LT3374B - Sbstituted corticoid-17-alkylcarbonates, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations - Google Patents
Sbstituted corticoid-17-alkylcarbonates, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations Download PDFInfo
- Publication number
- LT3374B LT3374B LTIP709A LTIP709A LT3374B LT 3374 B LT3374 B LT 3374B LT IP709 A LTIP709 A LT IP709A LT IP709 A LTIP709 A LT IP709A LT 3374 B LT3374 B LT 3374B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- general formula
- alkyl
- corticoid
- acid
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 sulphonic acid aryl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 abstract description 23
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 abstract description 23
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 17
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 15
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC12C=CC(=O)C=C1C(C)CC1C2C(O)CC2(C)C(O)(C(=O)CO)CCC21 VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 8
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 8
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 6
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- RXCVUXLCNLVYIA-UHFFFAOYSA-N orthocarbonic acid Chemical compound OC(O)(O)O RXCVUXLCNLVYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 2
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006532 (C3-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N Mefluidide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(NS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C(C)C=C1C OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035188 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit P Human genes 0.000 description 1
- 101710109728 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit P Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- LJQOTKFLOZZVML-UHFFFAOYSA-N chloryl chlorate Chemical class O=[Cl](=O)O[Cl](=O)=O LJQOTKFLOZZVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- LZEPOJMTQYNFTR-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound C1CC1C(=O)OC(=O)C1CC1 LZEPOJMTQYNFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N hexane carboxylic acid Natural products CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- AHIHJODVQGBOND-UHFFFAOYSA-M propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC([O-])=O AHIHJODVQGBOND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Išradimas skirtas kortikoid-17-alkilkarbonatams, kurių bendra formulė I,
kur A = CHOH bet kuriuo erdviniu atveju, CH2, C=0, Y = vandenilis, fluoras, chloras, Z = vandenilis, fluoras, metilas, R(I) = F, Cl, Br, I, O-acilas, kurio bendra formulė II: -O-CO-(CH2) n-R (4) , oksikarboniloksialkilas, kurio bendra formulė III: -O-CO-O-(CH2) n-R (4), sulforūgšties alkilo esteris, sulforūgšties arilo esteris, kurio bendra formulė IV: -O-SO2-R(5); R (4) vandenilis, (C1-C10)-alkilas, (C3-C6)-cikloalkilas arba, jei n=l, fluoras, chloras, bromas; R(5) - (C1-C4)alkilas, fenilas, chlorfenilas, metilfenilas, n sveikas skaičius nuo 0 iki 4; R (2) - šakotas (C3-C8)alkilas, - (CH2) 2-4-OCH3; R(3) - vandenilis, α-metilas.
Pirmenybė teikiama junginiams I, kur R(l) - A, Y, Z, R(3) - kaip nurodyta ir R(2) - šakotas (C3-C5)-alkilas,
-(CH2) 2-OCH3; R(5) - metilas, etilas, propilas, fenilas, kuris nepakeistas arba yra pakeistas p-padėtyje chloru arba metilu.
Pirmenybė teikiama junginiams I, kur Y - vandenilis, o Z - vandenilis arba metilas, o taip pat ir R (2) -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, - (CH2) -O-CH3;
jungtys tarp C7 - ir C2 yra paprastos arba dvigubos, kaip parodyta formulėje I punktyrine linija.
Išradimas taip pat skirtas junginių I gavimo būdams, kurie skiriasi nuo anksčiau žinomų būdų tuo, kad junginius V
hidrolizuoja silpna rūgštimi ir gautą 215 hidroksijunginį esterifikuoja halogenidu, anhidridu arba karbonine rūgštimi, kurios bendra formulė VI
R (4) - (CH2)n - COOH VI arba halogenformiatu, kurio bendra formulė VII
R(4) - (CH2)n - 0C0 - Hal VII arba sulforūgšties halogenidu, kurio bendra formulė VIII
R(5) - S02 - Hal VIII ir, esant reikalui, gautą tokiu būdu 21-sulforūgšties esterį halogenidų druskų pagalba paverčia 21halogenidais, kurių bendra formulė I, kur R(l) chloras, bromas, jodas, fluoras.
Be to, išradimo objektu yra junginių V gavimo metodas, kuriuo remiantis vykdoma reakcija tarp bazinių kortikosteroidų IX pt-o«
ir tetraalkil-ortokarbonatų, pakeistų arba šakotų alkilo dalyje, kurių bendra formulė X
OCH
H(7) (X) inertiniuose tirpikliuose, esant temperatūrai virš 20°C ir iki 120°C, geriausia iki reakcijos mišinio virimo temperatūros, t.y. apie 50-60°C,
Formulėse VI A, Y, Z ir R (3) - aukščiau nurodytos reikšmės, R(6) = H, CH3 ir R(7) = CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 arba CH2OCH3.
Negalima gauti tokių junginių, kuriuose tuo pat metu R(6) = H, o R(7) - be jokios šakotos anglies atomų grandinės. Steroidas-17, 21-dialkilortokarbonatai V, naudojami kaip pradinės medžiagos, gaunami metodu, analogišku nurodytam VFR patente Nr. 1668079. Tam, kad gauti 17,21-dialkilortokarbonatus V, pakeistus alkoksigrupėmis ir šakotus alkilo radikale, būtinos žymiai aukštesnės reakcijos temperatūros, dažniausiai daugiau kaip 50°C, bei ilgesnis (du arba keturis kartus) reakcijos laikas, negu kad gaunant linijinius analogus pagal VFR patentą 1668079 (HOE 68/F 012). 21-Hidroksigrupė yra aktyvi, todėl gaunamas 21-alkilkarbonatinis, 21-karbonorūgštinis darinys, 21-alkil- arba -arilsulforūgštinis esteris kortikoid-17-alkilkarbonatų pagrindu, panaudojant tam Įprastas acilinimo priemones:
a) 21-Alkilkarbonatų gavimui dažniausiai naudojamas chlorskruzdžių rūgšties alkilo esteris, kurio formulė
C1 - CO - O - (CH2)n - R (4) kur R(4) - reikšmės, nurodytos formulei I. Dažniausiai naudojami chlorskruzdžių rūgšties metilo, etilo, propilo arba butilo esteriai.
b) 21-Karboninių rūgščių esterių gavimui dažniausiai naudojami karboninių rūgščių halogenanhidridai, kurių formulė
Hal - CO - (CH2)n - R(4) kur Hal - Cl, Br arba I, o R(4) - formulei I nurodytos reikšmės, arba karboninių rūgščių anhidridai, kurių formulė /OC - (CH2)n - R(4)/2O kur R(4) - formulei I nurodytos reikšmės. Pavyzdžiui, acto rūgšties, propiono rūgšties, sviesto rūgšties, valerijono rūgšties chloranhidridas arba anhidridas, ciklopropano rūgšties, ciklopentilpropiono rūgšties arba enanto rūgšties chloranhidridas.
c) 21-Sulforūgščių esterių gavimui naudojami sulforūgščių halogenidai, kurių formulė CI - SO2 - R(5), kur R(5) - formulei I nurodytos reikšmės. Dažniausiai naudojami metansulforūgšties, p-chlorfenilsulforūgšties arba p-toluensulforūgšties chloridai.
d) Gauti kortikoid-17-alkilkarbonat-21-sulforūgščių esteriai esant reikalui gali reaguoti inertiniuose tirpikliuose su halogenidų druskomis iki atitinkamų kortikoid-17-aikilkarbonat-21-halogenidų (Europos patentas Nr. 0004975).
komponentai pavyzdžiui,
Antroje metodo stadijoje steroidiniai ištirpinami inertiniame tirpiklyje, eteryje, tokiame kaip dioksanas, tetrahidrofuranas, diglimas arba, esant reikalui, halogenintuose angliavandeniliuose, tokiuose kaip benzenas, toluenas, cikloheksanas, metileno chloridas, chloroformas arba šių tirpiklių mišinyje. Tam, kad pašalinti reakcijos metu susidarančią HX rūgštį (čia X - halogenas), prideda 1-1000 molinių ekvivalentų tretinės bazės, tokios kaip piridinas, chinolinas, trietilaminas arba dimetilanilinas. Be to, rūgščių pašalinimui galima naudoti neorganines bazes, tokias kaip natrio hidrokarbonatas arba kalcio karbonatas. Po to pridedama 1-200 molinių ekvivalentų, geriausia 1-3 molinius ekvivalentus, vieno iš anksčiau minėtų acilinimo priemonių, ištirpintų, esant reikalui, anksčiau paminėtame tirpiklyje, esant temperatūrai nuo -40°C iki naudojamo tirpiklio virimo temperatūros, geriausia nuo 0°C iki 25°C. Po to reakcijos mišinyje laikomas 1-120 vai. temperatūroje nuo -40°C iki tirpiklio virimo temperatūros, geriausia nuo 0°C iki 25°C.
Acilinimo priemonėmis naudojant karboninių rūgščių anhidridus, tirpiklio galima ir nenaudoti. Kaip taisyklė, prie pertekliuje esančio naudojamo rūgšties anhidrido pakanka pridėti vien tik organinę bazę, geriausia piridiną.
Pirmiausia reakcijos mišinys išpilamas į vandenį, į kurį, esant reikalui, pridedama natrio bikarbonato. Galima pažymėti, kad reakcijos produktai kristalų pavidale dažnai iškrenta tik po ilgo stovėjimo. Susidarę alyvos pavidalo reakcijos produktai koncentruojami, purtant su tinkamu ekstrahuojančiu agentu ir išgarinant. Reakcijos produktai, esant reikalui, gali būti atskirti kristalinant arba išgryninti chromatografijos pagalba. Dažnai naudojamas taip pat ir intensyvus digeravimas (Digerieren), t.y. laikymas padidintoje temperatūroje. Šis metodas taikomas tolesniam reakcijos produktų gryninimui tirpikliuose, kuriuose reakcijos produktas tirpsta labai mažai arba visai netirpsta, būtent, tokiuose tirpikliuose kaip dietilo eteris, cikloheksanas arba šių tirpiklių mišinys.
Reikalui esant, ΙΙ-je padėtyje esančią hidroksigrupę galima suoksiduoti įprastais metodais iki ketogrupės. Ši oksidacija geriausiai vyksta rūgštinėje terpėje ir inertiniame organiniame tirpiklyje, panaudojant chromo (VI) oksidą.
Gauti minėtu metodu junginiai pasižymi vertingomis farmakologinėmis savybėmis. Pavyzdžiui, jie pasižymi labai stipriu priešuždegiminiu veikimu vietinio ir topinio panaudojimo atveju, o standartinių farmakologinių eksperimentų atveju iš dalies pasižymi netikėtai geru santykiu tarp vietinių ir sistematinių priešuždegiminių efektų.
Be to, pasiūlyta priemonė uždegiminių dermatozių gydymui, kuri yra arba į kurios sudėtį įeina junginys
I .
Junginiai, gauti remiantis šio išradimo metodu, gali būti panaudojami veterinarijoje ir medicinoje suspensijų, tepalų, kremų, pulverizatorių ir kt. forma, gydant įvairių genezių uždegimines dermatozes.
Šiuo atveju, kaip ypač didelį privalumą vietinei ir topinei terapijos formai, reikėtų pabrėžti tai, kad produktams, gautiems remiantis šiuo išradimo metodu, būdingas labai palankus santykis tarp vietinių ir sistematinių priešuždegiminių efektų ir todėl, netgi didelių dozių ar ilgalaikės terapijos atveju, šie produktai gali sukelti tik nežymius sistematinius šalutinius poveikius. Išoriniam gydymui naudojami tepalai, kremai, suspensijos ir kt., kurių koncentracija 0,01 - 2 svorio %. Produktai, gauti remiantis šio išradimo metodu, farmakologiniuose eksperimentuose pasižymi geresniu santykiu (santykiu tarp vietinio ir sistematinio priešuždegiminio veikimo), negu kad atitinkami preparatai su linijine 17-alkilkarbonatine grupe, kuriems priskiriamas taip pat ir prednikarbatas, aprašytas Europos patentiniame aprašyme Nr. 742. Gauti šiuo metodu nauji junginiai taip pat pasižymi daug stipresniu vietiniu priešuždegiminiu efektyvumu, negu kad žinomi kortikoidanalogai su alkilinę dalimi linijiniame 17-alkilkarbonato grupės alkilo radikale.
Kortikoid-17-alkilkarbonat-21-dariniai, turintys išsišakojusią alkilo dalyje 17-alkilkarbonato grupę, pasižymi, lyginant su analogiškais kortikoid-17-alkilkarbonat-21-dariniais, turinčiais šoninę linijinę 17alkilkarbonato grandinę, dar mažesne atrofija, o tai yra privalumas terapiniame odos gydyme.
I
Farmakologinė eksperimentinė dalis
Prednizolon-17-izo-propilkarbonat-21-acetatas (junginys
I) (4-pavyzdys, ketvirtas junginys) (lydimosi tempera5 tūra 126-128°C; DS: Rf ~ 0,7), lyginant jį su žinomu (EP 742) izomeriniu prednizolon-17-n-propilkarbonat-21acetatu (junginys II), pasižymi daug stipresniu (~3 kartus) priešuždegiminiu veikimu, o taip pat ir žymiai geresniu vietinio/sistematinio priešuždegiminio veikimo santykiu. Tokią išvadą galima padaryti remiantis čia pateiktais farmakologiniais eksperimentais :
1. Vietinis priešuždegiminis veikimas krotono aliejumi sukelto žiurkių ausų uždegimo atveju, veikiant per odą.
Naudojamas Tonelli ir kt. testavimo ant žiurkių ausų metodas: pačių užsiaugintų vistar-žiurkių vyriškiems individams, kurių svoris apie 50 g, į dešinę ausį buvo įvestas infekcijos sukėlėjas arba testuojama medžiaga, veikiant per odą (20 mkl į vidų arba išorėje). Kairioji ausis liko neapdorota. Tirpalu, sukeliančiu uždegimą, buvo panaudotas krotono aliejus (C), kuris buvo panaudotas šių tirpiklių mišinyje: C:piridinas:eta25 nolis:eteris santykiu 4:20:10:66. Tiriamus kortikoidus tirpino šiame mišinyje nurodytomis galutinėmis koncentracijomis. Analizuojamas buvo tik tirpiklių mišinys C. Praėjus 4 valandoms po odos apdorojimo, gyvulius narkotizavo eteriu. Iš dešinės (apdorotos) ir iš kairės (neapdorotos) ausies štanco pagalba buvo paimti apvalūs pavyzdžiai - 8 mm diametro plokštelės, kurios tuoj pat buvo pasvertos. Gautas skirtumas uždegimo laipsnio parametras kontrolės metu (MG, x±S) buvo prilygintas 100. Priešuždegiminis veikimas buvo charakterizuojamas nurodant beveik 50%-tinę inhibicinę dozę mg/ml:
| Junginys | I | Apdoroj imas mg/ml | 1. X ± S | (mg) | inhibicija % |
| Kontrolė | - | 12,0 | 3, 8 | - | |
| Junginys | I | 0,30 | 3, 0 | 2,4 | 75 |
| Junginys | II | 0, 30 | 5, 0 | 3, 6 | 58 |
Tokiu būdu, atitinka 0,1 junginiui I 50%-tinė inhibicinė mg/ml, o junginiui II - 0,3 mg/ml.
dozė
2. Sistematinio priešuždegiminio veikimo tyrimas eksperimente Priešuždegiminis veikimas po poodinio panaudojimo: karagenino sukeltas žiurkės galūnės pabrinkimas. Aštraus sistematinio priešuždegiminio veikimo testu buvo pasirinktas karagenino sukeltas žiurkių galūnių pabrinkimo metodas, aprašytas Vinterio ir kt. (1962). Spreig-Dolei žiurkių vyriški individai, kurių svoris apie 120 g, gaudavo sezamo aliejuje ištirpintas tiriamas medžiagas (0,2 ml/100 g). Po 30 min. į kairę užpakalinę galūnę buvo įvedama 0,1 0,5% karagenino tirpalo. Praėjus 6 valandoms, buvo atliekamas pabrinkimo padidėjimo tūrinis analitinis matavimas. Kontroliniai individai gaudavo tik sezamo aliejaus. Galūnių tūriai pateikti ml, ± s. Priešuždegiminis veikimas čia taip pat charakterizuojamas nurodant beveik 50%-tinę inhibicinę dozę mg/ml.
io
Dozė Pradinė reikšmė Tūrio padidėjimas mg/ml (ml) (ml) praėjus 6 vai.
