LT3374B - Sbstituted corticoid-17-alkylcarbonates, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations - Google Patents

Sbstituted corticoid-17-alkylcarbonates, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations Download PDF

Info

Publication number
LT3374B
LT3374B LTIP709A LTIP709A LT3374B LT 3374 B LT3374 B LT 3374B LT IP709 A LTIP709 A LT IP709A LT IP709 A LTIP709 A LT IP709A LT 3374 B LT3374 B LT 3374B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
general formula
alkyl
corticoid
acid
hydrogen
Prior art date
Application number
LTIP709A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Stache
Walter Duerckheimer
Hans-Georg Alpermann
Walter Petri
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of LTIP709A publication Critical patent/LTIP709A/xx
Publication of LT3374B publication Critical patent/LT3374B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Išradimas skirtas kortikoid-17-alkilkarbonatams, kurių bendra formulė I,
kur A = CHOH bet kuriuo erdviniu atveju, CH2, C=0, Y = vandenilis, fluoras, chloras, Z = vandenilis, fluoras, metilas, R(I) = F, Cl, Br, I, O-acilas, kurio bendra formulė II: -O-CO-(CH2) n-R (4) , oksikarboniloksialkilas, kurio bendra formulė III: -O-CO-O-(CH2) n-R (4), sulforūgšties alkilo esteris, sulforūgšties arilo esteris, kurio bendra formulė IV: -O-SO2-R(5); R (4) vandenilis, (C1-C10)-alkilas, (C3-C6)-cikloalkilas arba, jei n=l, fluoras, chloras, bromas; R(5) - (C1-C4)alkilas, fenilas, chlorfenilas, metilfenilas, n sveikas skaičius nuo 0 iki 4; R (2) - šakotas (C3-C8)alkilas, - (CH2) 2-4-OCH3; R(3) - vandenilis, α-metilas.
Pirmenybė teikiama junginiams I, kur R(l) - A, Y, Z, R(3) - kaip nurodyta ir R(2) - šakotas (C3-C5)-alkilas,
-(CH2) 2-OCH3; R(5) - metilas, etilas, propilas, fenilas, kuris nepakeistas arba yra pakeistas p-padėtyje chloru arba metilu.
Pirmenybė teikiama junginiams I, kur Y - vandenilis, o Z - vandenilis arba metilas, o taip pat ir R (2) -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, - (CH2) -O-CH3;
jungtys tarp C7 - ir C2 yra paprastos arba dvigubos, kaip parodyta formulėje I punktyrine linija.
Išradimas taip pat skirtas junginių I gavimo būdams, kurie skiriasi nuo anksčiau žinomų būdų tuo, kad junginius V
hidrolizuoja silpna rūgštimi ir gautą 215 hidroksijunginį esterifikuoja halogenidu, anhidridu arba karbonine rūgštimi, kurios bendra formulė VI
R (4) - (CH2)n - COOH VI arba halogenformiatu, kurio bendra formulė VII
R(4) - (CH2)n - 0C0 - Hal VII arba sulforūgšties halogenidu, kurio bendra formulė VIII
R(5) - S02 - Hal VIII ir, esant reikalui, gautą tokiu būdu 21-sulforūgšties esterį halogenidų druskų pagalba paverčia 21halogenidais, kurių bendra formulė I, kur R(l) chloras, bromas, jodas, fluoras.
Be to, išradimo objektu yra junginių V gavimo metodas, kuriuo remiantis vykdoma reakcija tarp bazinių kortikosteroidų IX pt-o«
ir tetraalkil-ortokarbonatų, pakeistų arba šakotų alkilo dalyje, kurių bendra formulė X
OCH
H(7) (X) inertiniuose tirpikliuose, esant temperatūrai virš 20°C ir iki 120°C, geriausia iki reakcijos mišinio virimo temperatūros, t.y. apie 50-60°C,
Formulėse VI A, Y, Z ir R (3) - aukščiau nurodytos reikšmės, R(6) = H, CH3 ir R(7) = CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 arba CH2OCH3.
Negalima gauti tokių junginių, kuriuose tuo pat metu R(6) = H, o R(7) - be jokios šakotos anglies atomų grandinės. Steroidas-17, 21-dialkilortokarbonatai V, naudojami kaip pradinės medžiagos, gaunami metodu, analogišku nurodytam VFR patente Nr. 1668079. Tam, kad gauti 17,21-dialkilortokarbonatus V, pakeistus alkoksigrupėmis ir šakotus alkilo radikale, būtinos žymiai aukštesnės reakcijos temperatūros, dažniausiai daugiau kaip 50°C, bei ilgesnis (du arba keturis kartus) reakcijos laikas, negu kad gaunant linijinius analogus pagal VFR patentą 1668079 (HOE 68/F 012). 21-Hidroksigrupė yra aktyvi, todėl gaunamas 21-alkilkarbonatinis, 21-karbonorūgštinis darinys, 21-alkil- arba -arilsulforūgštinis esteris kortikoid-17-alkilkarbonatų pagrindu, panaudojant tam Įprastas acilinimo priemones:
a) 21-Alkilkarbonatų gavimui dažniausiai naudojamas chlorskruzdžių rūgšties alkilo esteris, kurio formulė
C1 - CO - O - (CH2)n - R (4) kur R(4) - reikšmės, nurodytos formulei I. Dažniausiai naudojami chlorskruzdžių rūgšties metilo, etilo, propilo arba butilo esteriai.
b) 21-Karboninių rūgščių esterių gavimui dažniausiai naudojami karboninių rūgščių halogenanhidridai, kurių formulė
Hal - CO - (CH2)n - R(4) kur Hal - Cl, Br arba I, o R(4) - formulei I nurodytos reikšmės, arba karboninių rūgščių anhidridai, kurių formulė /OC - (CH2)n - R(4)/2O kur R(4) - formulei I nurodytos reikšmės. Pavyzdžiui, acto rūgšties, propiono rūgšties, sviesto rūgšties, valerijono rūgšties chloranhidridas arba anhidridas, ciklopropano rūgšties, ciklopentilpropiono rūgšties arba enanto rūgšties chloranhidridas.
c) 21-Sulforūgščių esterių gavimui naudojami sulforūgščių halogenidai, kurių formulė CI - SO2 - R(5), kur R(5) - formulei I nurodytos reikšmės. Dažniausiai naudojami metansulforūgšties, p-chlorfenilsulforūgšties arba p-toluensulforūgšties chloridai.
d) Gauti kortikoid-17-alkilkarbonat-21-sulforūgščių esteriai esant reikalui gali reaguoti inertiniuose tirpikliuose su halogenidų druskomis iki atitinkamų kortikoid-17-aikilkarbonat-21-halogenidų (Europos patentas Nr. 0004975).
komponentai pavyzdžiui,
Antroje metodo stadijoje steroidiniai ištirpinami inertiniame tirpiklyje, eteryje, tokiame kaip dioksanas, tetrahidrofuranas, diglimas arba, esant reikalui, halogenintuose angliavandeniliuose, tokiuose kaip benzenas, toluenas, cikloheksanas, metileno chloridas, chloroformas arba šių tirpiklių mišinyje. Tam, kad pašalinti reakcijos metu susidarančią HX rūgštį (čia X - halogenas), prideda 1-1000 molinių ekvivalentų tretinės bazės, tokios kaip piridinas, chinolinas, trietilaminas arba dimetilanilinas. Be to, rūgščių pašalinimui galima naudoti neorganines bazes, tokias kaip natrio hidrokarbonatas arba kalcio karbonatas. Po to pridedama 1-200 molinių ekvivalentų, geriausia 1-3 molinius ekvivalentus, vieno iš anksčiau minėtų acilinimo priemonių, ištirpintų, esant reikalui, anksčiau paminėtame tirpiklyje, esant temperatūrai nuo -40°C iki naudojamo tirpiklio virimo temperatūros, geriausia nuo 0°C iki 25°C. Po to reakcijos mišinyje laikomas 1-120 vai. temperatūroje nuo -40°C iki tirpiklio virimo temperatūros, geriausia nuo 0°C iki 25°C.
Acilinimo priemonėmis naudojant karboninių rūgščių anhidridus, tirpiklio galima ir nenaudoti. Kaip taisyklė, prie pertekliuje esančio naudojamo rūgšties anhidrido pakanka pridėti vien tik organinę bazę, geriausia piridiną.
Pirmiausia reakcijos mišinys išpilamas į vandenį, į kurį, esant reikalui, pridedama natrio bikarbonato. Galima pažymėti, kad reakcijos produktai kristalų pavidale dažnai iškrenta tik po ilgo stovėjimo. Susidarę alyvos pavidalo reakcijos produktai koncentruojami, purtant su tinkamu ekstrahuojančiu agentu ir išgarinant. Reakcijos produktai, esant reikalui, gali būti atskirti kristalinant arba išgryninti chromatografijos pagalba. Dažnai naudojamas taip pat ir intensyvus digeravimas (Digerieren), t.y. laikymas padidintoje temperatūroje. Šis metodas taikomas tolesniam reakcijos produktų gryninimui tirpikliuose, kuriuose reakcijos produktas tirpsta labai mažai arba visai netirpsta, būtent, tokiuose tirpikliuose kaip dietilo eteris, cikloheksanas arba šių tirpiklių mišinys.
Reikalui esant, ΙΙ-je padėtyje esančią hidroksigrupę galima suoksiduoti įprastais metodais iki ketogrupės. Ši oksidacija geriausiai vyksta rūgštinėje terpėje ir inertiniame organiniame tirpiklyje, panaudojant chromo (VI) oksidą.
Gauti minėtu metodu junginiai pasižymi vertingomis farmakologinėmis savybėmis. Pavyzdžiui, jie pasižymi labai stipriu priešuždegiminiu veikimu vietinio ir topinio panaudojimo atveju, o standartinių farmakologinių eksperimentų atveju iš dalies pasižymi netikėtai geru santykiu tarp vietinių ir sistematinių priešuždegiminių efektų.
Be to, pasiūlyta priemonė uždegiminių dermatozių gydymui, kuri yra arba į kurios sudėtį įeina junginys
I .
Junginiai, gauti remiantis šio išradimo metodu, gali būti panaudojami veterinarijoje ir medicinoje suspensijų, tepalų, kremų, pulverizatorių ir kt. forma, gydant įvairių genezių uždegimines dermatozes.
Šiuo atveju, kaip ypač didelį privalumą vietinei ir topinei terapijos formai, reikėtų pabrėžti tai, kad produktams, gautiems remiantis šiuo išradimo metodu, būdingas labai palankus santykis tarp vietinių ir sistematinių priešuždegiminių efektų ir todėl, netgi didelių dozių ar ilgalaikės terapijos atveju, šie produktai gali sukelti tik nežymius sistematinius šalutinius poveikius. Išoriniam gydymui naudojami tepalai, kremai, suspensijos ir kt., kurių koncentracija 0,01 - 2 svorio %. Produktai, gauti remiantis šio išradimo metodu, farmakologiniuose eksperimentuose pasižymi geresniu santykiu (santykiu tarp vietinio ir sistematinio priešuždegiminio veikimo), negu kad atitinkami preparatai su linijine 17-alkilkarbonatine grupe, kuriems priskiriamas taip pat ir prednikarbatas, aprašytas Europos patentiniame aprašyme Nr. 742. Gauti šiuo metodu nauji junginiai taip pat pasižymi daug stipresniu vietiniu priešuždegiminiu efektyvumu, negu kad žinomi kortikoidanalogai su alkilinę dalimi linijiniame 17-alkilkarbonato grupės alkilo radikale.
Kortikoid-17-alkilkarbonat-21-dariniai, turintys išsišakojusią alkilo dalyje 17-alkilkarbonato grupę, pasižymi, lyginant su analogiškais kortikoid-17-alkilkarbonat-21-dariniais, turinčiais šoninę linijinę 17alkilkarbonato grandinę, dar mažesne atrofija, o tai yra privalumas terapiniame odos gydyme.
