桝钭溢m皰莾麴Η游阔¾¾圏(pre-n) r z. R{3) Rs

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G A6 B 6 五、發明説明（4孑 oH3co)20 CH3CH2C02 S2 IS-SC1 p-crc5H4-so2o1

Pre-n 桝钭装淬 ®莾摊 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.a·) ΟΝΟ2.b.) -- CH2CH20S3 稱钟織商1¾缠1 Η"破^13¾¾^(pre-n)A Y Z»一 3)»(2) M戔 2 ^Malbi-ffi; •裝· •線· 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐） β \lrvOS-CH I /CH2 0S02. cgH^p* Cl

§S3oscroHJ 503 517 529 637 、—45 — 33(1) 睽. {m/e: a+H+ Α6 Β 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（44) 簧例6 將含540毫克培尼皮質醇-17 -異丁基硝酸酯-2卜p-m 苯磺酸酯之5.6毫升绝對二甲基甲醯胺溶液與1.04克乾 燥之氛化鋰在100 Ό及充氣下醍拌4小時。混合物倒進 2 0 0毫升氯化鈉溶液内，將所生成之沉澱濾出，乾燥並 以丙酮/二氨甲烷/二乙醚使之結晶。得到4 2 0毫克之 培尼皮質醇-17 -異丁基磺酸酯-2卜氯化物。 熔點：is / e = 4 δ 0 [ H + Η + ] TLC ： 0.7 同一方式下，培尼皮質醇-17 -異丙基硪酸酯-2卜氛化 物得自培尼皮質醇-17-異丙基-碩酸酯- 21-P-氛苯磺酸 酯，培尼皮質醇- I7-恃丁甲基磺酸酯_-21-氨化物得自培 尼皮質醇-17 -特丁甲基磺酸酯-2卜P -氛苯磺酸酯，及培 尼皮質醇17-甲氣乙基碩酸酯-21-氛化物得自培尼皮質 醇-17 -甲氣乙基磺酸酯-2卜P -氯苯磺酸酯。 實例7 將含300毫克培尼皮質醇-17-異丁基磺酸酯-Μ-p-氮 苯磺酸醋之3毫升绝對二甲基甲醛胺溶液與630克乾燥 之溴化鋰於〗1 0 υ及充氮下}S拌4小時。混合物倒入2 0 毫升氮化納水溶液中，並將所生成的沉殿濾出，乾燥， 置於矽瞟（管柱尺寸17X3公分）上層析，以二氯甲烷 /甲醇9 9 : 1為洗提液。將溶劑蒸離後以二乙醚結晶而得 到310牽克之培尼皮質醇-17-異丁基磺酸酯-2卜溴化物： 46·。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂· •線· 甲 4 (210X297兮釐） 經濟部中央標準局印製 乙03細 五、發明説明（45) MS ： m/e = 5 2 4 [ Μ + Η + ] 在反應中如不用LiBr而改用0.5克之溴化鉀可得相同 的的反應生成物，混合物另加處理，製出的生成物呈純 態（層析法） 在相同方式下，培尼皮質醇-1 7 -異丙基磺酸酯-2 1 -溴 化物得自培尼皮質醇-17 -異丙基碩酸酯- 21-P -氯苯磺酸 酯，培尼皮質醇-1 7 -特丁基甲基碩酸酯-2卜溴化物得自 培尼皮質醇- I7 -特丁基甲基磺酸酯- 21-氛苯磺酸酯及培 尼皮質醇-17 -甲氧乙基磺酸酯-2卜溴化物得自培尼皮質 醇-1 7 -甲氧乙基磺酸酯-2 l·- ρ -氣苯磺酸酯。 簧例8 將含540毫克培尼皮質醇-17 -異丁基磺酸酯- 21-P -氣 苯磺酸酯之10毫升絶對二甲基甲醛胺溶液與1.00克乾燥 之碘化鉀於1 0 0 C及充氮下攪拌2小時。混合物倒入2 0 0 毫升之氯化鈉水溶液内，將生成之沉澱濾出，乾燥並以 丙酮/二氛甲烷/二乙醚結晶或以實例7中製備相對應 2卜溴化物所示的層析施之。得到300毫克之培尼\皮質醇 -17 -異丁基碩酸酯- 21-碘化物。 熔點110它 HS ： ιπ/e = 57 1 [M + H + ] TLC : 0.7 在同一方式下，培尼皮質酵17 -異丙基碩酸酯- 21-碘 化物得自培尼皮質醇-17 -異丙基磺酸酯-2卜P -氛苯磺酸 。47.- A 6 B 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂. •線. 甲 4 (210X297公釐） A 6 B 6 五、發明説明（46) 酯，培尼皮質醇-17 -特丁基甲基磺酸酯-2卜碘化物得自 培尼皮質酵-17 -特丁基甲基磺酸酯- 21-P -氛苯磺酸酯及 培尼皮質酵-1 7 -甲氯乙基磺酸酯-2 1 -碘化物得自脱氫皮 自培尼皮質醇-17 -甲氧乙基碩酸酯- 21-P -氛苯磺酸酯。 如將300毫克之上述2卜氯代磺酸酯與含60毫克之6毫 升绝對丙_或丁 - 2 -醇在充氮下加熱至加熱迴流3小時， 混合物倒入20毫升水中並以二氣甲烷萃取，經過一般處 理後，生成物在二異丙醚中結晶（産量200 - 300毫克）。 霣例9 如表8中所列，如果以實例6, 7及8所述的方式進 行反應，利用烷基鹵化物，相對應式I之21 -鹵化物衍生 物得目適當之類皮質激素-17 -烷基-或17 -甲氣乙基磺酸 酯-21-P-氣苯磺酸酯。 反應生成物可藉薄層層析進行鑑定（TLC):在本處反 應生成物Rf值約0.65-0.75。照例，反應生成物以質譜 用MS = m/ e =……（H + H+ )鑑定（依例用FAB光譜） 毎一例之M + H+值採四拾五入。鑑定時也可採用1R, 1 H-NMR及UV光譜。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •訂· .線· 經濟部中央標準局印製 48. 甲 4 (210X297公釐）