MW + S MW + S
| Kontrolė | 1,26 | 0,18 | 0,53 | 0,14 | |
| Junginys I | 0,3 | 1,28 | 0,07 | 0,49 | 0,23 |
| 3, 0 | 1,34 | 0,11 | 0,55 | 0,10 | |
| Junginys II | 0,3 | 1, 25 | 0,13 | 0, 60 | 0,11 |
| 3, 0 | 1,32 | 0,10 | 0,13 | 0,11 | |
| Tokiu būdu, >0,3 mg/ml, | junginiui I o junginiui II - | 50%- ~0,5 | tinė inhibicinė dozė mg/ml. |
Eksperimentuose su žiurkėmis 1 ir 2 preparatų I ir II atveju buvo gauti duomenys, kurie rodo, kad junginys I pasižymi daug didesniu (~3 kartus) vietiniu priešuždegiminiu veikimu, negu kad junginys II, be to, junginio I sistematinis veikimas sumažėja, lyginant jį su junginiu II, faktoriumi >6. Tokiu būdu, buvo dokumentaliai parodytas geresnis (visa eile) prednizolon-17izopropilkarbonat-21-acetato (junginys I) santykis, lyginant su prednizolon-17-p-propilkarbonat-21-acetatu (junginys II) .
Be to, junginiai, gauti remiantis šiuo išradimu, gali būti derinami galeninėse kombinacijose su įvairiais pasižyminčiais vietiniu perneša oda, pavyzdžiui, antibiotikais, kuriuos gerai veikimu ir gentamicino, nefmicino, eritromicino, tetraciklino arba fuzidino rūgšties tipo ir kt. Tokio tipo junginių, gautų remiantis šio išradimo metodu, kombinacijos su vietinio veikimo antibiotikais gali būti naudojamos pirminių u
bakterinių arba bakteriškai superinfekuotų uždegiminių dermatozių gydymui.
PAVYZDŽIAI
Dėl žemiau pateiktų pavyzdžių būtina padaryti šias bendro pobūdžio pastabas: lydymosi temperatūros buvo nustatomos aparatu pagal Tottoli (firma Biuchi) ir jos yra nekoreguotos.
IR-spektrai (KBr) buvo užrašomi gardeliniu spektrofotometru Perkin-Elmer 521. Pateikiamos tik charakteringos juostos. Spektrai buvo rašomi spektriniu fotometru Beckmann DK 1 A. Mas-spektriniai tyrimai (MS) dažniausiai buvo atliekami prietaisu MS 9 (firma AEI) . MS-spektrai (didžiausias molekulinis svoris) paprastai nurodomi: MS = m/Z = ... (M+H+) (matavimai su grynais izotopais) . Kaip taisyklė buvo matuojami FAB - MSspektrai .
buvo naudojamos (firma MERCK). buvo naudojamas
Plonasluoksnėje chromatografijoje (DS) paruoštos silikagelio F254 plokštelės Tirpikliu (jei tik nenurodytas kitas) metileno chloridas: metanolis 19 (nueito kelio ilgis 7 cm). Ryškinama buvo du kartus. Dėmės buvo ryškinamos UV-lempa (254 nm)arba apipurškiant 10%-tiniu sieros rūgšties tirpalu metanolyje, be to, dėmės tampa matomos pašildžius plokštelę iki 100°C. Rf reikšmės yra santykinės. Kolonėlės chromatografijai buvo naudojamas silikagelis 15/60, grūdelių dydis 0,063-0,2 mm (firma Merck).
Pavyzdys
a.l.) Tirpalas, paruoštas iš 1,2 g prednizolon-17,21di-izopropilortokarbonato (DC:R maždaug 0,65), ištirpinto 18 ml ledinės acto rūgšties ir 0,18 ml vandens, laikomas 5 vai. 22°C temperatūroje. Chromatografinis (DC) patikrinimas parodė, kad, praėjus šiam laikui, reikalingo prednizolon-17-izopropilkarbonato susidarė optimalus kiekis. Reakcijos mišinį išpila i 0,5 1 vandens ir prideda amoniakinio tirpalo iki pH = 5, tada iškrenta kristalinės nuosėdos. Nufiltravus, praplovus vandeniu ir išdžiovinus, po digeravimo gauna 0,7 g prednizolon-17-izopropilkarbonato, kurio lydymosi temperatūra 128°C (Tottoli) . Likęs vandeninis filtratas ekstrahuojamas metileno chloridu. Nudistiliavus tirpiklį, lieka putoti linkusi liekana, kuri kristalinama iš diizopropilo eterio, gauna 0,3 g prednizolonizopropilkarbonato, kurio lydymosi temperatūra 126°C. Abi frakcijos sujungiamos ir perkristalinamos iš etanolio. Lydymosi temperatūra 131°C (Tottoli). Masspektras: MS:m/Z = 447 (M+H+) .
DC:Rf = 0,45 (CH2C12: CH3OH = 19:1)
Charakteringos IR-juostos: 3450, 2940, 2870, 1740,
1720, 1270, cm'1.
a.2.) Tas pats produktas gaunamas šiuo metodu: tirpalas arba suspensija, paruošti iš 24 g prednizolon-17,21-diizopropil-ortokarbonato, ištirpinto 120 ml ledinės acto rūgšties ir 50 g amonio acetato, maišo 2 vai. 22°C temperatūroje ir po DC-patikrinimo (žiūrėk a.l.) sumaišo su 31 vandens, prisotinto NaCl. Iškritusi alyva, dekantavus vandeninę fazę per sulankstomą filtrą, koncentruojama ir ekstrahuojama neturinčiu rūgšties metileno chloridu. Organinė fazė praplaunama vandeniu ir džiovinama natrio sulfatu. Nudistiliavus tirpikli, gauna 18,5 g prednizolon-17-izo-propilkarbonato (alyva arba putos), kuris, remiantis DC (Rf = maždaug 0,45), yra vieninė medžiaga ir, išdžiovinus ji giliame vakuume, gali būti naudojamas be tolesnio apdorojimo. Tam, kad gauti jį kristalų pavidale, 5 g produkto perkristalinami iš etanolio ir dietilo eterio mišinio. Gaunamas galutinis produktas, analogiškas
a. l.), kurio lydymosi temperatūra 132°C ir DC (Rf = 0,45) .
b. ) Analogiškai, kaip aprašyta 1 (a.2) pavyzdyje, reaguoja 35 g prednizolon-17,21-di-izobutilortokarbonato, ištirpinto 175 ml ledinės acto rūgšties, ir 73 g amonio acetato. Gauna 28,4 g prednizolon-17izobutilkarbonato (putos). DC = Rf maždaug 0,5.
MS:m/Z = 461 (M+H+)
c. ) Taip pat, kaip aprašyta 1 (a.2) pavyzdyje, reaguoja 43 g prednizolon-17,21-di-tret-butilmetilortokarbonato, ištirpinto 201 ml ledinės acto rūgšties ir 89 g amonio acetato. Alyvos pavidalo reakcijos produktas (34 g) chromatografiškai valomas ant silikagelio 35-70 (kolonėlės dydis: 5,5 x 41 cm). Sunaudojus 3 1 metileno chlorido/metanolio - 89:2 mišinio (šalutinis produktas pagal DC) , naudoja 1,5 1 eliuento metileno chloridas/ metanolis = 96:4. Nudistiliavus tirpiklį, gaunamas reikalingas prednizolon-17-tret-butilmetiikarbonatas (šviesi alyva). DC maždaug 0,5.
MS:m/Z = 475 (M+H+)
d. ) Tokiu pat metodu, kaip aprašyta 1 (a.2) pavyzdyje, 21 g prednizolon-17,21-di-metoksietilortokarbonato, ištirpinto 105 ml ledinės acto rūgšties, ir 44 g amonio acetato maišo 4 vai. 35-40°C temperatūroje. Gautą alyvos pavidalo reakcijos produktą (13,5 g) kristalina iš dietilo eterio ir gauna 8,2 g prednizolon-17metoksietilkarbonato, kurio lydymosi temperatūra 131°C.
MS:m/Z = 463 (M+H+)
Pavyzdys
а. ) Į tirpalą, paruoštą iš 6 g prednizolon-17izobutilkarbonato, ištirpinto 155 ml piridino, prideda 35 g acto rūgšties anhidrido. Maišo 4 valandas 20°C temperatūroje, po to į mišinį prideda 1,8 1 pusiau prisotinto vandeninio valgomosios druskos tirpalo. Iškrenta alyva. Vandeninę fazę dekantuoja, o alyvą ekstrahuoja metileno chloridu. Organinę fazę plauna vandeniu ir džiovina natrio sulfatu. Nudistiliavus tirpikli,, lieka alyva, kuri kristalinama iš dietilo eterio. Gauna 3,5 g kristalinio prednizolon-17izobutilkarbonat-21-acetato, kurio lydymosi temperatūra 185°C.
MS:m/Z = 503 (M+H+)
d) Į tirpalą, paruoštą iš 6,85 g prednizolon-17izobutilkarbonato, ištirpinto 68 ml absoliutaus piridino, maišant 0°C temperatūroje, 60 min. bėgyje prideda 2 g švaraus propiono rūgšties chloranhidrido, ištirpinto 2 ml dioksano. Maišoma 30 minučių 0°C temperatūroje ir dar 3 valandas 20°C temperatūroje, po to reakcijos mišinį išpila į 1,8 1 vandens, kuriame yra 100 g NaCl. Alyvos pavidalo nuosėdas filtruoja, gerai praplauna vandeniu ir džiovina giliame vakuume. Gauna б, 3 g putų, kurių DC kartu su pagrindine dėme (Rf=0,7) dar yra ir silpnesnės šalutinės dėmės (Rf maždaug 0,5-0,55). Tam, kad gauti gryną medžiagą, valoma chromatografiškai su 150 g silikagelio (grūdelių dydis 0,063-0,200 mm (Merck AG); kolonėlė 28 x 5 cm), panaudojant 1,7 1 metileno chlorido ir 800 ml metileno chlorido/metanolio = 995:5. Nudistiliavus eliuentą, iš dietilo eterio gauna 3,8 g kristalinio prednizolon-17LT 3374 B izo-butilkarbonat-21-p-propionato, kurio lydymosi temperatūra 136°C.
MS:m/Z = 571 (M+H+)
DC:Rf = 0,7
Pavyzdys
Analogiškai 1 a.l.) arba a.2.) pavyzdžiams, iš kortikosteroid-17,21-ortoalkilkarbonatų, kurių bendra formulė V, gaunami 1 lentelėje pateikti kortikosteroid-17-alkilkarbonatai su laisva 21hidroksiline grupe /R(l) = OH/, kurių bendra formulė 1.