I
Farmakologinė eksperimentinė dalis
Prednizolon-17-izo-propilkarbonat-21-acetatas (junginys
I) (4-pavyzdys, ketvirtas junginys) (lydimosi tempera5 tūra 126-128°C; DS: Rf ~ 0,7), lyginant jį su žinomu (EP 742) izomeriniu prednizolon-17-n-propilkarbonat-21acetatu (junginys II), pasižymi daug stipresniu (~3 kartus) priešuždegiminiu veikimu, o taip pat ir žymiai geresniu vietinio/sistematinio priešuždegiminio veikimo santykiu. Tokią išvadą galima padaryti remiantis čia pateiktais farmakologiniais eksperimentais :
1. Vietinis priešuždegiminis veikimas krotono aliejumi sukelto žiurkių ausų uždegimo atveju, veikiant per odą.
Naudojamas Tonelli ir kt. testavimo ant žiurkių ausų metodas: pačių užsiaugintų vistar-žiurkių vyriškiems individams, kurių svoris apie 50 g, į dešinę ausį buvo įvestas infekcijos sukėlėjas arba testuojama medžiaga, veikiant per odą (20 mkl į vidų arba išorėje). Kairioji ausis liko neapdorota. Tirpalu, sukeliančiu uždegimą, buvo panaudotas krotono aliejus (C), kuris buvo panaudotas šių tirpiklių mišinyje: C:piridinas:eta25 nolis:eteris santykiu 4:20:10:66. Tiriamus kortikoidus tirpino šiame mišinyje nurodytomis galutinėmis koncentracijomis. Analizuojamas buvo tik tirpiklių mišinys C. Praėjus 4 valandoms po odos apdorojimo, gyvulius narkotizavo eteriu. Iš dešinės (apdorotos) ir iš kairės (neapdorotos) ausies štanco pagalba buvo paimti apvalūs pavyzdžiai - 8 mm diametro plokštelės, kurios tuoj pat buvo pasvertos. Gautas skirtumas uždegimo laipsnio parametras kontrolės metu (MG, x±S) buvo prilygintas 100. Priešuždegiminis veikimas buvo charakterizuojamas nurodant beveik 50%-tinę inhibicinę dozę mg/ml:
Junginys I Apdoroj imas mg/ml 1. X ± S (mg) inhibicija %
Kontrolė - 12,0 3, 8 -
Junginys I 0,30 3, 0 2,4 75
Junginys II 0, 30 5, 0 3, 6 58
Tokiu būdu, atitinka 0,1 junginiui I 50%-tinė inhibicinė mg/ml, o junginiui II - 0,3 mg/ml.
dozė
2. Sistematinio priešuždegiminio veikimo tyrimas eksperimente Priešuždegiminis veikimas po poodinio panaudojimo: karagenino sukeltas žiurkės galūnės pabrinkimas. Aštraus sistematinio priešuždegiminio veikimo testu buvo pasirinktas karagenino sukeltas žiurkių galūnių pabrinkimo metodas, aprašytas Vinterio ir kt. (1962). Spreig-Dolei žiurkių vyriški individai, kurių svoris apie 120 g, gaudavo sezamo aliejuje ištirpintas tiriamas medžiagas (0,2 ml/100 g). Po 30 min. į kairę užpakalinę galūnę buvo įvedama 0,1 0,5% karagenino tirpalo. Praėjus 6 valandoms, buvo atliekamas pabrinkimo padidėjimo tūrinis analitinis matavimas. Kontroliniai individai gaudavo tik sezamo aliejaus. Galūnių tūriai pateikti ml, ± s. Priešuždegiminis veikimas čia taip pat charakterizuojamas nurodant beveik 50%-tinę inhibicinę dozę mg/ml.
io
Dozė Pradinė reikšmė Tūrio padidėjimas mg/ml (ml) (ml) praėjus 6 vai.
MW + S MW + S
Kontrolė 1,26 0,18 0,53 0,14
Junginys I 0,3 1,28 0,07 0,49 0,23
3, 0 1,34 0,11 0,55 0,10
Junginys II 0,3 1, 25 0,13 0, 60 0,11
3, 0 1,32 0,10 0,13 0,11
Tokiu būdu, >0,3 mg/ml, junginiui I o junginiui II - 50%- ~0,5 tinė inhibicinė dozė mg/ml.
Eksperimentuose su žiurkėmis 1 ir 2 preparatų I ir II atveju buvo gauti duomenys, kurie rodo, kad junginys I pasižymi daug didesniu (~3 kartus) vietiniu priešuždegiminiu veikimu, negu kad junginys II, be to, junginio I sistematinis veikimas sumažėja, lyginant jį su junginiu II, faktoriumi >6. Tokiu būdu, buvo dokumentaliai parodytas geresnis (visa eile) prednizolon-17izopropilkarbonat-21-acetato (junginys I) santykis, lyginant su prednizolon-17-p-propilkarbonat-21-acetatu (junginys II) .
Be to, junginiai, gauti remiantis šiuo išradimu, gali būti derinami galeninėse kombinacijose su įvairiais pasižyminčiais vietiniu perneša oda, pavyzdžiui, antibiotikais, kuriuos gerai veikimu ir gentamicino, nefmicino, eritromicino, tetraciklino arba fuzidino rūgšties tipo ir kt. Tokio tipo junginių, gautų remiantis šio išradimo metodu, kombinacijos su vietinio veikimo antibiotikais gali būti naudojamos pirminių u
bakterinių arba bakteriškai superinfekuotų uždegiminių dermatozių gydymui.
PAVYZDŽIAI
Dėl žemiau pateiktų pavyzdžių būtina padaryti šias bendro pobūdžio pastabas: lydymosi temperatūros buvo nustatomos aparatu pagal Tottoli (firma Biuchi) ir jos yra nekoreguotos.
IR-spektrai (KBr) buvo užrašomi gardeliniu spektrofotometru Perkin-Elmer 521. Pateikiamos tik charakteringos juostos. Spektrai buvo rašomi spektriniu fotometru Beckmann DK 1 A. Mas-spektriniai tyrimai (MS) dažniausiai buvo atliekami prietaisu MS 9 (firma AEI) . MS-spektrai (didžiausias molekulinis svoris) paprastai nurodomi: MS = m/Z = ... (M+H+) (matavimai su grynais izotopais) . Kaip taisyklė buvo matuojami FAB - MSspektrai .
buvo naudojamos (firma MERCK). buvo naudojamas
Plonasluoksnėje chromatografijoje (DS) paruoštos silikagelio F254 plokštelės Tirpikliu (jei tik nenurodytas kitas) metileno chloridas: metanolis 19 (nueito kelio ilgis 7 cm). Ryškinama buvo du kartus. Dėmės buvo ryškinamos UV-lempa (254 nm)arba apipurškiant 10%-tiniu sieros rūgšties tirpalu metanolyje, be to, dėmės tampa matomos pašildžius plokštelę iki 100°C. Rf reikšmės yra santykinės. Kolonėlės chromatografijai buvo naudojamas silikagelis 15/60, grūdelių dydis 0,063-0,2 mm (firma Merck).
Pavyzdys
a.l.) Tirpalas, paruoštas iš 1,2 g prednizolon-17,21di-izopropilortokarbonato (DC:R maždaug 0,65), ištirpinto 18 ml ledinės acto rūgšties ir 0,18 ml vandens, laikomas 5 vai. 22°C temperatūroje. Chromatografinis (DC) patikrinimas parodė, kad, praėjus šiam laikui, reikalingo prednizolon-17-izopropilkarbonato susidarė optimalus kiekis. Reakcijos mišinį išpila i 0,5 1 vandens ir prideda amoniakinio tirpalo iki pH = 5, tada iškrenta kristalinės nuosėdos. Nufiltravus, praplovus vandeniu ir išdžiovinus, po digeravimo gauna 0,7 g prednizolon-17-izopropilkarbonato, kurio lydymosi temperatūra 128°C (Tottoli) . Likęs vandeninis filtratas ekstrahuojamas metileno chloridu. Nudistiliavus tirpiklį, lieka putoti linkusi liekana, kuri kristalinama iš diizopropilo eterio, gauna 0,3 g prednizolonizopropilkarbonato, kurio lydymosi temperatūra 126°C. Abi frakcijos sujungiamos ir perkristalinamos iš etanolio. Lydymosi temperatūra 131°C (Tottoli). Masspektras: MS:m/Z = 447 (M+H+) .
DC:Rf = 0,45 (CH2C12: CH3OH = 19:1)
Charakteringos IR-juostos: 3450, 2940, 2870, 1740,
1720, 1270, cm'1.
a.2.) Tas pats produktas gaunamas šiuo metodu: tirpalas arba suspensija, paruošti iš 24 g prednizolon-17,21-diizopropil-ortokarbonato, ištirpinto 120 ml ledinės acto rūgšties ir 50 g amonio acetato, maišo 2 vai. 22°C temperatūroje ir po DC-patikrinimo (žiūrėk a.l.) sumaišo su 31 vandens, prisotinto NaCl. Iškritusi alyva, dekantavus vandeninę fazę per sulankstomą filtrą, koncentruojama ir ekstrahuojama neturinčiu rūgšties metileno chloridu. Organinė fazė praplaunama vandeniu ir džiovinama natrio sulfatu. Nudistiliavus tirpikli, gauna 18,5 g prednizolon-17-izo-propilkarbonato (alyva arba putos), kuris, remiantis DC (Rf = maždaug 0,45), yra vieninė medžiaga ir, išdžiovinus ji giliame vakuume, gali būti naudojamas be tolesnio apdorojimo. Tam, kad gauti jį kristalų pavidale, 5 g produkto perkristalinami iš etanolio ir dietilo eterio mišinio. Gaunamas galutinis produktas, analogiškas
a. l.), kurio lydymosi temperatūra 132°C ir DC (Rf = 0,45) .
b. ) Analogiškai, kaip aprašyta 1 (a.2) pavyzdyje, reaguoja 35 g prednizolon-17,21-di-izobutilortokarbonato, ištirpinto 175 ml ledinės acto rūgšties, ir 73 g amonio acetato. Gauna 28,4 g prednizolon-17izobutilkarbonato (putos). DC = Rf maždaug 0,5.
MS:m/Z = 461 (M+H+)
c. ) Taip pat, kaip aprašyta 1 (a.2) pavyzdyje, reaguoja 43 g prednizolon-17,21-di-tret-butilmetilortokarbonato, ištirpinto 201 ml ledinės acto rūgšties ir 89 g amonio acetato. Alyvos pavidalo reakcijos produktas (34 g) chromatografiškai valomas ant silikagelio 35-70 (kolonėlės dydis: 5,5 x 41 cm). Sunaudojus 3 1 metileno chlorido/metanolio - 89:2 mišinio (šalutinis produktas pagal DC) , naudoja 1,5 1 eliuento metileno chloridas/ metanolis = 96:4. Nudistiliavus tirpiklį, gaunamas reikalingas prednizolon-17-tret-butilmetiikarbonatas (šviesi alyva). DC maždaug 0,5.
MS:m/Z = 475 (M+H+)
d. ) Tokiu pat metodu, kaip aprašyta 1 (a.2) pavyzdyje, 21 g prednizolon-17,21-di-metoksietilortokarbonato, ištirpinto 105 ml ledinės acto rūgšties, ir 44 g amonio acetato maišo 4 vai. 35-40°C temperatūroje. Gautą alyvos pavidalo reakcijos produktą (13,5 g) kristalina iš dietilo eterio ir gauna 8,2 g prednizolon-17metoksietilkarbonato, kurio lydymosi temperatūra 131°C.
MS:m/Z = 463 (M+H+)
Pavyzdys
а. ) Į tirpalą, paruoštą iš 6 g prednizolon-17izobutilkarbonato, ištirpinto 155 ml piridino, prideda 35 g acto rūgšties anhidrido. Maišo 4 valandas 20°C temperatūroje, po to į mišinį prideda 1,8 1 pusiau prisotinto vandeninio valgomosios druskos tirpalo. Iškrenta alyva. Vandeninę fazę dekantuoja, o alyvą ekstrahuoja metileno chloridu. Organinę fazę plauna vandeniu ir džiovina natrio sulfatu. Nudistiliavus tirpikli,, lieka alyva, kuri kristalinama iš dietilo eterio. Gauna 3,5 g kristalinio prednizolon-17izobutilkarbonat-21-acetato, kurio lydymosi temperatūra 185°C.
MS:m/Z = 503 (M+H+)
d) Į tirpalą, paruoštą iš 6,85 g prednizolon-17izobutilkarbonato, ištirpinto 68 ml absoliutaus piridino, maišant 0°C temperatūroje, 60 min. bėgyje prideda 2 g švaraus propiono rūgšties chloranhidrido, ištirpinto 2 ml dioksano. Maišoma 30 minučių 0°C temperatūroje ir dar 3 valandas 20°C temperatūroje, po to reakcijos mišinį išpila į 1,8 1 vandens, kuriame yra 100 g NaCl. Alyvos pavidalo nuosėdas filtruoja, gerai praplauna vandeniu ir džiovina giliame vakuume. Gauna б, 3 g putų, kurių DC kartu su pagrindine dėme (Rf=0,7) dar yra ir silpnesnės šalutinės dėmės (Rf maždaug 0,5-0,55). Tam, kad gauti gryną medžiagą, valoma chromatografiškai su 150 g silikagelio (grūdelių dydis 0,063-0,200 mm (Merck AG); kolonėlė 28 x 5 cm), panaudojant 1,7 1 metileno chlorido ir 800 ml metileno chlorido/metanolio = 995:5. Nudistiliavus eliuentą, iš dietilo eterio gauna 3,8 g kristalinio prednizolon-17LT 3374 B izo-butilkarbonat-21-p-propionato, kurio lydymosi temperatūra 136°C.