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-49-T R{2} κ(1) 五、發明説明（48)

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丨 0s2cKN0nH3 01 = Br " I " Cl s Br " I" cl " Br " I 3 Cl a Br a I- 3 Cl " Br a I R(2) R(l) 甲 4(210X297 公沒） -52- 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（51) 實例10 將7毫升四異丙基原磺酸酯及0.2克P -甲苯磺酸加進 含0.15克培jg'皮質酵之45毫升绝對二噁烷溶液中。於加 熱至6 0它並搜拌3至5小時後，T L C圖形展示有一 R f值 約0 . 8之濃點為預期之反應生成物而在R f值約0 . 3處有 一非常看不清楚的斑點為起始物。將反應混合物倒入 500毫升之氛化鈉水溶中，濾出沉澱物，以水洗滌並使 之乾燥。以二氛甲烷/乙醇/二乙醱丙結晶後，得到熔 點為185 C之培尼皮質醇-17, 2卜二異丙基原磺酸酯。 MS:ra/e=489 (M+H+ ) IR = 3420 , 1 7 30 , 1660, 1 620, 1 600, 1100 cm-1 U V : λ max =242.5 ηπι, ε =15,600 重覆一批，但不加熱至60Ό而改於2〇υ (室溫）下攪 拌3小時，在相同的處理後，所生成之反應生物其所有 的光譜數據與培尼皮質醇起始物絶大部分相同（例如MS =M+H+ =360) TLC: Rf =0.3 =非常濃的斑點（培尼皮質醇）、 約0.S處僅看見非常淡的斑點（=所期望之反應生 成物） 實例1 1 將70毫升四異丁基原磺酸酯與2克P -甲苯磺酸加進一 含25克培尼皮質醇之750毫升绝對二噁烷中。於加熱至 6 0它並鼸拌5小時後，T L C®形顯示R f值約8處有一蒺點 =53.= A 6 B 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} •装· _ •線· 甲 4 (210X297公釐） A 6 B 6 五、發明説明.（52) 為預期之反應化合物，而R f值約0 . 3處有一非常看不淸 楚之點為起始物。反應混合物倒入8升之氨化鈉水溶液 中，濾出油狀沉殺物，以水洗滌並使之乾燥。以二氛甲 烷/乙醇/二乙醚再結晶後得到熔點為1 1 3 t之培尼皮 質醇-17, 21-二異丁基原磺酸酯38.3克 MS=m/e=517 (M+H+ ) IR=3380, 1750, 1735, 1660, 1615, 1600, 1120, 1 0 9 0 cm'1 實例12 將60毫升之四持丁基甲基原磺酸酯與2克P -甲苯磺酸 加進一含25克培尼皮質醇之5 50毫升絶對二噁烷中。於 加熱至6 0 t及攪拌6小時後，TL C圖顔示R 5值約8處有 一濃點為預期之反應化合物，而R f值約0 . 3處有一非常 看不清楚之點為起始物。反應混合物倒入8升之氯化鈉 水溶液中，濾出油狀物竝以二氯甲烷溶之，有機層以水 洗滌，使之乾燥並將溶劑蒸離。油狀物置於中性氧化鋁 ,活性级Η (管柱25X8公分）層析採用二氛甲^烷為提 洗液（每份100毫升）。在TLC上Rf值約δ的各份合併在 一起，蒸出提洗液，於合併後得1 4克黃色油狀培尼皮質 醇-17, 21-二特丁基甲基原磺酸酯。 ( MS=m/e=545 (H+H+ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· .訂. .線. 經濟部中央標準局印製 加 酸 磺 苯 甲 I P 之 克 2 與 醋 α 酸54. 磺 * 原 其 乙 氣 甲 四 .升 毫 3 I—17 例將 實 甲 4 (210X297公釐） k,03053 A 6 B 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（5 3) 進含25克培尼皮質醇之500毫升絶對二噁烷中。加熱至 6 0 t並IS拌5小時後，T L C圖形顯示有一R f值約0 . 8之 濃點為預期之反應生成物且Rr-值約0.3處僅有一極看不 清之點為起始物。將反應混合物倒入S升之氮化銷水溶 液並濾出油狀沉澱。以實例1 2中之層析法加以另外處理 及製備使成純態。得到熔點1 2 5它（分解）之培尼皮質 醇-1 7 , 2卜二甲氣乙基原磺酸酯（以二乙醚碾製） MS:m/e=521 (Μ+Η+ ) IR = 3 4 0 0 , 1725, 1 6 6 0, 1 6 2 0. 1 60 0, 1 1 2 5, 1 0 6 0 cm·1 實例1 4 依實例10中所述的方式，如不用培尼皮質醇而改用下 列起始物則可得下列生成物： 由迪皮質醇 （dexamethason)製 廸皮質醇-17, 2卜二異丙基原碩酸酯 MS ： m/e = 521 ( Μ + Η + ) 由6α -甲基培尼皮質醇製 6α-甲基培尼皮質醇-17, 21-二異丙基原碩酥酯 HS ： m/e = 503 (M + H+ ), 由6 α -氣代廸皮質醇製 6α-氣代廸皮質醇-17, 2卜二異丙基原磺酸酯 MS：m/e=539 (M+H+ )由氫基皮質酮製 氫基皮質酮-17, 21-二異丙基原磺酸酯， -55.- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· 订· •線· 甲 4 (210X297公笼） A 6 B 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（54) MS:m/e=491 (M+H+ ) 由培尼皮質醇製 培尼皮質醇-17, 21-二異丙基原碩酸酯 MS：m/e=487 (M+H+ ) 由皮質酮製 皮質酮-1 7 , 2卜二異丙基原磺酸酯 MS：m/e=489 (M+H+ ) 由雷氏（Reichstein’s)物質S製 〔雷氏物質S〕-17, 2卜二異丙基原磺酸酯 HS：m/e=475 (M+H+ ) 由6ct, 16α-二甲基培尼皮質醇 6α, 16α-二甲基培尼皮質醇-17: 21-二異丙基原磺 酸酯 MS:m/e=517 (Μ+Η+ ) 由6ct-氣代培尼皮質醇 6α -氟代培尼皮質酵-17, 2卜二異丙基原磺酸酯 MS:m/e=507(M+H+) 、 實例1 5 依實例11中所述之方式，如不用培尼皮質醇而改用下 列物質，得到下列生成物： 由廸皮質醇製 廸皮質醇-17, 2卜二異丁基原磺酸酯 MS：m/e=549 (M+H+ ) =5ά = (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂· •線. 甲 4 (210X297公釐） A 6 Β 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（55) 由6 cr -甲基培尼皮質醇製 6α-甲基培尼皮質醇-17, 21-二異丁基原磺酸酯， MS:m/e=531 (Μ+Η+ ) 由6 ct -氟代廸皮質醇製 5 α -氣代廸皮質醇-17, 21-二異丁基原磺酸酯 M S ： m / e = 5 6 7 ( Μ + Η + ) 由氫基皮質酮製 氫基皮質酮-17. 