R (2) R(3) Masės spektras (m/z) DC:
tn tn <h tn tr>
oi o o tn tn
K o
in
X o
tn tn tn
M K K o o O +
'T
| σ> | cn | r— | tn | r—1 | K | <Tt |
| r— | σ> | o | σ> | kO | tn | 03 |
| <3· | •v | tn | •v | *3* | r- |
E - - χ
U
CM n
U
O
I
CM
| <*) | n | n 33 |
| X | Fl | (j |
| u | X o | O CM |
| X | —F | 33 |
| o | υ | U |
| CM | CM | CM |
| X | X | X |
| υ | u | U |
I I I
CM
U
O i
rrCM
| m | m >·Χ | m 33 |
| X | <*> | o |
| u | X u | o CM |
| X | —F | X |
| u | u | o |
| CM | CM | CM |
| X | X | X |
| o | u | u |
I I I
K] >4 <0
4-1 s
T3 •H l-l
X s E s g tu s s s X
X o
X u
CM
CŪ
X o
X o
CM (Ū •H (0
Ό
Ή
O
P m
«3
C o
| 0) | N | ||
| •4) | -P | (0 | |
| H | -H | n | 4-> |
| 1) | 03 | o | (D |
| 4-> | •H | e | |
| C | C | -H | <0 |
| V | •H | 4J | co |
| 4 | N | t-l | λ: |
| fŪ | 0 | φ | |
| H | CQ | X | Q |
m <o c
o f—i o
co •H c
Ό (U
M o,
-U
Φ s
i
S co
6a-Fluordeksametazonas a. 2.) CHOH F F -CH(CH3)2 CH3 4 97
IT) o
os
| i-H | m | m | <n | ω | r- | X | r- | m |
| rH | CM | i-H | «Γ | kO | «3* | kO | r- | kO |
| m | to | m | «r | «Τ | «Γ |
| X | X | X | a | 33 | 33 | 33 | χ | = |
| CM | cn | CM | ||||||
| X“*» | m | n | (Ό | cn | ||||
| <n | 33 | <n | σι | a: | ||||
| X | m | o | CM | 33 | CM | 33 | <η | o |
| u | X | o | O | U | X | π | ||
| u | CM | <*) | ·—* | m | υ | CM | ||
| x | 33 | 33 | 33 | 33 | X | X | ||
| o CM | u M | O CM | U | U CM | O | o CM | υ CM | a CM |
| X | X | 33 | X | 33 | 33 | X | X | X |
| u 1 | U 1 | O 1 | O 1 | O 1 | U 1 | υ 1 | ο 1 | υ 1 |
| = | S | ε | 33 | = | 33 | ε | ε | ε |
| Ϊ | ε | s | 33 | = | 33 | = | s | s |
| 33 O | O II U | |||||||
| 33 r i |
| X | χ | χ | 04 | χ | OJ | cH | X | X |
| • | • | • | ||||||
| fl | ITJ | fl |
n
| C | •H | |
| H | fl | |
| n | Ό | |
| «· | -H | |
| O | ||
| H | ||
| w | <1> | |
| « | -P | |
| X | H | CO |
| Φ | <ύ | 0 |
| •P | ♦H | λ: |
| C | C | ♦H |
| v | •H | +J |
| ►3 | N | H |
| <Ū | 0 | |
| X | CQ | X |
| 0 H Tf Ή X H Q i | 0 H T) Ή X •H Q t | ||||||
| 04 | 04 | ||||||
| K | |||||||
| ε | = | = | «—J | = | r-H | X | = |
| σι | co | w irt |
| fl X | fl C | 'U r-H |
| 0 | o | O |
| N | N | M |
| •H | •H | •H |
| +J | 4-> | -P |
| H | P | P |
| O | O | 0 |
| X | X | & |
R(2) R(3) Masės spektras (m/z) DC:
LO
M o
io
LO
| m | σι | co | 1—) | σι | <7t |
| ιθ | r~· | LO | Γ' | 00 | |
| θ’ | m· | *r | Ό* |
X o
X α
I x
u
X o
(N
X u
I
X u
o
CM
X o
I x
u o
(N
X α
CM
X
O i
LO (S3 o
II u
(Π
| E | X υ | X |
| OJ | CM | OJ |
| m | cn | <n |
| X | X | X |
| u | u | o |
| --, | ||
| X | X | X |
| o | u | o |
| CM | CM | CM |
| X | X | X |
| υ 1 | u 1 cn | u 1 |
| X | X u | X |
| X | X | X |
| X | X | 1 |
| o | S | X |
| X | X | u 1 |
| o | u |
-CH(CH3)2 H 433
Ή
IŪ
-U §
*r| $
£
T3
N £
a
CM (0
| CM | CM | CM |
| (d | <d | <d |
| α | ||
| >1 | ||
| c | Ή | |
| rl | <d | |
| n | Ό | |
| «r | •H | |
| P | o | |
| X | ||
| n | Φ | |
| ·« | P | |
| H | •H | co |
| Φ | 03 | o |
| P | •H | Λί |
| C | C | •H |
| 41 | •H | -P |
| XI | N | X |
| <0 | o | |
| «X | CQ | λ: |
co (d c
o
N •H c
τ) φ
x
| co | (0 id c 0 | (d |
| (d | f—1 | θ' |
| C | 0 | <d |
| O | N | -H |
| 1 | •H | >N |
| o | -S | n |
| N | u <D | φ |
| H | μ | E |
| C | Oj | |
| Ό | r—f | 0 |
| Φ | •H | c |
| X | -U | •H |
| Oc | S | Φ |
| X | E | 4-1 |
| o 3 | •H Q t | CO -C |
| r—| | <0 | U |
| b-| | r-H | •H |
| 1 | Φ | |
| kP | LO | X |
Pavyzdys
Tokiu pat metodu, analogiškai pavyzdžiams 1 ir 2b, iš prednizolon-17-izopropilkarbonato, prednizolon-17-tretbutilmetilkarbonato ir prednizolon-17-metoksietilkarbonato gaunami prednizolon-17-izopropilkarbonat-21propionatas,
MS = m/Z = 503 (M+H+) prednizolon-17-tret-butilmetilkarbonat-2-propionatas,
MS = m/Z = 531 (M+H+) prednizolon-17-metoksietilkarbonat-21-propionatas,
MS = m/Z = 519 (M+H+)
Analogiškai pavyzdžiui 2 (2.a.) gaunami: prednizolon-17-izopropilkarbonat-21-acetatas,
MS = m/Z = 489 (M+H+) prednizolon-17-tret-butilmetilkarbonat-21-acetatas,
MS = m/Z = 505 (M+H+) prednizolon-17-metoksietilkarbonat-21-acetatas
MS = m/Z = 505 (M+H+)
Pavyzdys
Analogiškai pavyzdžiams 2.a.) ir 2.b.) gaunami šie kortikosteroid-17-alkilkarbonat-21-karboninės rūgšties esteriai /R(l) = OCO(CH2)n - R(4)/, -21-anglies rūgšties esteriai /R(l) = OCO2(CH2)2 - R(4)/, 21-alkil- arba arilsulforūgšties esteriai /R(l) = OSO2R(5)/, kurių bendra formulė 1 (žr. 2-7 lenteles), jeigu tik pavyzdyje 2.a.) vietoj acto rūgšties anhidrido naudoja analogiškus karboninės rūgšties anhidridus O/GO(CH2)n-R(4)/2, vietoj propiono rūgšties chloranhidrido pavyzdyje 2.b.) atitinkamus karboninės rūgšties chloranhidridus /Cl-CO-(CH2) n-R (4)/, anglies rūgšties anhidridus, chlorskruzdžių rūgšties esterius /Cl-CO-O-(CH2) n - R(4)/, alkil- arba arilsulforūgšties chloran-hidridus /Cl-SO2-R(5) /.
A, Y, Z, R(3), R(2), R(l), R(4), R(5) reikšmės nurodytos pradžioje, prie formulės I.
Pastaba
Atitinkamose reakcijose su alkil- arba arilsulforūgščių chloranhidridais, į reakcijos mišinį dažniausiai pridedama absoliutaus acetono, be to, acetono ir piridino santykis maždaug 10:4.
Reakcijose su karboninės rūgšties chloranhidridais, į reakcijos mišinį dažniausiai pridedama absoliutaus dioksano, pavyzdžiui, naudojant ciklopropilkarboninės rūgšties chloranhidridą. Šiuo atveju santykis dioksanas/piridinas - maždaug 1 pagreitinimui reakcijos mišinys atveju, kai naudojamas ciklopropilkarboninės rūgšties chloranhidridas) dažnai pašildomas maždaug iki 60°C (DC reakcijos eigos patikrinimas).
1, o reakcijos (pavyzdžiui, tuo
Reakcijos produktai charakterizuojami plonasluoksnės chromatogafijos (DC) metodu, reakcijos produktų Rf reikšmės maždaug 0,65-0,75. Reakcijos produktai, kaip taisyklė, charakterizuojami masės spektrų pagalba, kai MS = m/Z = ... (M^H+) , (kaip taisyklė FAB-spektrai) .
M+H+ reikšmės apvalinamos. Charakterizavimui gali būti panaudojami taip pat ir IR-, PMR- bei UV-spektrai.
OT|
SI r- τ-i m <—i m m m m
Γ- i—I
P Π m m
LD rd •-i γιο in
CM
X m
X
N
X r-1 V -P G Φ X
CM
| cn X | m X | m X |
| 0 | 0 | 0 |
| CM | cn | 'T |
| CM | CM | CM |
| E | X | X |
| O | 0 x-\ | 0 |
| 8 o | 8 o | 8 o |
X
X u
I
kortikoidai = Prednizolonas (Pred.
| •H | w | |
| 0 | (fl -P c ra | >1 •o N >1 |
| Ό | n | > |
| O | •H | (fl |
| -P | P | CU |
| (fl > | CM |
-H (0 •H
G •p
N (0
X
| tn •P | 1 | (0 |
| C | P | (fl |
| Ή | -P | Ό |
| N | P | -P |
| (fl | O | 0 |
| m | a: | Ai |
| ra X P (fl ω (fl | ||
| P | Ό | co |
| (fl | •r-j | (fl |
| -P | P | Ό |
| c | Ό | -P |
| Φ | •H | P |
| Cn | X | 0 |
| (fl | c | l—1 |
| Φ | rf | X |
| X | 0 |
X
X
X
X s
o
Ό
Φ
P
X
CM
| 0 8 ST | r—| 0 8 X | t—1 0 8 | υ o o | O 8 CM |
| CM X | 0 (M | O m | 1 X | tu O |
| 0 «Ό X u | m X 0 | n X 0 | u S—s | CM ė |
ŠI +x +Σ
CM (Z rf
| H | m | |
| o | cd X c cfl | >1 Ό N >Ί |
| T! | •o | > |
| O | Ή | <d |
| X | P | o, |
| 1 | cd > | CM |
| m | cn | cn | cn | C | CM | r—1 |
| o | cn | CM | 00 | CM | o | |
| cn | m | m | m | m | KO | KO |
| σι X | m X CM | r* X <n | n X | m X kO | »-1 u 1 X 1 v· X u | n X υ 1 0, 1 ’T X KO u |
| U CM | U | O | u | O | 1 | 1 |
| 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 |
| o | o | o | o | o | o | o |
| s | s | E | s | s |
2a Lentelės (tęsinys)
| CO | ||
| •H | 1 | CO |
| c | •H | cd |
| •H | X | TJ |
| N | M | •H |
| <ύ | 0 | o |
| CQ | X | X |
Λ
M cd co ·· (0
H TJ (d
-P
C •H
P
T!
φ -H tP X! (« C d) rf (k co (d
TJ •H
P o
r—1
X u
| r-1 u | U l | |||||
| 1 | CM | |||||
| CM O | 8 1 | |||||
| 1—1 | cn | |||||
| l—1 o 1 /F\ | t—1 o 1 O | u 1 8 | i—1 u 1 | u 1 CM | 1 r X u 1 | ’T X KO U |
| A | U | Q | CM | O | 1 m | |
| u 9 X | 0, X CM | T r~ X σι | O cn σι X | cn IT) X O | i—1 u 1 | X u |
| u | U | U | u | O | X | X |
(p-Tosylchlorid)
CM
X
| i—1 | ffl | σι | r—1 | ffl | <33 | ffl |
| ffl | 'T | ffl | ffl | O1 | CM | CO |
| ffl | ffl | ffl | ffl | ffl | ffl | ffl |
X o
CM
X u
o υ
o x
o
CM
X o
o o
o
X u
CM
X o
o u
o
| Zx | |||
| CM | L/ | ||
| m X u | m n X u | st—S4 V | X CM X U CM |
| X | ·—· | X | |
| u | u | • | u |
| o | o | 8 | o |
| u | o | o | o |
| o | o | o |
x o
X o
CM
X u
I kortikoidai = Prednizolonas (Pred.
ffl
X
| N | X | ε | E | ||
| >· | X | E | E | ||
| X | |||||
| < | O X | E | E | ||
| u | |||||
| •H | 01 | ||||
| Λ | |||||
| X | •d | --- | |||
| C | N | • | |||
| O | d | >1 | X | - | - |
| •d | •n | > | |||
| O | Ή | d | CM | ||
| P | P | X | |||
| d) | (0 | ||||
| > | CM |
oi •H
C rl
N (0 m
n (0 d
•H o
λ:
•H
-P
M (0
XI
M <0 oi <0
| •H | H | •d | 01 | |
| V | •H | (Ū | H | fO |
| P | -P | P | •d | |
| C | •H | C | •d | •H |
| 4) | C | <l> | •rl | P |
| ι-ΐ | •H | di | X | o |
| N | (0 | c | i—1 | |
| Λ | <Ū | ω | X | |
| CM | m | X | '— | u |
Ί3
0)
P
X
U
O
U
CM o
o o
X
U m
X u
X o
m
X o
u o
u
X o
CM u
o o
u
CM u
o u
CM
X o
CM
X u
i
Reagentai: Bazinis Metodo A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (Anhidridas arba korti- varijantai (m/z) chloridas)_koidas_2 pavyzdys_M+H+
| σι | n | r- | σι | T—1 | KO | m |
| τ“Η | n | «r | n | o | n | i—4 |
| in | m | m | m | KO | KO | KO |
m
| X | |
| o | u |
I I
O. h.
I I
| m | r* | m | N* X | v X | ||
| m | 3d | Ė | m | X | IO | IC |
| X | CM | <n | X | \o | U | u |
| u | U | U | u | U | 1 | l |
| M | CM | CM | CN | CN | CN | CN |
| o | O | O | O | O | O | O |
| o | u | o | ω | ω | ||
| o | o | o | O | o | o | O |
| o | ||||
| r-H u | 0 1 | 1 o | i—1 O | 0 I |
| 1 | O | u | 1 | CN |
| o | 0 | o | CM | O |
| 0 | o | 1 | o | ω |
| o | m | [—* | to | in |
| n | X | X | m | X |
| X | CM | n | □d | ic |
| 0 | 0 | 0 | O | 0 |
U
I (N
O ω
i
Ν'
X
IC
O
I u
I
p.
u
I
CN o
I
Ν’
X io
U
I n
X u
I a
(p-Tosylchlorid)
W|
2|
| m | σ\ | co | m | ΟΊ | n |
| V | tn | v | tn | ν’ | |
| m | LT) | LO | LD | LO | tn |
CM
X co
X (N
X u
o u
o
X u
o υ
o
X u
o u
o
X o
X u
o o
o
X u
u o
X1 o—
-M \x/ u
ό
X u
u
CM
X u
I
4) +J
C
Φ
U
CM kortikoidai = Prednizolonas (Pred.
•H rd
| N | X | = | = | = | E | |||
| >H | X | s | £ | S | ||||
| X | ||||||||
| o X | E | s | s | E | ||||
| u | ||||||||
| •H | « | |||||||
| (d | >1 | |||||||
| 4-> | Ό | |||||||
| c | N | • | ||||||
| o | (d | >1 | n | - | - | - | * | |
| Ό | -r-l | > | • | |||||
| o | -r4 | (d | CM | |||||
| 4J | M | d | ||||||
| Φ | (d | |||||||
| 2 | > | CM |
n
H
C •H
N (0 m
σι <d n
-H o
Ai
H
4->
V4
O a:
(d n
n (d m
(d
Ό
H
V4
Ό
-H
X c
nj 4-1 c 0)
Cd <d
Φ < X ~
Ό
Φ
M
X
| «-H | t—1 | r—( |
| υ | u | U |
| o | o | o |
| o | o | u |
| 04 | m | Ό |
| 04 | CM | 04 |
| X | X | X |
| u | u | u |
| m | m | m |
| X | X | X |
| o | u | u |
u o
u
X o
o o
o u
cn +35 +S
Oi
CN
Oi
| •H | cn | |
| 0 | (0 4-> C iū | >. Ό N |
| Ό | m | > |
| 0 | •H | (0 |
| 4J | O | Oi |
| £ | (0 > | CN |
r- m o
V LT) LT) in m ko
| u 1 | ||
| m | 0, 1 35 | |
| X | m | |
| CM | 35 | a |
| O | υ | 1 |
| CM | CM | CN |
| O | O | O |
| u | cn | cn |
| o | O | O |
2c Lentelės (tęsinys)
| cn | ||
| •H | 1 | cn |
| c | H | <0 |
| H | 4-1 | Ό |
| N | M | •H |
| <0 | O | 0 |
| CQ | λ; | JZ |
(0 (d
0) · (0 •H Ό M ffl -H (Ū
4J M t
C T) -H
Φ -H ki t? r o
| u 1 | ||
| CN | ||
| O | ||
| cn | ||
| i—1 | 1 | |
| U 1 | Γ—( | <r |
| υ | X KO | |
| o | 1 | O I |
| u | CN | |
| o m | O cn | 1 r—1 |
| 35 CN | m 35 | o 1 |
| U | U | a |
| m | Γ | n | r—f | Ui | m |
| n | sr | n | Ui | Ui | |
| m | m | tn | Ui | ui | m |
σι a
o fiZ
CM a
u o
u o
a u
o u
o a
u a
u o
n a
CM
U
CM
O
U o
a υ
CM
O
Ui
O cz
K u
o
CM
K o
CM te u
I kortikoidai = Prednizolonas (Pred.