MS:m/Z = 571 (M+H+)
DC:Rf = 0,7
Pavyzdys
Analogiškai 1 a.l.) arba a.2.) pavyzdžiams, iš kortikosteroid-17,21-ortoalkilkarbonatų, kurių bendra formulė V, gaunami 1 lentelėje pateikti kortikosteroid-17-alkilkarbonatai su laisva 21hidroksiline grupe /R(l) = OH/, kurių bendra formulė 1.
R (2) R(3) Masės spektras (m/z) DC:
tn tn <h tn tr>
oi o o tn tn
K o
in
X o
tn tn tn
M K K o o O +
'T
σ> cn r— tn r—1 K <Tt
r— σ> o σ> kO tn 03
<3· •v tn •v *3* r-
E - - χ
U
CM n
U
O
I
CM
<*) n n 33
X Fl (j
u X o O CM
X —F 33
o υ U
CM CM CM
X X X
υ u U
I I I
CM
U
O i
rrCM
m m >·Χ m 33
X <*> o
u X u o CM
X —F X
u u o
CM CM CM
X X X
o u u
I I I
K] >4 <0
4-1 s
T3 •H l-l
X s E s g tu s s s X
X o
X u
CM
CŪ
X o
X o
CM (Ū •H (0
Ό
Ή
O
P m
«3
C o
0) N
•4) -P (0
H -H n 4->
1) 03 o (D
4-> •H e
C C -H <0
V •H 4J co
4 N t-l λ:
fŪ 0 φ
H CQ X Q
m <o c
o f—i o
co •H c
Ό (U
M o,
-U
Φ s
i
S co
6a-Fluordeksametazonas a. 2.) CHOH F F -CH(CH3)2 CH3 4 97
IT) o
os
i-H m m <n ω r- X r- m
rH CM i-H «Γ kO «3* kO r- kO
m to m «r «Τ «Γ
X X X a 33 33 33 χ =
CM cn CM
X“*» m n (Ό cn
<n 33 <n σι a:
X m o CM 33 CM 33 <η o
u X o O U X π
u CM <*) ·—* m υ CM
x 33 33 33 33 X X
o CM u M O CM U U CM O o CM υ CM a CM
X X 33 X 33 33 X X X
u 1 U 1 O 1 O 1 O 1 U 1 υ 1 ο 1 υ 1
= S ε 33 = 33 ε ε ε
Ϊ ε s 33 = 33 = s s
33 O O II U
33 r i
X χ χ 04 χ OJ cH X X
• • •
fl ITJ fl
n
C •H
H fl
n Ό
«· -H
O
H
w <1>
« -P
X H CO
Φ <ύ 0
•P ♦H λ:
C C ♦H
v •H +J
►3 N H
<Ū 0
X CQ X
0 H Tf Ή X H Q i 0 H T) Ή X •H Q t
04 04
K
ε = = «—J = r-H X =
σι co w irt
fl X fl C 'U r-H
0 o O
N N M
•H •H •H
+J 4-> -P
H P P
O O 0
X X &
R(2) R(3) Masės spektras (m/z) DC:
LO
M o
io
LO
m σι co 1—) σι <7t
ιθ r~· LO Γ' 00
θ’ m· *r Ό*
X o
X α
I x
u
X o
(N
X u
I
X u
o
CM
X o
I x
u o
(N
X α
CM
X
O i
LO (S3 o
II u
(Π
E X υ X
OJ CM OJ
m cn <n
X X X
u u o
--,
X X X
o u o
CM CM CM
X X X
υ 1 u 1 cn u 1
X X u X
X X X
X X 1
o S X
X X u 1
o u
-CH(CH3)2 H 433
Ή
IŪ
-U §
*r| $
£
T3
N £
a
CM (0
CM CM CM
(d <d <d
α
>1
c Ή
rl <d
n Ό
«r •H
P o
X
n Φ
·« P
H •H co
Φ 03 o
P •H Λί
C C •H
41 •H -P
XI N X
<0 o
«X CQ λ:
co (d c
o
N •H c
τ) φ
x
co (0 id c 0 (d
(d f—1 θ'
C 0 <d
O N -H
1 •H >N
o -S n
N u <D φ
H μ E
C Oj
Ό r—f 0
Φ •H c
X -U •H
Oc S Φ
X E 4-1
o 3 •H Q t CO -C
r—| <0 U
b-| r-H •H
1 Φ
kP LO X
Pavyzdys
Tokiu pat metodu, analogiškai pavyzdžiams 1 ir 2b, iš prednizolon-17-izopropilkarbonato, prednizolon-17-tretbutilmetilkarbonato ir prednizolon-17-metoksietilkarbonato gaunami prednizolon-17-izopropilkarbonat-21propionatas,
MS = m/Z = 503 (M+H+) prednizolon-17-tret-butilmetilkarbonat-2-propionatas,
MS = m/Z = 531 (M+H+) prednizolon-17-metoksietilkarbonat-21-propionatas,
MS = m/Z = 519 (M+H+)
Analogiškai pavyzdžiui 2 (2.a.) gaunami: prednizolon-17-izopropilkarbonat-21-acetatas,
MS = m/Z = 489 (M+H+) prednizolon-17-tret-butilmetilkarbonat-21-acetatas,
MS = m/Z = 505 (M+H+) prednizolon-17-metoksietilkarbonat-21-acetatas
MS = m/Z = 505 (M+H+)
Pavyzdys
Analogiškai pavyzdžiams 2.a.) ir 2.b.) gaunami šie kortikosteroid-17-alkilkarbonat-21-karboninės rūgšties esteriai /R(l) = OCO(CH2)n - R(4)/, -21-anglies rūgšties esteriai /R(l) = OCO2(CH2)2 - R(4)/, 21-alkil- arba arilsulforūgšties esteriai /R(l) = OSO2R(5)/, kurių bendra formulė 1 (žr. 2-7 lenteles), jeigu tik pavyzdyje 2.a.) vietoj acto rūgšties anhidrido naudoja analogiškus karboninės rūgšties anhidridus O/GO(CH2)n-R(4)/2, vietoj propiono rūgšties chloranhidrido pavyzdyje 2.b.) atitinkamus karboninės rūgšties chloranhidridus /Cl-CO-(CH2) n-R (4)/, anglies rūgšties anhidridus, chlorskruzdžių rūgšties esterius /Cl-CO-O-(CH2) n - R(4)/, alkil- arba arilsulforūgšties chloran-hidridus /Cl-SO2-R(5) /.
A, Y, Z, R(3), R(2), R(l), R(4), R(5) reikšmės nurodytos pradžioje, prie formulės I.
Pastaba
Atitinkamose reakcijose su alkil- arba arilsulforūgščių chloranhidridais, į reakcijos mišinį dažniausiai pridedama absoliutaus acetono, be to, acetono ir piridino santykis maždaug 10:4.
Reakcijose su karboninės rūgšties chloranhidridais, į reakcijos mišinį dažniausiai pridedama absoliutaus dioksano, pavyzdžiui, naudojant ciklopropilkarboninės rūgšties chloranhidridą. Šiuo atveju santykis dioksanas/piridinas - maždaug 1 pagreitinimui reakcijos mišinys atveju, kai naudojamas ciklopropilkarboninės rūgšties chloranhidridas) dažnai pašildomas maždaug iki 60°C (DC reakcijos eigos patikrinimas).
1, o reakcijos (pavyzdžiui, tuo
Reakcijos produktai charakterizuojami plonasluoksnės chromatogafijos (DC) metodu, reakcijos produktų Rf reikšmės maždaug 0,65-0,75. Reakcijos produktai, kaip taisyklė, charakterizuojami masės spektrų pagalba, kai MS = m/Z = ... (M^H+) , (kaip taisyklė FAB-spektrai) .
M+H+ reikšmės apvalinamos. Charakterizavimui gali būti panaudojami taip pat ir IR-, PMR- bei UV-spektrai.
OT|
SI r- τ-i m <—i m m m m
Γ- i—I
P Π m m
LD rd •-i γιο in
CM
X m
X
N
X r-1 V -P G Φ X
CM
cn X m X m X
0 0 0
CM cn 'T
CM CM CM
E X X
O 0 x-\ 0
8 o 8 o 8 o
X
X u
I
kortikoidai = Prednizolonas (Pred.
•H w
0 (fl -P c ra >1 •o N >1
Ό n >
O •H (fl
-P P CU
(fl > CM
-H (0 •H
G •p
N (0
X
tn •P 1 (0
C P (fl
Ή -P Ό
N P -P
(fl O 0
m a: Ai
ra X P (fl ω (fl
P Ό co
(fl •r-j (fl
-P P Ό
c Ό -P
Φ •H P
Cn X 0
(fl c l—1
Φ rf X
X 0
X
X
X
X s
o
Ό
Φ
P
X
CM
0 8 ST r—| 0 8 X t—1 0 8 υ o o O 8 CM
CM X 0 (M O m 1 X tu O
0 «Ό X u m X 0 n X 0 u S—s CM ė
ŠI +x +Σ
CM (Z rf
H m
o cd X c cfl >1 Ό N >Ί
T! •o >
O Ή <d
X P o,
1 cd > CM
m cn cn cn C CM r—1
o cn CM 00 CM o
cn m m m m KO KO
σι X m X CM r* X <n n X m X kO »-1 u 1 X 1 v· X u n X υ 1 0, 1 ’T X KO u
U CM U O u O 1 1
8 8 8 8 8 8 8
o o o o o o o
s s E s s
2a Lentelės (tęsinys)
CO
•H 1 CO
c •H cd
•H X TJ
N M •H
<ύ 0 o
CQ X X
Λ
M cd co ·· (0
H TJ (d
-P
C •H
P
T!
φ -H tP X! (« C d) rf (k co (d
TJ •H
P o
r—1
X u
r-1 u U l
1 CM
CM O 8 1
1—1 cn
l—1 o 1 /F\ t—1 o 1 O u 1 8 i—1 u 1 u 1 CM 1 r X u 1 ’T X KO U
A U Q CM O 1 m
u 9 X 0, X CM T r~ X σι O cn σι X cn IT) X O i—1 u 1 X u
u U U u O X X
(p-Tosylchlorid)
CM
X
i—1 ffl σι r—1 ffl <33 ffl
ffl 'T ffl ffl O1 CM CO
ffl ffl ffl ffl ffl ffl ffl
X o
CM
X u
o υ
o x
o
CM
X o
o o
o
X u
CM
X o
o u
o
Zx
CM L/
m X u m n X u st—S4 V X CM X U CM
X ·—· X
u u • u
o o 8 o
u o o o
o o o
x o
X o
CM
X u
I kortikoidai = Prednizolonas (Pred.
ffl
X
N X ε E
>· X E E
X
< O X E E
u
•H 01
Λ
X •d ---
C N •
O d >1 X - -
•d •n >
O Ή d CM
P P X
d) (0
> CM
oi •H
C rl
N (0 m
n (0 d
•H o
λ:
•H
-P
M (0
XI
M <0 oi <0
•H H •d 01
V •H (Ū H fO
P -P P •d
C •H C •d •H
4) C <l> •rl P
ι-ΐ •H di X o
N (0 c i—1
Λ <Ū ω X
CM m X '— u
Ί3
0)
P
X
U
O
U
CM o
o o
X
U m
X u
X o
m
X o
u o
u
X o
CM u
o o
u
CM u
o u
CM
X o
CM
X u
i
Reagentai: Bazinis Metodo A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (Anhidridas arba korti- varijantai (m/z) chloridas)_koidas_2 pavyzdys_M+H+
σι n r- σι T—1 KO m
τ“Η n «r n o n i—4
in m m m KO KO KO
m
X
o u
I I
O. h.
I I
m r* m N* X v X
m 3d Ė m X IO IC
X CM <n X \o U u
u U U u U 1 l
M CM CM CN CN CN CN
o O O O O O O
o u o ω ω
o o o O o o O
o
r-H u 0 1 1 o i—1 O 0 I
1 O u 1 CN
o 0 o CM O
0 o 1 o ω
o m [—* to in
n X X m X
X CM n □d ic
0 0 0 O 0
U
I (N
O ω
i
Ν'
X
IC
O
I u
I
p.
u
I
CN o
I
Ν’
X io
U
I n
X u
I a
(p-Tosylchlorid)
W|
2|
m σ\ co m ΟΊ n
V tn v tn ν’
m LT) LO LD LO tn
CM
X co
X (N
X u
o u
o
X u
o υ
o
X u
o u
o
X o
X u
o o
o
X u
u o
X1 o—
-M \x/ u
ό
X u
u
CM
X u
I
4) +J
C
Φ
U
CM kortikoidai = Prednizolonas (Pred.