21-二異丁基原磺酸酯 M S : in / e = 5 1 9 ( M + Η + )由培尼皮質酮製 培尼皮質酮-17, 2卜二丁基原磺酸酯 MS： ni/e = 515 (H + H+ )由皮質酮製 皮質酮-17, 21-二異丁基原磺酸酯 MS ：m/e = 517 (M + H+ ) 由雷氏物質S製 〔雷氏物質S〕-17, 2卜二異丁基原磺酸酯 、 MS ： m/e = 50 3 (M + H+ ) 由6α, 16cx-二甲基培尼皮質醇 6 α, 16 α-二甲基培尼皮質醇-17. 2卜二異丁基原碩 酸酯 HS：ra/e=545 (M+H+ ) 由6 α -氣代培尼皮質醇 -57.- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· •線· 甲 4 (210X297公釐） 經濟部中央標準局印製 ς〇3俯 五、發明説明（56) 6α-氣代培尼皮質醇-17, 21-二異丁基原磺酸酯 MS：ra/e = 535 ( M + Η * ) 由6 α -甲基廸皮質醇製 6 σ -甲基廸皮質醇-二異丁基原碩酸酯 實例16 依實例12中所述之相同方式，如果不用培尼皮質醇而 改用下列物質得到下列生成物： 由廸皮質醇製 廸皮質醇1 7 , 2卜二待丁基甲基原磺酸酯 HS：m/e=577 (M+H+ ) 由6 α -甲基培尼皮質醇製 6α-甲基培尼安質醇-17, 21-二特'丁基甲基原碩酸酯， M S : m / e = 5 5 9 ( Μ + Η + ) 由6 α -氣代廸皮質醇製 6α-氣代廸皮質醇-17，21-二特丁基甲基原碩酸酯 M S : m / e = 5 9 5 ( Μ + Η + ) 由氫基皮質酮製 、 氫基皮質酮-17, 21-二特丁基甲基原磺酸酯 HS：ni/e = 547 (M + H+ ) 由培尼皮質酮 培尼皮質酮 -17, 21-二持丁基甲基原磺酸酯 M S : π / e = 5 4 3 ( M + Η + ) A6 B 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •訂· .線· 58. 甲 4 (210X297公釐） 五、發明説明（5乃 A6 B 6 實例17 依實例13中所述之方式，如不採用培尼皮質醇而改用 下列物質得到下列生成物：由廸皮質醇製 廸皮質醇-17, 2卜二甲氯乙基原磺酸酯 MS：ni/e = 553 (M + H+ ) 由6 α -甲基培尼皮質醇 6c«-甲基培尼皮質醇-17, 21-二甲氧乙基原碳酸酯 MS ： m/e = 5 3 5 (M + H + )由6 α -氣代廸皮質醇.製 6α-氣代廸皮質醇 -17, 21-二甲氧乙基原磺酸酯 MS:m/e=(M+H+) 由氫基皮質酮製 氫基皮質酮-17，21-二甲氧乙基原磺酸酯 MS:m/e=523 (M+H* ) 由培尼皮質酮製 培尼皮質酮-17, 2卜二甲氧乙基原磺酸酯 、 HS：m/e=519 (M+H+ ) ..............................................#...........................#...............I...........線. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐） 59.