| ISl | a | ||
| a | |||
| a | |||
| < | 0H | ||
| υ | |||
| •H | n | ||
| (0 | >1 | ||
| 4J | P | ||
| G | N | • | |
| 0 | fl | >1 | Λ |
| τ) | •o | > | |
| 0 | •H | fl | 04 |
| 4J | H | & | |
| Φ | fl | ||
| s | > | 04 |
n fl
P •H ω o •h a! c -h •H 4-1 N H (0 O cq a:
(O
XJ
H fl w
<0
| i—1 | •H | P | m | |
| V | -H | fl | •H | fl |
| -P | 4-1 | M | P | |
| G | H | c | P | H |
| V | C | Φ | Ή | P |
| ►4 | Ή | cn | a | 0 |
| N | a | c | r—| | |
| P | <ΰ | 0) | < | a |
| 04 | PQ | a | u |
CM a
o a
o
P
Φ
H cu
CM a
υ u
o u
a o
o o
c_>
i <\l o
I o
u o
tn a
(M
U o
Ui m
a u
-C1-C6H4-SO2-C1 ·' OSO2-C6H4-p-Cl 638 cu w|
SI
| c—1 | m | cn | m | r~ | cn | m | r~- |
| CJ | n | r- | N | LD | <T | ||
| m | tn | m | m | Lf) | m | m | m |
cn
X o
CN ei s·*
X <n tn
X u
o u
o
X u
x u
i
X o
o
X u
m
CN
X u
o o
o
X o
Ν'
CN
X u
o o
o cn _
X CJ
X u
o o
o a
o ~_s V kortikoidas = Deksametazonas (Dex.
| N | X | x | X | ||
| >1 | X | X | s | ||
| X | |||||
| < | g | 5 | X | ||
| υ | |||||
| H | tn | ||||
| (d | >1 | ||||
| P | X | ||||
| c | N | • | « | ||
| 0 | (d | >1 | (ΰ | XI | |
| X | •rn | > | • | ||
| O | •H | <d | C\J | CJ | |
| P | P | X | |||
| Φ | <d | ||||
| s | > | Cl |
tn
-H c
Ή
N <0 m
tn <S
X •H o
Λί •H
P
P
O
J4 (0
XI
P (0 cn
.. (0 •H X (d ·Π •H c
-rl
N (0 (O
P
X •H (0
Φ
X o
CN
O u
n
X u
u o
u
CN
X u
cn
X o
| u | o | o |
| o | o | o |
| u | u | u |
| CN | tn | Ν’ |
| CN | CN | CN |
| X | X | X |
| u | o | o |
| <T) | cn | cn |
| X | X | X |
| o | υ | u |
o o
u
X u
CN o
o u
o <M
C_)
ŠI
CN
X ro
X
| •H | m | |
| 0 | (d X C <d | S’M Ό N |
| Ό | •o | > |
| 0 | -H | (d |
| X | hl | a |
| g | Φ > | CN |
| m | γ- | i-H | m | i—1 | v | m |
| o | γο | LT) | IO | IO | un | m |
| io | lD | LT) | LO | LT) | IO | <o |
<n
| i“J | X |
| U | u |
I I
O. (X
I I
| m | in 33 | r- X | <n | V X Ό | X UO |
| X | CM | cn | X | U | u |
| υ | U | U | u | 1 | 1 |
| M | CM | CM | CM | CM | CM |
| O | O | O | o | o | O |
| u | u | u | cn | cn | cn |
| o | o | o | o | O | O |
3a Lentelės (tęsinys)
| •rH | 1 | m |
| C | •H | id |
| •H | X | X |
| N | t4 | •H |
| <d | O | O |
| X | X | X |
<τϊ
X t-l (0 w
·· (0
X Ό id x X l-l d τ> Φ -H tn X (0 c y
X —m <d •H t-l O r—I
X υ
u o
o
CM
X u
(N
X u
o i
O u
o m
X u
| u | ||
| u | 1 | i—t |
| 1 | o | o |
| o | u | 1 |
| u | o | CM |
| o | 1 | O |
| m | r- | cn |
| X | X | m |
| CM | cn | X |
| U | u | O |
o
I
CM
O cn i
U i
ι-H o
a u
i
CM o
cn i
U i
σι
X
O a
(p-Tosylchlorid) e +s
C6 (M n
| m | <y> | n | r-~ | r™I | n | r— | r—1 |
| n | ko | r- | σι | kO | r- | kO | |
| m | m | cn | m | LT) | m | m | m |
K u
o
CM
U o
U
CM
CM
O *«w* o
υ <n
CM
O
O
U o
X υ
o o
o
X o
X u
o u
o n
X u
u o
-p c
u
JI
XI
X u
x u
CM x
o
I (T)
X o
kortikoidas = Deksametazonas (Dex.
| CM | X | = | ||
| >H | b | s | ||
| X | ||||
| < | 8 | s | ||
| U | ||||
| •P | co | |||
| <Ū | >1 | |||
| P | Ό | Λ | ||
| c | N | • | • | |
| 0 | <e | >1 | iŪ | XI |
| Ό | •n | > | • | |
| o | •P | (0 | CM | CM |
| P | P | IX | ||
| Φ | (0 | |||
| S | > | CM |
m •H c
•rH
N <0
CQ m
(0
Ό •H o
λ:
•rH
P
P o
λ:
n •H c
-rH
N (C
CQ <ΰ -P C Φ
Cn Λ (0
Λ ρ
(0 co <ū •P
P
Ό •rH <0
Φ
O
CM
O o
cn
X u
u o
o
CM
U cn
O
| i-H | rH | «-Η |
| o | U | u |
| o | o | o |
| o | u | u |
| CM | cn | ’T |
| CM | CM | CM |
| X | X | X |
| u | o | o |
| n | m | cn |
| X | X | X |
| o | u | u |
o o
u
X u
(M
X n
X
CS3
| •H | ||
| 0 | (0 4-1 c fl | >1 Ό N >1 |
| -a | •m | > |
| o | •H | (0 |
| 4-> | P | Pu |
| fl S | (0 > | CM |
| i—H | m | cn | r—1 | cn | 00 | |
| i—t | LD | co | Γ | r- | m | co |
| CO | m | m | IT) | m | co | co |
V
CN
X
U
CN
U
I
X i
| m | m | X | |||
| m X | X CN | X n | CO X | X \£> | \£> 0 |
| 0 | 0 | 0 | 0 | U | 1 |
| CN | CN | CN | CN | CN | CN |
| O | O | O | O | O | O |
| 0 | 0 | 0 | co | co | co |
| O | O | O | O | O | O |
3b Lentelės (tęsinys)
| 01 | ||
| •rd | 1 | 01 |
| c | •H | (0 |
| •H | 4-> | X |
| N | P | -P |
| (0 | o | o |
| X | λ: | |
| <0 X P fl 01 (0 | ||
| -P | •p | 01 |
| (0 | •H | (0 |
| 4J | Ό | |
| C | •H | |
| fl | •r4 | P |
| CP | 43 | o |
| <ū fl X | g | f—H X υ |
U
O u
CN
X
CN
X
I o
o
X
| Γ—1 | 0 |
| 0 | 1 |
| 1 | o |
| o | 0 |
| 0 | o |
| o | 1 |
| m | r- |
| X | X |
| <N | cn |
| 0 | 0 |
I
CN
O ω
cn
X
I
CN
O co
I
Γ-)
I
CN
O co
I
N
X
I <—I 0 I (X d-CH3-C6H4-SO2-C1 ” ” OSO2-C6H4-p-CH3 647 (p-Tosylchlorid) col si
N 32 e s
| σι | m | r~- | r- | io | σι | io |
| ^j· | io | r~ | Γ- | Γ- | 00 | |
| io | io | m | ιο | ΙΟ | io | io |
<n υ
CM oi u:
u o
o o
O
O u
o
U
O
U o
U
U o
(M M
S -- g
UI
CM
U
CM o
U
CM
O
O)
O
CM m
P c
u <n <n u
o (N o
I kortikoidas =· Deksametazonas (Dex.
| N | 32 | S | s | E | S | |||
| >1 | fci | £ | £ | £ | X | |||
| 32 | ||||||||
| O 32 | e | χ | £ | s | X | |||
| U | ||||||||
| •H | n | |||||||
| i>1 | ||||||||
| 4-» | τι | |||||||
| C | N | • | ||||||
| 0 | (0 | >1 | (0 | XI | - | > | g | 5 |
| τ) | o | > | • | • | ||||
| o | •H | <0 | CM | CM | ||||
| -P | P | 3. | ||||||
| ai | (0 | |||||||
| 2 | > | CM |
c •H
N (0
0Q n
(0
TJ
-H o
λ:
H
4-»
P
O λ:
(0
XI p
(0 m
(0
t) •P
P n
H
-P c
d> -H Cn X!
<0
d) w
<e τι •H
P o
<—I X! U o
(N
O u
m
U o
O
O
CM
U m
U
U m
U
O
O u
O
O o
I
O
O . .. o
O i
O
O o
m
CM
U
U
I
CM
O
O)
Cl
U
-Cl-CfiH4-S07-Cl ·· OSO2-C6H4-p-Cl 682
Ui
S ε +s
| r4 | m | m | σι | cn | |
| cn | Lf) | co | co | r*· | co |
| m | Lf, | m | in | m | m |
os
CN
X cn
X
V +>
c tu (J u
n kortikoidas = Deksametazonas (Dex.
m •H c
•H
N (0
0Q
| X | OI | |||
| u <SJ | m | <n | ||
| X | <n | |||
| m | 04 | u | X | |
| m | X | X | —' | u |
| X | OI | u | X | |
| u | o | u | o | |
| o | o | o | o | o |
| o | o | o | υ | o |
| o | o | o | o | o |
CN o
X*
X u
o
OI
X u
OI
X u
I
| N | X | = | E | ||
| >4 | t-l | z | S | ||
| X | |||||
| g | z | E | |||
| u | |||||
| •H | to | ||||
| (fl | >, | ||||
| -P | Ό | ||||
| C | N | • | • | ||
| o | (fl | >1 | fd | Λ | |
| Ό | •r—t | > | • | ||
| 0 | •H | <0 | CN | CN | |
| P | P | CU | |||
| Φ | (0 | ||||
| S | > | CN |
w •H
C •H
N <0 m
-H (0
4-)
C
Φ
Cn
Φ
X to (0
Ό •H o
Ή
4->
P
O
Λί <0 £
P <0 to (fl
Ό
H
P τ>
•H £
C <
O
U m
X u
υ o
o
OI
X u
m
X u
u o
o
X u
o o
u o
o o
o
Λ o-?
C2H5OCO-C1 OCO2C2H5 567 ii x
+2 r- o r- Γιο KD
CM
X
| Ή | 03 | |
| o | nJ P c <0 | >1 Ό N >1 |
| T) | •o | > |
| o | •H | (0 |
| P | M | X |
| (0 > | CM |
| <n | u 1 X 1 v X KC |
| X | U |
| υ | l |
| (M | CM |
| O | O |
| to | ω |
| o | O |
3d Lentelės (tęsinys)
| 01 | ||
| Ή | 1 | 01 |
| c | H | (0 |
| Ή | P | T3 |
| N | H | •H |
| (Ū | O | O |
| 0Q | ji | Ji |
<o
XI
M <0 m
·· (0
| •H | T! | 03 | r-H |
| (0 | •«H | <0 | u | |
| P | H | Ό | |
| C | TS | Ή | CM |
| 0) | •H | H | o |
| Cn | X | O | ω |
| (0 | c | i-H | cn |
| S. | X | X | |
| X | υ | υ |
r“H
U
I
CM
O co i
<r
X
M?
O
I
I-1 u
I
X cni
SI
CN
X
| m | r- | rl | c-H | LO | σ |
| o | T—1 | n | n | N* | CN |
| m | io | LO | LO | LO | IO |
cn
X
O
| CN | t’J X | n | ||
| cn | CN | u | X | |
| <n | X | X | *—1' | u |
| X | CM | υ | X | |
| u | u | υ | u | |
| o | o | p | o | o |
| u | u | u | u | u |
| o | o | o | o | o |
\xZ
CJ
CN
CN
S x
u
X u
I
P
C •4
N· kortikoidas = 6a-Metilprednizolonas (M-pred.
n
X
N b
X u
X
X
B u
•H m
4->
c m
b
P
N
| o | <0 | (0 | XI | |
| P | •o | > | ||
| 0 | •1 | (fl | CN | CN |
| 4-> | P | CL. | ||
| Φ | (0 | |||
| s | > | CN |
m •H c
i
N (0
0Q
Ui (0
P •H
O λ:
r4
4-)
P
O λ:
P
Φ
M
X m
•H
C •i
N
Ifl m
<«
4->
C (U tn <o
Φ
X φ
XI p
(0 m
CO
P
-H
P
P •H
X c
<
Ui
P •H
P
O i—I
X υ
o u
m
X o
u o
u
CN
X o
cn
X u
CM
X u
u o
o
X u
υ o
u u
«Ν
X
U cj o
u i
X
Λ <N
X
O
C2H5OCO-C1 ·’ OCO2C2H5 533
Reagentai: Bazinis Metodo A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (Anhidridas arba kortikoidas vari j antai (m/z) chloridas)_2 Pavyzdys_____M+H+ n ko v n m ko
X a
CM
O ω
O
U
I
o.
I
X
IO a
i (M
O o
u
I
CN o
ω co
X
I
CN
O w
i
Ν’
X
IO
I r—) 0 I
Pi rt—4 m
co
UO
CM
X σι m
m cn
X
U m
m m*
UO σ» m
m co v
tn «
P c
v ►4
X
U
O
U
O
X u
X u
CM
X o
I m
X
CM
U
O o
o
X u
o υ
o
X u
o υ
o
ΙΌ
X o
X u
o u
o
X
U a
o u
o
M
X
O— «Μ
X
O kortikoidas = 6a-Metilprednizolonas (M.-pred.
co
X
ISl rf o
T5
O
P
d)
Σ oi
N (0
0Q (0
P c
ΓΊ •H
H <0 >
n (0
Ό
-H
O
Ji •H
P
H
O
Ji >1
Ό
N >, >
(0
X
CM (0
CM
X
CM p
0)
P
X n
•H c
-H
N <o ta •H (0 P c Φ
CP X (0
X
P (0 n
(0 u
•H
P (0 •p •p -p P (0 <D
X c
rf o
o
P)
X o
U o
u
CM
X o
cn
X υ
o o
u
X u
o o
u u
o o
o i
X c_>
(M
X u
cnl
Σ|
| cn | r- | rd | cn | o | cn |
| cn | R* | KO | X | X | CM |
| cn | x | X | X | KO | KO |
CM
X cn
X
N
X
| •H | m | ||
| id | >» | ||
| X | TJ | ||
| G | N | ||
| 0 | (d | >1 | |
| TJ | •m | > | |
| O | •H | (d | |
| X | M | X | |
| <D | cd | ||
| Σ | > | CM | |
| m | |||
| <d | |||
| TJ | |||
| Ή | |||
| n | O | ||
| •H | X | ||
| c | Ή | ||
| H | X | ||
| N | P | ||
| <d | o | ||
| n | X | X | |
| >1 | |||
| C | |||
| H | |||
| n | <d | ||
| er | X | ||
| X | P | ||
| — | (d | ||
| n | n | ||
| Φ | .. | (d | |
| rd | •rM | TJ | CO |
| Φ | (0 | •H | (d |
| X | X | J-l | TJ |
| C | c | TJ | •H |
| Φ | <D | •H | P |
| u | tP | X | o |
| id | c | I—( | |
| X | φ | rf | X |
| R· | X | υ |
U o
o
CM
X u
(N
X υ
U
I o
u o
m
X
CM
O u
I o
o o
i rX m
u u
I
CM
O cn cn
X u
o
I
CM
O cn i
ΜΓ
X kO u
I r—1 o
I
X u
I
CM o
cn i
O
I cn
X u
TJ •H M O i—I
X U r—I >1 CO O E-<
I x
X (Z)| +X si +s
CM
X
| c—1 | m | σι | cn | γ- | <-1 | r- |
| n | v | LD | r- | ιο | co | co |
| m | m | m | m | m | in | m |
| F) | m | CM CM | ||||
| X | m | X X | ||||
| Fl X o | tn X CM O | o X u | X o u | U-<J xsz | m X CM U CM | n X u CM |
| o | o | o | o | cS | O | O |
| u | u | u | o | 8 | u | Ui |
| o | o | o | o | o | O |
m
X u
u
CM
X o
I
Ό
d)
M a
I n
X
CS) rf
Fl
X
D n
(fl
C o
i—I o
N
-P
C
Ί3
d)
M d
•H
P
d)
S i
a co
O
Ό
O
P
d) s
M •P c
-T-l (fl
-P c
(0 •n
H
P (0 >
m
-H o
a:
n >1
T3
N >
(fl
X
CM (fl
CM χ»
CM
Ό fl)
P
O.