•H rd
N X = = = E
>H X s £ S
X
o X E s s E
u
•H «
(d >1
4-> Ό
c N •
o (d >1 n - - - *
Ό -r-l > •
o -r4 (d CM
4J M d
Φ (d
2 > CM
n
H
C •H
N (0 m
σι <d n
-H o
Ai
H
4->
V4
O a:
(d n
n (d m
(d
Ό
H
V4
Ό
-H
X c
nj 4-1 c 0)
Cd <d
Φ < X ~
Ό
Φ
M
X
«-H t—1 r—(
υ u U
o o o
o o u
04 m Ό
04 CM 04
X X X
u u u
m m m
X X X
o u u
u o
u
X o
o o
o u
cn +35 +S
Oi
CN
Oi
•H cn
0 (0 4-> C iū >. Ό N
Ό m >
0 •H (0
4J O Oi
£ (0 > CN
r- m o
V LT) LT) in m ko
u 1
m 0, 1 35
X m
CM 35 a
O υ 1
CM CM CN
O O O
u cn cn
o O O
2c Lentelės (tęsinys)
cn
•H 1 cn
c H <0
H 4-1 Ό
N M •H
<0 O 0
CQ λ; JZ
(0 (d
0) · (0 •H Ό M ffl -H (Ū
4J M t
C T) -H
Φ -H ki t? r o
u 1
CN
O
cn
i—1 1
U 1 Γ—( <r
υ X KO
o 1 O I
u CN
o m O cn 1 r—1
35 CN m 35 o 1
U U a
m Γ n r—f Ui m
n sr n Ui Ui
m m tn Ui ui m
σι a
o fiZ
CM a
u o
u o
a u
o u
o a
u a
u o
n a
CM
U
CM
O
U o
a υ
CM
O
Ui
O cz
K u
o
CM
K o
CM te u
I kortikoidai = Prednizolonas (Pred.
ISl a
a
a
< 0H
υ
•H n
(0 >1
4J P
G N •
0 fl >1 Λ
τ) •o >
0 •H fl 04
4J H &
Φ fl
s > 04
n fl
P •H ω o •h a! c -h •H 4-1 N H (0 O cq a:
(O
XJ
H fl w
<0
i—1 •H P m
V -H fl •H fl
-P 4-1 M P
G H c P H
V C Φ Ή P
►4 Ή cn a 0
N a c r—|
P <ΰ 0) < a
04 PQ a u
CM a
o a
o
P
Φ
H cu
CM a
υ u
o u
a o
o o
c_>
i <\l o
I o
u o
tn a
(M
U o
Ui m
a u
-C1-C6H4-SO2-C1 ·' OSO2-C6H4-p-Cl 638 cu w|
SI
c—1 m cn m r~ cn m r~-
CJ n r- N LD <T
m tn m m Lf) m m m
cn
X o
CN ei s·*
X <n tn
X u
o u
o
X u
x u
i
X o
o
X u
m
CN
X u
o o
o
X o
Ν'
CN
X u
o o
o cn _
X CJ
X u
o o
o a
o ~_s V kortikoidas = Deksametazonas (Dex.
N X x X
>1 X X s
X
< g 5 X
υ
H tn
(d >1
P X
c N • «
0 (d >1 (ΰ XI
X •rn > •
O •H <d C\J CJ
P P X
Φ <d
s > Cl
tn
-H c
Ή
N <0 m
tn <S
X •H o
Λί •H
P
P
O
J4 (0
XI
P (0 cn
.. (0 •H X (d ·Π •H c
-rl
N (0 (O
P
X •H (0
Φ
X o
CN
O u
n
X u
u o
u
CN
X u
cn
X o
u o o
o o o
u u u
CN tn Ν’
CN CN CN
X X X
u o o
<T) cn cn
X X X
o υ u
o o
u
X u
CN o
o u
o <M
C_)
ŠI
CN
X ro
X
•H m
0 (d X C <d S’M Ό N
Ό •o >
0 -H (d
X hl a
g Φ > CN
m γ- i-H m i—1 v m
o γο LT) IO IO un m
io lD LT) LO LT) IO <o
<n
i“J X
U u
I I
O. (X
I I
m in 33 r- X <n V X Ό X UO
X CM cn X U u
υ U U u 1 1
M CM CM CM CM CM
O O O o o O
u u u cn cn cn
o o o o O O
3a Lentelės (tęsinys)
•rH 1 m
C •H id
•H X X
N t4 •H
<d O O
X X X
<τϊ
X t-l (0 w
·· (0
X Ό id x X l-l d τ> Φ -H tn X (0 c y
X —m <d •H t-l O r—I
X υ
u o
o
CM
X u
(N
X u
o i
O u
o m
X u
u
u 1 i—t
1 o o
o u 1
u o CM
o 1 O
m r- cn
X X m
CM cn X
U u O
o
I
CM
O cn i
U i
ι-H o
a u
i
CM o
cn i
U i
σι
X
O a
(p-Tosylchlorid) e +s
C6 (M n
m <y> n r-~ r™I n r— r—1
n ko r- σι kO r- kO
m m cn m LT) m m m
K u
o
CM
U o
U
CM
CM
O *«w* o
υ <n
CM
O
O
U o
X υ
o o
o
X o
X u
o u
o n
X u
u o
-p c
u
JI
XI
X u
x u
CM x
o
I (T)
X o
kortikoidas = Deksametazonas (Dex.
CM X =
>H b s
X
< 8 s
U
•P co
<Ū >1
P Ό Λ
c N • •
0 <e >1 iŪ XI
Ό •n > •
o •P (0 CM CM
P P IX
Φ (0
S > CM
m •H c
•rH
N <0
CQ m
(0
Ό •H o
λ:
•rH
P
P o
λ:
n •H c
-rH
N (C
CQ <ΰ -P C Φ
Cn Λ (0
Λ ρ
(0 co <ū •P
P
Ό •rH <0
Φ
O
CM
O o
cn
X u
u o
o
CM
U cn
O
i-H rH «-Η
o U u
o o o
o u u
CM cn ’T
CM CM CM
X X X
u o o
n m cn
X X X
o u u
o o
u
X u
(M
X n
X
CS3
•H
0 (0 4-1 c fl >1 Ό N >1
-a •m >
o •H (0
4-> P Pu
fl S (0 > CM
i—H m cn r—1 cn 00
i—t LD co Γ r- m co
CO m m IT) m co co
V
CN
X
U
CN
U
I
X i
m m X
m X X CN X n CO X X \£> \£> 0
0 0 0 0 U 1
CN CN CN CN CN CN
O O O O O O
0 0 0 co co co
O O O O O O
3b Lentelės (tęsinys)
01
•rd 1 01
c •H (0
•H 4-> X
N P -P
(0 o o
X λ:
<0 X P fl 01 (0
-P •p 01
(0 •H (0
4J Ό
C •H
fl •r4 P
CP 43 o
<ū fl X g f—H X υ
U
O u
CN
X
CN
X
I o
o
X
Γ—1 0
0 1
1 o
o 0
0 o
o 1
m r-
X X
<N cn
0 0
I
CN
O ω
cn
X
I
CN
O co
I
Γ-)
I
CN
O co
I
N
X
I <—I 0 I (X d-CH3-C6H4-SO2-C1 ” ” OSO2-C6H4-p-CH3 647 (p-Tosylchlorid) col si
N 32 e s
σι m r~- r- io σι io
^j· io r~ Γ- Γ- 00
io io m ιο ΙΟ io io
<n υ
CM oi u:
u o
o o
O
O u
o
U
O
U o
U
U o
(M M
S -- g
UI
CM
U
CM o
U
CM
O
O)
O
CM m
P c
u <n <n u
o (N o
I kortikoidas =· Deksametazonas (Dex.
N 32 S s E S
>1 fci £ £ £ X
32
O 32 e χ £ s X
U
•H n
i>1
4-» τι
C N •
0 (0 >1 (0 XI - > g 5
τ) o > • •
o •H <0 CM CM
-P P 3.
ai (0
2 > CM
c •H
N (0
0Q n
(0
TJ
-H o
λ:
H
4-»
P
O λ:
(0
XI p
(0 m
(0
t) •P
P n
H
-P c
d> -H Cn X!
<0
d) w
<e τι •H
P o
<—I X! U o
(N
O u
m
U o
O
O
CM
U m
U
U m
U
O
O u
O
O o
I
O
O . .. o
O i
O
O o
m
CM
U
U
I
CM
O
O)
Cl
U
-Cl-CfiH4-S07-Cl ·· OSO2-C6H4-p-Cl 682
Ui
S ε +s
r4 m m σι cn
cn Lf) co co r*· co
m Lf, m in m m
os
CN
X cn
X
V +>
c tu (J u
n kortikoidas = Deksametazonas (Dex.
m •H c
•H
N (0
0Q
X OI
u <SJ m <n
X <n
m 04 u X
m X X —' u
X OI u X
u o u o
o o o o o
o o o υ o
o o o o o
CN o
X*
X u
o
OI
X u
OI
X u
I
N X = E
>4 t-l z S
X
g z E
u
•H to
(fl >,
-P Ό
C N • •
o (fl >1 fd Λ
Ό •r—t > •
0 •H <0 CN CN
P P CU
Φ (0
S > CN
w •H
C •H
N <0 m
-H (0
4-)
C
Φ
Cn
Φ
X to (0
Ό •H o
Ή
4->
P
O
Λί <0 £
P <0 to (fl
Ό
H
P τ>
•H £
C <
O
U m
X u
υ o
o
OI
X u
m
X u
u o
o
X u
o o
u o
o o
o
Λ o-?
C2H5OCO-C1 OCO2C2H5 567 ii x
+2 r- o r- Γιο KD
CM
X
Ή 03
o nJ P c <0 >1 Ό N >1
T) •o >
o •H (0
P M X
(0 > CM
<n u 1 X 1 v X KC
X U
υ l
(M CM
O O
to ω
o O
3d Lentelės (tęsinys)
01
Ή 1 01
c H (0
Ή P T3
N H •H
(Ū O O
0Q ji Ji
<o
XI
M <0 m
·· (0
•H T! 03 r-H
(0 •«H <0 u |
P H Ό
C TS Ή CM
0) •H H o
Cn X O ω
(0 c i-H cn
S. X X
X υ υ
r“H
U
I
CM
O co i
<r
X
M?
O
I
I-1 u
I
X cni
SI
CN
X
m r- rl c-H LO σ
o T—1 n n N* CN
m io LO LO LO IO
cn
X
O
CN t’J X n
cn CN u X
<n X X *—1' u
X CM υ X
u u υ u
o o p o o
u u u u u
o o o o o
\xZ
CJ
CN
CN
S x
u
X u
I
P
C •4
N· kortikoidas = 6a-Metilprednizolonas (M-pred.
n
X
N b
X u
X
X
B u
•H m
4->
c m
b
P
N
o <0 (0 XI
P •o >
0 •1 (fl CN CN
4-> P CL.
Φ (0
s > CN
m •H c
i
N (0
0Q
Ui (0
P •H
O λ:
r4
4-)
P
O λ:
P
Φ
M
X m
•H
C •i
N
Ifl m
<«
4->
C (U tn <o
Φ
X φ
XI p
(0 m
CO
P
-H
P
P •H
X c
<
Ui
P •H
P
O i—I
X υ
o u
m
X o
u o
u
CN
X o
cn
X u
CM
X u
u o
o
X u
υ o
u u
«Ν
X
U cj o
u i
X
Λ <N
X
O
C2H5OCO-C1 ·’ OCO2C2H5 533
Reagentai: Bazinis Metodo A Y Z R(3) R(2) R(l) MS (Anhidridas arba kortikoidas vari j antai (m/z) chloridas)_2 Pavyzdys_____M+H+ n ko v n m ko
X a
CM
O ω
O
U
I
o.