Claims (1)

1. 8t4V ^ j Si 訂 W m CTi^ie'iEif'iSu-® u b m i 11 e d on fioreniber 3, 1992 AT BT C7 D7

   —種式（I)之頦皮質激柔-1 7 -垸基頊駿酯 <pi2-R(l) CO

   2 (1} (請先閱請背面之注意事項再填辉本頁 其中 A ；lu fi Y 為s Z 為£ R (1 )為 卜Ί所iii立排列之C Η 0 H , C H 2或C = 0 , ，氨或氛， ' ，昆或甲荃， 卩，C!, Br, I ,式⑶之o-s荃； -0 - C 0 - ( C Η 2 ) η -0-C0-0-(CH 2 或芳基碡M g| : -R ( 4 ),式（¾之S基羰氯基： π _ R ( 4 ) sz I、（ IV)之院基廣苗館 -0 - S 0 2 - R ( 5 )其 R ( 4 )等於 Η , •訂· 經濟部屮央櫺準局貞工消费合作社印裂 (匸1-[1〇)-院基，（(：3-[5)-環院基，或，如 η = 1則為S ,氛或溴， ·、 R (.5 )寺於（C 1 - C 4 )-偏基，茫基，氛苯基或甲 $苯基， η為監數由0至4 , R(2)為支鲜之（C3 -CS )二烷基或- (CH2 )2 _ 4 -〇CH3 及 R ( 3 )為氛或α -甲基。 -6Q 本纸任尺度適用中aa家標準（CNS)甲4規格（210x297公聲） •線. .0 六 '申A專H範IS AT B7 C7 DT 2.如申諳專利範圍第1項之一锺類皮質激素-17 -烷基頊 S證,其中 R ( 1 ) , A , Y , Z , R ( 3 )與R ( 4 )之定親如申請專利範圍 第1項且其中 R〔 2 )為支鐽（C 3 - C 5 )-烷荃或（C il 2 ) 2 - 〇 C Η 3 旦 R ( 5 )為曱基，乙基，丙基或未取代或^在ρ -位置上经氡 或甲荃取代之荣基。3 . —種製備如申請專利範圍第1項之化合物⑴的方法，此法 含利闬弱韵使式0/)之化合窃水解 0R(2) p2 -、0、 c 0R(2) (¾先閑請背面之注意事項再填寫本百 .装·

   •R(3) (7) 經濟部屮央櫺準局員工消费合作社印製 竝将所捍之式I 2 1 -羥基化合钧，其R i為0 H ,舆一種 齒化物或一锺式M羧喆之韵酐 ‘、 R ( 4 ) - ( C Η 2 ) π -C00H ( VI ) 或式（WI)窗代曱薛酯 . R (4) - (CH 2 ) - 0C0-鹵素 (VII)或式〇/1工工）之碲醯鹵化物 R ( 5 ) - S 0 2 -mm (VIII) 旦如杲磊要，将所得之2 1 - @薛酯與卤化IS類生成式 61. .線. 本纸張尺度適用中a鼷家橒準（CNS)T4規格（210x297公釐） 六、申綺專Ή.範IS A i B7 C7 D7 (I)之2 1 - S it S其S U )等於氨.溴，砝或Μ ,—種製備化合物㈧之方法 Γ2 CO X)

   、R(3) 。\ /0R(2)C\ 〇R(2) (V) 含（吏式（VI)之化会构 CH?-OH I zc = ο

   VI) 第頊 圍正 ®基 利.、烷 專四 5ff 申双 如之 義代 定取 之绖 T或;¾ '/- 支 為 (3分 R部 Z基 -烷 V ‘·與 A » 中項 其 1 (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁} 及 經浒部屮央櫺準局貝工消f合作社印製 ,P 用 作 下 P 约 在 是 至其 〇 尤 ο 2 , is佳 超為 度.¾ 在之 内¾ S会 is';!) ¾¾ 惰 反 於逹 §|高 iia以 ο 2 ο 6至 ο

   I I V 62. 本纸張尺度逋用中BB家標準（CJiS)f 4^^(210X297公釐） A B c D 經浒部中央櫺準局員工消费合作社印製

   (猜先閔讀背面之注意事項再填寫本百 表纸張尺度適用中靨薦家橒準（CNS)甲4規格（210x297公着） .41. .打· .缘.