I
| II | N (fl m | P 0 a; | ||
| co | ||||
| (0 | ||||
| Ί3 | ||||
| •P | (0 | |||
| 0 | X) | |||
| a: | P | |||
| •P | (0 | |||
| -P | ||||
| P | n | |||
| •4> | 0 | .. | (fl | |
| H | Ai | -P | Ό | co |
| 4) | (fl | •P | (fl | |
| -P | C0 | P | P | Ό |
| C | •P | c | Ό | •P |
| 4) | C3 | d) | •pH | P |
| PI | -P | Cn | X3 | o |
| N | (fl | C | rp | |
| U | (fl | d) | rf | X |
| M* | m | X | u |
o
CM
O u
(Ό
X υ
O o
u
CM
U m
X u
u o
u
X o
u o
u u
o o
o
I
X
o.
C\J
X oCM
U
I
O
U o
cr>
X
CM
U u
I
CM o
cn fi
X u
-C1-C6H4-SO2-C1 OSO2-C6H4-p-Cl 664
| σ | m | r- | io | σι | σ> |
| rH | co | ’T | ’T | v | LO |
| m | in | io | LO | m | to |
X u
o o
o m
X u
CN
CM
CM
| m X | CN X | \i/ | X CN | <n X |
| CM U | o | u < | 0 CN | u CN |
| o | o | o | O | O |
| 0 | u | H | 0 | tfl |
| o | o | o | o |
CN
X
X o
o
CN
X u
CN
X o
Φ
P β
v u
kortikoidas = 6a-Metilprednizolonas (M.-pred.
co
X
N
X o
X
X š
u (0
P
C ra >,
P
N
| 0 | <0 | >1 | (0 | X |
| P | •ΓΊ | > | • | |
| 0 | •H | (0 | CN | CN |
| P | M | X | ||
| Φ | ||||
| S | > | CN |
ra
P •H o
* •H
P p
o χ
P
U (0 ra ·· (0 •h P (0 -H
P
Φ
M
Ch
I m
‘H
C •H
N
DQ φ -H pi (0
0)
X o
cn
X o
CN
X m
X
X m
X o
o
O u
i
CM
U
I o
o m
X
CM
I
CN
O ω
n
X p-Cl-C6H4-SO2-Cl ’’ OSO2-CeH4-p-Cl 652 w| ffl ffl ffl ffl ffl rKO ffl oo ffl r*
KO m
ffl
KO ffl
CM
X ffl
X
Φ
X c
Φ t-l
Φ ffl
X
U
X o
| CM | 0 | »*» X | ||
| CM | CM | o | ||
| 0 | UT | X | X | —· |
| X | CM | υ | o | X |
| u | U | '— | o | |
| o | o | o | o | o |
| u | o | o | u | a |
| o | o | o | o | o |
X u
X u
I
kortikoidas = 6a-Fluordeksametazonas (F-Dex.
| CSJ | X | s | ||
| >1 | X | E | ||
| X | ||||
| o X | E | |||
| u | ||||
| •P | co | |||
| «3 | >1 | |||
| X | n | |||
| C | N | • | ||
| o | (0 | >1 | (0 | X |
| Ό | •r-i | > | ||
| 0 | •P | to | CM | CM |
| X | P | X | ||
| Φ | (0 | |||
| 2 | > | CM |
co •H
C
Ή
N <0
X co (0
Ό
Ή o
λ:
-H
X
P o
λ:
X
0)
Q
I
X c
H
N (0 co (0
X c
(U tn (O
Φ
X (0
X
P (0 co <e
Ti
H
P
T)
H
X c
<
o υ
x o
o o
u
CM
X o
X υ
CM
X u
CM
X
U u
o υ
x o
CJ o
o a
o rY \ cm
X
CJ cni si ___ +53 £ +S
| σι | cn | 04 |
| KO | Γ- | r- |
| Lf) | ΙΟ | KO |
oi
Oi cn oi
N
| U | | ||
| cu I | ||
| 1 v | ||
| m | X | |
| X | <n | « |
| CN | X | o |
| U | a | 1 |
| CN | CM | CN |
| O | O | O |
| o | cn | cn |
| o | O | O |
5a Lentelės (tęsinys)
| -r-l | co | |
| <d | >1 | |
| 4-1 | T) | |
| G | N | |
| 0 | (d | >1 |
| U | •r-l | > |
| 0 | -r-l | id |
| 4-1 | M | X |
| Φ | (d | |
| 2 | > | 04 |
| CO | ||
| (d | ||
| Ό | ||
| •H | ||
| co | 0 | |
| •H | JZ | |
| c | -H | |
| H | 4-» | |
| N | G | |
| (d | O | |
| X | JZ | |
| <d | ||
| XI | ||
| M | ||
| <d | ||
| (0 | ||
| ·· | (d | |
| •H | Ό | co |
| id | -r-l | (d |
| 4-1 | ii | Ό |
| G | T3 | •H |
| Φ | -r-l | M |
| 0> | X | 0 |
| (d | C | i—1 |
| Φ | X | |
| X | ϋ |
U i
O
O o
m
X
CN
U o
I
CN
O cn m
X u
u
I
CN o
cn i
U
I i—I u
I cu w| -į1 X
CM
X co
X
| co | t~· | LD | »—1 | <n | |
| io | LO | 00 | cn | 00 | r~ |
| m | LD | LD | m | to | m |
X u
X o
| CM CM | n CM | l’l X u | ||
| m | χ1 | X | X | |
| X | CM | u | o | X |
| u | o | '—· | '— | o |
| o | o | o | o | o |
| u | o | u | u | u |
| o | o | o | o | o |
U — O
CM
CM
4)
P
C
4)
PI
XI m
X
U
X o
CM
X o
I kortikoidas = 6a-Fluordeksametazonas (F-Dex.
| N | X | = | ||
| >4 | X | 5 | ||
| X | ||||
| < | g | s | ||
| u | ||||
| H | co | |||
| (d | ίΑ | |||
| 4-) | Ό | |||
| c | N | • | ||
| O | (d | (Ū | XI | |
| Ό | •i—i | > | • | |
| o | H | (d | Cs] | CM |
| P | X | CM | ||
| Φ | (d | |||
| 2 | > | CM |
to ’Γ-J c
•H
N (d co (d
Ό •H
O
Λί
Ή
4-1
X
O
X
Φ
Q
I
X • H (d 4-1 C Φ Cn <d Φ X (d
XI x
(d co id
Ό •H
X
T) •H
X
C <
o (M o
o
ΡΊ
X u
u o
o
CM
X o
m
X u
X u
in
X o
X u
cn
X o
u o
CJ
X u
O o
u i
=c u
CM
CM cn s
| n | cn | kO |
| 00 | 00 | 00 |
| m | m | kO |
X m
X
N
Χ
| •P | n | ||
| fl | >1 | ||
| 4-> | TJ | ||
| C | N | ||
| o | fl | >1 | |
| Ό | •m | > | |
| O | •H | fl | |
| P | P | Om | |
| Φ | fl | ||
| 2 | > | OI | |
| CO | |||
| fl | |||
| Ό | |||
| P | |||
| n | 0 | ||
| •H | λ; | ||
| c | -H | ||
| P | 4-J | ||
| N | P | ||
| fl | o | ||
| X | λ; | ||
| a | |||
| X) | |||
| P | |||
| a | |||
| n | |||
| •0 | · | fl | |
| H | •P | Ό | m |
| 0 | fl | •P | fl |
| P | 4-1 | P | τ) |
| C | C | Ό | -P |
| 0 | <u | •P | P |
| X | Cn | X | o |
| fl | C | r—i | |
| U | d) | < | X |
| m | X | u |
| r—1 u | | ||
| 1 (X I | ||
| 1 v | ||
| m | X | |
| X | m | •ύ |
| CM | X | O |
| U | U | 1 |
| CM | CM | CM |
| O | O | O |
| a | cn | cn |
| o | O | O |
O i
o u
o m
X
CM
U o
I
CM o
cn (Ό
X u
u
I
CM o
cn i
•r
X
MO
O
W| si
| LO | cn | (O | LO | |
| io | LO | 00 | 00 | 00 |
| to | LO | LO | LO | LO |
CM
X cn
X u
o o
o m
X
CM
O o
X
C o
u in <n
X o
CM
X
CM
X <n
X kortikoidas = 6a-Fluordeksametazonas (F-Dex.
co
Ή c
•P
N (fl
X
| N | h | - | ||
| >d | X | S | ||
| X | ||||
| rf | OH | £ | ||
| O | ||||
| co | co | |||
| (fl | ||||
| X | X | |||
| c | N | • | • | |
| 0 | (fl | >1 | fd | X |
| X | i—i | > | • | |
| O | P | (fl | CM | CM |
| X | P | X | ||
| Φ | (0 | |||
| s | > | CM |
co
-P
G •P
N (0
X co
X •H o
a;
•p
4->
P o
a;
X
Φ
Q
I
X (Ū x
G
Φ σι (0 φ
x ra
X
P ra co ra
X •P
P
X •P
X
G rf o
ΟΊ
X o
CM
X m
X o
CM <M \ CM
X
CJ
I
O
O m
X
CM
-C1-C6H4-SO2-C1 ·· OSO2-C6H4-p-Cl 688
Qc cn
| t—1 | a | σι | a | cn | r~- |
| cn | o | rH | a | iH | i—l |
| M* | a | a | a | a | a |
CM a
a u
o u
o a
CM
U o
u o
m a
u
CM
CM a
υ o
u o
CM a
o o
u o
a o
a u
o o
o
CM Z
O__ <_>
\r/ u
CM m
a o
a a
i v
P c
►4 to kortikoidas = Kortizolas (Cort.
O
P
P •H a
ω ♦H c
-r-l
N fl
0Q
| N | a | = | = | ||
| X | a | s | s | ||
| a | |||||
| < | o a | s | s | ||
| o | |||||
| co | CO | ||||
| fl | >1 | ||||
| a | P | ||||
| c | N | • | • | ||
| o | fl | >1 | a | a | - |
| P | •m | > | • | ||
| 0 | Ή | fl | CM | CM | |
| a | t-l | a | |||
| d) | fl | ||||
| S | > | CM |
n
-H
G •H
N co p
•H o
a:
•H
4-1
P
4->
t-l
O
U
| •H | fl | 0 | |
| Q 1 | a | a; | |
| CM | |||
| i—1 | fl | ||
| Λ | |||
| ·· | P | ||
| a, | fl | ||
| CO | |||
| >1 | CO | ||
| 4J | .· | fl | |
| •d) | •H | P | co |
| P | fl | •H | fl |
| fl | a | p | P |
| a | c | P | H |
| 1 | φ | •H | H |
| CM | Cn | a | O |
| K | fl | c | i—1 |
| i—1 | 0) | < | a |
| a | * | υ |
O u
m a
u u
o o
CM a
o m
a u
u o
u
CM
CM a
u σι a
u u
o o
σι
CM a
u m
a u
u o
u a
o
O o u i
Z CJ ·' \cm Z Z
O- CJ
CM tol
2| N a: > + e s m
για
CM m
m
LT)
M’
CM
CO
CM
X n
X cm >1
X
CN
U
CN o
cn
X
O
CN
O cn o
O
I
X
I
N*
X ci>
U
I
CN
O cn o
6a Lentelės (tęsinys)
| •H | co | |
| (d | >1 | |
| P | X | |
| c | N | |
| O | (d | >7 |
| X | -o | > |
| o | •H | td |
| P | P | CM |
| ω | td | |
| 2 | > | CM |
| co | ||
| <d | ||
| X | ||
| -H | ||
| « | 0 | |
| •rd | X | |
| c | -H | |
| •H | P | |
| N | P | |
| (d | 0 | |
| X | X | |
| (d | ||
| X | ||
| P | ||
| (d | ||
| to | ||
| • · | (d | |
| -rl | X | to |
| (0 | -H | td |
| P | P | X |
| c | X | -H |
| Φ | H | P |
| Cn | 0 | |
| (0 | c | r-t |
| Φ | 4 | X |
| X | 0 |
o o
u
CM
3Σ <_»
CM u
I o
u o
m
X
CN
O u
I
CN
O cn i
u
I
CN o
CO n
X u
u i
<—i O
I
X
CM
X w| si
| N | + T· | LO | cn | CO | r- | co | |
| + | O | T“1 | CO | v | co | co | |
| ε | 2 | to | LO | to | LO | io | IO |
| <n X | <n X | CM | ||
| u | o | |||
| 04 | m | X | ||
| 04 | esi | o | ||
| <n | m 33 | X | X | |
| X | Csl | u | υ | X |
| υ | U | — | a | |
| o | o | o | o | o |
| u | a | u | u | u |
| o | o | o | o | o |
esi cj-u \x/ esi
0)
P c
Φ
J
Λ vo kortikoidas = Kortizolas (Cort.
n
Ή c
Ή
N (d m
X u
X u
X o
I
CO
X
X
| N | X | = | E | E | E | s | ||
| >4 | X | e | S | E | E | s | ||
| X | ||||||||
| § | E | E | E | E | S | |||
| u | ||||||||
| co | co | |||||||
| (d | >1 | |||||||
| -P | Ό | |||||||
| C | N | • | • | |||||
| O | (d | >, | f0 | = | • | į | ||
| Ό | -o | > | • | • | ||||
| 0 | •H | (d | CsJ | CsJ | ||||
| -P | P | X | ||||||
| Φ | (d | |||||||
| 2 | > | CM | ||||||
| co | ||||||||
| (d | ||||||||
| Ό | ||||||||
| •P | • | |||||||
| to | 0 | -U | ||||||
| •H | Ai | n | - | • | - | - | J | |
| c | •P | 0 | ||||||
| H | •P | o | ||||||
| N | P |
(d ff) o
a;
(d
Λ
M id co .· id •H T3 (d ή -p C Φ σ <d Φ X
P
Ό
H
X!