I
X
IO a
i (M
O o
u
I
CN o
ω co
X
I
CN
O w
i
Ν’
X
IO
I r—) 0 I
Pi rt—4 m
co
UO
CM
X σι m
m cn
X
U m
m m*
UO σ» m
m co v
tn «
P c
v ►4
X
U
O
U
O
X u
X u
CM
X o
I m
X
CM
U
O o
o
X u
o υ
o
X u
o υ
o
ΙΌ
X o
X u
o u
o
X
U a
o u
o
M
X
O— «Μ
X
O kortikoidas = 6a-Metilprednizolonas (M.-pred.
co
X
ISl rf o
T5
O
P
d)
Σ oi
N (0
0Q (0
P c
ΓΊ •H
H <0 >
n (0
Ό
-H
O
Ji •H
P
H
O
Ji >1
Ό
N >, >
(0
X
CM (0
CM
X
CM p
0)
P
X n
•H c
-H
N <o ta •H (0 P c Φ
CP X (0
X
P (0 n
(0 u
•H
P (0 •p •p -p P (0 <D
X c
rf o
o
P)
X o
U o
u
CM
X o
cn
X υ
o o
u
X u
o o
u u
o o
o i
X c_>
(M
X u
cnl
Σ|
cn r- rd cn o cn
cn R* KO X X CM
cn x X X KO KO
CM
X cn
X
N
X
•H m
id >»
X TJ
G N
0 (d >1
TJ •m >
O •H (d
X M X
<D cd
Σ > CM
m
<d
TJ
Ή
n O
•H X
c Ή
H X
N P
<d o
n X X
>1
C
H
n <d
er X
X P
— (d
n n
Φ .. (d
rd •rM TJ CO
Φ (0 •H (d
X X J-l TJ
C c TJ •H
Φ <D •H P
u tP X o
id c I—(
X φ rf X
R· X υ
U o
o
CM
X u
(N
X υ
U
I o
u o
m
X
CM
O u
I o
o o
i rX m
u u
I
CM
O cn cn
X u
o
I
CM
O cn i
ΜΓ
X kO u
I r—1 o
I
X u
I
CM o
cn i
O
I cn
X u
TJ •H M O i—I
X U r—I >1 CO O E-<
I x
X (Z)| +X si +s
CM
X
c—1 m σι cn γ- <-1 r-
n v LD r- ιο co co
m m m m m in m
F) m CM CM
X m X X
Fl X o tn X CM O o X u X o u U-<J xsz m X CM U CM n X u CM
o o o o cS O O
u u u o 8 u Ui
o o o o o O
m
X u
u
CM
X o
I
Ό
d)
M a
I n
X
CS) rf
Fl
X
D n
(fl
C o
i—I o
N
-P
C
Ί3
d)
M d
•H
P
d)
S i
a co
O
Ό
O
P
d) s
M •P c
-T-l (fl
-P c
(0 •n
H
P (0 >
m
-H o
a:
n >1
T3
N >
(fl
X
CM (fl
CM χ»
CM
Ό fl)
P
O.
I
II N (fl m P 0 a;
co
(0
Ί3
•P (0
0 X)
a: P
•P (0
-P
P n
•4> 0 .. (fl
H Ai -P Ό co
4) (fl •P (fl
-P C0 P P Ό
C •P c Ό •P
4) C3 d) •pH P
PI -P Cn X3 o
N (fl C rp
U (fl d) rf X
M* m X u
o
CM
O u
(Ό
X υ
O o
u
CM
U m
X u
u o
u
X o
u o
u u
o o
o
I
X
o.
C\J
X oCM
U
I
O
U o
cr>
X
CM
U u
I
CM o
cn fi
X u
-C1-C6H4-SO2-C1 OSO2-C6H4-p-Cl 664
σ m r- io σι σ>
rH co ’T ’T v LO
m in io LO m to
X u
o o
o m
X u
CN
CM
CM
m X CN X \i/ X CN <n X
CM U o u < 0 CN u CN
o o o O O
0 u H 0 tfl
o o o o
CN
X
X o
o
CN
X u
CN
X o
Φ
P β
v u
kortikoidas = 6a-Metilprednizolonas (M.-pred.
co
X
N
X o
X
X š
u (0
P
C ra >,
P
N
0 <0 >1 (0 X
P •ΓΊ > •
0 •H (0 CN CN
P M X
Φ
S > CN
ra
P •H o
* •H
P p
o χ
P
U (0 ra ·· (0 •h P (0 -H
P
Φ
M
Ch
I m
‘H
C •H
N
DQ φ -H pi (0
0)
X o
cn
X o
CN
X m
X
X m
X o
o
O u
i
CM
U
I o
o m
X
CM
I
CN
O ω
n
X p-Cl-C6H4-SO2-Cl ’’ OSO2-CeH4-p-Cl 652 w| ffl ffl ffl ffl ffl rKO ffl oo ffl r*
KO m
ffl
KO ffl
CM
X ffl
X
Φ
X c
Φ t-l
Φ ffl
X
U
X o
CM 0 »*» X
CM CM o
0 UT X X —·
X CM υ o X
u U '— o
o o o o o
u o o u a
o o o o o
X u
X u
I
kortikoidas = 6a-Fluordeksametazonas (F-Dex.
CSJ X s
>1 X E
X
o X E
u
•P co
«3 >1
X n
C N •
o (0 >1 (0 X
Ό •r-i >
0 •P to CM CM
X P X
Φ (0
2 > CM
co •H
C
Ή
N <0
X co (0
Ό
Ή o
λ:
-H
X
P o
λ:
X
0)
Q
I
X c
H
N (0 co (0
X c
(U tn (O
Φ
X (0
X
P (0 co <e
Ti
H
P
T)
H
X c
<
o υ
x o
o o
u
CM
X o
X υ
CM
X u
CM
X
U u
o υ
x o
CJ o
o a
o rY \ cm
X
CJ cni si ___ +53 £ +S
σι cn 04
KO Γ- r-
Lf) ΙΟ KO
oi
Oi cn oi
N
U |
cu I
1 v
m X
X <n «
CN X o
U a 1
CN CM CN
O O O
o cn cn
o O O
5a Lentelės (tęsinys)
-r-l co
<d >1
4-1 T)
G N
0 (d >1
U •r-l >
0 -r-l id
4-1 M X
Φ (d
2 > 04
CO
(d
Ό
•H
co 0
•H JZ
c -H
H 4-»
N G
(d O
X JZ
<d
XI
M
<d
(0
·· (d
•H Ό co
id -r-l (d
4-1 ii Ό
G T3 •H
Φ -r-l M
0> X 0
(d C i—1
Φ X
X ϋ
U i
O
O o
m
X
CN
U o
I
CN
O cn m
X u
u
I
CN o
cn i
U
I i—I u
I cu w| -į1 X
CM
X co
X
co t~· LD »—1 <n
io LO 00 cn 00 r~
m LD LD m to m
X u
X o
CM CM n CM l’l X u
m χ1 X X
X CM u o X
u o '—· '— o
o o o o o
u o u u u
o o o o o
U — O
CM
CM
4)
P
C
4)
PI
XI m
X
U
X o
CM
X o
I kortikoidas = 6a-Fluordeksametazonas (F-Dex.
N X =
>4 X 5
X
< g s
u
H co
(d ίΑ
4-) Ό
c N •
O (d (Ū XI
Ό •i—i > •
o H (d Cs] CM
P X CM
Φ (d
2 > CM
to ’Γ-J c
•H
N (d co (d
Ό •H
O
Λί
Ή
4-1
X
O
X
Φ
Q
I
X • H (d 4-1 C Φ Cn <d Φ X (d
XI x
(d co id
Ό •H
X
T) •H
X
C <
o (M o
o
ΡΊ
X u
u o
o
CM
X o
m
X u
X u
in
X o
X u
cn
X o
u o
CJ
X u
O o
u i
=c u
CM
CM cn s
n cn kO
00 00 00
m m kO
X m
X
N
Χ
•P n
fl >1
4-> TJ
C N
o fl >1
Ό •m >
O •H fl
P P Om
Φ fl
2 > OI
CO
fl
Ό
P
n 0
•H λ;
c -H
P 4-J
N P
fl o
X λ;
a
X)
P
a
n
•0 · fl
H •P Ό m
0 fl •P fl
P 4-1 P τ)
C C Ό -P
0 <u •P P
X Cn X o
fl C r—i
U d) < X
m X u
r—1 u |
1 (X I
1 v
m X
X m •ύ
CM X O
U U 1
CM CM CM
O O O
a cn cn
o O O
O i
o u
o m
X
CM
U o
I
CM o
cn (Ό
X u
u
I
CM o
cn i
•r
X
MO
O
W| si
LO cn (O LO
io LO 00 00 00
to LO LO LO LO
CM
X cn
X u
o o
o m
X
CM
O o
X
C o
u in <n
X o
CM
X
CM
X <n
X kortikoidas = 6a-Fluordeksametazonas (F-Dex.
co
Ή c
•P
N (fl
X
N h -
>d X S
X
rf OH £
O
co co
(fl
X X
c N • •
0 (fl >1 fd X
X i—i > •
O P (fl CM CM
X P X
Φ (0
s > CM
co
-P
G •P
N (0
X co
X •H o
a;
•p
4->
P o
a;
X
Φ
Q
I
X (Ū x
G
Φ σι (0 φ
x ra
X
P ra co ra
X •P
P
X •P
X
G rf o
ΟΊ
X o
CM
X m
X o
CM <M \ CM
X
CJ
I
O
O m
X
CM
-C1-C6H4-SO2-C1 ·· OSO2-C6H4-p-Cl 688
Qc cn
t—1 a σι a cn r~-
cn o rH a iH i—l
M* a a a a a
CM a
a u
o u
o a
CM
U o
u o
m a
u
CM
CM a
υ o
u o
CM a
o o
u o
a o
a u
o o
o
CM Z
O__ <_>
\r/ u
CM m
a o
a a
i v
P c
►4 to kortikoidas = Kortizolas (Cort.
O
P
P •H a
ω ♦H c
-r-l
N fl
0Q
N a = =
X a s s
a
< o a s s
o
co CO
fl >1
a P
c N • •
o fl >1 a a -
P •m > •
0 Ή fl CM CM
a t-l a
d) fl
S > CM
n
-H
G •H
N co p
•H o
a:
•H
4-1
P
4->
t-l
O
U
•H fl 0
Q 1 a a;
CM
i—1 fl
Λ
·· P
a, fl
CO
>1 CO
4J .· fl
•d) •H P co
P fl •H fl
fl a p P
a c P H
1 φ •H H
CM Cn a O
K fl c i—1
i—1 0) < a
a * υ
O u
m a
u u
o o
CM a
o m
a u
u o
u
CM
CM a
u σι a
u u
o o
σι
CM a
u m
a u
u o
u a
o
O o u i
Z CJ ·' \cm Z Z
O- CJ
CM tol
2| N a: > + e s m
για
CM m
m
LT)
M’
CM
CO
CM
X n
X cm >1
X
CN
U
CN o
cn
X
O
CN
O cn o
O
I
X
I
N*
X ci>
U
I
CN
O cn o
6a Lentelės (tęsinys)
•H co
(d >1
P X
c N
O (d >7
X -o >
o •H td
P P CM
ω td
2 > CM
co
<d
X
-H
« 0
•rd X
c -H
•H P
N P
(d 0
X X
(d
X
P
(d
to
• · (d
-rl X to
(0 -H td
P P X
c X -H
Φ H P
Cn 0
(0 c r-t
Φ 4 X
X 0
o o
u
CM
3Σ <_»
CM u
I o
u o
m
X
CN
O u
I
CN
O cn i
u
I
CN o
CO n
X u
u i
<—i O
I
X
CM
X w| si
N + T· LO cn CO r- co
+ O T“1 CO v co co
ε 2 to LO to LO io IO
<n X <n X CM
u o
04 m X
04 esi o
<n m 33 X X
X Csl u υ X
υ U — a
o o o o o
u a u u u
o o o o o
esi cj-u \x/ esi
0)
P c
Φ
J
Λ vo kortikoidas = Kortizolas (Cort.
n
Ή c
Ή
N (d m
X u
X u
X o
I
CO
X
X
N X = E E E s
>4 X e S E E s
X
§ E E E E S
u
co co
(d >1
-P Ό
C N • •
O (d >, f0 = • į
Ό -o > • •
0 •H (d CsJ CsJ
-P P X
Φ (d
2 > CM
co
(d
Ό
•P •
to 0 -U
•H Ai n - • - - J
c •P 0
H •P o
N P
(d ff) o
a;
(d
Λ
M id co .· id •H T3 (d ή -p C Φ σ <d Φ X
P
Ό
H
X!