C o
u m
X u
o o
o
X o
n
X u
<—I o
o u
X u
m
X u
U o
u
X o
u o
CJ esi
X
CJ
CJ z \ esi
CJ &
co
X rf ωΐ si
| N | + *T* | m | rp | 00 |
| Ui +· | m | V | co | |
| £ | S | m | m | kO |
| U I | ||
| 1 a | ||
| v | ||
| tn | X | |
| X | cn | CO |
| CM | X | u |
| U | u | 1 |
| CM | CM | CM |
| O | O | o |
| u | to | W |
| o | O | O |
| Ή | fl | |
| fl | >1 | |
| P | to | |
| c | N | |
| o | fl | >1 |
| to | -o | > |
| 0 | •P | fl |
| -P | P | CM |
| ra | fl | |
| s | > | 04 |
| fl | |||
| fl | |||
| to | |||
| •P | |||
| n | o | ||
| -P | to | ||
| c | •H | ||
| •P | P | ||
| C4 | P | ||
| fl | 0 | ||
| (0 | X | to | |
| >1 | |||
| C | |||
| P | |||
| n | a | ||
| «· | to | ||
| P | P | ||
| a | |||
| n | w | ||
| •ra | ·. | a | |
| H | •P | to | n |
| V | fl | •H | fl |
| •P | -P | P | to |
| C | C | 73 | •P |
| ra | ra | •H | P |
| to | CP | to | 0 |
| a | c | i—1 | |
| Λ | ra | rf | to |
| kO | X | u |
o
I
O u
o u
X <\ u
o
I
CM
O co cn
X u
u
I
CM o
ω i
•T
X co u
I cnl si ε +s
| <Ti | m | CM |
| jp | cn | m |
| LO | m | kO |
CM cn
4)
P
G «
►4
U
| 0 I | ||
| Qj 1 | ||
| X | ||
| m | co | |
| m X | X CN | u I |
| o | 0 | CJ |
| o | O | o |
| o | 0 | cn |
| o | o | O |
X u
u
CM
X u
kortikoidas = Kortizolas (Cort.
| tso | X | = | ||
| >H | X | s | ||
| X | ||||
| C | 8 | s | ||
| 0 | ||||
| m | 0) | |||
| m | >1 | |||
| P | T) | .—, | S | |
| c | N | |||
| o | (0 | >1 | (0 | Λ |
| TJ | o | > | • | |
| o | •P | <0 | CM | CM |
| P | P | CM | ||
| Φ | (0 | |||
| s | > | CM | ||
| n | ||||
| φ | ||||
| Ό | ||||
| •P | • | |||
| co | 0 | P | ||
| •H | -X | P | ||
| c | •P | o | ||
| •P | P | u | ||
| N | P | |||
| (0 | o | |||
| m | λ: |
<0 £>
P
CO
Ή c
-P
N
0Q nJ P c Φ m
<ϋ
Ό •P
P o
<0
d) o
u cn
X u
u o
u
CJ
X u
d
X u
u
I
CN o
cn i
•T
X kO o
I r-H
U i
(X cn Į SI ro m
CN m
LD
Γ0 tn cn cn m
ΓΓΟ in
CM
CM
CN
X ro
X
X
U o
υ o
m
X
CM
U o
o o
X
U o
O— O \3Z/ . O έ
o
X
CM
U
CM
O o
o
4)
X
G
4>
X
X to cn
X υ
o
CM
X u
CM
X u
kortikoidas = Kortizolas (Cort.
| N | X | = | ||
| >ų | X | 5 | ||
| X | ||||
| g | E | |||
| u | ||||
| to | m | |||
| <d | ||||
| X | X | |||
| c | N | • | » | |
| 0 | id | (fl | Λ | |
| X | ΓΊ | > | • | |
| o | Ή | <d | CM | CM |
| X | tų | CM | ||
| <D | id | |||
| S | > | CN |
to
H c
•H
N
CŪ m
to <d
X
H
O
X
-H
X t-l o
X
X tų o
υ m
H
C •H
N (0 m
(d
X tų (d m
·· <d •h X (d ή x P c x (D -H σ X <d
d)
X o
o m
X u
u o
u
CM
X o
m
X u
o o
U o
m
X
CM
U
-Cl-C6H4-SO2-Cl ·’ ·· ·· ·’ OSO2-C6H4-p-Cl 640
CM
X co
Σ
| N | + T· | r-l | m | cn | cn | σι | cn | Γ |
| U-* 4. | 0 | r-l | CM | Ν' | CM | N | CM | |
| g | Σ | m | m | m | m | m | cn | m |
Cl
X u
| CN | X | ||||
| CN | Λί | 0 | X | ||
| <n | X* | X | X | 0 | |
| X | CN | u | 0 | X | |
| u | 0 | —· | 0 | 0 | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| u | u | 0 | 0 | 0 | u |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
o— o \χΖ <n
X u
X u
CN
X u
I
4) +>
C «
►4 «1 r* kortikoidas = Prednizonas (Pre-n) n
•H c
•H
N
CŪ m
| m | m | |
| fl | >1 | |
| 4J | Ό | |
| C | N | |
| 0 | fl | >Ί |
| X | •ΓΊ | > |
| 0 | •P | fl |
| 4-1 | P | X |
| 0) | fl | |
| Σ | > m <3 Ί3 •P | CM |
| m | 0 | |
| •H | λ: | |
| c | •H | |
| •H | 4-1 | |
| N | P | |
| fl | 0 | |
| X | Λί fl rQ P fl fl | |
| ·· | fl | |
| -P | Ί3 | n |
| fl | -P | fl |
| 4-1 | P | Ί3 |
| C | τί | •P |
| fl | •H | P |
| Cn | X | 0 |
| fl | c | r-l |
| fl | X | |
| X | ϋ |
CŪ h
CM CM
C
I fl
P
X
| o | 1—1 0 | 0 0 0 CM | 0 0 0 n |
| CM | 0 | ||
| X—» | 0 | CM | CN |
| 0 | CN | X | X |
| 0 | X | 0 | 0 |
| m | 0 | *«-*· | |
| X | m | n | m |
| 0 | X | X | X |
| 0 | 0 | 0 |
| 0 0 0 X 0 CM | Γ—I 0 0 0 0 m | u O 0 X |
| ΠΊ X | m X | |
| 0 | 0 | 5— < |
CO
S
m r-ι oo mm m m co
CN
X m
>1 c
•H n
0£ n
H
P
C
P) r-
| •H | w | |
| <fl | >1 | |
| P | n | |
| c | N | |
| o | (0 | |
| Ί3 | •m | > |
| O | •H | (fl |
| P | P | X |
| a, | (0 | |
| s | > m <0 Ό •P | CN |
| n | 0 | |
| H | Ji | |
| C | P | |
| •H | P | |
| N | P | |
| (0 | 0 | |
| ffl | Ji (0 £ P (0 « | |
| ·· | (0 | |
| •H | Ό | m |
| <0 | •P | <fl |
| P | P | Ό |
| C | u | P |
| Φ | •H | P |
| θ' | £ | 0 |
| (fl | C | P |
| <D | < | £ |
| X | υ |
u o
υ
CM
X u
OI
X u
I o
I o
u o
iD
X
OI u
υ
I
OJ o
Ui
I
X
IO o
I
U o, cn
CM m
to >i
| Γ- | rP | m | cn | m | σ> | n |
| ΟΟ | o | tP | CM | i—l | CM | <P |
| m | m | m | m | m | tn |
| E | E | CM | ||
| u | U | |||
| CM | <n | E | ||
| CM | CM | O | ||
| m | lO E | E | E | |
| E | CM | U | U | E |
| U | U | '*-* | a | |
| O | O | O | o | o |
| υ | u | o | u | u |
| o | o | o | o | o |
m
E
U
E
U l
<n te o
O
P c
Φ
PI kortikoidas = Prednizonas (Pre-n)
| D) | CO | |
| m | t-l | |
| -P | Ό | |
| c | N | |
| o | <0 | tP |
| T) | •ΓΊ | > |
| 0 | P | <0 |
| 4-> | P | CM |
| d) | (0 | |
| 2 | > co -s •r-t | CM |
| CO | o | |
| •H | ||
| c | •P | |
| •P | P | |
| N | P | |
| (0 | 0 | |
| m |
(0 X)
CM CM
C
I
0)
P
CM
Λ r* n
•H c
•P
N <c
E (0
Λ
P (0
| CO (0 | ||
| •P | Ό | (0 |
| <0 | •P | (0 |
| 4-> | P | T) |
| C | TJ | •H |
| d) | •P | P |
| Cn | X2 | 0 |
| (0 | c | r—|I |
| d) | < | X2 |
| 04 | o |
| U | ||
| O | r—1 O | o u CM |
| CM | o | Λ |
| * | o | CM |
| O | CM | X |
| o | E | o |
| m | O | P—· |
| E | ΡΊ | m |
| O | E | X |
| i-' | U | o |
O o
u
E
U
O
O
U
U
O o
o >
<n
E
U (Ό
E
O ,Λ
CM
X
U * « si +s
CM
X co
X
N b
| σ | r- | o |
| co | 1—1 | CN |
| m | m | co |
O
CM
X u
CM
X o
o
K <M
O
CM o
u i
CM
O cn
O n
b
C •rl n
0·
P n
•0 r*
P a
P)
X) t-
| P | n | |
| <0 | b | |
| P | P | |
| c | N | |
| 0 | (0 | b |
| P | •m | > |
| o | rl | (0 |
| 4-> | P | X |
| d) | <0 | |
| S | > | CN |
| m | ||
| (0 | ||
| P | ||
| •r| | ||
| m | O | |
| •H | ||
| C | •rl | |
| •rl | P | |
| N | P | |
| (0 | 0 | |
| X | ||
| (Ū | ||
| X | ||
| P | ||
| <0 | ||
| to | ||
| ·· | (0 | 1^»». |
| •rl | P | to |
| (0 | •rl | (0 |
| 4-1 | P | P |
| c | P | •H |
| Φ | •H | P |
| σ | X | 0 |
| (0 | c | f-H |
| Φ | X | |
| X | u |
u o
o
CN
X u
CN
X u
I o
I o
o o
I m
X
CM
U u
I
CM
O co
I u
I f—I u
I a
XI
2l
CN
X cn
X
N >1
| 10 | cn | 1—1 | X | 00 |
| rl | CN | N* | Ν’ | Ν' |
| x | X | X | X | KO |
X u
o u
o
X o
u
CN
X u
I
P
C
JS u
r*
| 0 I | |||
| 1 X | |||
| CN CN | 1 | ||
| 3C SC | m | X | |
| tn | 0—— U | X | KO |
| X CN O | \5' | CN U CN | a 1 CN |
| O | 1 rS | O | O |
| O | u O | U | cn |
| O | O | 0 | O |
kortikoidas = Prednizonas (Pre-n) co •H
G •H
N <d
X
| CO | co | |
| <d | >1 | |
| -P | Ό | |
| G | N | |
| 0 | id | >1 |
| Ό | rn | > |
| 0 | -r-l | <0 |
| -U | M | X |
| d) | (d | |
| 2 | > co <d Ό -r-l | CN |
| co | 0 | |
| •H | JZ | |
| G | •P | |
| -r-l | 4-1 | |
| N | M | |
| (d | O | |
| X | X id X P <d co | |
| ·· | id | ,—L |
| -r-| | Ό | CO |
| (d | Ή | (d |
| -P | Ii | Ό |
| G | Ό | •H |
| Φ | •rl | P |
| θ' | X | 0 |
| <d | G | r—1 |
| Φ | < | X |
| X | — | υ |
Cū X esi esi
C
I
Φ
P
0-i
CN u
o u
CN
X u
m
X o
u
I o
u o
lT)
X
CN
O u
I
CN o
X
I
Ν’
X
VD
U
I
I—I u
I cu cn rO r-l
X X cn
CM x
Γόη
KO
CM
X m
X
Cšl «
X
C
V
X •o
Γ-
| m | CM CM S— s | 1 RP X *0 | |
| tn X | X CM | \x/ | u I |
| u | U | CJ | CM |
| o | o | • o | O |
| o | u | CJ | X |
| o cn X u o CM | o | o | O |
| X u CM X u |
kortikoidas = Prednizonas (Pre-n) η
Ή c
H
N cd m
| n | n | |
| cd | >i | |
| X | TJ | |
| G | N | |
| o | cd | >1 |
| TJ | m | > |
| o | •rd | <d |
| X | Jd | X |
| Φ | cd | |
| Σ | > | CM |
| m | ||
| cd | ||
| tj | ||
| •H | ||
| n | o | |
| •H | X | |
| G | •H | |
| H | X | |
| N | P | |
| cd | 0 | |
| X | X | |
| id | ||
| X | ||
| Jd | ||
| cd | ||
| n | ||
| • · | cd | ____ |
| •rd | TJ | n |
| cd | •rd | cd |
| X | Jd | TJ |
| G | Ό | •rd |
| Φ | •rd | Jd |
| CP | X | 0 |
| cd | G | <—1 |
| Φ | < | X |
| X | u |
n
CM
X
CM
G
I
Φ
P
X o
cj cn
X u
u o
u
CM
X
CJ m
X
CJ o
o o
t
O
I
CM o
ω i
\ęM L>- CJ
O
I r—(
CJ
I
X
Pavyzdys
Tirpalas, paruoštas iš 540 mg prednizolon-17-izobutilkarbonat-21-p-chlorbenzolsulfonato, ištirpinto 5, 6 ml absoliutaus dimetilformamido, sumaišomas su 1,04 g sauso ličio chlorido ir maišoma N2-atmosferoje 4 valandas 100°C temperatūroje, po to išpilama i, 200 ml vandeninio valgomosios druskos tirpalo. Susidariusios nuosėdos filtruojamos, džiovinamos ir perkristalinamos iš acetono (metileno chlorido) ir dietilo eterio mišinio. Gaunama 420 mg prednizolon-17-izobutilkarbonat-21-chlorido. Lydymosi temperatūra 132°C.
MS : m/Z = 480 (M+H+)
DC : 0,7
Analogiškai iš prednizolon-17-izopropilkarbonat-21-pchlorbenzolsulfonato gaunamas prednizolon-17-izopropilkarbonat-21-chloridas, iš prednizolon-17-tret.-butilmetilkarbonat-21-p-chlorbenzolsulfonato gaunamas prednizolon-17-tret.-butilmetilkarbonat-21-chloridas, iš prednizolon-17-metoksietilkarbonat-p-chlorbenzolsulfonato gaunamas prednizolon-17-metoksietilkarbonat-21chloridas.
Pavyzdys
Tirpalas, paruoštas iš 300 mg prednizolon-17-izobutilkarbonat-21-p-chlorbenzolsulfonato, ištirpinto 3 ml absoliutaus dimetilformamido, sumaišomas su 630 mg sauso ličio bromido ir maišomas N2-atmosferoje 4 valandas 110°C temperatūroje. Reakcijos mišinys išpilamas i 20 ml vandeninio valgomosios druskos tirpalo, susidariusios nuosėdos filtruojamos, džiovinamos ir gryninamos chromatografiškai ant silikagelio (kolonėlės
DC dydis 17x3 cm), eliuentu naudojant metileno chlorido ir metanolio mišinį santykiu 99:1.
Nudistiliavus tirpiklį ir perkristalinus iš dietilo eterio gaunama 310 mg prednizolon-17-izobutilkarbonat-21-bromido.
MS : m/Z = 524 (M+H+)
Tą patį produktą galima gauti vietoj LiBr naudojant 0,5 g kalio bromido. Toliau reakcijos mišinys apdorojamas ir gryninamas chromatografiškai. Analogiškai iš prednizolon-17-izopropilkarbonat-21-p-chlorbenzolsulfonato gaunamas prednizolon-17-izopropilkarbonat-21-bromidas, iš prednizolon-17-tret.-butilmetilkarbonat-21-chlorbenzolsulfonato gaunamas prednizolon-17-butilmetilkarbonat-21-bromidas, iš prednizolon-1 7 -me toks iet ii karbonat-p-chlorbenzolsul f onato gaunamas prednizolon-17-metoksietilkarbonat-21-bromidas.