C o
u m
X u
o o
o
X o
n
X u
<—I o
o u
X u
m
X u
U o
u
X o
u o
CJ esi
X
CJ
CJ z \ esi
CJ &
co
X rf ωΐ si
N + *T* m rp 00
Ui +· m V co
£ S m m kO
U I
1 a
v
tn X
X cn CO
CM X u
U u 1
CM CM CM
O O o
u to W
o O O
Ή fl
fl >1
P to
c N
o fl >1
to -o >
0 •P fl
-P P CM
ra fl
s > 04
fl
fl
to
•P
n o
-P to
c •H
•P P
C4 P
fl 0
(0 X to
>1
C
P
n a
«· to
P P
a
n w
•ra ·. a
H •P to n
V fl •H fl
•P -P P to
C C 73 •P
ra ra •H P
to CP to 0
a c i—1
Λ ra rf to
kO X u
o
I
O u
o u
X <\ u
o
I
CM
O co cn
X u
u
I
CM o
ω i
•T
X co u
I cnl si ε +s
<Ti m CM
jp cn m
LO m kO
CM cn
4)
P
G «
►4
U
0 I
Qj 1
X
m co
m X X CN u I
o 0 CJ
o O o
o 0 cn
o o O
X u
u
CM
X u
kortikoidas = Kortizolas (Cort.
tso X =
>H X s
X
C 8 s
0
m 0)
m >1
P T) .—, S
c N
o (0 >1 (0 Λ
TJ o > •
o •P <0 CM CM
P P CM
Φ (0
s > CM
n
φ
Ό
•P •
co 0 P
•H -X P
c •P o
•P P u
N P
(0 o
m λ:
<0 £>
P
CO
Ή c
-P
N
0Q nJ P c Φ m
<ϋ
Ό •P
P o
<0
d) o
u cn
X u
u o
u
CJ
X u
d
X u
u
I
CN o
cn i
•T
X kO o
I r-H
U i
(X cn Į SI ro m
CN m
LD
Γ0 tn cn cn m
ΓΓΟ in
CM
CM
CN
X ro
X
X
U o
υ o
m
X
CM
U o
o o
X
U o
O— O \3Z/ . O έ
o
X
CM
U
CM
O o
o
4)
X
G
4>
X
X to cn
X υ
o
CM
X u
CM
X u
kortikoidas = Kortizolas (Cort.
N X =
>ų X 5
X
g E
u
to m
<d
X X
c N • »
0 id (fl Λ
X ΓΊ > •
o Ή <d CM CM
X tų CM
<D id
S > CN
to
H c
•H
N
CŪ m
to <d
X
H
O
X
-H
X t-l o
X
X tų o
υ m
H
C •H
N (0 m
(d
X tų (d m
·· <d •h X (d ή x P c x (D -H σ X <d
d)
X o
o m
X u
u o
u
CM
X o
m
X u
o o
U o
m
X
CM
U
-Cl-C6H4-SO2-Cl ·’ ·· ·· ·’ OSO2-C6H4-p-Cl 640
CM
X co
Σ
N + T· r-l m cn cn σι cn Γ
U-* 4. 0 r-l CM Ν' CM N CM
g Σ m m m m m cn m
Cl
X u
CN X
CN Λί 0 X
<n X* X X 0
X CN u 0 X
u 0 —· 0 0
0 0 0 0 0 0
u u 0 0 0 u
0 0 0 0 0 0
o— o \χΖ <n
X u
X u
CN
X u
I
4) +>
C «
►4 «1 r* kortikoidas = Prednizonas (Pre-n) n
•H c
•H
N
CŪ m
m m
fl >1
4J Ό
C N
0 fl >Ί
X •ΓΊ >
0 •P fl
4-1 P X
0) fl
Σ > m <3 Ί3 •P CM
m 0
•H λ:
c •H
•H 4-1
N P
fl 0
X Λί fl rQ P fl fl
·· fl
-P Ί3 n
fl -P fl
4-1 P Ί3
C τί •P
fl •H P
Cn X 0
fl c r-l
fl X
X ϋ
CŪ h
CM CM
C
I fl
P
X
o 1—1 0 0 0 0 CM 0 0 0 n
CM 0
X—» 0 CM CN
0 CN X X
0 X 0 0
m 0 *«-*·
X m n m
0 X X X
0 0 0
0 0 0 X 0 CM Γ—I 0 0 0 0 m u O 0 X
ΠΊ X m X
0 0 5— <
CO
S
m r-ι oo mm m m co
CN
X m
>1 c
•H n
0£ n
H
P
C
P) r-
•H w
<fl >1
P n
c N
o (0
Ί3 •m >
O •H (fl
P P X
a, (0
s > m <0 Ό •P CN
n 0
H Ji
C P
•H P
N P
(0 0
ffl Ji (0 £ P (0 «
·· (0
•H Ό m
<0 •P <fl
P P Ό
C u P
Φ •H P
θ' £ 0
(fl C P
<D < £
X υ
u o
υ
CM
X u
OI
X u
I o
I o
u o
iD
X
OI u
υ
I
OJ o
Ui
I
X
IO o
I
U o, cn
CM m
to >i
Γ- rP m cn m σ> n
ΟΟ o tP CM i—l CM <P
m m m m m tn
E E CM
u U
CM <n E
CM CM O
m lO E E E
E CM U U E
U U '*-* a
O O O o o
υ u o u u
o o o o o
m
E
U
E
U l
<n te o
O
P c
Φ
PI kortikoidas = Prednizonas (Pre-n)
D) CO
m t-l
-P Ό
c N
o <0 tP
T) •ΓΊ >
0 P <0
4-> P CM
d) (0
2 > co -s •r-t CM
CO o
•H
c •P
•P P
N P
(0 0
m
(0 X)
CM CM
C
I
0)
P
CM
Λ r* n
•H c
•P
N <c
E (0
Λ
P (0
CO (0
•P Ό (0
<0 •P (0
4-> P T)
C TJ •H
d) •P P
Cn X2 0
(0 c r—|I
d) < X2
04 o
U
O r—1 O o u CM
CM o Λ
* o CM
O CM X
o E o
m O P—·
E ΡΊ m
O E X
i-' U o
O o
u
E
U
O
O
U
U
O o
o >
<n
E
U (Ό
E
O ,Λ
CM
X
U * « si +s
CM
X co
X
N b
σ r- o
co 1—1 CN
m m co
O
CM
X u
CM
X o
o
K <M
O
CM o
u i
CM
O cn
O n
b
C •rl n
0·
P n
•0 r*
P a
P)
X) t-
P n
<0 b
P P
c N
0 (0 b
P •m >
o rl (0
4-> P X
d) <0
S > CN
m
(0
P
•r|
m O
•H
C •rl
•rl P
N P
(0 0
X
(Ū
X
P
<0
to
·· (0 1^»».
•rl P to
(0 •rl (0
4-1 P P
c P •H
Φ •H P
σ X 0
(0 c f-H
Φ X
X u
u o
o
CN
X u
CN
X u
I o
I o
o o
I m
X
CM
U u
I
CM
O co
I u
I f—I u
I a
XI
2l
CN
X cn
X
N >1
10 cn 1—1 X 00
rl CN N* Ν’ Ν'
x X X X KO
X u
o u
o
X o
u
CN
X u
I
P
C
JS u
r*
0 I
1 X
CN CN 1
3C SC m X
tn 0—— U X KO
X CN O \5' CN U CN a 1 CN
O 1 rS O O
O u O U cn
O O 0 O
kortikoidas = Prednizonas (Pre-n) co •H
G •H
N <d
X
CO co
<d >1
-P Ό
G N
0 id >1
Ό rn >
0 -r-l <0
-U M X
d) (d
2 > co <d Ό -r-l CN
co 0
•H JZ
G •P
-r-l 4-1
N M
(d O
X X id X P <d co
·· id ,—L
-r-| Ό CO
(d Ή (d
-P Ii Ό
G Ό •H
Φ •rl P
θ' X 0
<d G r—1
Φ < X
X — υ
Cū X esi esi
C
I
Φ
P
0-i
CN u
o u
CN
X u
m
X o
u
I o
u o
lT)
X
CN
O u
I
CN o
X
I
Ν’
X
VD
U
I
I—I u
I cu cn rO r-l
X X cn
CM x
Γόη
KO
CM
X m
X
Cšl «
X
C
V
X •o
Γ-
m CM CM S— s 1 RP X *0
tn X X CM \x/ u I
u U CJ CM
o o • o O
o u CJ X
o cn X u o CM o o O
X u CM X u
kortikoidas = Prednizonas (Pre-n) η
Ή c
H
N cd m
n n
cd >i
X TJ
G N
o cd >1
TJ m >
o •rd <d
X Jd X
Φ cd
Σ > CM
m
cd
tj
•H
n o
•H X
G •H
H X
N P
cd 0
X X
id
X
Jd
cd
n
• · cd ____
•rd TJ n
cd •rd cd
X Jd TJ
G Ό •rd
Φ •rd Jd
CP X 0
cd G <—1
Φ < X
X u
n
CM
X
CM
G
I
Φ
P
X o
cj cn
X u
u o
u
CM
X
CJ m
X
CJ o
o o
t
O
I
CM o
ω i
\ęM L>- CJ
O
I r—(
CJ
I
X
Pavyzdys
Tirpalas, paruoštas iš 540 mg prednizolon-17-izobutilkarbonat-21-p-chlorbenzolsulfonato, ištirpinto 5, 6 ml absoliutaus dimetilformamido, sumaišomas su 1,04 g sauso ličio chlorido ir maišoma N2-atmosferoje 4 valandas 100°C temperatūroje, po to išpilama i, 200 ml vandeninio valgomosios druskos tirpalo. Susidariusios nuosėdos filtruojamos, džiovinamos ir perkristalinamos iš acetono (metileno chlorido) ir dietilo eterio mišinio. Gaunama 420 mg prednizolon-17-izobutilkarbonat-21-chlorido. Lydymosi temperatūra 132°C.
MS : m/Z = 480 (M+H+)
DC : 0,7
Analogiškai iš prednizolon-17-izopropilkarbonat-21-pchlorbenzolsulfonato gaunamas prednizolon-17-izopropilkarbonat-21-chloridas, iš prednizolon-17-tret.-butilmetilkarbonat-21-p-chlorbenzolsulfonato gaunamas prednizolon-17-tret.-butilmetilkarbonat-21-chloridas, iš prednizolon-17-metoksietilkarbonat-p-chlorbenzolsulfonato gaunamas prednizolon-17-metoksietilkarbonat-21chloridas.
Pavyzdys
Tirpalas, paruoštas iš 300 mg prednizolon-17-izobutilkarbonat-21-p-chlorbenzolsulfonato, ištirpinto 3 ml absoliutaus dimetilformamido, sumaišomas su 630 mg sauso ličio bromido ir maišomas N2-atmosferoje 4 valandas 110°C temperatūroje. Reakcijos mišinys išpilamas i 20 ml vandeninio valgomosios druskos tirpalo, susidariusios nuosėdos filtruojamos, džiovinamos ir gryninamos chromatografiškai ant silikagelio (kolonėlės
DC dydis 17x3 cm), eliuentu naudojant metileno chlorido ir metanolio mišinį santykiu 99:1.
Nudistiliavus tirpiklį ir perkristalinus iš dietilo eterio gaunama 310 mg prednizolon-17-izobutilkarbonat-21-bromido.
MS : m/Z = 524 (M+H+)
Tą patį produktą galima gauti vietoj LiBr naudojant 0,5 g kalio bromido. Toliau reakcijos mišinys apdorojamas ir gryninamas chromatografiškai. Analogiškai iš prednizolon-17-izopropilkarbonat-21-p-chlorbenzolsulfonato gaunamas prednizolon-17-izopropilkarbonat-21-bromidas, iš prednizolon-17-tret.-butilmetilkarbonat-21-chlorbenzolsulfonato gaunamas prednizolon-17-butilmetilkarbonat-21-bromidas, iš prednizolon-1 7 -me toks iet ii karbonat-p-chlorbenzolsul f onato gaunamas prednizolon-17-metoksietilkarbonat-21-bromidas.
Pavyzdys
Tirpalas, paruoštas iš 540 mg prednizolon-17-izobutilkarbonat-21-p-chlorbenzolsulfonato, ištirpinto 10 ml absoliutaus dimetilformamido, sumaišoma su 1,00 g sauso kalio jodido ir maišoma N2-atmosferoje 2 valandas 100°C temperatūroje. Išpilama į 200 ml vandeninio valgomosios druskos tirpalo, susidariusios nuosėdos filtruojamos, džiovinamos ir kristalinamos iš acetono (metileno chlorido) ir dietilo eterio mišinio arba gryninamos chromatografiškai, kaip nurodyta 7 pavyzdyje atitinkamam 21-bromidui. Gaunama 300 mg prednizolon-17izobutilkarbonat-21-jodido. Lydymosi temperatūra 110°C.
MS : m/Z = 571 (M+H+) : 0,7
Tokiu pat metodu iš prednizolon-17-izopropilkarbonat-21-p-chlorbenzolsulfonato gaunamas prednizolon-17-izopropilkarbonat-21-jodidas, iš prednizolon-17tret.-butilmetilkarbonat-21-p-chlor- benzolsulfonato gaunamas prednizolon-17-tret.-butilmetilkarbonat-21jodidas, iš prednizolon-17-metoksietilkarbonat-pchlorbenzolsulfonato gaunamas prednizolon-17metoksietilkarbonat-21-jodidas. Tokie pat reakcijos produktai gaunami virinant 3 valandas N2-atmosferoje 300 mg aukščiau minėto 21-chlorsulfonato ir 60 mg ličio jodido mišinį 6 ml absoliutaus acetono arba butanolio-2, po to išpilama į 20 ml vandens, ekstrahuojama metileno chloridu ir, atlikus įprastas operacijas, kristalinama iš diizopropilo eterio (išeiga 200-300 mg).