Pavyzdys
Tirpalas, paruoštas iš 540 mg prednizolon-17-izobutilkarbonat-21-p-chlorbenzolsulfonato, ištirpinto 10 ml absoliutaus dimetilformamido, sumaišoma su 1,00 g sauso kalio jodido ir maišoma N2-atmosferoje 2 valandas 100°C temperatūroje. Išpilama į 200 ml vandeninio valgomosios druskos tirpalo, susidariusios nuosėdos filtruojamos, džiovinamos ir kristalinamos iš acetono (metileno chlorido) ir dietilo eterio mišinio arba gryninamos chromatografiškai, kaip nurodyta 7 pavyzdyje atitinkamam 21-bromidui. Gaunama 300 mg prednizolon-17izobutilkarbonat-21-jodido. Lydymosi temperatūra 110°C.
MS : m/Z = 571 (M+H+) : 0,7
Tokiu pat metodu iš prednizolon-17-izopropilkarbonat-21-p-chlorbenzolsulfonato gaunamas prednizolon-17-izopropilkarbonat-21-jodidas, iš prednizolon-17tret.-butilmetilkarbonat-21-p-chlor- benzolsulfonato gaunamas prednizolon-17-tret.-butilmetilkarbonat-21jodidas, iš prednizolon-17-metoksietilkarbonat-pchlorbenzolsulfonato gaunamas prednizolon-17metoksietilkarbonat-21-jodidas. Tokie pat reakcijos produktai gaunami virinant 3 valandas N2-atmosferoje 300 mg aukščiau minėto 21-chlorsulfonato ir 60 mg ličio jodido mišinį 6 ml absoliutaus acetono arba butanolio-2, po to išpilama į 20 ml vandens, ekstrahuojama metileno chloridu ir, atlikus įprastas operacijas, kristalinama iš diizopropilo eterio (išeiga 200-300 mg).
Pavyzdys
Kaip seka iš 8 lentelės, atitinkamai 21-halogeno dariniai, kurių bendra formulė I, gali būti gauti alkilhalogenidų pagalba iš bazinių (t.y. pagrindinių vert. pastaba) kortikoid-17-alkil- arba 17metoksietilkarbonat-21-p-chlorbenzolsulfonatų, jeigu reakcija vykdoma taip, kaip aprašyta 6,7 ir 8 pavyzdžiuose. Reakcijos produktai charakterizuojami plonasluoksnės chromatografijos (DC) pagalba; reakcijos produktų Rf reikšmės maždaug 0,65-0,75. Kaip taisyklė, reakcijos produktai charakterizuojami masės spektrų pagalba, kur MS = m/Z = (M+H+) (kaip taisyklė FABspektrai).
M+H+ reikšmės atitinkamai apvalinamos. Charakterizavimui galima panaudoti taip pat ir IR-, PMR- bei UV-spektrus.
Oi
CM
X ffl
X
X u
X o
I (Bazinių kortikoidų sutrumpinimus žr. 2-7 lentelėse) (0 οι ffl P -P c o p λ: N -P <0 X X P o (0
Oi (0
X
C ų
(0 o
(0
X c
Φ «3
Φ
X
| X | X | X | ||||
| o | o | o | ||||
| X | * | X | • | X | ||
| u | u | u |
X (D
Q ffl φ
p
X i
X
Φ
Q
I
X •p· ffl
N £
(0 x
KO ΓΟΟ KO
KO ΓΟΟ
| t—1 | P | rH | P | 1—1 | ||
| u | X | u | X | u | ||
| •H | •rd | •rd | •H | ffl | •H | |
| ηΊ | X | X | X | X |
LiBr
r-l M u m
M <N
X
X o
X u
CN
X u
I (Bazinių kortikoidų sutrumpinimus žr. 2-7 lentelėse) m
(0 n p •H -H C o •H X N -H (0 P CQ M
O λ:
<0
P a
(0 o
ra
P c
0)
P (0 (U
X •H·
P
N
Oi
X
O
X o
p
P
O
U ko r~
C
I <D
P
X
KO
Γ 00
X o
X u
X
d)
Q ko r- oo
| r—1 | P | »—1 | P | »-1 | ||
| u | m | P | u | X | P | u |
| •H | Ή | 1—1 | •H | •H | H | •H |
| X | X |
LiBr •n
CN
X cn
X cn
S - “ (Bazinių kortikoidų sutrumpinimus žr. 2-7 lentelėse) m
<0 o, Ό P P C o p Ji N P (fl P X P o Ji (fl θ' (0 P (X T3 N (0 u
M (0
P c
φ
Cn (ti
Φ
X
| X | X | X | ||||
| o | o | o | ||||
| X | X | * | X | |||
| o | u | u |
| n φ | X Φ | P | ||||
| M a I | s | £ | Q 1 | = | = | P o |
| 1 S | X | o |
£ (fl a
co
CO
ΓΟΟ co oo
| P | »-1 | P | “H | P | |||
| o | X | u | m | o | X | ||
| Ή | •H | •H | •H | •H | H | ||
| P | P | P | P | P | P |
LIJ (Bazinių kortikoidų sutrumpinimus žr. 2-7 lentelėse) (M
X n
•P
C •P
N fl
X m
fl to
P o
to •P
4J
P o
to
a •P c
0) cn a
ra
X c
I ra
P x
kO
X o
X u
X ra
Q kO
ΓΟΟ
| P | P | |||
| u | X | *7) | u | X |
| •H | •H | •H | •H | •H |
| to | to | J | to | to |
to
X
LiCl 6 M-pred CHOH
CM
X i—I X u m r—I X u
Ή X i-, u m (Bazinių kortikoidų sutrumpinimus žr. 2-7 lentelėse) >4 id
CP (d
X §
id
O σι <d
X
C
Φ tp <d <D
X
X o
X u
n •H c
-X
N (d m
-r-T
T)
N >1 >
(d
X lo r~00 LO ΓΟΟ
| i-H | X | i—t | X | ||
| o | X | o | m | (3 | |
| H | •H | p) | * H | Ή | 1-4 |
| X | X | X | X | X |
LiCl 6 Pre04
CM cn l' I s
&
s
P?
Eu (Bazinių kortikoidų sutrumpinimus žr. 2-7 lentelėse)
| X | X | X | ||||
| o | o | * | o | |||
| X | » | X | • | X | ||
| o | u | u |
m (0 σι t) •H *P q o •p λ: n P <n P ff> P o λ;
•p·
Ό
N (0
CU
Ό
Φ
P
CU
I
S
X
Φ
Q l
Eu kO kO kO
CO <0
P c
Φ
Cn <n
Φ
X
| i—1 | P | f-1 | P | rH | ||
| u | m | u | X | u | ||
| Ή | •H | t) | •H | •H | t) | •H |
| J) | JI | X | J) | JI | X |
LiBr
CM rd &d u ta (Bazinių kortikoidų sutrumpinimus žr. 2-7 lentelėse) >d rf m
•H c
•P
N (fl m
(0 σ
(0 d
CO (fl
X
G
Φ σ
ra <D
X
X o
X u
p·
X
N £
(0 a
LO ΓG
I <u
P
X
ΟΟ LO Γ*
| r—| | P | r-d | P | ||
| 0 | X | X | 0 | X | X |
| •H | •H | tP | •H | rd | •P |
| X | X | X |
Pavyzdys
Į tirpalą, paruoštą iš 1,5 g prednizolono, ištirpinto 45 ml absoliutaus dioksano, prideda 7 ml orto-anglies rūgšties tetra-izopropilo esterio, o taip pat ir 0,2 g p-toluensulforūgšties. Maišant pašildžius 3-5 valandas 60°C temperatūroje, DC-diagramoj e matyti reikalingo reakcijos produkto intensyvi dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0,8, ir vos pastebima pradinio reakcijos produkto dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0,3. Reakcijos mišinys išpilamas i, 500 ml vandeninio valgomosios druskos tirpalo, nuosėdos filtruojamos, plaunamos vandeniu ir džiovinamos. Perkristalinus iš metileno chlorido (etanolio) ir dietilo eterio mišinio gauna 1,3 g prednizolon-17,21-diizopropil-orto-karbonato, kurio lydymosi temperatūra 185°C.
MS = m/Z = 48 9 (M+H+)
IR = 3420, 1730, 1660, 1620, 1600, 1100 cm'1
UV : = 242,5 nm, ε = 15600
Pakartotinai panaudojus pradinį reakcijos mišinį, tik vietoj šildymo 60°C temperatūroje dabar maišant jį 3 valandas 20°C temperatūroje (kambario temperatūroje), gaunamas, atlikus įprastas operacijas, reakcijos produktas (1,1 g), kurio visos spektrinės charakteristikos (pavyzdžiui, MS = M+H+ = 360) aiškiai atitinka pradinę medžiagą - prednizoloną. DC:Rf = 0,3 = labai intensyvi dėmė (=prednizolonas), Rf maždaug 0,8 matyti tik labai silpna dėmė (= reikalingas reakcijos produktas).
Pavyzdys
Į tirpalą, paruoštą iš 25 g prednizolono, ištirpinto 750 ml absoliutaus dioksano, pridedama 70 ml ortoanglies rūgšties tetraizobutilo esterio, o taip pat ir 2 g p-toluensulforūgšties. Maišant pašildžius temperatūroje, DC-chromatogramoj e reakcijos produkto intensyvi dėmė, valandas 60°C matyti reikalingo kurios Rf reikšmė maždaug 0,8, ir dar vos pastebima pradinio produkto dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0,3. Reakcijos mišinys išpilamas i 81 vandeninio valgomosios druskos tirpalo, nuosėdos filtruojamos, plaunamos vandeniu ir džiovinamos. Perkristalinus iš metileno chlorido (etanolio) ir dietilo eterio mišinio, gaunama 38,8 g prednizolon-17,21-diizobutil-ortokarbonato, kurio lydymosi temperatūra 113°C.
MS = m/Z = 517 (M*H+)
IR = 3380, 1750, 1735, 1660, 1615, 1600, 1120, 1090 cm'1
Pavyzdys tirpalą, paruoštą iš 25 g prednizolono, ištirpinto 550 ml absoliutaus dioksano, prideda 60 ml orto-anglies rūgšties tetra-tert.-butilmetilo esterio, o taip pat ir g p-toluensulforūgšties. Maišant pašildžius 6 valandas 60°C temperatūroje, DC-chromatogramoje matyti reikalingo reakcijos produkto intensyvi dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0,8, ir dar vos pastebima pradinio reakcijos junginio dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0,3. Reakcijos mišinys išpilamas į 8 1 vandeninio valgomosios druskos tirpalo, alyvos pavidalo nuosėdos filtruojamos, ekstrahuojamos metileno chloridu, organinė fazė plaunama vandeniu, džiovinama, nudistiliuoj amas tirpiklis. Alyva (35 g) gryninama chromatografiškai ant aliuminio oksido Akt - St II (kolonėlė 25x8 cm), eliuentas - metileno chloridas (100 ml frakcijos). Frakcijos, kurių DC Rf reikšmės apie 0,8 yra sujungiamos, eliuentas nudistiliuojamas ir išgryninus gaunama 14 g geltonos alyvos - prednizolon-17,21-ditret-butilmetilortokarbonato.
MS : m/Z = 545 (M*H+)
Pavyzdys
Į tirpalą, paruoštą iš 25 g prednzizolono, ištirpinto 500 ml absoliutaus dioksano, prideda 7 ml orto anglies rūgšties tetrametoksietilo esterio, o taip pat ir 2 g p-toluensulforūgšties. Maišant pašildžius 5 valandas 60°C temperatūroje, DC-chromatogramoje matyti reikalingo reakcijos produkto intensyvi dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0,8 ir dar vos pastebima pradinio junginio dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0,3. Reakcijos mišinys išpilamas i, 8 1 vandeninio valgomosios druskos tirpalo, o alyvos pavidalo nuosėdos filtruojamos. Tolimesnės operacijos ir chromatografinis gryninimas kaip 12 pavyzdyje. Gauna 27,5 g prednizolon-17,21dimetoksietilortokarbonato, kurio lydymosi temperatūra 125°C (skyla), trinant su dietilo eteriu.
MS : m/Z = 521 (M+H+)
IR = 3400, 1725, 1660, 1620, 1600, 1125, 1060 cm'1
Pavyzdys
Analogiškai 10 pavyzdžiui. Jeigu vietoj prednizolono naudojamas deksametazonas, gaunamas deksametazon-17,21di-izopropil-orto-karbonatas
MS : m/Z = 521 (M+H+) iš 6a-metilprednizolono gaunamas βα-metilprednizolon-17,21-di-izopropilortokarbonatas
MS : m/Z = 503 (M*H+) iš 6a-fluordeksametazono gaunamas 6a-fluordeksametazon-17,21-di-izoporpilortokarbonatas
MS : m/Z = 539 (M+H+) iš kortizolo gaunamas kortizol-17,21-diizopropilortokarbonatas
MS : m/Z = 4 91 (M+H+) iš prednizono gaunamas prednizon-17,21-diizopropilortokarbonatas
MS : m/Z = 487 (M+H+) iš kortizono gaunamas kortizon-17,21-diizopropilortokarbonatas
MS : m/Z = 489 (M+H+) iš Raichšteino S medžiagos gaunamas Raichšteino medžiaga S- 17,21-di-izopropilortokarbonatas
MS : m/Z = 475 (M+H+) iš 6a-l6a-dimetilprednizolono gaunamas 6a-16otdimetilprednizolon-17,21-di-izopropilortokarbonatas
MS : m/Z = 517 (Μ*Η+) iš 6a-fluorprednizolono gaunamas 6a-fluorprednizolon-17,21-izopropilortokarbonatas
MS : m/Z = 507 (M+H+)
Pavyzdys
Analogiškai 11 pavyzdžiui, jeigu vietoj prednizolono naudojamas deksametazonas, gaunamas deksametazon-17,21di-izobutilortokarbonatas
MS : m/Z = 54 9 (M+H+) iš 6a-metilprednizolono gaunamas 6a-metilprednizolon-17,21-di-izobutilortokarbonatas
MS : m/Z = 531 (M+H+) iš 6a-fluordeksametazono gaunamas 6a-fluordeksametazon-17,21-di-izobutilortokarbonatas
MS : m/Z = 567 (M+H+) iš kortizolo gaunamas kortizol-17,21-di-izobutilortokarbonatas
MS : m/Z = 519 (M+H+) iš prednizono gaunamas prednizon-17,21-di-izobutilortokarbonątas
MS : m/Z = 515 (M+H+) iš kortizono gaunamas kortizon-17,21-di-izobutilortokarbonatas
MS : m/Z = 517 (M+H+) iš Raichšteino medžiagos S gaunamas Raichšteino medžiagos S- 17,21-di-izobutilortokarbonatas
MS : m/Z = 503 (M+H+) iš 6a-16a-dimetilprednizolono - 6a-16a-dimetilprednizolon-17,21-di-izobutil-izobut-ilortokarbonatas
MS : m/Z = 545 (M+H+) iš 6a-fluorprednizolono gaunamas 6a-fluorprednizolon-17,21-izobutilortokarbonatas
MS : m/Z = 535 (M+H+) iš 6a-metildeksametazono gaunamas 6a-metildeksametazondi-izobutilortokarbonatas.
Pavyzdys
Tokiu pat metodu, kaip aprašyta 12 pavyzdyje, jeigu vietoj prednizolono naudoti deksametazoną, gaunamas deksametazon-17,21-di-tret-butilmetilortokarbonatas
MS : m/Z = 577 (M+H+) iš 6a-metilprednizolono gaunamas 6a-metilprednizolon-17,21-di-tret-butilmetilortokarbonatas
MS : m/Z = 55 9 (M+H+) iš 6a-fluordeksametazono gaunamas 6a-fluordeksametazon-17,21-di-tret-butilmetilortokarbonatas
MS : m/Z = 595 (M+H+) iš kortizolo gaunamas kortizol-17,21-di-tret-butilmetilortokarbonatas
MS : m/Z = 547 (M+H+) iš prednizono gaunamas prednizon-17,21-di-tretbutilmetilortokarbonatas
MS : m/Z = 543 (M+H+)
Pavyzdys
Tokiu pat metodu, kaip aprašyta 13 pavyzdyje, jeigu vietoj prednizolono naudoti deksametazoną, gaunamas deksametazon-17,21-di-metoksietilortokarbonatas
MS : m/Z = 553 (M+H+) iš 6a-metilprednizolono gaunamas 6a-metilpredni20 zolon-17,21-di-metoksietilortokarbonatas
MS : m/Z = 535 (M+H+) iš 6a-fluordeksametazono gaunamas 6a-fluor25 deksametazon-17,21-di-metoksietilortokarbonatas
MS : m/Z = 581 (M+H+) iš kortizolo gaunamas kortizol-17,21-di-metoksietilortokarbonatas
MS : m/Z = 523 (M H ) iš prednizono gaunamas prednizon-17,21-dimetoksietii· ortokarbonatas.
MS : m/Z = 519 (M H )
Claims (5)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Pakeisti kortikoid-17-alkilkarbonatai, kurių bendra formulė I kurioje A yra CHOH bet kuriuo erdviniu atveju, CH2, C=O, Y = vandenilis, fluoras, chloras, Z = vandenilis, fluoras, metilas, R(l) = F, Cl, Br, I, O-acilas, kurio bendra formulė II: -O-CO-(CH2) n-R (4) , oksikarboniloksialkilas, kurio bendra formulė III: -O-CO-O-(CH2) n-R(4), sulforūgšties alkilo esteris, sulforūgšties arilo esteris, kurio bendra formulė IV: -O-SOZ-R(5); R(4) vandenilis, (Οχ-Ο^)-alkilas, (C3-C6)-cikloalkilas arba, jei n=l, fluoras, chloras, bromas, R(5) -(C3—C4)-alkilas, fenilas, chlorfenilas, metilfenilas, n - sveikas skaičius nuo 0 iki 4, R (2) - šakotas (C3-C8)-alkilas, (CH2) 2-4-OCH3, R(3) - vandenilis, metilas, pasižymintys biologiniu aktyvumu.
- 2. Pakeistų kortikoid-17-alkilkarbonatų pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad junginius, kurių bendra formulė V, hidrolizuoja silpna rūgštimi, ir gautą 21-hidroksijunginį, kurio bendra formulė I, kurioje Rx = OH, esterifikuoja karboksilinės rūgšties, kurios bendra formulė VI, halogenanhidridu arba anhidriduR4 - (CH2)n - COOH (VI), arba halogenformiatu, kurio bendra formulė VII,R4 - (CH2)n - OCO - Hal (VII), arba sulforūgšties halogenidu, kurio bendra formulė VIII,Rs - SO2 - Hal (VIII) ir, esant reikalui, gautą 21-sulforūgšties esterį halogenidų druskų pagalba paverčia 21-halogenidais, kurių bendra formulė I, kurioje Rx - chloras, bromas, jodas, fluoras.
- 3. Būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad R(l), A, Y, Z, R(3) ir R(4) - reikšmės tokios, kaip 2 punkte ir kad R(2) - šakotas (C3-C5)-alkilas arba (CH2)2 - OCH-,, o R(5) - metilas, etilas, propilas arba fenilas, kuris nepakeistas arba yra pakeistas ppadėtyje chloru arba metilu.
- 4. Būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis 5 tuo, kad vykdo reakciją tarp junginio, kurio bendra formulė IX, (IX), kurioje A, Y, aukščiau, ir šakotų alkiloZ, R(3) ir 2 ----- 1 reikšmės nurodytos tetraalkil-orto-karbonatų, pakeistų arba dalyje, kurių bendra formulė X (X),10 kurioje R(6) = H, CH3, o R(7) = CH3, CH(CH3)2,CH(CH3)3 arba CH2OCH3, tačiau R (6) negali būti vandenilis, jeigu R(7) neturi šakotos anglies atomų grandinės, inertiniuose tirpikliuose, esant temperatūrai nuo 20°C iki 120°C, geriausia iki reacijos15 mišinio virimo temperatūros, t. y. 50 - 60°C, po to V jungini hidrolizuoja silpna rūgštimi ir gautą 21hidroksijungini, kurio bendra formulė I, kurioje R3 =OH, esterifikuoj a halogenanhidridu arba karboksilinės rūgšties, kurios bendra formulė VI, anhidridųR(4) - (CH2)n - COOH (VI),
- 5 arba halogenformiatu, kurio bendra formulė VIIR(4) - (CH2)n - OCO - Heal (VII), arba sulforūgšties halogenidu, kurio bendra formulė VIIIR(5) - SO2 - Hal (VIII) ir, esant reikalui, gautas šiuo metodu 21-sulforūgšties esteris reaguoja su halogenidų druskomis iki 21halogenidų, kurių bendra formulė I, kurioje R(l)15 chloras, bromas, jodas, fluoras.5. Dermatozių gydymui skirto preparato gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad sumaišo efektyvų I junginio kiekį su įprastais farmaciniais priedais.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4025342A DE4025342A1 (de) | 1990-08-10 | 1990-08-10 | In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP709A LTIP709A (en) | 1995-01-31 |
| LT3374B true LT3374B (en) | 1995-08-25 |
Family
ID=6411982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP709A LT3374B (en) | 1990-08-10 | 1993-06-25 | Sbstituted corticoid-17-alkylcarbonates, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5362721A (lt) |
| EP (1) | EP0470617A3 (lt) |
| JP (1) | JPH0641187A (lt) |
| KR (1) | KR920004407A (lt) |
| AU (1) | AU646066B2 (lt) |
| CA (1) | CA2048841A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ279875B6 (lt) |
| DE (1) | DE4025342A1 (lt) |
| EC (1) | ECSP941049A (lt) |
| EG (1) | EG19928A (lt) |
| FI (1) | FI913775A7 (lt) |
| HU (1) | HU211994B (lt) |
| IE (1) | IE912827A1 (lt) |
| IL (1) | IL99135A (lt) |
| LT (1) | LT3374B (lt) |
| LV (1) | LV10459B (lt) |
| MX (1) | MX9100613A (lt) |
| NO (1) | NO913115L (lt) |
| PT (1) | PT98605A (lt) |
| RU (1) | RU2060997C1 (lt) |
| TW (1) | TW203056B (lt) |
| ZA (1) | ZA916291B (lt) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4328819A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21/0/-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4333920A1 (de) | 1993-10-05 | 1995-04-13 | Hoechst Ag | Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5981517A (en) * | 1996-05-09 | 1999-11-09 | Soft Drugs, Inc. | Androstene derivatives |
| US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777399B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| CO5310534A1 (es) | 2000-08-05 | 2003-08-29 | Glaxo Group Ltd | Nuevos derivados de androstano anti-inflamatorios |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| ES2314052T3 (es) | 2001-04-30 | 2009-03-16 | Glaxo Group Limited | Derivados de ester de 17beta-carbotioato de androstano con un grupo ester ciclico en la posicion 17alfa. |
| US20040248867A1 (en) * | 2001-06-12 | 2004-12-09 | Keith Biggadike | Novel anti-inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.carbothioate androstane derivatives |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| DE602006005901D1 (de) * | 2005-02-04 | 2009-05-07 | Us Gov Health & Human Serv | NANDROLON-17ß-CARBONATE |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| GB0523251D0 (en) * | 2005-11-15 | 2005-12-21 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| UA116622C2 (uk) * | 2011-11-11 | 2018-04-25 | Аллерган, Інк. | Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей |
| CN116135871A (zh) * | 2021-11-16 | 2023-05-19 | 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 | 一种具有抗耐药性的抗菌化合物 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1668079A1 (de) | 1968-01-18 | 1971-07-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von 17alpha,21-Orthcarbonaten von Steroid-derivaten |
| EP0004975A2 (de) | 1978-04-25 | 1979-10-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Corticoid-17-Alkylcarbonate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel gegen Dermatosen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2735110A1 (de) * | 1977-08-04 | 1979-02-15 | Hoechst Ag | Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung |
| SE449106B (sv) * | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
| AU558725B2 (en) * | 1983-09-07 | 1987-02-05 | Mitsubishi Kasei Corporation | Corticoid derivatives |
-
1990
- 1990-08-10 DE DE4025342A patent/DE4025342A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-02-22 TW TW080101348A patent/TW203056B/zh active
- 1991-08-08 EG EG47991A patent/EG19928A/xx active
- 1991-08-08 RU SU915001317A patent/RU2060997C1/ru active
- 1991-08-08 PT PT98605A patent/PT98605A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-08-08 IL IL9913591A patent/IL99135A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-08 EP EP19910113338 patent/EP0470617A3/de not_active Ceased
- 1991-08-08 FI FI913775A patent/FI913775A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-08-08 CZ CS912461A patent/CZ279875B6/cs unknown
- 1991-08-08 HU HU912643A patent/HU211994B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-09 JP JP3223670A patent/JPH0641187A/ja active Pending
- 1991-08-09 IE IE282791A patent/IE912827A1/en unknown
- 1991-08-09 AU AU82560/91A patent/AU646066B2/en not_active Ceased
- 1991-08-09 NO NO91913115A patent/NO913115L/no unknown
- 1991-08-09 KR KR1019910013758A patent/KR920004407A/ko not_active Withdrawn
- 1991-08-09 ZA ZA916291A patent/ZA916291B/xx unknown
- 1991-08-09 MX MX9100613A patent/MX9100613A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-08-09 CA CA002048841A patent/CA2048841A1/en not_active Abandoned
-
1993
- 1993-02-08 US US08/015,041 patent/US5362721A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-07 LV LVP-93-302A patent/LV10459B/en unknown
- 1993-06-25 LT LTIP709A patent/LT3374B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-28 EC EC1994001049A patent/ECSP941049A/es unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1668079A1 (de) | 1968-01-18 | 1971-07-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von 17alpha,21-Orthcarbonaten von Steroid-derivaten |
| EP0004975A2 (de) | 1978-04-25 | 1979-10-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Corticoid-17-Alkylcarbonate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel gegen Dermatosen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2048841A1 (en) | 1992-02-11 |
| EP0470617A2 (de) | 1992-02-12 |
| NO913115D0 (no) | 1991-08-09 |
| HU912643D0 (en) | 1992-01-28 |
| LV10459A (lv) | 1995-02-20 |
| EP0470617A3 (en) | 1992-04-01 |
| EG19928A (en) | 1996-07-31 |
| AU8256091A (en) | 1992-02-13 |
| PT98605A (pt) | 1992-06-30 |
| JPH0641187A (ja) | 1994-02-15 |
| FI913775L (fi) | 1992-02-11 |
| KR920004407A (ko) | 1992-03-27 |
| CS246191A3 (en) | 1992-03-18 |
| US5362721A (en) | 1994-11-08 |
| AU646066B2 (en) | 1994-02-03 |
| RU2060997C1 (ru) | 1996-05-27 |
| MX9100613A (es) | 1992-04-01 |
| FI913775A7 (fi) | 1992-02-11 |
| CZ279875B6 (cs) | 1995-07-12 |
| FI913775A0 (fi) | 1991-08-08 |
| TW203056B (lt) | 1993-04-01 |
| DE4025342A1 (de) | 1992-02-13 |
| NO913115L (no) | 1992-02-11 |
| IL99135A (en) | 1995-12-08 |
| IL99135A0 (en) | 1992-07-15 |
| HU211994B (en) | 1996-01-29 |
| HUT59155A (en) | 1992-04-28 |
| ECSP941049A (es) | 1994-11-16 |
| LV10459B (en) | 1995-08-20 |
| IE912827A1 (en) | 1992-02-12 |
| ZA916291B (en) | 1992-04-29 |
| LTIP709A (en) | 1995-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT3374B (en) | Sbstituted corticoid-17-alkylcarbonates, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations | |
| EP1781683B1 (en) | Process for the preparation of 17-vinyl- triflates as intermediates | |
| DE2735110A1 (de) | Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JPH0113719B2 (lt) | ||
| JPH0747593B2 (ja) | ラパマイシンのプロドラッグ | |
| US5508453A (en) | Intermediate for use in the preparation of taurocholanic acids | |
| JP3328377B2 (ja) | １１−ケトステロイド誘導体の新製造法 | |
| DE10221034A1 (de) | 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| Hrytsak et al. | INTERMOLECULAR RHODIUM CARBENOID INSERTIONS INTO THE NH BOND OF B-LACTAMS. SYNTHESIS OF 0-2-ISOCEPHEMS | |
| DE68907934T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Demethoxydaunomycinon, das Aglycon von 4-Demethoxydaunorubicin. | |
| DE1620735A1 (de) | Azidoverbindungen | |
| JPS62142197A (ja) | ステロイド類 | |
| JPH08188546A (ja) | カルコン誘導体 | |
| DE2219601A1 (de) | beta-Lactame und Verfahren zu deren Herstellung | |
| SU1047391A3 (ru) | Способ получени производных рифамицина | |
| JPH07116221B2 (ja) | ウルソデオキシコ−ル酸の製造方法 | |
| Salazar et al. | Carbofluorination of pseudoguaianolide sesquiterpenic lactones | |
| JPH069547A (ja) | １−アシルオキシビタミンｄ誘導体 | |
| DE3635820A1 (de) | Vinyloge porphyrine | |
| EP0365973B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-0-Alkyl-Rhodomycinen | |
| DE69303352T2 (de) | Verfahren zur Herstellung 5-Pyrazolomerkaptan-Derivate und dessen zwischenprodukte | |
| Schneider et al. | Steroids. Part 43. Thermal decomposition of steroidal azidoformates | |
| JP2894652B2 (ja) | 多環性オレフィンの製造方法 | |
| Solo et al. | Effect of C-21 substituents on the elimination of a 17. alpha.-acyloxy group from 17. alpha.-(acyloxy)-20-oxo steroids | |
| Suginome et al. | The Transformation of Jervine into 18-Functional Z*-Homo-C-norsteroids. IV." The Transformation of Jervine into (20i2)-18, 20/3-Epoxy-3/3-hydroxy-Hß-ethyletioiervan-lS-one 3-Acetate via (20Д)-18, 20/3-Ероху-3^-hydroxy-12a, 17/3-ethyletiojervan-ll-one 3-Acetate2 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19970625 |