Pavyzdys
Kaip seka iš 8 lentelės, atitinkamai 21-halogeno dariniai, kurių bendra formulė I, gali būti gauti alkilhalogenidų pagalba iš bazinių (t.y. pagrindinių vert. pastaba) kortikoid-17-alkil- arba 17metoksietilkarbonat-21-p-chlorbenzolsulfonatų, jeigu reakcija vykdoma taip, kaip aprašyta 6,7 ir 8 pavyzdžiuose. Reakcijos produktai charakterizuojami plonasluoksnės chromatografijos (DC) pagalba; reakcijos produktų Rf reikšmės maždaug 0,65-0,75. Kaip taisyklė, reakcijos produktai charakterizuojami masės spektrų pagalba, kur MS = m/Z = (M+H+) (kaip taisyklė FABspektrai).
M+H+ reikšmės atitinkamai apvalinamos. Charakterizavimui galima panaudoti taip pat ir IR-, PMR- bei UV-spektrus.
Oi
CM
X ffl
X
X u
X o
I (Bazinių kortikoidų sutrumpinimus žr. 2-7 lentelėse) (0 οι ffl P -P c o p λ: N -P <0 X X P o (0
Oi (0
X
C ų
(0 o
(0
X c
Φ «3
Φ
X
X X X
o o o
X * X • X
u u u
X (D
Q ffl φ
p
X i
X
Φ
Q
I
X •p· ffl
N £
(0 x
KO ΓΟΟ KO
KO ΓΟΟ
t—1 P rH P 1—1
u X u X u
•H •rd •rd •H ffl •H
ηΊ X X X X
LiBr
r-l M u m
M <N
X
X o
X u
CN
X u
I (Bazinių kortikoidų sutrumpinimus žr. 2-7 lentelėse) m
(0 n p •H -H C o •H X N -H (0 P CQ M
O λ:
<0
P a
(0 o
ra
P c
0)
P (0 (U
X •H·
P
N
Oi
X
O
X o
p
P
O
U ko r~
C
I <D
P
X
KO
Γ 00
X o
X u
X
d)
Q ko r- oo
r—1 P »—1 P »-1
u m P u X P u
•H Ή 1—1 •H •H H •H
X X
LiBr •n
CN
X cn
X cn
S - “ (Bazinių kortikoidų sutrumpinimus žr. 2-7 lentelėse) m
<0 o, Ό P P C o p Ji N P (fl P X P o Ji (fl θ' (0 P (X T3 N (0 u
M (0
P c
φ
Cn (ti
Φ
X
X X X
o o o
X X * X
o u u
n φ X Φ P
M a I s £ Q 1 = = P o
1 S X o
£ (fl a
co
CO
ΓΟΟ co oo
P »-1 P “H P
o X u m o X
Ή •H •H •H •H H
P P P P P P
LIJ (Bazinių kortikoidų sutrumpinimus žr. 2-7 lentelėse) (M
X n
•P
C •P
N fl
X m
fl to
P o
to •P
4J
P o
to
a •P c
0) cn a
ra
X c
I ra
P x
kO
X o
X u
X ra
Q kO
ΓΟΟ
P P
u X *7) u X
•H •H •H •H •H
to to J to to
to
X
LiCl 6 M-pred CHOH
CM
X i—I X u m r—I X u
Ή X i-, u m (Bazinių kortikoidų sutrumpinimus žr. 2-7 lentelėse) >4 id
CP (d
X §
id
O σι <d
X
C
Φ tp <d <D
X
X o
X u
n •H c
-X
N (d m
-r-T
T)
N >1 >
(d
X lo r~00 LO ΓΟΟ
i-H X i—t X
o X o m (3
H •H p) * H Ή 1-4
X X X X X
LiCl 6 Pre04
CM cn l' I s
&
s
P?
Eu (Bazinių kortikoidų sutrumpinimus žr. 2-7 lentelėse)
X X X
o o * o
X » X • X
o u u
m (0 σι t) •H *P q o •p λ: n P <n P ff> P o λ;
•p·
Ό
N (0
CU
Ό
Φ
P
CU
I
S
X
Φ
Q l
Eu kO kO kO
CO <0
P c
Φ
Cn <n
Φ
X
i—1 P f-1 P rH
u m u X u
Ή •H t) •H •H t) •H
J) JI X J) JI X
LiBr
CM rd &d u ta (Bazinių kortikoidų sutrumpinimus žr. 2-7 lentelėse) >d rf m
•H c
•P
N (fl m
(0 σ
(0 d
CO (fl
X
G
Φ σ
ra <D
X
X o
X u
p·
X
N £
(0 a
LO ΓG
I <u
P
X
ΟΟ LO Γ*
r—| P r-d P
0 X X 0 X X
•H •H tP •H rd •P
X X X
Pavyzdys
Į tirpalą, paruoštą iš 1,5 g prednizolono, ištirpinto 45 ml absoliutaus dioksano, prideda 7 ml orto-anglies rūgšties tetra-izopropilo esterio, o taip pat ir 0,2 g p-toluensulforūgšties. Maišant pašildžius 3-5 valandas 60°C temperatūroje, DC-diagramoj e matyti reikalingo reakcijos produkto intensyvi dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0,8, ir vos pastebima pradinio reakcijos produkto dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0,3. Reakcijos mišinys išpilamas i, 500 ml vandeninio valgomosios druskos tirpalo, nuosėdos filtruojamos, plaunamos vandeniu ir džiovinamos. Perkristalinus iš metileno chlorido (etanolio) ir dietilo eterio mišinio gauna 1,3 g prednizolon-17,21-diizopropil-orto-karbonato, kurio lydymosi temperatūra 185°C.
MS = m/Z = 48 9 (M+H+)
IR = 3420, 1730, 1660, 1620, 1600, 1100 cm'1
UV : = 242,5 nm, ε = 15600
Pakartotinai panaudojus pradinį reakcijos mišinį, tik vietoj šildymo 60°C temperatūroje dabar maišant jį 3 valandas 20°C temperatūroje (kambario temperatūroje), gaunamas, atlikus įprastas operacijas, reakcijos produktas (1,1 g), kurio visos spektrinės charakteristikos (pavyzdžiui, MS = M+H+ = 360) aiškiai atitinka pradinę medžiagą - prednizoloną. DC:Rf = 0,3 = labai intensyvi dėmė (=prednizolonas), Rf maždaug 0,8 matyti tik labai silpna dėmė (= reikalingas reakcijos produktas).
Pavyzdys
Į tirpalą, paruoštą iš 25 g prednizolono, ištirpinto 750 ml absoliutaus dioksano, pridedama 70 ml ortoanglies rūgšties tetraizobutilo esterio, o taip pat ir 2 g p-toluensulforūgšties. Maišant pašildžius temperatūroje, DC-chromatogramoj e reakcijos produkto intensyvi dėmė, valandas 60°C matyti reikalingo kurios Rf reikšmė maždaug 0,8, ir dar vos pastebima pradinio produkto dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0,3. Reakcijos mišinys išpilamas i 81 vandeninio valgomosios druskos tirpalo, nuosėdos filtruojamos, plaunamos vandeniu ir džiovinamos. Perkristalinus iš metileno chlorido (etanolio) ir dietilo eterio mišinio, gaunama 38,8 g prednizolon-17,21-diizobutil-ortokarbonato, kurio lydymosi temperatūra 113°C.
MS = m/Z = 517 (M*H+)
IR = 3380, 1750, 1735, 1660, 1615, 1600, 1120, 1090 cm'1
Pavyzdys tirpalą, paruoštą iš 25 g prednizolono, ištirpinto 550 ml absoliutaus dioksano, prideda 60 ml orto-anglies rūgšties tetra-tert.-butilmetilo esterio, o taip pat ir g p-toluensulforūgšties. Maišant pašildžius 6 valandas 60°C temperatūroje, DC-chromatogramoje matyti reikalingo reakcijos produkto intensyvi dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0,8, ir dar vos pastebima pradinio reakcijos junginio dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0,3. Reakcijos mišinys išpilamas į 8 1 vandeninio valgomosios druskos tirpalo, alyvos pavidalo nuosėdos filtruojamos, ekstrahuojamos metileno chloridu, organinė fazė plaunama vandeniu, džiovinama, nudistiliuoj amas tirpiklis. Alyva (35 g) gryninama chromatografiškai ant aliuminio oksido Akt - St II (kolonėlė 25x8 cm), eliuentas - metileno chloridas (100 ml frakcijos). Frakcijos, kurių DC Rf reikšmės apie 0,8 yra sujungiamos, eliuentas nudistiliuojamas ir išgryninus gaunama 14 g geltonos alyvos - prednizolon-17,21-ditret-butilmetilortokarbonato.
MS : m/Z = 545 (M*H+)
Pavyzdys
Į tirpalą, paruoštą iš 25 g prednzizolono, ištirpinto 500 ml absoliutaus dioksano, prideda 7 ml orto anglies rūgšties tetrametoksietilo esterio, o taip pat ir 2 g p-toluensulforūgšties. Maišant pašildžius 5 valandas 60°C temperatūroje, DC-chromatogramoje matyti reikalingo reakcijos produkto intensyvi dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0,8 ir dar vos pastebima pradinio junginio dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0,3. Reakcijos mišinys išpilamas i, 8 1 vandeninio valgomosios druskos tirpalo, o alyvos pavidalo nuosėdos filtruojamos. Tolimesnės operacijos ir chromatografinis gryninimas kaip 12 pavyzdyje. Gauna 27,5 g prednizolon-17,21dimetoksietilortokarbonato, kurio lydymosi temperatūra 125°C (skyla), trinant su dietilo eteriu.
MS : m/Z = 521 (M+H+)
IR = 3400, 1725, 1660, 1620, 1600, 1125, 1060 cm'1
Pavyzdys
Analogiškai 10 pavyzdžiui. Jeigu vietoj prednizolono naudojamas deksametazonas, gaunamas deksametazon-17,21di-izopropil-orto-karbonatas
MS : m/Z = 521 (M+H+) iš 6a-metilprednizolono gaunamas βα-metilprednizolon-17,21-di-izopropilortokarbonatas
MS : m/Z = 503 (M*H+) iš 6a-fluordeksametazono gaunamas 6a-fluordeksametazon-17,21-di-izoporpilortokarbonatas
MS : m/Z = 539 (M+H+) iš kortizolo gaunamas kortizol-17,21-diizopropilortokarbonatas
MS : m/Z = 4 91 (M+H+) iš prednizono gaunamas prednizon-17,21-diizopropilortokarbonatas
MS : m/Z = 487 (M+H+) iš kortizono gaunamas kortizon-17,21-diizopropilortokarbonatas
MS : m/Z = 489 (M+H+) iš Raichšteino S medžiagos gaunamas Raichšteino medžiaga S- 17,21-di-izopropilortokarbonatas
MS : m/Z = 475 (M+H+) iš 6a-l6a-dimetilprednizolono gaunamas 6a-16otdimetilprednizolon-17,21-di-izopropilortokarbonatas
MS : m/Z = 517 (Μ*Η+) iš 6a-fluorprednizolono gaunamas 6a-fluorprednizolon-17,21-izopropilortokarbonatas
MS : m/Z = 507 (M+H+)
Pavyzdys
Analogiškai 11 pavyzdžiui, jeigu vietoj prednizolono naudojamas deksametazonas, gaunamas deksametazon-17,21di-izobutilortokarbonatas
MS : m/Z = 54 9 (M+H+) iš 6a-metilprednizolono gaunamas 6a-metilprednizolon-17,21-di-izobutilortokarbonatas
MS : m/Z = 531 (M+H+) iš 6a-fluordeksametazono gaunamas 6a-fluordeksametazon-17,21-di-izobutilortokarbonatas
MS : m/Z = 567 (M+H+) iš kortizolo gaunamas kortizol-17,21-di-izobutilortokarbonatas
MS : m/Z = 519 (M+H+) iš prednizono gaunamas prednizon-17,21-di-izobutilortokarbonątas
MS : m/Z = 515 (M+H+) iš kortizono gaunamas kortizon-17,21-di-izobutilortokarbonatas
MS : m/Z = 517 (M+H+) iš Raichšteino medžiagos S gaunamas Raichšteino medžiagos S- 17,21-di-izobutilortokarbonatas
MS : m/Z = 503 (M+H+) iš 6a-16a-dimetilprednizolono - 6a-16a-dimetilprednizolon-17,21-di-izobutil-izobut-ilortokarbonatas
MS : m/Z = 545 (M+H+) iš 6a-fluorprednizolono gaunamas 6a-fluorprednizolon-17,21-izobutilortokarbonatas
MS : m/Z = 535 (M+H+) iš 6a-metildeksametazono gaunamas 6a-metildeksametazondi-izobutilortokarbonatas.
Pavyzdys
Tokiu pat metodu, kaip aprašyta 12 pavyzdyje, jeigu vietoj prednizolono naudoti deksametazoną, gaunamas deksametazon-17,21-di-tret-butilmetilortokarbonatas
MS : m/Z = 577 (M+H+) iš 6a-metilprednizolono gaunamas 6a-metilprednizolon-17,21-di-tret-butilmetilortokarbonatas
MS : m/Z = 55 9 (M+H+) iš 6a-fluordeksametazono gaunamas 6a-fluordeksametazon-17,21-di-tret-butilmetilortokarbonatas
MS : m/Z = 595 (M+H+) iš kortizolo gaunamas kortizol-17,21-di-tret-butilmetilortokarbonatas
MS : m/Z = 547 (M+H+) iš prednizono gaunamas prednizon-17,21-di-tretbutilmetilortokarbonatas
MS : m/Z = 543 (M+H+)
Pavyzdys
Tokiu pat metodu, kaip aprašyta 13 pavyzdyje, jeigu vietoj prednizolono naudoti deksametazoną, gaunamas deksametazon-17,21-di-metoksietilortokarbonatas
MS : m/Z = 553 (M+H+) iš 6a-metilprednizolono gaunamas 6a-metilpredni20 zolon-17,21-di-metoksietilortokarbonatas
MS : m/Z = 535 (M+H+) iš 6a-fluordeksametazono gaunamas 6a-fluor25 deksametazon-17,21-di-metoksietilortokarbonatas
MS : m/Z = 581 (M+H+) iš kortizolo gaunamas kortizol-17,21-di-metoksietilortokarbonatas
MS : m/Z = 523 (M H ) iš prednizono gaunamas prednizon-17,21-dimetoksietii· ortokarbonatas.
MS : m/Z = 519 (M H )

Claims (5)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Pakeisti kortikoid-17-alkilkarbonatai, kurių bendra formulė I kurioje A yra CHOH bet kuriuo erdviniu atveju, CH2, C=O, Y = vandenilis, fluoras, chloras, Z = vandenilis, fluoras, metilas, R(l) = F, Cl, Br, I, O-acilas, kurio bendra formulė II: -O-CO-(CH2) n-R (4) , oksikarboniloksialkilas, kurio bendra formulė III: -O-CO-O-(CH2) n-R(4), sulforūgšties alkilo esteris, sulforūgšties arilo esteris, kurio bendra formulė IV: -O-SOZ-R(5); R(4) vandenilis, (Οχ-Ο^)-alkilas, (C3-C6)-cikloalkilas arba, jei n=l, fluoras, chloras, bromas, R(5) -(C3—C4)-alkilas, fenilas, chlorfenilas, metilfenilas, n - sveikas skaičius nuo 0 iki 4, R (2) - šakotas (C3-C8)-alkilas, (CH2) 2-4-OCH3, R(3) - vandenilis, metilas, pasižymintys biologiniu aktyvumu.
  2. 2. Pakeistų kortikoid-17-alkilkarbonatų pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad junginius, kurių bendra formulė V, hidrolizuoja silpna rūgštimi, ir gautą 21-hidroksijunginį, kurio bendra formulė I, kurioje Rx = OH, esterifikuoja karboksilinės rūgšties, kurios bendra formulė VI, halogenanhidridu arba anhidridu
    R4 - (CH2)n - COOH (VI), arba halogenformiatu, kurio bendra formulė VII,
    R4 - (CH2)n - OCO - Hal (VII), arba sulforūgšties halogenidu, kurio bendra formulė VIII,
    Rs - SO2 - Hal (VIII) ir, esant reikalui, gautą 21-sulforūgšties esterį halogenidų druskų pagalba paverčia 21-halogenidais, kurių bendra formulė I, kurioje Rx - chloras, bromas, jodas, fluoras.
  3. 3. Būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad R(l), A, Y, Z, R(3) ir R(4) - reikšmės tokios, kaip 2 punkte ir kad R(2) - šakotas (C3-C5)-alkilas arba (CH2)2 - OCH-,, o R(5) - metilas, etilas, propilas arba fenilas, kuris nepakeistas arba yra pakeistas ppadėtyje chloru arba metilu.
  4. 4. Būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis 5 tuo, kad vykdo reakciją tarp junginio, kurio bendra formulė IX, (IX), kurioje A, Y, aukščiau, ir šakotų alkilo
    Z, R(3) ir 2 ----- 1 reikšmės nurodytos tetraalkil-orto-karbonatų, pakeistų arba dalyje, kurių bendra formulė X (X),
    10 kurioje R(6) = H, CH3, o R(7) = CH3, CH(CH3)2,
    CH(CH3)3 arba CH2OCH3, tačiau R (6) negali būti vandenilis, jeigu R(7) neturi šakotos anglies atomų grandinės, inertiniuose tirpikliuose, esant temperatūrai nuo 20°C iki 120°C, geriausia iki reacijos
    15 mišinio virimo temperatūros, t. y. 50 - 60°C, po to V jungini hidrolizuoja silpna rūgštimi ir gautą 21hidroksijungini, kurio bendra formulė I, kurioje R3 =
    OH, esterifikuoj a halogenanhidridu arba karboksilinės rūgšties, kurios bendra formulė VI, anhidridų
    R(4) - (CH2)n - COOH (VI),
  5. 5 arba halogenformiatu, kurio bendra formulė VII
    R(4) - (CH2)n - OCO - Heal (VII), arba sulforūgšties halogenidu, kurio bendra formulė VIII
    R(5) - SO2 - Hal (VIII) ir, esant reikalui, gautas šiuo metodu 21-sulforūgšties esteris reaguoja su halogenidų druskomis iki 21halogenidų, kurių bendra formulė I, kurioje R(l)
    15 chloras, bromas, jodas, fluoras.
    5. Dermatozių gydymui skirto preparato gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad sumaišo efektyvų I junginio kiekį su įprastais farmaciniais priedais.
LTIP709A 1990-08-10 1993-06-25 Sbstituted corticoid-17-alkylcarbonates, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations LT3374B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4025342A DE4025342A1 (de) 1990-08-10 1990-08-10 In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP709A LTIP709A (en) 1995-01-31
LT3374B true LT3374B (en) 1995-08-25

Family

ID=6411982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP709A LT3374B (en) 1990-08-10 1993-06-25 Sbstituted corticoid-17-alkylcarbonates, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5362721A (lt)
EP (1) EP0470617A3 (lt)
JP (1) JPH0641187A (lt)
KR (1) KR920004407A (lt)
AU (1) AU646066B2 (lt)
CA (1) CA2048841A1 (lt)
CZ (1) CZ279875B6 (lt)
DE (1) DE4025342A1 (lt)
EC (1) ECSP941049A (lt)
EG (1) EG19928A (lt)
FI (1) FI913775A (lt)
HU (1) HU211994B (lt)
IE (1) IE912827A1 (lt)
IL (1) IL99135A (lt)
LT (1) LT3374B (lt)
LV (1) LV10459B (lt)
MX (1) MX9100613A (lt)
NO (1) NO913115L (lt)
PT (1) PT98605A (lt)
RU (1) RU2060997C1 (lt)
TW (1) TW203056B (lt)
ZA (1) ZA916291B (lt)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328819A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21/0/-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4333920A1 (de) 1993-10-05 1995-04-13 Hoechst Ag Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5981517A (en) * 1996-05-09 1999-11-09 Soft Drugs, Inc. Androstene derivatives
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) * 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6858596B2 (en) * 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
CA2417825C (en) 2000-08-05 2008-07-22 Glaxo Group Limited 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-`(2-furanylcarboxyl)oxy!-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
US7291608B2 (en) 2001-04-30 2007-11-06 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.β.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.α
US20040248867A1 (en) * 2001-06-12 2004-12-09 Keith Biggadike Novel anti-inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.carbothioate androstane derivatives
US20050175545A1 (en) * 2002-02-04 2005-08-11 Keith Biggadike Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
CA2596884C (en) * 2005-02-04 2013-11-12 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nandrolone 17.beta.-carbonates
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
GB0523251D0 (en) * 2005-11-15 2005-12-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
UA116622C2 (uk) 2011-11-11 2018-04-25 Аллерган, Інк. Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей
WO2023088308A1 (zh) * 2021-11-16 2023-05-25 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 一种具有抗耐药性的抗菌化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1668079A1 (de) 1968-01-18 1971-07-22 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 17alpha,21-Orthcarbonaten von Steroid-derivaten
EP0004975A2 (de) 1978-04-25 1979-10-31 Hoechst Aktiengesellschaft Corticoid-17-Alkylcarbonate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel gegen Dermatosen

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2735110A1 (de) * 1977-08-04 1979-02-15 Hoechst Ag Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung
SE449106B (sv) * 1980-07-10 1987-04-06 Otsuka Pharma Co Ltd Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna
AU558725B2 (en) * 1983-09-07 1987-02-05 Mitsubishi Kasei Corporation Corticoid derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1668079A1 (de) 1968-01-18 1971-07-22 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 17alpha,21-Orthcarbonaten von Steroid-derivaten
EP0004975A2 (de) 1978-04-25 1979-10-31 Hoechst Aktiengesellschaft Corticoid-17-Alkylcarbonate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel gegen Dermatosen

Also Published As

Publication number Publication date
AU646066B2 (en) 1994-02-03
IL99135A0 (en) 1992-07-15
PT98605A (pt) 1992-06-30
CA2048841A1 (en) 1992-02-11
LV10459A (lv) 1995-02-20
IE912827A1 (en) 1992-02-12
HU211994B (en) 1996-01-29
EG19928A (en) 1996-07-31
NO913115L (no) 1992-02-11
DE4025342A1 (de) 1992-02-13
TW203056B (lt) 1993-04-01
IL99135A (en) 1995-12-08
ZA916291B (en) 1992-04-29
LTIP709A (en) 1995-01-31
JPH0641187A (ja) 1994-02-15
CS246191A3 (en) 1992-03-18
RU2060997C1 (ru) 1996-05-27
MX9100613A (es) 1992-04-01
EP0470617A2 (de) 1992-02-12
LV10459B (en) 1995-08-20
ECSP941049A (es) 1994-11-16
HU912643D0 (en) 1992-01-28
US5362721A (en) 1994-11-08
FI913775A (fi) 1992-02-11
CZ279875B6 (cs) 1995-07-12
AU8256091A (en) 1992-02-13
NO913115D0 (no) 1991-08-09
EP0470617A3 (en) 1992-04-01
HUT59155A (en) 1992-04-28
FI913775A0 (fi) 1991-08-08
KR920004407A (ko) 1992-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3374B (en) Sbstituted corticoid-17-alkylcarbonates, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations
EP1781683B1 (en) Process for the preparation of 17-vinyl- triflates as intermediates
DE2735110A1 (de) Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung
JPH0113719B2 (lt)
JPH0747593B2 (ja) ラパマイシンのプロドラッグ
e Melo et al. Synthesis of 2-halo-2H-azirines
JP3328377B2 (ja) １１−ケトステロイド誘導体の新製造法
US5508453A (en) Intermediate for use in the preparation of taurocholanic acids
Cid et al. 1, 3-dipolar cycloadditions of 3, 4, 5, 6-tetrahydropyridine 1-oxide to α, β-unsaturated lactones: stereochemical assignment and conformational analysis of the products
DE10221034A1 (de) 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE68907934T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Demethoxydaunomycinon, das Aglycon von 4-Demethoxydaunorubicin.
DE1620735A1 (de) Azidoverbindungen
JPH04297490A (ja) １７β　アルカノイル　３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン類の新規な製造方法
JPS62142197A (ja) ステロイド類
JPH08188546A (ja) カルコン誘導体
DE2219601A1 (de) beta-Lactame und Verfahren zu deren Herstellung
SU1047391A3 (ru) Способ получени производных рифамицина
Fetter et al. The reaction of 2-(tetrazol-5-yl) alkyl ketones and of 2-(tetrazol-5-yl) alkanoic acid derivatives with lead tetraacetate. A novel method of preparation of alk-2-ynyl ketones and alk-2-ynoic acid derivatives
JPH07116221B2 (ja) ウルソデオキシコ−ル酸の製造方法
Salazar et al. Carbofluorination of pseudoguaianolide sesquiterpenic lactones
DE3635820A1 (de) Vinyloge porphyrine
EP0365973B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-0-Alkyl-Rhodomycinen
DE69303352T2 (de) Verfahren zur Herstellung 5-Pyrazolomerkaptan-Derivate und dessen zwischenprodukte
JP2894652B2 (ja) 多環性オレフィンの製造方法
Schneider et al. Steroids. Part 43. Thermal decomposition of steroidal azidoformates

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19970625